RU2538664C2 - Терапия опухолей с использованием антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста и антитела к рецептуру типа 2 человеческого эпителиального фактора роста - Google Patents

Терапия опухолей с использованием антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста и антитела к рецептуру типа 2 человеческого эпителиального фактора роста Download PDF

Info

Publication number
RU2538664C2
RU2538664C2 RU2008141433/15A RU2008141433A RU2538664C2 RU 2538664 C2 RU2538664 C2 RU 2538664C2 RU 2008141433/15 A RU2008141433/15 A RU 2008141433/15A RU 2008141433 A RU2008141433 A RU 2008141433A RU 2538664 C2 RU2538664 C2 RU 2538664C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antibody
her2
patient
vegf
cancer
Prior art date
Application number
RU2008141433/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008141433A (ru
Inventor
ФРИСС Томас
ХАСМАНН Макс
ШОЙЕР Вернер
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37998279&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2538664(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2008141433A publication Critical patent/RU2008141433A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2538664C2 publication Critical patent/RU2538664C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3015—Breast
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и касается применения антитела к HER2 и/или антитела к VEGF для приготовления лекарственного средства, предназначенного для снижения метастазов при лечении рака молочной железы, характеризующегося сверхэкспрессией протеина рецептора HER2, у пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, при котором лечение включает введение пациенту терапевтически эффективного количества антитела к HER2 и антитела к VEGF, причем антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб, а антитело к HER2 представляет собой трастузумаб. Также группа изобретений касается применения антитела к HER2 для снижения метастазов в способе лечения рака молочной железы и применения антитела к VEGF для снижения метастазов в способе лечения рака молочной железы. Комбинирование бевацизумаба и трастузумаба позволяет достичь предупреждения образования метастазов. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 пр., 2 ил., 4 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к совместной терапии с использованием антител к HER2 и к VEGF. В частности, изобретение относится к применению указанных антител для лечения рака молочной железы у пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF.
Предпосылки создания изобретения
Ангиогенез принимает участие в патогенезе различных нарушений, включая плотные опухоли, синдромы внутриглазной неоваскуляризации, такие как пролиферативные ретинопатии или связанная с возрастом дегенерация желтого пятна (AMD), ревматоидный артрит и псориаз (Folkman J. и др., J.Biol.Chem. 267, 1992, cc.10931-10934; Klagsbrun M. и др., Annu. Rev.Physiol. 53, 1991, cc.217-239; и Garner A., Vascular diseases, в: Pathobiology of ocular disease, A dynamic approach, под ред. Garner А. и Klintworth G.К., 2-ое изд., изд-во Marcel Dekker, New York, 1994, cc. 1625-1710). В случае плотных опухолей неоваскуляризация приводит к тому, что опухолевые клетки приобретают преимущество с позиций роста и автономии пролиферации по сравнению со здоровыми клетками. Так, обнаружена корреляция между плотностью микрососудов в срезах опухоли и выживанием пациента, страдающего раком молочной железы, а также в случае некоторых других опухолей (Weidner N. и др., N.Engl. J.Med. 324, 1991, cc.1-6; Horak E.R. и др., Lancet 340, 1992, cc.1120-1124 и Macchiarini Р. и др.. Lancet 340, 1992. cc.145-146).
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) участвует в регуляции нормального и аномального ангиогенеза и неоваскуляризации, ассоциированной с опухолями и внутриглазными нарушениями (Ferrara N. и др., Endocr. Rev. 18, 1997, cc.4-25; Berkman R.A. и др., J.Clin. Invest. 91, 1993, cc.153-159; Brown L.F. и др., Human Pathol. 26, 1995, cc.86-91; Brown L.F. и др., Cancer Res. 53, 1993, cc.4727-4735; Mattern J. и др., Brit. J. Cancer 73, 1996, cc.931-934; и Dvorak H.F. и др., Am.J.Pathol. 146, 1995; cc.1029-1039). Нейтрализующие антитела к VEGF подавляют рост различных человеческих линий опухолевых клеток в мышах (Kim К.J. и др., Nature 362, 1993, cc.841-844; Warren R.S. и др., J.Clin. Invest. 95, 1995, cc.1789-1797; Borgstrom P. и др., Cancer Res. 56, 1996, cc.4032-4039; и Melnyk О. и др., Cancer Res. 56, 1996. cc.921-924). В WO 94/10202, WO 98/45332, WO 2005/00900 и WO 00/35956 описаны антитела к VEGF. Гуманизированное моноклональное антитело бевацизумаб (поступает в продажу под товарным знаком Avastin®) представляет собой антитело к VEGF, которое применяют для терапии опухолей и которое является единственным антиангиогенным лекарственным средством, разрешенным для лечения рака (WO 98/45331).
HER2 является представителем семейства рецепторов человеческого эпидермального фактора роста и обладает тирозинкиназной активностью в цитоплазматическом домене. В опухолевых клетках происходит сверхэкспрессия HER2 и это коррелирует с неблагоприятным прогнозом и малым временем выживания. Таким образом, HER2 представляет собой важную мишень при лечении рака молочной железы. Антитела к HER2 описаны у Takai N. и др., Cancer 104, 2005, cc.2701-2708; Yeon С.Н. и др., Invest. New Drugs 23, 2005, cc.391-409; Wong W.М. и др., Cancer Pract. 7, 1999, cc.48-50; Albanell J. и др., Drugs Today (Barc). 35, 1999, cc.931-46.
Трастузумаб (поступает в продажу под товарным знаком Herceptin®) представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к HER2, которое применяют для лечения метастатического рака молочной железы, характеризующего сверхэкспрессий НЕК2/амплификацией гена HER2. Доклинические исследования продемонстрировали, что антитело обладает противоопухолевой активностью in vivo и in vitro. Кроме того, на мышиных моделях обнаружена аддитивная или повышенная в результате синергизма противоопухолевая активность трастузумаба при его применении в сочетании с различными противоопухолевыми агентами. В клинических исследованиях у пациентов, страдающих раком молочной железы, который характеризуется сверхэкспрессией HER2, выявлено более продолжительное выживание.
Согласно WO 98/45331 эффективность антитела к VEGF в отношении предупреждения или лечения заболевания можно повышать путем введения антитела периодически или в сочетании с другим агентом, который обладает эффективностью в отношении таких состояний, например, с антителом, которое обладает способностью связываться с рецептором HER2. В WO 2005/012531 описаны антитела, которые можно объединять с антителом к VEGF (например, Avastin®) и/или антителами к ErbB (например, Herceptin®), для лечения колоректального рака, метастатического рака молочной железы и рака почки. Согласно WO 2005/063816 антитела к VEGF можно объединять с антителами к ErbB для лечения метастатического рака молочной железы. В WO 2005/00090 и WO 2003/077841 описана также комбинация антител к VEGF и антител к ErbB2 для лечения опухолей.
Практикующие онкологи сходятся во мнении, что отсутствие успеха в лечении рака не обязательно связано с ростом первичной опухоли, с которой, как правило, можно бороться с помощью хирургического вмешательства, а скорее с метастатическим распространением в другие органы. Регресс первичных опухолей, достигаемый с помощью различных цитотоксических лекарственных средств, не всегда является показателем антиметастатической активности per se. Наоборот, обнаружен повышенный уровень метастазирования в ответ на применение некоторых противораковых лекарственных средств (GeldofA. А. и др., Anticancer Res. 8, 1988, cc. 1335-1339; Murphy S. В., J.Clin. Oncol. 11, 1993, cc.199-201; и De Larco J.E. и др., Cancer Res. 61, 2001, cc.2857-2861). Очевидно, что существует потребность в разработке лекарственных терапий, мишенью которых является не только первичная опухоль, но которые обладают также способностью подавлять метастазы.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к применению антитела к HER2 и антитела к VEGF для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака молочной железы у пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, которое предусматривает введение пациенту в терапевтически эффективном количестве антитела к HER2 и антитела к VEGF.
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является применение трастузумаба и бевацизумаба для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака молочной железы, который характеризуется сверхэкспрессией белка рецептора HER2 у пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, такого как бевацизумаб, которое предусматривает введение пациенту в терапевтически эффективном количестве трастузумаба и бевацизумаба.
Изобретение относится также к способу лечения рака молочной железы у пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, заключающемуся в том, что пациенту вводят в терапевтически эффективном количестве антитело к HER2, продолжая при этом лечение с использованием антитела к VEGF.
Изобретение относится также к способу лечения рака молочной железы, который характеризуется сверхэкспрессией белка рецептора HER2, у пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, заключающемуся в том, что пациенту вводят в терапевтически эффективном количестве трастузумаб, продолжая при этом лечение с использованием бевацизумаба.
Изобретение относится также к способу удлинения продолжительности жизни страдающего раком молочной железы пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, который заключается в том, что пациенту вводят в эффективных количествах антитело к VEGF и антитело к HER2, при этом совместное введение антитела к VEGF и антитела к HER2 эффективно повышает продолжительность жизни.
Изобретение относится также к способу удлинения продолжительности жизни до прогрессирования заболевания у страдающего раком молочной железы пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, который заключается в том, что пациенту вводят в эффективных количествах антитело к VEGF и антитело к HER2, при этом совместное введение антитела к VEGF и антитела к HER2 эффективно повышает продолжительность жизни до прогрессирования заболевания.
Изобретение относится также к способу лечения группы пациентов, страдающих раком молочной железы и невосприимчивых к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, который заключается в том, что пациентам вводят в эффективных количествах антитело к VEGF и антитело к HER2, при этом совместное введение антитела к VEGF и антитела к HER2 эффективно повышает уровень ответа (уровень чувствительности) группы пациентов.
Изобретение относится также к способу повышения продолжительности ответа у страдающего раком молочной железы пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, который заключается в том, что пациенту вводят в эффективных количествах антитело к VEGF и антитело к HER2, при этом совместное введение антитела к VEGF и антитела к HER2 эффективно повышает продолжительность ответа.
Изобретение относится также к способу лечения страдающего раком молочной железы пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, который заключается в том, что пациенту вводят в эффективных количествах антитело к VEGF и антитело к HER2, при этом совместное введение антитела к VEGF и антитела к HER2 приводит к статистически достоверному и клинически значимому улучшению состояния подвергнутого лечению пациента с позиций продолжительности жизни, продолжительности жизни до прогрессирования заболевания, уровня ответа или продолжительности ответа.
Настоящее изобретение относится также к способу уменьшения метастазов у страдающего раком молочной железы пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, который заключается в том, что пациенту вводят в эффективных количествах антитело к VEGF и антитело к HER2, при этом совместное введение антитела к VEGF и антитела к HER2 эффективно уменьшает метастазы.
Изобретение относится также к способу лечения группы пациентов, страдающих раком молочной железы и невосприимчивых к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, который заключается в том, что пациентам вводят в эффективных количествах антитело к VEGF и антитело к HER2, при этом совместное введение антитела к VEGF и антитела к HER2 эффективно уменьшает метастазы у группы пациентов.
Изобретение относится к изделию, представляющему собой контейнер, в который входит композиция, содержащая антитело к VEGF, и листовка-вкладыш в упаковке с инструкцией по применению композиции для введения страдающему раком молочной железы пациенту, невосприимчивому к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, антитела к VEGF и антитела к HER2.
Изобретение относится к изделию, представляющему собой контейнер, в который входит композиция, содержащая антитело к HER2, и листовка-вкладыш в упаковке с инструкцией по применению композиции для введения страдающему раком молочной железы пациенту, невосприимчивому к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, антитела к HER2 и антитела к VEGF.
Изобретение относится также к композиции, содержащей антитело к HER2 и антитело к VEGF, которую можно применять для лечения рака молочной железы у пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF. Предпочтительно антитело к HER2 представляет собой трастузумаб. Предпочтительно также антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб.
Краткое описание чертежей
На чертежах показано:
на фиг.1 - противоопухолевая активность совместной обработки трастузумабом и бевацизумабом в отношении роста опухоли после того как лечение бевацизумабом не дало результата. На оси у представлены средние значения объема опухолей (мм3); на оси х представлено количество дней после инъекции опухолевых клеток. Представлены данные, полученные при обработке наполнителем (окружности), трастузумабом в ударной дозе 30 мг/кг и поддерживающей дозе 15 мг/кг (квадраты), бевацизумабом в дозе 5 мг/кг до 55-го дня, когда в схему лечения был включен также трастузумаб в дозе 15 мг/кг (треугольники);
на фиг.2 - эффективность совместной обработки трастузумабом и бевацизумабом в отношении метастазов легкого. Средние значения уровня человеческой последовательности ДНК Alu (нг/мл) количественно оценены в ткани легкого с помощью ПЦР в реальном времени и представлены на оси у.
Подробное описание изобретения
Понятие «VEGF» в контексте изобретения относится к фактору роста сосудистых эндотелиальных клеток (Swiss-Prot №Р 15692), полученным в результате альтернативного сплайсинга формам (см., например, Leung D. W. и др., Science, 246, 1989, cc. 1306-1309; и Houck К. А. и др., Mol. Endocrin. 5, 1991, cc. 1806-1814) и активным фрагментам, предпочтительно N-концевым фрагментам.
Понятие «антитело к VEGF» в контексте настоящего изобретения относится к антителу, которое специфически связывается с VEGF. Связывание предпочтительного гуманизированного антитела к VEGF или варианта антитела к VEGF, предлагаемого в изобретении, с человеческим VEGF характеризуется значением Kd, составляющим не более чем примерно 1×10-8M и предпочтительно не более чем примерно 5×10-9 М. Предпочтительно антитело к VEGF представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к VEGF, созданное согласно методу, описанному у Presta L.G. и др., Cancer Res. 57, 1997, cc.4593-4599. Предпочтительным антителом является бевацизумаб. Антитела к VEGF и методы их получения описаны, например, в US 6054297, US 2003/0190317, US 6632926, US 6884879 и US 2005/0112126.
Бевацизумаб содержит мутантные каркасные участки человеческого IgG1 и антигенсвязывающие гипервариабельные участки мышиного моноклонального антитела к hVEGF, которое блокирует связывание челрвеческого VEGF с его рецепторами. Примерно 93% аминокислотной последовательности бевацизумаба, включающей большую часть каркасных участков, выведено из человеческого IgG1, а примерно 7% последовательности выведено из мышиного антитела А4.6.1. Бевацизумаб имеет молекулярную массу примерно 149000 Да и является гликозилированным. Бевацизумаб и метод его получения описаны в ЕР 1325932.
HER2 представляет собой имеющий молекулярную массу 185 кДа рецептор фактора роста, который обозначают так же как neu и c-erbB-2 (Slamon D.J. и др., Science 235, 1987, cc.177-182; Swiss-Prot P04626), функция которого связана с неопластической трансформацией клеток рака молочной железы человека. Сверхэкспрессия этого белка обнаружена у 20-30% пациентов, страдающих раком молочной железы, что коррелирует с региональным прогрессированием заболевания, повышенной вероятностью рецидива опухоли и уменьшенной продолжительностью жизни пациентов. У 30-40% пациентов, страдающих раком желудка, эндометрия, слюнных желез, немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы, яичника, перитонеальным раком, раком предстательной железы или колоректальным раком, также может иметь место сверхэкспрессия этого белка. Антитела к HER2 и методы их получения описаны, например, в US 6054297, WO 89/06692, US 6953842, US 6949245, US 6399063, US 6165464, US 6054297, US 5772997, WO 2003/087131, WO 01/00245, WO 01/00238, WO 00/69460, WO 00/52054, WO 99/31140 и WO 98/17797. В предпочтительном варианте осуществления изобретения антитело к HER2 представляет собой трастузумаб. Трастузумаб и методы его получения описаны в ЕР 0590058.
Подразумевается, что понятие «сверхэкспрессия» белка рецептора HER2 относится к аномальному уровню экспрессии белка рецептора HER2 в клетке, полученной из опухоли конкретной ткани или органа пациента, относительно уровня экспрессии в здоровой клетке из этой ткани или органа. Пациентов, которые страдают раком, характеризующимся сверхэкспрессией рецептора HER2, можно выявлять с помощью стандартных анализов, известных в данной области. Предпочтительно сверхэкспрессию оценивают в фиксированных клетках замороженных или погруженных в парафин срезах ткани с помощью иммуногистохимического (ИГХ) обнаружения. С помощью гистологического окрашивания можно выявлять локализацию целевого белка и можно оценивать уровень его экспрессии в опухоли как качественно, так и полуколичественно. Такие ИГХ-анализы известны в данной области и включают анализ в клиническом исследовании (Clinical Trial Assay (СТА)), поступающий в продажу тест фирмы LabCorp 4D5 и поступающий в продажу тест фирмы DAKO HercepTest® (DAKO, Карпинтерия, шт. Калифорния). Последний анализ основан на оценке степени специфического окрашивания клеток, характеризующегося баллами от 0 до 3+ (0 означает нормальный уровень экспрессии, 3+ обозначает наиболее высокую положительную экспрессию), для идентификации рака, характеризующегося сверхэкспрессией белка HER2 (см. полную предоставленную информацию о Herceptin® (трастузумаб), сентябрь 1998 г., фирма Genentech Inc., Сан-Франциско, шт. Калифорния). Так, для пациентов, рак которых характеризуется сверхэкспрессией белка HER2 на уровне 1+, 2+ или 3+, предпочтительно 2+ или 3+, более предпочтительно 3+, должно оказывать благоприятное воздействие применение способов лечения, предлагаемых в настоящем изобретении.
Понятие «болезнь, представляющая собой рак молочной железы» («рак молочной железы»), относится к неконтролируемому росту аномальных клеток молочной железы. Оно включает относящуюся к протоку карциному in situ, инвазивную относящуюся к протоку карциному in situ, карциному долек in situ, инвазивную карциному долек, медуллярную карциному, болезнь Педжета (рак соска) и метастатический рак молочной железы.
Понятие «невосприимчивость к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF» или «невосприимчивость к лечению» в контексте настоящего описания относится к страдающим раком пациентам, у которых отсутствует реакция на предшествующую терапию с использованием антитела к VEGF («нереспонденты») или которые первоначально реагируют на предшествующую терапию, но у которых терапевтический ответ не сохраняется (обозначены как «пациенты на стадии рецидива»). Предпочтительно понятие «невосприимчивость к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF» относится к пациентам на стадии рецидива. Отсутствие успеха лечения (соответственно ответ (RE) и отсутствие ответа (NR)) оценивают на основе медицинского заключения лечащего врача по результатам клинических и лабораторных исследований, которые, как правило, применяют в данной области для оценки воздействия лечения на пациента. Такие данные можно получать, например, на основе клинического обследования, цитологических и гистологических методов, эндоскопии и лапароскопии, ультразвукового обследования, КТ (компьютерная томография), ПЭТ (позитронная эмиссионная томография) и ЯМР-томографии, рентгеноскопии грудной клетки и маммографии, и на основе оценки концентрации опухолевых маркеров, таких как КЭА (карциноэмбриональный антиген), Cyfra, CA15-3, интерлейкин 8 и растворимый HER2. В этом контексте понятие «невосприимчивость к лечению» относится к отсутствию клинического улучшения. Альтернативно этому можно использовать критерии RECIST (критерии оценки ответа плотных опухолей) для определения ответа опухоли (Therasse P. и др., J. Nat. Cancer Institute 92, 2000, cc.205-216). В этом контексте понятие «невосприимчивость к лечению» относится либо к «неполному ответу/стабильному заболеванию» или к «прогрессирующему заболеванию».
Согласно этим RECIST-критериям ответ плотных опухолей (Therasse P. и др., J.Nat. Cancer Institute 92, 2000, cc.205-216) классифицируют в зависимости от увеличения объема или регресса опухолей (например, по данным КТ) по 4 уровням: полный ответ (CR) или частичный ответ (PR), стабильное состояние болезни (SD) и прогрессирующее состояние болезни (PD) (см. таблицу 1). Кроме того, Европейской организацией по исследованию и лечению рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)) предложена классификация по 4 приведенным ниже уровням в зависимости от метаболизма опухолей, что оценивают с помощью позитронной эмиссионной томографии с использованием 2-[l8F]-фтор-2-дезоксиглюкозы (ФДГ-ПЭТ) (Young Н. и др., Eur. J.Cancer 35, 1999, cc.1773-1782 и KellofG. J. и др., Clin. Cancer Res. 11, 2005, cc.2785- 2808): полный метаболический ответ (CMR) или частичный метаболический ответ (PMR), стабильное метаболическое состояние болезни (SMD) и прогрессирующее метаболическое состояние болезни (PMD) (см. таблицу 2).
Таблица 1:
КТ-критерии (по RECIST)		   Таблица 2:
Предложенные ФДГ-ПЭТ-критерии (по EORTC, см. Young H. и др., Eur J Canc 35, 1999, cc.1773-1782)
КТ-оценка: Изменение в сумме наиболее длинных диаметров RECIST   ПЭТ-оценка Предложенные ФДГ-ПЭТ-критерии
Исчезновение; подтверждено на 4 неделе (после начала лечения) CR Полное отсутствие поглощения опухолью 2-[18F]-фтор-2-дезоксиглюкозы (ФДГ) CMR
Снижение на 30%; подтверждено на 4 неделе PR Снижение минимум на 15-25% стандартизованного объема поглощения (SUV) после одного цикла лечения и >25% после более одного цикла лечения PMR
Не выполняются ни PR-, ни PD-критерии SD Повышение стандартизованного объема поглощения (SUV) <25% или снижение SUV<15%. Отсутствие заметного повышения уровня поглощения ФДГ опухолью SMD
Повышение на 20%, не зафиксированы ни CR, PR, SD перед усилением болезни PD Повышение SUV>25% Заметное повышение поглощения опухолью ФДГ (>20% наиболее длинного размера). Появление новых областей поглощения ФДГ в метастатических повреждениях PMD
Таким образом, предпочтительно «Ответ (RE)» и «Отсутствие ответа (NR)» согласно настоящему изобретению определяют на основе данных, полученных путем комбинации компьютерной томографии (КТ) и позитронной эмиссионной томографии с использованием 2-[18F]-фтор-2-дезоксиглюкозы (ФДГ-ПЭТ) (KellofG. J. и др., Clin, Cancer Res. 11, 2005, cc.2785-2808 и Young H. и др., Eur. J.Canc. 35, 1999, cc.1773-1782), с использованием описанных выше и RECIST-, и ФДГ-ПЭТ-критериев. Таким образом, наличие Ответа (RE) и Отсутствие ответа (NR) согласно настоящему изобретению определяют предпочтительно следующим образом:
Ответ (RE): CR или PR определяют с помощью KT-RECIST-критерия (таблица 1) и одновременно определяют CMR или PMR посредством ФДГ-ПЭТ (таблица 2). Таким образом. Ответ (RE) означает соответствие одному из четырех вариантов объединенной КТ- или ПЭТ-оценки: CR и CMR, PR и PMR, CR и PMR, и PR и CMR.
Отсутствие ответа (NR): SD или PD определяют на основе KT-RECIST-критерия (таблица 1) и одновременно определяют SMD или PMD с помощью ФДГ-ПЭТ (таблица 2). Таким образом. Отсутствие ответа (NR) означает соответствие одному из четырех вариантов объединенной КТ- или ПЭТ- оценки: SD и SMD, SD и PMD, PD и SMD, и PD и PMD.
Как правило, ответ определяют примерно через 3-8 недель, предпочтительно примерно через 6 недель после начала лечения. Этот Ответ определяют, «как правило» повторно, с интервалами 4-8 недель, предпочтительно 6-8 недель. Когда при первом определении идентифицирован выраженный ответ (RE), то рецидив (что означает Отсутствие ответа (RE) после первого определения) может быть обнаружен не ранее чем при определении второго ответа.
В этом контексте понятие «пациент, невосприимчивый к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF», относится к пациенту, у которого либо первый ответ классифицирован как отсутствие ответа (NR), что позволяет отнести его к «нереспондентам», либо первый ответ классифицирован как «Ответ» (RE), а второй или последующие ответы классифицированы как «Отсутствие ответа» (NR), что позволяет отнести его к «Пациенту на стадии рецидива».
Понятие «метастаз» согласно настоящему изобретению относится к трансмиссии раковых клеток от первичной опухоли еще в одну или несколько областей в организме пациента, что приводит к образованию вторичных опухолей. Опухоль, образовавшаяся из распространившихся клеток, обозначают как «метастатическая опухоль» или «метастаз». Метастатическая опухоль содержит клетки, подобные клеткам исходной (первичной) опухоли. Методы определения, является ли опухоль метастазирующей, известны в данной области и включают тесты с использованием маркеров опухолей, сканирование костной ткани, рентгеноскопию грудной клетки, компьютерную томографию (КТ), компьютерную трансаксиальную томографию (CAT), ЯМР-томографию, позитронную эмиссионную томографию (ПЭТ), однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (SPECT), флуоресцентную визуализацию (FI) и биолюминисцентную визуализацию (BLI) и оценку маркеров опухолей (см., например, Helms M.W. и др., Contributions to microbiology 13, 2006, cc.209-231 и Pantel К. и др., J.Nat.Cancer Inst. 91, 1999, cc.1113-1124).
В контексте настоящего описания понятие «пациент» предпочтительно относится к человеку, нуждающемуся в лечении рака или предракового состояния или повреждения. Однако понятие «пациент» относится также, среди прочего, к животным, кроме человека, предпочтительно млекопитающим, таким как собаки, кошки, лошади, коровы, свиньи, овцы и приматы, кроме человека, которые нуждаются в лечении.
Понятие «группа» относится к группе пациентов, а также к подгруппе пациентов.
Понятие « листовка-вкладыш в упаковке» относится к инструкциям, которые обычно входят в поступающие в продажу упаковки терапевтических продуктов, они могут включать информацию о показаниях, применении, дозе, пути введения, противопоказаниях и/или мерах предосторожности, касающихся применения таких терапевтических продуктов.
Рак может представлять собой, например, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (NSCL), альвеолярно-клеточный рак легкого, рак костной ткани, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичника, ректальный рак, рак анальной области, рак желудка, гастральный рак, рак ободочной кишки, рак молочной железы, карциному маточных труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак пениса, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеиспускательного канала, печеночно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, мезотелиому, печеночно-клеточный рак, рак желчного пузыря, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарную лимфому, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), опухоли спинномозговых позвонков, глиому ствола головного мозга, мультиформную глиому, астроцитомы, невриномы, эпендимомы, медуллобластомы, менингиомы, плоскоклеточные карциномы, аденомы гипофиза, включая устойчивые варианты любого из перечисленных выше видов рака или комбинацию одного или нескольких вышеперечисленных видов рака. Предраковое состояние или повреждение включает, например, группу таких состояний или повреждений, как оральная лейкоплакия, старческий кератоз (солнечный кератоз), предраковые полипы ободочной или прямой кишки, гастральную эпителиальную дисплазию, аденоматозную дисплазию, наследственный неполипозный раковый синдром ободочной кишки (HNPCC), язва пищевода Баррета, дисплазия мочевого пузыря и предраковые состояния шейки матки. В предпочтительном варианте осуществления изобретения подлежащий лечению рак представляет собой рак молочной железы. Кроме того, в предпочтительном варианте осуществления изобретения рак характеризуется сверхэкспрессией белка рецептора HER2.
Изобретение относится также к способу лечения рака молочной железы у пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, заключающемуся в том, что пациенту вводят в терапевтически эффективном количестве антитело к HER2, сохраняя при этом терапию с использованием антитела к VEGF.
Понятие «лечение» в контексте настоящего описания, если не указано иное, означает реверсию, ослабление, ингибирование развития или предупреждение, либо частичное, либо полное, роста опухолей, метастазов опухолей или других вызывающих рак или неопластических клеток у пациента. Понятие «лечение» в контексте настоящего описания, если не указано иное, относится к акту лечения.
Понятие «способ лечения» или его эквиваленты, применительно, например, к раку, относится к процедуре или последовательности действий, направленных на снижение или элиминацию количества раковых клеток в организме пациента или облегчение симптомов рака. «Способ лечения» рака или другого пролиферативного нарушения не обязательно означает, что раковые клетки или другое нарушение должны быть фактически элиминированы, что количество клеток или степень другого нарушения должны быть фактически снижены, или что симптомы рака или другого нарушения должны быть фактически ослаблены. Часто способ лечения рака можно осуществлять даже при небольшой вероятности успеха, но если при этом с учетом истории болезни или ожидаемой продолжительности жизни пациента, тем не менее, можно ожидать благоприятного воздействия лечения.
Понятие «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означает количество предлагаемого в изобретении соединения или комбинации, которое должно вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, которое выбирается исследователем, ветеринаром, доктором медицины или другим клиницистом.
Изобретение относится также к применению антитела к HER2 и антитела к VEGF для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака молочной железы у пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, предусматривающему введение пациенту в терапевтически эффективном количестве антитела к HER2, сохраняя при этом терапию с использованием антитела к VEGF. Антитела можно вводить по отдельности или одновременно.
Понятие «способ приготовления лекарственного средства» относится к приготовлению лекарственного средства, предназначенного для применения при показаниях, указанных в настоящем описании, и, в частности, предназначенного для лечения опухолей, метастазов опухолей или рака в целом. Понятие относится к формату формулы изобретения так называемого швейцарского типа касательно указанных показаний.
В контексте настоящего изобретения в сочетании с антителом к VEGF плюс антителом к HER2 можно применять также другие цитотоксические, химиотерапевтические или противораковые агенты или соединения, которые усиливают эффективность указанных агентов. Такие агенты представляют собой, например, алкилирующие агенты или агенты с алкилирующим действием, такие как: циклофосфамид (СТХ; например Cytoxan®), хлорамбуцил (CHL; например, Leukeran®), цисплатин (CisP; например, Platinol®), бусульфан (например, Myleran®), мелфалан, кармустин (BCNU), стрептозотоцин, триэтиленмеламин (ТЕМ), митомицин С и т.п.; антиметаболиты, такие как: метотрексат (МТХ), этопозид (VP16; например, Vepesid®), 6-меркаптопурин (6МР), 6-тиогуанин (6TG), цитабин (Ara-С), 5-фторурацил (5-FU), капецитабин (например, Xeloda®), декарбазин (DTIC) и т.п.; антибиотики, такие как: актиномцин D, доксорубицин (DXR; например, Adriamycin®), даунорубицин (дауномицин), блеомицин, митрамицин и т.п.; алкалоиды, такие как алкалоиды барвинка, такие как винкристин (VCR), винбластин и т.п.; и другие противоопухолевые агенты, такие как: паклитаксел (например, Taxol®) и производные паклитаксела, цитостатические агенты, глюкокортикоиды, такие как: дексаметазон (DEX; например, Decadron®), кортикостероиды, такие как: преднизон, ингибиторы нуклеозидных ферментов, такие как: гидроксимочевина, расщепляющие (истощающие) аминокислоты ферменты, такие как: аспарагиназа, лейковорин и другие производные фолиевой кислоты и аналогичные разнообразные противоопухолевые агенты. В качестве дополнительных агентов можно использовать также: арнифостин (например, Ethyol®), дактиномицин, мехлорэтамин (горчичный газ), стрептозоцин, циклофосфамид, ломустин (CCNU), доксорубицин липо (например, Doxil®), гемцитабин (например, Gemzar®), даунорубицин липо (например, Daunoxome®), прокарбазин, митомицин, доцетаксел (например, Taxotere®), альдслеукин, карбоплатин, оксалиплатин, кладрибин, камптотецин, СРТ 11 (иринотекан), 10-гидрокси-7-этилкампотецин (SN38), флоксуридин, флударабин, ифосфамид, идарубицин, месна, интерферон-бета, интерферон-альфа, митоксантрон, топотекан, леупролид, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, пликамицин, митотан, пегаспаргаз, пентостатин, пипоброман, пликамицин, томоксифен, тенипозид, тестолактон, тиогуанин, тиотепу, урацил мустард, винорелбин, хлорамбуцил.
В контексте настоящего описания в сочетании с антителом к VEGF плюс антителом к HER2 можно применять антигормональный агент. В контексте настоящего описания понятие «антигормональный агент» включает встречающиеся в естественных условиях или синтетические органические или пептидные соединения, которые обладают способностью регулировать или ингибировать гормональное действие на опухоли. К антигормональным агентам относятся, например: антагонисты стероидного рецептора, антиэстрогены, такие как тамоксифен, ралоксифен, ингибрующие ароматазу 4(5)-имидазолы, другие ингибиторы ароматазы, 42-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онапристон и торемифен (например, Fareston®); антиандрогены, такие как: флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных агентов; агонисты и/или антагонисты гликопротеиновых гормонов, таких как: фолликулостимулирующий гормон (ФСК), тиреотропный гормон (ТГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) и ЛГРФ (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона); и агонист ЛГРФ госерелина ацетат, поступающий в продажу как Zoladex® (фирма AstraZeneca); и антагонист ЛГРФ D-аланинамид N-ацетил-3-(2-нафталенил)-D-аланил-4-хлор-D-фенилаланил-3-(3-пиридинил)-D-аланил-L-серил-N6-(3-пиридинилкарбонил)-L-лизил-N6-(3-пиридинилкарбонил)-D-лизил-L-лейцил-N6-(1-метилэтил)-L-лизил-L-пролина (например, Antide®, фирма Ares-Serono); антагонист ЛГРФ ганиреликса ацетат; стероидные антиадрогены ципротерона ацетат (СРА) и мегестрола ацетат, поступающий в продажу как Megace® (фирма Bristol-Myers Oncology); нестероидный антиандроген флутамид (2-метил-N-[4,20-нитро-3-(трифторметил)фенилпропанамид), поступающий в продажу как Eulexin® (фирма Sohering Corp.); нестероидный антиандроген нилутамид, (5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил-4'-нитрофенил)-4,4-диметилимидазолидиндион); и антагонисты других необязательных рецепторов, например антагонисты RAR (рецептор ретиноевой кислоты), RXR (ретиоидный Х-рецептор), TR (тиреоидный рецептор), VDR (рецептор витамина-D) и т.п.
Применение цитотоксических и других противораковых агентов, описанных выше, в химиотерапевтических режимах, как правило, хорошо известно в области терапии рака и их применение предусматривает использование таких же условий мониторинга толерантности и эффективности и контроля путей введения и доз с определенным регулированием. Например, фактические дозы цитотоксических агентов могут варьироваться в зависимости от реакции клеток пациента в культуре, которую определяют в культуре с помощью гистологических методов. Как правило, дозу можно снижать по сравнению с количеством, применяемым в отсутствии дополнительных других агентов.
Типичные дозы эффективного цитотоксического агента могут находиться в диапазонах, рекомендованных производителем, и, если это установлено по ответам in vitro или по ответам созданных на животных моделей, могут содержать сниженные примерно на порядок концентрацию или количество. Так, фактическая доза должна зависеть от рекомендаций лечащего врача, состояния пациента и эффективности терапевтического метода, оцененной in vitro на основе восприимчивости первичных злокачественных клеток в культуре или образце ткани, который культивируют для гистологических методов, или по ответам, полученным на соответствующих созданных на животных моделях.
В контексте настоящего изобретения дополнительные антипролиферативные агенты можно применять в сочетании с антителом к VEGF плюс антителом к HER2, такие, например, как: ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы PDGFR, включая соединения, описанные и заявленные в US 6080769; 6194438; 6258824; 6586447; 6071935; 6495564; 6150377; 6596735 и 6479513 и в опубликованной международной заявке на патент WO 01/40217.
В контексте настоящего изобретения можно использовать ионизирующее излучение в эффективной дозе и/или применять радиофармацевтическое лечение в сочетании с применением антитела к VEGF плюс антитела к HER2. Источник излучения может быть либо внешним либо внутренним по отношению к подлежащему лечению пациенту. Когда источник является внешним по отношению к пациенту, такую терапию относят к внешней дистанционной лучевой терапии (EBRT). Когда источник излучения является внутренним по отношению к пациенту, такое лечение относят к близкофокусной лучевой терапии (брахитерапия, ВТ). Радиоактивные атомы, которые можно применять в контексте настоящего изобретения, выбирают из группы, которая включает (но не ограничена только ими), радий, цезий-137, иридий-192, америций-241, золото-198, кобальт-57, медь-67, технеций-99, йод-123, йод-131 и индий-111. Когда ингибитор киназного EGFR, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой антитело, то оно может представлять собой также антитело, меченное указанными радиоактивными изотопами.
Лучевая терапия представляет собой стандартное лечение, применяемое для контроля нерезектабельных или неоперабельных опухолей и/или метастазирующих опухолей. Были получены улучшенные результаты при совместном применении лучевой терапии и химиотерапии. Принципом, положенным в основу лучевой терапии, является то, что высокая доза излучения, достигающая области-мишени, может приводить к гибели репродуктивных клеток в опухоли и в здоровых тканях. Используемую дозу излечения, как правило, обозначают в понятиях радиационной поглощенной дозы (Гр), времени и фракционирования, и ее должен тщательно подбирать онколог. Доза излучения, которую получает пациент, должна зависеть от различных концентраций, но двумя более важными факторами являются локализация опухоли относительно других имеющих решающее значение для организма структур или органов, и степень распространения опухоли. Обычный курс лечения пациента, подвергающегося лучевой терапии, должен соответствовать режиму лечения продолжительностью в 1-6 недель, при этом общая вводимая доза при ежедневной обработке составляет от 10 до 80 Гр, 1,8 -2,0 Гр в день, 5 дней в неделю. В предпочтительном варианте осуществления изобретения при обработке опухолей больного комбинацией, предлагаемой в изобретении, в сочетании с лучевой терапией, обнаружен синергизм. Другими словами, ингибирование роста опухоли с помощью агентов, входящих в комбинацию, предлагаемую в изобретении, усиливается при совместном применением с излучением, необязательно в сочетании с химиотерапевтическими или противораковыми лекарственными средствами. Параметры вспомогательных лучевых терапий описаны, например, в опубликованной международной заявке на патент WO 99/60023.
Антитела вводят пациенту с помощью известных методов путем внутривенного введения в виде болюсной инъекции или путем непрерывной инфузии в течение определенного периода времени, внутримышечно, внутрибрюшинно, в спинной мозг, подкожно, внутрисуставно, внутрисиновиально или подоболочечно. Предпочтительным является внутривенное или подкожное введение антител.
Количество вводимого антитела к VEGF и антитела к HER2 и режим введения должны зависеть от типа подлежащего лечению пациента (вид, пол, возраст, вес и т.д.) и его состояния и серьезности подлежащего лечению заболевания или состояния.
Дозы, в которых применяют антитела, предлагаемые в изобретении, составляют примерно от 1 мкг/кг до 50 мг/кг (например, 0,1-20 мг/кг) антитела в одно или несколько введений или их вводят путем непрерывной инфузии. Обычная суточная доза может находиться в диапазоне от примерно 1 мкг/кг до примерно 100 мг/кг. В предпочтительном варианте осуществления изобретения антитела вводят каждые 2-3 недели в дозе, составляющей от примерно 1 мг/кг до примерно 15 мг/кг. Предпочтительная доза бевацизумаба составляет 5 мг/кг один раз каждые 14 дней в виде внутривенной (IV) инфузии до выявления прогрессирования заболевания. Для трастузумаба предпочтительной дозой является ударная доза 4 мг/кг, которую вводят в течение 90-минутного периода, и последующие еженедельные инфузии по 2 мг/кг, которые вводят в течение 30-минутного периода.
Настоящее изобретение относится также к набору, содержащему антитело к VEGF и листовку-вкладыш в упаковке с инструкцией по применению композиции для введения страдающему раком молочной железы пациенту, невосприимчивому к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, антитела к VEGF и антитела к HER2. В предпочтительном варианте осуществления изобретения входящие в состав набора контейнеры содержат также фармацевтически приемлемый носитель. В набор может входить также стерильный разбавитель, который предпочтительно хранят в индивидуальном дополнительном контейнере. В набор может входить также листовка-вкладыш в упаковке, содержащая напечатанные инструкции, регламентирующие применение совместного лечения в качестве метода лечения рака молочной железы.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, предназначенной, в частности, для лечения рака молочной железы у пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, которая содержит антитело к HER2 и антитело к VEGF. Такая композиция необязательно содержит фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты. В предпочтительном варианте осуществления изобретения антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб, а антитело к HER2 представляет собой трастузумаб.
Ниже представлены экспериментальные данные, предназначенные для лучшего понимания настоящего изобретения, истинный объем которого определяется приведенной ниже формулой изобретения. Следует понимать, что конкретные методы и обсуждаемые результаты даны только с целью иллюстрации изобретения и никоим образом не направлены на его ограничение.
Введение
В настоящем исследовании оценивали противоопухолевую активность комбинации бевацизумаба и трастузумаба (после безуспешного лечения только бевацизумабом) на модели с использованием человеческого ксенотрансплантата рака молочной железы. Дополнительными задачами исследования была оценка эффективности лечения в отношении метастазов.
Изучаемые агенты
Трастузумаб получали в виде маточного раствора с концентрацией 25 мг/мл в гистидине-HCl, альфа-альфа трегалозе (60 мМ), 0,01% Полисорба, рН 6,0 (Herceptin®). Бевацизумаб получали в виде маточного раствора с концентрацией 25 мг/мл в Na-фосфате, альфа-альфа трегалозе (60 мМ), 0,01% Полисорба, рН 6,0 (Avastin®). Оба раствора разводили соответствующим образом в ЗФР для инъекций.
Клеточные линии и условия культивирования
Человеческую линию клеток рака молочной железы KPL-4 получали из злокачественного плеврального истечения пациента, страдающего раком молочной железы с воспалительными кожными метастазами и характеризующегося сверхэкспрессией семейства ErbB-рецепторов (Kurebayashi J, и др., Br. J.Cancer 79, 1999, 707-717). Опухолевые клетки согласно общепринятому методу культивировали в среде DMEM (фирма РАА Laboratories, Австрия), дополненной 10%-ной фетальной бычьей сывороткой (РАА) и 2 мМ L-глутамином (фирма Gibco) при 37°С в насыщенной водой атмосфере с 5% CO2. Пассажы культуры осуществляли дважды в неделю с расщеплением трипсином/ЭДТК 1×(РАА). Клеточный пассаж Р6 использовали для опыта in vivo.
Животные
Мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) с врожденным отсутствием естественных клеток-киллеров (С.В.-17); возраст 10-12 недель; вес тела 18-20 г (фирма Charles River, Сулзфельд, Германия) содержали в специфических безпатогенных условиях с суточным циклом 12 ч света/12 ч темноты согласно международным руководствам (GV-Solas; Felasa; TierschG). После получения животных помещали в отсек для карантина вивария на одну неделю для того, чтобы они могли привыкнуть к новым условиям, и для обследования. На регулярной основе осуществляли постоянный мониторинг состояния здоровья. Животные имели свободный доступ к корму (Alltromin) и воде (подкисленной до значения рН 2,5-3).
Опыты по ингибированию роста опухоли in vivo
Собирали опухолевые клетки (трипсин-ЭДТК) из культуральных колб (Greiner TriFlask) и переносили в 50 мл культуральной среды, однократно промывали и ресуспендировали в ЗФР. После дополнительной стадии промывки ЗФР и фильтрации (клеточный фильтр; Falcon, 100 мкм) конечный титр клеток доводили до 0,75×108 /мл. Суспензию опухолевых клеток осторожно смешивали с помощью пипетки для переноса для того, чтобы избежать агрегации клеток. Осуществляли анестезию с помощью устройства для ингаляции мелких животных типа Stephens с камерой для предварительной инкубации (из плексигласа), индивидуальной наркозной маской, пригодной для носа мыши (из силикона), и изофлураном (фирма Pharmacia-Upjohn, Германия) в замкнутой циркуляционной системе. За два дня до инъекции у животных сбривали шерсть. Для инъекции в жировое тело молочной железы (i.f.m.p.) клетки вводили ортотопически в объеме 20 мкл в жировое тело правой предпоследней паховой молочной железы каждой анестезированной мыши. Для ортотопической имплантации клеточную суспензию инъецировали через кожу под соском. День инъекции опухоли соответствовал дню 1 эксперимента.
Мониторинг
Животных подвергали ежедневному контролю, определяя клинические симптомы побочных воздействий. Для мониторинга в течение всего эксперимента регистрировали вес тела животных два раза в неделю и определяли объем опухоли с помощью кронциркуля дважды в неделю. Первичный объем опухоли рассчитывали согласно протоколу NCI (Национальный онкологический институт) (TW=1/2ab2, где а и b представляют собой размеры длинного и короткого диаметра опухоли в мм, Teicher В., Anticancer drug development guide, изд-во Humana Press 5,1997, с.92). Рассчитанные величины регистрировали в виде среднего значения и стандартного отклонения.
Обработка животных
Несущих опухоли мышей произвольно разделяли на группы, когда объем опухоли достигал примерно 100 мм3 (n=10 в каждой группе). Перед опытом состояния здоровья животных в каждой группе были близкими, эксперимент начинали через 20 дней после инъекции опухолевых клеток. Животным в группе, обработанной наполнителем (группа 1), вводили из расчета 10 мл/кг ЗФР внутрибрюшинно (i.p.) один раз в неделю. Трастузумаб (группа 2) вводили i.p. в ударной дозе 30 мг/кг, с последующим введением один раз в неделю дозы по 15 мг/кг (поддерживающая доза). Антитело к VEGF бевацизумаб вводили i.p. в дозе 5 мг/кг дважды в неделю (группа 3). В 40-й день обработку группы 3 изменяли на комбинированную обработку бевацизумабом (5 мг/кг дважды в неделю i.p.) и трастузумабом (15 мг/кг один раз в неделю i.p.).
Оценка метастазов
Распространение опухолевых клеток в легкое определяли у умерщвленных животных. Метастазы определяли согласно методу, описанному у Schneider Т. и др., Clin. Exp.Metastasis 19, 2002, cc.571-582. В целом, метод состоял в следующем: изымали ткань легкого и человеческие последовательности Alu оценивали количественно с помощью ПЦР в реальном времени. Более высокие уровни человеческой ДНК, определенные с помощью ПЦР в реальном времени, соответствуют более высокому уровню метастазов.
Результаты
Воздействие лечения на рост первичных опухолей представлено на фиг.1 и в таблице 3. Опухоли в группе, обработанной наполнителем (группа 1), быстро росли, и мышей умерщвляли через 38 дней после инъекции опухолевых клеток из-за изъязвления опухолей и развития клинических симптомов. Монотерапия с использованием трастузумаба (группа 2) не оказывала существенного воздействия на объем опухолей и мышей умерщвляли в 44-й день. Обработка бевацизумабом существенно подавляла рост опухолей; однако у опухолей начинался повторный рост примерно к 44-му дню. Совместная обработка бевацизумабом и трастузумабом, начатая в 55-й день, приводила к полному ингибированию роста опухолей в течение времени эксперимента (день 99-й) и лечение хорошо переносилось.
Figure 00000001
Воздействие лечения на метастазы в легкое показано на фиг.2 и в таблице 4. Совместная обработка трастузумабом и бевацизумабом после безуспешного лечения бевацизумабом приводила к резкому снижению метастазов. В день 99-й уровни человеческих последовательностей Alu (что коррелирует с инвазией опухолевых клеток во вторичную ткань) значительно ниже у животных, которых подвергали комбинированной терапии, по сравнению с обработанными наполнителем животными, которых умерщвляли через 28 дней, и по сравнению с обработанными трастузумабом животными, которых умерщвляли в 44-й день. Это неожиданно установленное при создании изобретения воздействие на метастазы противоположно действию, характерному для других цитотоксических лекарственных средств (GeldofA. А. и др., Anticancer Res. 8, 1988, 1335-1339; Murphy J., Clin. Oncol. 11, 1993, cc.199-201 и De Larco J.E. и др., Cancer Res. 61, 2001, cc.2857-2861).
Таблица 4:
Воздействие лечения на метастазы в легкое. ДНК Alu оценивали количественно с помощью ПЦР в реальном времени, и результаты представлены для каждого животного
  Наполнитель Трастузумаб Трастузумаб + бевацизумаб
Человеческая ДНК [нг/мл] 0,224 1,609 0,010
0,225 0,084 0,010
0,148 0,586 0,014
0,011 0,055 0,009
0,037 2,919 0,012
0,058 0,078 0,010
0,084 2,741 0,041
0,099 0,017 0,010
0,048 0,340 0,016
0,279 0,232 0,027
Среднее значение 0,1212* 0,8661** 0,098
Медиана 0,0915 0,2861 0,088
Статистическая достоверность совместного лечения *р=0,001; **р=0,001

Claims (12)

1. Применение антитела к HER2 и/или антитела к VEGF для приготовления лекарственного средства, предназначенного для снижения метастазов при лечении рака молочной железы, характеризующегося сверхэкспрессией протеина рецептора HER2, у пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, при котором лечение включает введение пациенту терапевтически эффективного количества антитела к HER2 и антитела к VEGF,
причем антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб, а антитело к HER2 представляет собой трастузумаб.
2. Применение по п.1, при котором лечение включает введение пациенту терапевтически эффективного количества антитела к HER2, продолжая указанную терапию антителом к VEGF.
3. Применение по п.1 или 2, в котором пациент представляет собой человека.
4. Применение п.1, при котором предупреждаются метастазы легких.
5. Применение антитела к HER2 для снижения метастазов в способе лечения рака молочной железы, характеризующегося сверхэкспрессией протеина рецептора HER2, у пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, при котором лечение включает введение пациенту терапевтически эффективного количества антитела к HER2 и антитела к VEGF,
причем антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб, а антитело к HER2 представляет собой трастузумаб.
6. Применение по п.5, при котором лечение включает введение пациенту терапевтически эффективного количества антитела к HER2, продолжая указанную терапию антителом к VEGF.
7. Применение по п.5 или 6, в котором пациент представляет собой человека.
8. Применение п.5, при котором предупреждаются метастазы легких.
9. Применение антитело к VEGF для снижения метастазов в способе лечения рака молочной железы, характеризующегося сверхэкспрессией протеина рецептора HER2 у пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, при котором лечение включает введение пациенту в терапевтически эффективном количестве антитело к HER2 и антитело к VEGF,
причем антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб, а антитело к HER2 представляет собой трастузумаб.
10. Применение по п.9, при котором лечение включает введение пациенту терапевтически эффективного количества антитела к HER2, продолжая указанную терапию антителом к VEGF.
11. Применение по п.9 или 10, в котором пациент представляет собой человека.
12. Применение п.11, при котором предупреждается образование метастазов легких.
RU2008141433/15A 2006-03-22 2007-03-20 Терапия опухолей с использованием антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста и антитела к рецептуру типа 2 человеческого эпителиального фактора роста RU2538664C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06111523 2006-03-22
EP06111523.4 2006-03-22
EP06021815 2006-10-18
EP06021815.3 2006-10-18
PCT/EP2007/002448 WO2007107329A1 (en) 2006-03-22 2007-03-20 Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial groeth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008141433A RU2008141433A (ru) 2010-04-27
RU2538664C2 true RU2538664C2 (ru) 2015-01-10

Family

ID=37998279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008141433/15A RU2538664C2 (ru) 2006-03-22 2007-03-20 Терапия опухолей с использованием антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста и антитела к рецептуру типа 2 человеческого эпителиального фактора роста

Country Status (25)

Country Link
US (4) US20070224203A1 (ru)
EP (2) EP2364732B1 (ru)
JP (2) JP5795463B2 (ru)
KR (1) KR101089070B1 (ru)
AR (1) AR059982A1 (ru)
BR (1) BRPI0709025A2 (ru)
CA (1) CA2645891A1 (ru)
CR (1) CR10244A (ru)
DK (2) DK1998805T3 (ru)
EC (1) ECSP088753A (ru)
ES (2) ES2595238T3 (ru)
HK (1) HK1131037A1 (ru)
HU (1) HUE029615T2 (ru)
IL (1) IL193675A0 (ru)
MA (1) MA30290B1 (ru)
MX (1) MX2008012014A (ru)
MY (1) MY151449A (ru)
NO (1) NO20083761L (ru)
NZ (1) NZ570921A (ru)
PL (2) PL2364732T3 (ru)
RU (1) RU2538664C2 (ru)
SG (1) SG170730A1 (ru)
SI (2) SI2364732T1 (ru)
TW (1) TW200812615A (ru)
WO (1) WO2007107329A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2789807C1 (ru) * 2022-06-03 2023-02-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физики твердого тела имени Ю.А. Осипьяна Российской академии наук (ИФТТ РАН) Способ таргетной доставки терапевтических препаратов к опухолевым клеткам

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
JP2003534292A (ja) * 2000-05-19 2003-11-18 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｅｒｂｂアンタゴニスト癌治療に対する有効な応答の可能性を向上させるための遺伝子検出アッセイ
ME00425B (me) 2003-05-30 2011-10-10 Genentech Inc Liječenje sa anti-vegf antitijelima
US7560111B2 (en) * 2004-07-22 2009-07-14 Genentech, Inc. HER2 antibody composition
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
CN101115849A (zh) * 2004-12-07 2008-01-30 健泰科生物技术公司 选择her抑制剂疗法的患者
US7449184B2 (en) 2005-01-21 2008-11-11 Genentech, Inc. Fixed dosing of HER antibodies
PT1850874E (pt) 2005-02-23 2013-12-02 Genentech Inc Extensão de tempo até a progressão da doença ou sobrevivência em pacientes com cancro de ovário usando pertuzumab
PE20070207A1 (es) * 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
NZ574580A (en) * 2006-08-21 2011-12-22 Hoffmann La Roche Her2 tumor therapy with an anti-vegf antibody
PE20090681A1 (es) 2007-03-02 2009-06-10 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
US8268314B2 (en) 2008-10-08 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies
WO2012169822A2 (ko) * 2011-06-10 2012-12-13 강원대학교산학협력단 암세포 증식 억제와 혈관신생 억제를 위한 융합 단백질 및 이를 포함한 항암 조성물
KR101397088B1 (ko) 2011-06-10 2014-05-19 강원대학교산학협력단 암세포 증식 억제와 혈관신생 억제를 위한 융합 단백질 및 이를 포함한 항암 조성물
HUE044352T2 (hu) 2011-10-14 2019-10-28 Hoffmann La Roche Pertuzumab, Trastuzumab, Docetaxel és Carboplatin korai stádiumú mellrák kezelésére
JP6154900B2 (ja) 2012-07-13 2017-06-28 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト 二重特異性抗ｖｅｇｆ／抗ａｎｇ−２抗体及び眼血管疾患の処置におけるそれらの使用
BR112015022210A8 (pt) 2013-03-13 2018-01-23 Genentech Inc formulações de anticorpo
NZ712012A (en) 2013-04-16 2020-04-24 Genentech Inc Pertuzumab variants and evaluation thereof
KR20160141857A (ko) 2014-04-25 2016-12-09 제넨테크, 인크. 트라스투주맙-mcc-dm1 및 퍼투주맙을 이용하는 초기 유방암의 치료방법
CN106794247B (zh) 2014-09-15 2022-12-02 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体配制剂
CN107614015A (zh) 2015-05-30 2018-01-19 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗her2阳性局部晚期或先前未治疗的转移性乳腺癌的方法
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
CN106729743B (zh) * 2015-11-23 2021-09-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 抗ErbB2抗体-药物偶联物及其组合物、制备方法和应用
KR102313262B1 (ko) 2016-12-28 2021-10-14 제넨테크, 인크. 진행성 her2 발현 암의 치료
TWI729259B (zh) 2017-01-17 2021-06-01 美商建南德克公司 皮下her2 抗體調配物
HUE064898T2 (hu) 2017-03-02 2024-04-28 Genentech Inc HER2-pozitív emlõrák adjuváns kezelése
TW201902509A (zh) 2017-04-24 2019-01-16 美商建南德克公司 Erbb2/her2突變

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005812B1 (ru) * 1999-10-19 2005-06-30 Мерк Энд Ко., Инк Ингибиторы тирозинкиназы

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US5834229A (en) 1991-05-24 1998-11-10 Genentech, Inc. Nucleic acids vectors and host cells encoding and expressing heregulin 2-α
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
JP4124480B2 (ja) 1991-06-14 2008-07-23 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫グロブリン変異体
ATE348110T1 (de) 1992-10-28 2007-01-15 Genentech Inc Hvegf rezeptor als vegf antagonist
JPH11512750A (ja) 1996-06-27 1999-11-02 ファイザー インク． ２―（２―オキソ―エチリデン）―イミダゾリジン―４―オンの誘導体およびファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害物質としてのそれらの使用法
BR9712410A (pt) 1996-10-18 1999-10-19 Genentech Inc Anticorpo isolado, composição, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método para fazer um anticorpo anti-erbb2, método para a determinação da presença de erbb2, kit, método paa a indução da morte celular e artigo manufaturado
PT1787999E (pt) 1997-04-07 2010-11-11 Genentech Inc Anticorpos anti-vegf
DE69829891T2 (de) * 1997-04-07 2005-10-06 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-VEGF Antikörper
US6884879B1 (en) * 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
US20020032315A1 (en) * 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
JPH11236333A (ja) 1997-12-30 1999-08-31 Pfizer Prod Inc 抗ガン剤として有用なイミダゾリン−４−オン誘導体
CA2332331A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Francisco Robert Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
JP3495706B2 (ja) 1998-08-27 2004-02-09 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌薬として有用なアルキニル置換キノリン−２−オン誘導体
ES2237125T3 (es) 1998-08-27 2005-07-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinolin-2-ona utiles como agentes anticancerigenos.
ES2301254T3 (es) 1998-11-18 2008-06-16 Genentech, Inc. Variantes de anticuerpos con una afinidad de union mayor en comparacion con los anticuerpos parentales.
EP1006113A1 (en) 1998-12-02 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Derivatives of 2-(2-oxo-ethylidene)-imidazolidin-4-one and their use to inhibit abnormal cell growth
WO2000035956A1 (fr) 1998-12-16 2000-06-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anticorps monoclonal anti-vegf humain
DE69926536T3 (de) * 1998-12-22 2013-09-12 Genentech, Inc. Antagonisten von vaskular-endothelialen zellwachstumsfaktoren und ihre anwendung
EP1150973B1 (en) 1999-02-11 2005-06-15 Pfizer Products Inc. Heteroaryl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
IL144559A0 (en) 1999-03-01 2002-05-23 Genentech Inc Antibodies for cancer therapy and diagnosis
US6586447B1 (en) 1999-04-01 2003-07-01 Pfizer Inc 3,3-disubstituted-oxindole derivatives useful as anticancer agents
CA2372053C (en) * 1999-04-28 2008-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
CA2374085C (en) 1999-05-14 2015-12-29 Genentech, Inc. Tumour treatment with anti-erbb2 antibodies
BR122014028365B8 (pt) 1999-06-25 2021-07-06 Genentech Inc artigo industrializado compreendendo um primeiro recipiente que compreende uma composição de humab4d5-8 nele contida e um segundo recipiente que compreende uma composição rhumab 2c4 nele contida
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
CA2383493C (en) 1999-06-25 2010-08-10 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-erbb2 antibodies
UA75055C2 (ru) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные бензоимидазола, которые применяются как антипролиферативное средство, фармацевтическая композиция на их основании
DE60008206T2 (de) 1999-11-30 2004-12-02 Pfizer Products Inc., Groton Chinolinderivate verwendbar zur Hemmung der Farnesyl-Protein Transferase
HN2000000266A (es) 2000-01-21 2001-05-21 Pfizer Prod Inc Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto.
AU2003222252A1 (en) 2002-03-12 2003-09-29 The General Hospital Corporation Use of signal transduction inhibitors and combination therapies for the prevention or treatment of cancer and angiogenesis related diseases
ES2429112T3 (es) 2002-04-10 2013-11-13 Genentech, Inc. Variantes de anticuerpos anti-HER2
ME00425B (me) 2003-05-30 2011-10-10 Genentech Inc Liječenje sa anti-vegf antitijelima
WO2005000090A2 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Medi-Screw, Inc. Medical implant systems
KR20060069825A (ko) 2003-08-01 2006-06-22 제넨테크, 인크. 제한된 다양성을 갖는 항체 ｃｄｒ 폴리펩티드 서열
TW200526684A (en) 2003-11-21 2005-08-16 Schering Corp Anti-IGFR1 antibody therapeutic combinations
WO2005063816A2 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Genentech, Inc. Monovalent antibody fragments useful as therapeutics
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005812B1 (ru) * 1999-10-19 2005-06-30 Мерк Энд Ко., Инк Ингибиторы тирозинкиназы

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Jeanne M. du Manoir et al., "Strategies for Delaying or Treating In vivo Acquired Resistance to Trastuzumab in Human Breast Cancer Xenografts" Clin Cancer Res 2006; 12:904-916. Marutaka M, et al., "A paclitaxel-resistant case of recurrent breast cancer responded to combination therapy of capecitabine and trastuzumab" Gan To Kagaku Ryoho. 2005 Dec; 32(13):2137-9. Pegram M D., et al., "Phase I combined biological therapy of breast cancer using two humanized monoclonal antibodies directed against HER2 proto-oncogene and vascular endothelial growth factor (VEGF)" BREAST CANCER RECEARCH AND TREATMENT, vol. 88, no. Suppl. 1, 2004, pages S124-S125. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2789807C1 (ru) * 2022-06-03 2023-02-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физики твердого тела имени Ю.А. Осипьяна Российской академии наук (ИФТТ РАН) Способ таргетной доставки терапевтических препаратов к опухолевым клеткам

Also Published As

Publication number Publication date
NZ570921A (en) 2011-09-30
EP2364732B1 (en) 2016-07-06
AR059982A1 (es) 2008-05-14
NO20083761L (no) 2008-10-09
US9090700B2 (en) 2015-07-28
MA30290B1 (fr) 2009-03-02
DK1998805T3 (da) 2012-10-08
WO2007107329A1 (en) 2007-09-27
ES2595238T3 (es) 2016-12-28
EP1998805B1 (en) 2012-08-22
CR10244A (es) 2008-10-29
HUE029615T2 (en) 2017-03-28
JP2012207036A (ja) 2012-10-25
US20110064736A1 (en) 2011-03-17
HK1131037A1 (en) 2010-01-15
MY151449A (en) 2014-05-30
KR20080096598A (ko) 2008-10-30
DK2364732T3 (en) 2016-10-10
EP1998805A1 (en) 2008-12-10
EP2364732A1 (en) 2011-09-14
KR101089070B1 (ko) 2011-12-05
ES2392873T3 (es) 2012-12-14
SI2364732T1 (sl) 2016-12-30
JP2009530333A (ja) 2009-08-27
CA2645891A1 (en) 2007-09-27
SI1998805T1 (sl) 2012-12-31
AU2007229008A1 (en) 2007-09-27
PL1998805T3 (pl) 2013-01-31
TW200812615A (en) 2008-03-16
PL2364732T3 (pl) 2017-01-31
IL193675A0 (en) 2011-08-01
JP5795463B2 (ja) 2015-10-14
SG170730A1 (en) 2011-05-30
ECSP088753A (es) 2008-10-31
RU2008141433A (ru) 2010-04-27
US20070224203A1 (en) 2007-09-27
BRPI0709025A2 (pt) 2011-06-21
MX2008012014A (es) 2008-10-01
US20170239353A1 (en) 2017-08-24
US20150283238A1 (en) 2015-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2538664C2 (ru) Терапия опухолей с использованием антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста и антитела к рецептуру типа 2 человеческого эпителиального фактора роста
RU2528884C2 (ru) Лечение опухолей с помощью антитела к vegf
US20080102069A1 (en) Tumor therapy with a combination of anti-her2 antibodies
AU2007229008B2 (en) Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200321