EA005812B1 - Ингибиторы тирозинкиназы - Google Patents

Ингибиторы тирозинкиназы Download PDF

Info

Publication number
EA005812B1
EA005812B1 EA200200473A EA200200473A EA005812B1 EA 005812 B1 EA005812 B1 EA 005812B1 EA 200200473 A EA200200473 A EA 200200473A EA 200200473 A EA200200473 A EA 200200473A EA 005812 B1 EA005812 B1 EA 005812B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
indol
quinolinone
inhibitor
oxo
methyl
Prior art date
Application number
EA200200473A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200473A1 (ru
Inventor
Кеннет Л. Аррингтон
Марк Т. Билодо
Марк Э. Фрэли
Джордж Д. Хартман
Вилльям Ф. Хоффман
Рэндалл В. Хангейт
Юнтае Ким
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк filed Critical Мерк Энд Ко., Инк
Publication of EA200200473A1 publication Critical patent/EA200200473A1/ru
Publication of EA005812B1 publication Critical patent/EA005812B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют трансдукцию сигнала тирозинкиназы, композициям, которые содержат данные соединения, и способам использования их для лечения тирозинкиназазависимых заболеваний и состояний, таких как развитие кровеносных сосудов, рак, рост опухоли, атеросклероз, связанная с возрастом дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания и тому подобное у млекопитающих.

Description

Данная заявка заявляет приоритет по 35 И.8.С. § 119(е) из предварительной заявки США 60/160356, зарегистрированной 19 октября 1999 г.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют трансдукцию сигнала тирозинкиназы, композициям, которые содержат данные соединения, и способам использования их для лечения тирозинкиназазависимых заболеваний и состояний, таких как развитие кровеносных сосудов, рак, рост опухоли, атеросклероз, связанная с возрастом дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания и тому подобное у млекопитающих.
Тирозинкиназы являются классом ферментов, которые катализируют перенос концевого фосфата аденозинтрифосфата к остаткам тирозина в белковых субстратах. Считается, что тирозинкиназы посредством фосфорилирования субстрата играют важную роль в трансдукции сигнала для ряда клеточных функций. Хотя точный механизм трансдукции сигнала все еще является неясным, обнаружено, что тирозинкиназы являются важными факторами, способствующими пролиферации клеток, карциногенезу и дифференциации клеток.
Тирозинкиназы можно классифицировать как тирозинкиназы рецепторного типа или нерецепторного типа. Тирозинкиназы рецепторного типа имеют внеклеточную, трансмембранную и внутриклеточную часть, тогда как тирозинкиназы нерецепторного типа являются полностью внутриклеточными.
Тирозинкиназы рецепторного типа состоят из большого числа трансмебранных рецепторов с разной биологической активностью. Фактически, было идентифицировано приблизительно двадцать различных подсемейств тирозинкиназ рецепторного типа. Одно подсемейство тирозинкиназ, обозначенное как подсемейство НЕК, включает ЕОЕК, НЕК2, НЕК3 и НЕК4. Лиганды данного подсемейства рецепторов включают эпителиальный фактор роста, ТСЕ-α, амфирегулин, НВ-ЕОЕ, бетацеллулин и герегулин. Другим подсемейством указанных тирозинкиназ рецепторного типа является подсемейство инсулина, которое включает ΙΝ8-Ρ, 1ОЕ-1К и 1К-К. Подсемейство ΡΌΟΕ включает ΡΌΟΕ-α- и -β-рецепторы, С8Е1К, с-кй и ЕЬК-ΙΙ. Затем имеется семейство ЕЬК, которое включает рецептор домена вставки киназы (КЭК), киназу-1 фетальной печени (ЕЬК-1), киназу-4 фетальной печени (ЕЬК-4) и Гпъ-подобную тирозинкиназу-1 (111-1). Семейства ΡΌΟΕ и ЕЬК обычно рассматриваются вместе вследствие сходства данных двух групп. Для подробного обсуждения тирозинкиназ рецепторного типа см. публикацию Ρ1ο\νιηαη е1 а1., ΌΝ&Ρ 7(6):334-339, 1994, которая включается, таким образом, в качестве ссылки.
Тирозинкиназы нерецепторного типа также включают многочисленные подсемейства, в том числе 8гс, Егк, В1к, С§к, АЫ, Ζαρ70, Еез/Ерз, Еак, 1ак, Аск и Б1МК. Каждое из указанных подсемейств далее подразделяется на различающиеся рецепторы. Например, подсемейство 8гс является одним из самых больших и включает 8гс, Уе§, Еуп, Ьуп, Ьск, В1к, Нск, Едг и Угк. Подсемейство 8гс ферментов было связано с онкогенезом. Для более подробного обсуждения тирозинкиназ нерецепторного типа см. публикацию Во1еп Опсодепе, 8:2025-2031 (1993), которая, таким образом, включается в качестве ссылки.
Тирозинкиназы как рецепторного типа, так и нерецепторного типа принимают участие в клеточных сигнальных путях, приводящих к различным патогенным состояниям, в том числе раку, псориазу и гипериммунным ответным реакциям.
Было предположено, что несколько тирозинкиназ рецепторного типа и связанные с ними факторы роста играют роль в развитии кровеносных сосудов, хотя некоторые могут активировать развитие сосудов непрямым действием (Мийопеп апб А1йа1о, 1. Се11 Вю1. 129:895-898, 1995). Одной такой тирозинкиназой рецепторного типа является киназа-1 фетальной печени или ЕЬК-1. Человеческим аналогом ЕЬК-1 является содержащий домен вставки киназы рецептор КЭК, который известен также в качестве рецептора 2 фактора роста васкулярных эндотелиальных клеток или УЕСЕК-2, поскольку он связывает УЕОЕ с высоким сродством. Наконец, мышиная версия данного рецептора также была названа NΎΚ (Ое1пс115 е1 а1., Опсодепе 8(1):11-15, 1993). УЕОЕ и КЭК являются парой лиганд-рецептор, которая играет огромную роль в пролиферации васкулярных эндотелиальных клеток и образовании и прорастании кровеносных сосудов, называемое образованием и развитием сосудов и развитием кровеносных сосудов соответственно.
Развитие кровеносных сосудов характеризуется чрезмерной активностью васкулярного эндотелиального фактора роста (УЕОЕ). УЕОЕ фактически состоит из семейства лигандов (ШадкЬигп апб О'Атоге, Су1окше апб Сго\\111 Еас1ог Ке\зе\\ъ 7:259-270, 1996). УЕОК связывается с высоким сродством с транс-мембранным рецептором КЭК тирозинкиназы и родственной Гтк-подобной тирозинкиназой-1, известной также как Е11-1, или рецептором 1 фактора роста васкулярных эндотелиальных клеток (УЕОЕК-1). Эксперименты с клеточными культурами и «нокаут»-генами показывают, что каждый рецептор вносит вклад в различные аспекты развития кровеносных сосудов. КЭК опосредует митогенную функцию УЕОЕ, тогда как Е11-1, по-видимому, модулирует немитогенные функции, такие как функции, связанные с клеточной адгезией. Ингибирование КЭК, таким образом, опосредует уровень митогенной активности УЕОЕ. Фактически, было обнаружено, что рост опухоли является чувствительным к антиангиогенным действиям антагонистов рецептора УЕОЕ (К1т е1 а1., №1иге 362, рр. 841-844, 1993).
Твердые опухоли, следовательно, можно лечить ингибиторами тирозинкиназы, так как указанные опухоли зависят от развития кровеносных сосудов для образования кровеносных сосудов, необходимых
- 1 005812 для обеспечения их роста. Указанные твердые опухоли включают гистиоцитарную лимфому, раковые заболевания головного мозга, мочеполового пути, лимфатической системы, желудка, гортани и легких, включая аденокарциному легких и мелкоклеточный рак легких. Дополнительные примеры включают раковые заболевания, в которых наблюдается сверхэкспрессия или активация Ка£-активирующих онкогенов (например, К-газ, егЬ-В). Такие раковые заболевания включают панкреатическую карциному и карциному молочной железы. В соответствии с этим, ингибиторы указанных тирозинкиназ являются полезными для профилактики и лечения пролиферативных заболеваний, зависящих от данных ферментов.
Ангиогенная активность УЕСТ не ограничивается опухолями. УЕСЕ является причиной большей части ангиогенной активности, индуцированной в сетчатке или около сетчатки при диабетической ретинопатии. Такой васкулярный рост в сетчатке приводит к визуальной дегенерации, достигая высшей точки при слепоте. мРНК и белок глазного УЕСЕ увеличиваются из-за таких состояний, как окклюзия ретинальной вены у приматов и пониженные уровни рО2 у мышей, которые приводят к образованию новых сосудов. Внутриглазные инъекции моноклональных антител против УЕСЕ или иммунослияний рецептора УЕСЕ ингибируют образование новых глазных сосудов на моделях как приматов, так и грызунов. Независимо от причины индуцирования УЕСЕ у человека с диабетической ретинопатией, ингибирование глазного УЕСЕ является полезным при лечении такого заболевания.
Экспрессия УЕСЕ также значительно повышается в гипоксических зонах опухолей животных и человека, соседних с областью некроза. УЕСЕ также позитивно регулируется экспрессией онкогенов таз, та£, зге и мутантного р53 (все из которых имеют отношение к рассматриваемому раку). Моноклональные антитела против УЕСЕ ингибируют рост опухолей человека у голых мышей. Хотя те же самые опухолевые клетки продолжают экспрессировать УЕСЕ в культуре, антитела не уменьшают их митотический коэффициент. Таким образом, происходящий из опухоли УЕСЕ не функционирует в качестве аутокринного митогенного фактора. Следовательно, УЕСЕ содействует росту опухоли ίη νίνο стимуляцией развития кровеносных сосудов посредством хемотактической и митогенной активности его паракринных васкулярных эндотелиальных клеток. Указанные моноклональные антитела ингибируют также в типичном случае рост раковых опухолей прямой кишки человека с менее значительным образованием кровеносных сосудов у мышей с атимией и уменьшают число опухолей, возникающих из инокулированных клеток.
Вирусная экспрессия УЕСЕ-связывающей конструкции Е1к-1, Е11-1, гомолога рецептора мышиного ΚΌΒ, усеченного для исключения цитоплазматических доменов тирозинкиназы, но сохраняющего мембранный якорь, фактически устраняет рост трансплантируемой глиобластомы у мышей посредством доминантного негативного механизма образования гетеродимера трансмембранными рецепторами УЕСЕ эндотелиальных клеток. Эмбриональные стволовые клетки, которые обычно растут в виде твердых опухолей у голых мышей, не продуцируют обнаруживаемые опухоли, если оба аллеля УЕСЕ разрушаются. Взятые вместе, приведенные данные показывают роль УЕСЕ в росте солидных опухолей. Ингибирование ΚΌΒ или Е11-1 вовлекается в патологические развития кровеносных сосудов, и указанные рецепторы являются полезными при лечении заболеваний, в которых развитие кровеносных сосудов является частью общей патологии, например воспаления, диабетического ретинального новообразования кровеносных сосудов, а также различных форм рака, поскольку известно, что рост опухоли зависит от развития кровеносных сосудов (Ае16пет е1 а1., N. Епд1. I. Меб., 324, рр. 1-8, 1991).
В соответствии с этим идентификация небольших соединений, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют трансдукцию сигнала тирозинкиназ, желательна и является целью данного изобретения.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые способны ингибировать, модулировать и/или регулировать трансдукцию сигнала тирозинкиназ как рецепторного типа, так и нерецепторного типа. Одно из воплощений настоящего изобретения иллюстрируется соединением формулы I и его фармацевтически приемлемыми солями и стереоизомерами
I
Соединения настоящего изобретения являются полезными при ингибировании киназ и иллюстрируются соединением формулы I
- 2 005812 или его фармацевтически приемлемой солью или стереоизомером, где где Ζ представляет группу
а равно 0 или 1;
Ь равно 0 или 1;
т равно 0, 1 или 2;
равно 1 и ΐ равно 1;
Я1 и Я5 представляют Н;
Я2 и Я3 представляют Н;
Я4 выбран из
1) ОС1-С6алкилен-ИЯ7Я8,
2) (С=О)НС0-С6алкилен-О. где О представляет Н, ОН, СО2Н или ОС1-С6алкил,
3) ОС0-С6алкиленгетероциклила, необязательно, замещенного заместителями от одного до трех, выбранными из Я6а,
4) С0-С6 алкилен-ЫЯ7Я8,
5) (С=О)ЫЯ7Я8 и
6) ОС1-С3алкилен-(С=О)ИЯ7Я8;
Я6а выбран из
1) (С=О)ГО8(С1-С6)алкила, где г равно 0 или 1, и 8 имеет значение определенное выше,
2) ОГ(С1-С3)перфторалкила, где г равно 0 или 1,
3) (С0-С6)алкилен-8(О)тЯа, где т равно 0, 1 или 2,
4) оксо,
5) ОН,
6) галогена,
7) СЫ,
8) (С2-С6)алкенила,
9) (С2-С6)алкинила,
10) (С3-С6)циклоалкила,
11) (С0-С6)алкиленарила,
12) (С0-С6)алкиленгетероциклила,
13) (С0-С6)алкилен-Ы(ЯЬ)2,
14) С(О)Яа,
15) (С0-С6)алкилен-СО2Яа,
16) С(О)Н и
17) (С0-С6)алкилен-СО2Н, причем указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероциклил, необязательно, замещен заместителями вплоть до трех, выбранными из ЯЬ, ОН, (С1-С6)алкокси, галогена, СО2Н, СЫ, О(С=О)С1-С6 алкила, оксо и Ы(ЯЬ)2; и Я7 и Я8, независимо, выбраны из
1) Н,
2) (С=О)ОЬС1-С6алкила,
3) (С=О)ОЬС3-С6циклоалкила,
4) (С=О)ОЬарила,
5) С (=О)ОЬгетероциклила,
6) С1-С6алкила,
7) арила,
8) С2-С6алкенила,
9) С2-С6алкинила,
10) гетероциклила,
11) С3-С6циклоалкила,
12) §О2Яа и
13) (С=О)ЫЯЬ2, причем указанный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, алкенил и алкинил, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я6а, или
Я7 и Я8 могут быть взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием моноциклического или бициклического гетероцикла с 5-7 членами в каждом кольце, необязательно, содержащего, кроме азота, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, причем указанный моноциклический или бициклический гетероцикл, необязательно, замещен одним или несколькими за
- 3 005812 местителями, выбранными из К6а. Ка представляет (С1-С6)алкил, (Сз-С6)циклоалкил, арил или гетероциклил и
К5 представляет Н, (С1-С6)алкил, арил, гетероциклил, (С3-С6)циклоалкил, (С=О)ОС1-С6алкил, (С=О)С1-С6алкил или 8(О)2Ка;
причем указанный выше арил является любым стабильным моноциклическим или бициклическим углеродным кольцом, содержащим до 7 атомов углерода в каждом кольце, причем по крайней мере одно кольцо является ароматическим; и указанный выше гетероцикл является 5-10-членным ароматическим или неароматическим гетероциклом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, Ν, 8, и включает бициклические группы.
Предпочтительным воплощением является соединение, выбранное из
3-{5-[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-1Н-индол-2-ил}-1Н-хинолин-2-она;
3-(5-{2-[(2-метоксиэтил)амино]этокси}-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинона;
3-[5-(2-{(2-метоксиэтил)[(2-метокси-5-пиримидинил)метил]амино }этокси)-1Н-индол-2-ил]-2(1Н)хинолинона;
3-(5-{[(28,4К)-4-метоксипирролидинил]метокси}-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинона;
3-[5-({(28,4К)-4-метокси-1-[(2-метил-5-пиримидинил)метил]пирролидинил}метокси)-1Н-индол-2ил]-2(1Н)-хинолинона;
этилового эфира 1-(2-{[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты;
1-(2-{[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты;
3-[(28,4К)-4-метокси-2-({[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]окси}метил)пирролидинил] пропановой кислоты;
3-[5-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она;
3-[5-(4-метансульфонил-1 -оксипиперазин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она; 3-[5-(4-ацетилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она;
№циклопропил-№[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-индол-5-илметил]метансульфонамида; 3-[5-(1-пиперазинилкарбонил)-1Н-индол-2-ил]-2(1Н)-хинолинона;
3-{5-[(4-метил-1 -пиперазинил)карбонил]-1Н-индол-2-ил}-2(1Н)-хинолинона;
трифторацетата 1 -{[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]карбонил}-4-пиперидинаминия;
трифторацетата 1-({[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]окси}ацетил)пиперазин-4иния;
3-{5-[2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)-2-оксоэтокси]-1Н-индол-2-ил}-2(1Н)-хинолинона; №{[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]метил}-4-пиперидинкарбоксамида; 3-{5-[1-(4-морфолинил)этил]-1Н-индол-2-ил}-2(1Н)-хинолинона;
3-{5-[1-(1-пирролидинил)этил]-1Н-индол-2-ил}-2(1Н)-хинолинона;
3-{5-[1-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил]-1Н-индол-2-ил}-2(1Н)-хинолинона;
3- (5-{ 1-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]этил}-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинона;
4- амино-№[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]-1-пиперидинкарбоксамида и
4-амино-№{[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]метил}-1-пиперидинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера.
В объем настоящего изобретения включена также фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I, как описано выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение включает также способ лечения или профилактики рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Предпочтительные раковые заболевания для лечения выбраны из раковых заболеваний молочной железы, мочеполовых путей, лимфатической системы, желудка, гортани и легких. Другой группой предпочтительных форм рака являются гистиоцитарная лимфома, адренокарцинома легких, мелкоклетчатые раковые заболевания легких, панкреатический рак, гиобластомы и карцинома молочной железы.
Включено также применение соединений 1 для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, в которое вовлекается развитие кровеносных сосудов, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Таким заболеванием, в которое вовлекается развитие кровеносных сосудов, являются глазные болезни, такие как ретинальное новообразование кровеносных сосудов, диабетическая ретинопатия, связанная с возрастом дегенерация желтого пятна и тому подобное.
В объем настоящего изобретения включено также применение соединений 1 для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Примерами таких воспалительных заболеваний являются ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, аллергические реакции замедленного типа и тому подобное.
- 4 005812
Включено также применение соединений 1 для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики зависимого от тирозинкиназы заболевания или состояния у млекопитающего, включающий введение пациенту-млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Терапевтическое количество варьируется в соответствии с определенным заболеванием и определяется специалистом в данной области без излишнего экспериментирования.
Лечение или профилактики ретинального новообразования кровеносных сосудов, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, также включен в объем настоящего изобретения. Применение соединений 1 для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия и связанная с возрастом дегенерация желтого пятна, также являются частью изобретения. В объем настоящего изобретения включено также применение соединений 1 для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит и аллергические реакции замедленного типа, а также для лечения или профилактики заболеваний, связанных с костной патологией, выбранных из остеосаркомы, остеоартрита и рахита.
Изобретение включает также использование заявленных соединений в комбинации со вторым соединением, выбранным из
1) модулятора рецептора эстрогена,
2) модулятора рецептора андрогена,
3) модулятора рецептора ретиноида,
4) цитотоксического агента,
5) антипролиферативного агента,
6) ингибитора пренилпротеинтрансферазы,
7) ингибитора НМС-СоА-редуктазы,
8) ингибитора ВИЧ-протеазы,
9) ингибитора обратной транскриптазы и
10) другого ингибитора развития кровеносных сосудов.
Предпочтительные ингибиторы развития кровеносных сосудов выбраны из группы, состоящей из ингибитора тирозинкиназы, ингибитора полученного из эпидермы фактора роста, ингибитора полученного из фибробластов фактора роста, ингибитора полученного из тромбоцитов фактора роста, ингибитора ММР (матричной металлопротеазы), блокатора интегрина, интерферона-α, интерлейкина-12, пентозанполисульфата, ингибитора циклооксигеназы, карбоксиамидотриазола, комбретастатина А-4, скваламина, 6-О-(хлорацетилкарбонил)фумагиллола, талидомида, ангиостатина, тропонина-1 и антител к УЕСТ. Предпочтительными модуляторами рецептора эстрогена являются тамоксифен и ралоксифен.
В объем изобретения включено также применение соединений 1 для получения фармацевтической композиции для лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I в комбинации с радиационной терапией и/или в комбинации с соединением, выбранным из
1) модулятора рецептора эстрогена,
2) модулятора рецептора андрогена,
3) модулятора рецептора ретиноида,
4) цитотоксического агента,
5) антипролиферативного агента,
6) ингибитора пренилпротеинтрансферазы,
7) ингибитора НМС-СоА-редуктазы,
8) ингибитора ВИЧ-протеазы,
9) ингибитора обратной транскриптазы и
10) другого ингибитора развития кровеносных сосудов.
Еще одним воплощением изобретения является применение соединений 1 для получения фармацевтической композиции для лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I в комбинации с паклитакселом или трастузумабом.
В объем изобретения включено также применение соединений 1 для получения фармацевтической композиции для ослабления или профилактики повреждения ткани после церебрального ишемического приступа, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Эти и другие аспекты изобретения будут очевидны из содержащихся в нем постулатов.
Зависимые от тирозинкиназы заболевания или состояния относятся к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких тирозинкиназ. Тирозинкиназы либо непосредственно, либо опосредованно принимают участие в путях трансдукции сигнала различных клеточных активностей, включая пролиферацию, адгезию и миграцию, и дифференциацию. Заболевания, связанные с активностями тирозинкиназ, включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическое образование новых сосудов, которое обеспечивает рост солидых опухолей, глазное образование новых сосудов
- 5 005812 (диабетическая ретинопатия, связанная с возрастом дегенерация желтого пятна и тому подобное) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и тому подобное).
Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметричные центры, хиральные оси и хиральные плоскости (как описано в: Е.Ь. Е11е1 апй Б.Н. \Уйсп. Б1егеосйет1кйу οί СатЬои Сотроипйк, Йо11п ХУйеу апй Боик, Ыете Уогк, 1994, радек 1119-1190) и существуют в виде рацематов, рацемических смесей и в виде индивидуальных диастереомеров, причем в настоящее изобретение включены все возможные изомеры и их смеси, включая оптические изомеры. Кроме того, описанные в нем соединения могут существовать в виде таутомеров и обоих таутомерных форм и имеется в виду, что они включены в объем изобретения, даже если изображена только одна таутомерная структура. Например, подразумевается, что любое указание на приведенное ниже соединение А включает таутомерную структуру В и, наоборот, а также их смеси.
А В
Когда любой изменяющийся радикал (например, Я4, Я6, Я6а и так далее) присутствует более чем один раз в любой составной части, ее определение в каждом случае не зависит от каждого другого случая. Кроме того, комбинации заместителей и изменяющихся радикалов являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Линии, проведенные к циклическим системам от заместителей, указывают, что приведенная связь может быть присоединена к любому из способных замещаться атомов кольца. Если циклическая система является полициклической, имеется в виду, что связь присоединена к любому из подходящих атомов углерода только на проксимальном кольце.
Понятно, что заместители и модели замещения в соединениях данного изобретения могут быть выбраны специалистом в данной области техники для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые можно легко синтезировать способами, известными в данной области, а также способами, приведенными ниже, из легко доступных исходных материалов. Если заместитель сам замещен более чем одной группой, должно быть понятно, что несколько упомянутых групп могут быть на одном и том же углероде или разных углеродах, пока получается стабильная структура. Фраза необязательно замещенный одним или несколькими заместителями должна быть использована так, чтобы быть эквивалентной фразе необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, в таких случаях предпочтительное воплощение будет иметь от нуля до трех заместителей.
Имеется в виду, что используемый здесь термин алкил включает насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, имеющие определенное число атомов углерода. Например, установлено, что С1-С10, как в С1-С10алкиле, включает группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода в неразветвленной или разветвленной структуре. Например, С1-С10алкил конкретно включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и так далее. Термин циклоалкил означает моноциклическую насыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую определенное число атомов углерода. Например, циклоалкил включает циклопропил, метилциклопропил, 2,2-диметилциклобутил, 2этилциклопентил, циклогексил и так далее.
Алкокси представляет либо циклическую, либо нециклическую алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Алкокси, следовательно, включает определения вышеуказанного алкила и циклоалкила.
Если число атомов углерода не указывается, термин алкенил относится к неароматическому углеводородному радикалу, неразветвленному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительно присутствует одна углерод-углеродная двойная связь, но могут присутствовать вплоть до четырех неароматических углерод-углеродных двойных связей. Таким образом, С2-С6алкенил означает алкенильный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы включают этенил, пропенил, бутенил, 2метилбутенил и циклогексенил. Неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойную связь и может быть замещенной, если указывается замещенная алкенильная группа.
Термин алкинил относится к углеводородному радикалу, неразветвленному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Могут присутствовать вплоть до трех углерод-углеродных тройных связей. Таким образом, С2-С6алкинил означает алкинильный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы включают этинил, пропинил, бутинил, 3-метилбутинил и так далее. Неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещенной, если указывается замещенная алкинильная группа.
- 6 005812
В некоторых случаях заместители могут быть определены в диапазоне углеродов, которые включают нуль, такие как (С0-С6)алкиленарил. Если принимается, что арил представляет фенил, то данное определение должно включать сам фенил, а также -СН2Рй, -СН2СН2Рй, СН(СН3)СН2СН(СН3)Рй и так далее.
Имеется в виду, что используемый здесь арил означает любое стабильное моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо, содержащее вплоть до 7 атомов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры таких арильных элементов включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил, фенантрил, антрил и аценафтил. В случаях, когда арильный заместитель является бициклическим и одно кольцо является неароматическим, понятно, что присоединение происходит через ароматическое кольцо.
Термин гетероарил, используемый здесь, представляет стабильное моноциклическое или бициклическое кольцо с атомами углерода в каждом кольце вплоть до 7 атомов, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и 8. Гетероарильные группы в объеме данного определения включают, но не ограничиваются ими, акридинил, карбазолил, циннолинил, хиноксалинил, пиразолил, индолил, бензотриазолил, фуранил, тиенил, бензотиенил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, оксазолил, изоксазолил, индолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетрагидрохинолин. Понятно также, что как в случае приведенного ниже определения гетероцикла, гетероарил включает также Ν-оксидное производное любого азотсодержащего гетероарила. В случаях, когда гетероарильный заместитель является бициклическим и одно кольцо является неароматическим или не содержит гетероатомы, понятно, что присоединение происходит через ароматическое кольцо или через кольцо, содержащее гетероатом соответственно.
Имеется в виду, что, как принято специалистами в данной области, термин галоген, используемый здесь, включает хлор, фтор, бром и иод. Имеется в виду, что термин гетероцикл или гетероциклил, используемый здесь, означает 5-10-членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и 8, и включает бициклические группы. Гетероциклил, следовательно, включает вышеуказанные гетероарилы, а также их дигидро- и тетрагидроаналоги. Следующие примеры гетероциклила включают, но не ограничиваются следующими гетероциклилами: бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил и их Ν-оксиды. Присоединение гетероциклильного заместителя может осуществляться через атом углерода или через гетероатом.
Алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные заместители могут быть замещенными или незамещенными, если не указано конкретно иное. Например, (С1-С6)алкил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из ОН, оксо, галогена, алкокси, диалкиламино или гетероциклила, такого как морфолинил, пиперидинил и так далее. В этом случае, если одним заместителем является оксо и другим является ОН, в определение включены следующие группы: -(С=О)СН2СН(ОН)СН3, -(С=О)ОН, -СН(ОН)СН2СН(О) и так далее.
Фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения включают общепринятые нетоксичные соли соединений данного изобретения, образуемые неорганическими или органическими кислотами. Общепринятые нетоксичные соли включают, например, соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобное, а также соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая, трифторуксусная и тому подобное.
В некоторых случаях Я7 и Я8 имеют такие значения, что они могут быть взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием моноциклического или бициклического гетероцикла с 5-7 членами в каждом кольце, необязательно, содержащего, кроме азота, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, причем указанный гетероцикл, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я6а. Примеры гетероциклов, которые, таким образом, могут
- 7 005812 быть образованы, включают, но не ограничиваются следующими гетероциклами, принимая во внимание, что гетероцикл, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К63:
Предпочтительно К1 представляет Н. Предпочтительным является также определение К2 и К3 как Н. Предпочтительно К5 представляет Н. Предпочтительными гетероциклильными заместителями являются заместители, показанные только что, плюс пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, тетраметиленсульфон, бутиролактон, тетрагидрофуран, фуран, индол и тиофен. Предпочтительно ΐ равно 1 и К4 является заместителем в 5 положении индола в соответствии со следующей схемой нумерации:
1
Предпочтительно К4 представляет ОС1-С6алкиленХК7К8, (С=О)аС0-С6алкилен-р, где О представляет Н, ОН, СО2Н или ОС1-С6алкил, ОС0-С6алкиленгетероциклил, необязательно, замещенный заместителями от одного до трех, выбранных из К6а, С0-С6алкиленХК7К8, (С=О)ХК7К8 или ОС1-С3алкилен (С=О)ХК7К8. Очень предпочтительно К4 представляет С1-С3алкиленХК7К8. Предпочтительно К7 и К8 имеют такое значение, что они должны быть взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием моноциклического 5-7-членного гетероцикла, необязательно, содержащего, кроме азота, один или два дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем указанный гетероцикл, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К6а.
Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения можно синтезировать из соединений настоящего изобретения, которые содержат основную или кислотную часть, общепринятыми химическими способами. Обычно соли основных соединений получают либо ионообменной хроматографией, либо взаимодействием свободного основания со стехиометрическими количествами или с избытком требуемой солеобразующей неорганической или органической кислоты в подходящем растворителе или различных комбинациях растворителей. Аналогично этому, соли кислотных соединений получают взаимодействием с подходящим неорганическим или органическим основанием.
Соединения настоящего изобретения можно получить посредством реакций, показанных на следующих схемах, в добавление к другим стандартным манипуляциям, которые известны в литературе или указаны в качестве примеров в экспериментальных процедурах. Эти схемы, следовательно, не ограничиваются перечисленными соединениями или любыми конкретными заместителями, используемыми для иллюстративных целей. Нумерация заместителя, как показано на схемах, не обязательно коррелирует с нумерацией, использованной в формуле изобретения.
- 8 005812
Схемы
Как показано на схеме А, хинолиновый реагент А-2 можно синтезировать известными методиками, указанными в Магза18, Е; Собагб, А.; Онсдшпсг. С.1. Не1егосусйс Сйет. 1989, 26, 1589-1594. Производные с изменяющимся замещением можно получить посредством модификации данной процедуры и использования стандартных синтетических протоколов, известных в данной области. Кроме того, на схеме 1 показано получение индольного промежуточного продукта А-6.
Схема В иллюстрирует один возможный протокол для сочетания индольного и хинолонового промежуточных продуктов для получения требуемых соединений. Схема С иллюстрирует один возможный синтетический путь для синтеза соединения настоящего изобретения, 3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-2-ил)-1Н-хинолин-2-она, с-6.
Схема Ό показывает синтез иоднафтиридинов и иодпиридопиридинов. Образовавшиеся подсоединения можно сочетать с подходящей индолбороновой кислотой, как указано в других схемах, для получения требуемого продукта. Исходные хлорсоединения можно получить по способу, указанному Ό.Ι. Рокоту апб Раиб1ег в 1. Огд. Сйет. 1972, 37, 3101.
Схема А
ί; В(ОМеЬ
ЕИОНЬ
Схема В
ЩОНЪ
А-2, Рй-сочетание
защищают
1.О-алнилируют
2. НэО*, нагревание
- 9 005812
Схема С
(МеО)зВ, НЭО*
0-1
Схема Б
ϋ-3 сн3см
0-2
Схема Е
- 10 005812
Полезность
Настоящие соединения можно использовать в качестве фармацевтических агентов для млекопитающих, особенно для людей, при лечении заболеваний, зависимых от тирозинкиназ. Такие заболевания включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическое образование новых сосудов (или развитие кровеносных сосудов), которые способствуют росту солидных опухолей, образование новых глазных сосудов (диабетическая ретинопатия, связанная с возрастом дегенерация желтого пятна и тому подобное) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и тому подобное).
Соединения данного изобретения можно вводить пациентам для использования при лечении рака. Настоящие соединения ингибируют развитие кровеносных сосудов опухолей, тем самым воздействуя на рост опухолей (1. Как е! а1. Сапсег Кекеатсй, 55:4575-4580, 1995). Способность данных соединений действовать против развития кровеносных сосудов является также пригодной при лечении некоторых форм слепоты, связанных с ретинальным новообразованием кровеносных сосудов.
Описанные соединения являются также пригодными при лечении некоторых заболеваний, связанных с костной патологией, таких как остеокарцинома, остеоаритрит и рахиты, известные также в качестве онкогенной остеомаляции. (Накеда^а е1 а1., 8ке1е1а1 Кабюк, 28, рр. 41-45, 1999; СетЬет е1 а1., Ыа1иге Мебюше, Уо1. 5, № 6, рр. 623-628, 1ипе 1999). И поскольку УЕСТ непосредственно стимулирует резорбцию остеокластических костей посредством КОК/Ик-1, экспрессированных в зрелых остеокластах (ТЕВ8 Ье1. 473:161-164 (2000); Епбосгшо1оду, 141:1667 (2000)), настоящие соединения являются также полезными при лечении и профилактике состояний, относящихся к резорбции костей, таких как остеопороз и болезнь Педжета.
Заявленные соединения можно также использовать для ослабления или предотвращения повреждения ткани, которое имеет место после случаев церебральной ишемии, таких как удар, снижением церебрального отека, повреждения ткани и реперфузионного повреждения после ишемии (Огид Ые^к Регкрес! 11: 265-270 (1998); I. СНп. !п\ек1. 104:1613-1620 (1999)).
Соединения данного изобретения можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, либо отдельно, либо, что предпочтительно, в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, необязательно, с известными адъювантами, такими как квасцы, в фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединения можно вводить перорально или парентерально, включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, подкожный, ректальный и местный пути введения.
Для перорального использования химиотерапевтического соединения по данному изобретению соединение можно ввести, например, в форме таблеток или капсул или в виде водного раствора или суспензии. В случае таблеток для перорального использования носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал и обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального использования требуются водные суспензии, активный ингредиент смешивают с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании можно добавить некоторые подслащивающие агенты и/или корригенты. Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного использования обычно получают стерильные растворы активного ингредиента, и рН растворов следует регулировать подходящим образом и растворы нужно забуферить.
- 11 005812
Для внутривенного введения общую концентрацию растворенных веществ следует регулировать, чтобы сделать препарат изотоническим.
Соединения настоящего изобретения можно также вводить совместно с другими хорошо известными терапевтическими агентами, которые выбирают по их конкретной пригодности против подвергаемого лечению состояния. Например, в случае связанных с костным нарушением, комбинации, которые будут пригодными, включают комбинации с антирезорбционными бисфосфонатами, такими как алендронат и ризедронат; блокаторами интегрина (дальнейшие определения даны ниже), такими как аЛ,р3-антагонисты; конъюгированными эстрогенами, используемыми в гормональной заместительной терапии, такими как ΡΒΕΜΡΚ.Ο®, ΡΒΕΜΑΚ.ΙΝ® и ΕΝΏΟΜΕΤΚ.ΙΟΝ®; селективными модуляторами рецептора эстрогена (8ΕΚΜ§), такими как ралоксифен, дролоксифен, СР-336156 (ΡΓί/ег) и лазофоксифен; ингибиторами катепсина К и ингибиторами АТФ-протонных насосов.
Настоящие соединения пригодны также в комбинации с известными противораковыми агентами. Такие известные противораковые агенты включают следующие агенты: модуляторы рецептора эстрогена, модуляторы рецептора андрогена, модуляторы рецептора ретиноидов, цитотоксические агенты, антипролиферативные агенты, ингибиторы пренилпротеинтрансферазы, ингибиторы ΗΜΟ-СоА-редуктазы, ингибиторы ВИЧ-протеазы, ингибиторы обратной транскриптазы и другие ингибиторы развития кровеносных сосудов.
Модуляторы рецептора эстрогена относятся к соединениям, которые препятствуют связыванию эстрогена с рецептором или ингибируют такое связывание независимо от механизма. Примеры модуляторов рецептора эстрогена включают, но не ограничиваются ими, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, ЬУ353381, ЬУ117081, торемифен, фульвестрант, 4-[7-(2,2-диметил-1-оксопропокси-4-метил-2-[4-[2-(1пиперидинил)этокси] фенил]-2Н-1-бензопиран-3-ил] фенил-2,2-диметилпропаноат, 2,4-динитрофенилгидразон 4,4'-дигидроксибензофенона и 8Η646.
Модуляторы рецептора андрогена относятся к соединениям, которые препятствуют связыванию андрогена с рецептором или ингибируют такое связывание независимо от механизма. Примеры модуляторов рецептора андрогена включают финастерид и другие ингибиторы 5а-редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и абиратеронацетат.
Модуляторы рецептора ретиноидов относится к соединениям, которые препятствуют связыванию ретиноидов с рецептором или ингибируют такое связывание независимо от механизма. Примеры таких модуляторов рецептора ретиноидов включают бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту, 9цис-ретиноевую кислоту, α-дифторметилорнитин, 1ЬХ23-7553, транс-Л-(4'-гидроксифенил)ретинамид, Ν-4-карбоксифенилретинамид.
Цитотоксические агенты относятся к соединениям, которые вызывают гибель клеток, главным образом, препятствием непосредственно функционированию клеток или ингибируют клеточный миоз или препятствуют клеточному миозу, включая алкилирующие агенты, факторы некроза опухолей, интеркалаторы, ингибиторы микротубулина и ингибиторы топоизомеразы.
Примеры цитотоксических агентов включают, но не ограничиваются ими, тирапазимин, сертенеф, кахектин, ифозфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин, алтретамин, преднимустин, дибромдульцит, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, импросульфан тозилат, трофосфамид, нимустин, диброспидий хлорид, пумитера, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофульвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор(2-метилпиридин)платина, бензилгуанин, глюфосфамид, СРХ100, (транс, транс, транс)-бис-мю-(гексан-1,6-диамин)-мю(диаминплатина(11)]бис[диамин(хлор)платина(11)]тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-деамино-3'морфолино-13-деоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, ΜΕΝ10755 и 4деметокси-3-деамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин.
Примеры ингибиторов микротубулина включают паклитаксел, виндезинсульфат, 3',4'-дидегидро-4'деокси-8'-норвинкалеукобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мивобулин изетионат, ауристатин, цемадотин, ВРИ 109881, ΒΜ8184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6-пентафтор-Л-(3-фтор-4метоксифенил)бензолсульфонамид, ангидровинбластин, трет-бутиламид Ν,Ν-диметил-Е-валил-Ь-валилΝ-метил-Е-валил-Е-пролил-Ь-пролина, ТОХ258 и ΒΜ8188797.
Некоторыми примерами ингибиторов топоизомеразы являются топотекан, гикаптамин, тринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-О-экзо-бензилиденхартреузин, 9-метокси-Л,№диметил-5-нитропиразоло[3,4,5-к1]акридин-2(6Н)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил1Н,12Н-бензо[бе]пирано-[3',4':Ь,7]индолизино[1,2Ь]хинолин-10,13(9Н,15Н)дион, луртотекан, 7-[2-(Νизопропиламино)этил]-(208)камптотецин, ΒΝΡ1350, ΒΝΡΙ1100, ΒΝ80915, ΒΝ80942, этопозидфосфат, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-деоксиэтопозид, СЬ331, №[2-(диметиламино)этил]-9гидрокси-5,6-диметил-6Н-пиридо[4,3-Ь]-карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5а,5аЬ,8аа,9Ь)-9-[2-[№[2(диметиламино)этил]-Л-метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро(3',4':6,7)нафто-2,3-б)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо
- 12 005812 [с]фенантридиний, 6,9-бис-[(2-аминоэтил)амино]бензо[д]изогуинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6Н-пиразоло[4,5,1-йе]акридин-6-он, Ν-[1-[2(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9Н-тиоксантен-4-илметил] формамид, Ж(2-(диметиламино) этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7Н-индено[2,1-с]хинолин-7он и димесна.
Антипролиферативные агенты включают антисмысловые РНК- и ДНК-олигонуклеотиды, такие как 63139, ΘΌΝ698, КУА8ККА8, 6ЕМ231 и ΙΝΧ3001, и антиметаболиты, такие как эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин окфосфат, фостеабин натрий гидрат, ралтитрексед, палтитрексид, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-деокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторметилен-2'деоксицитидин, Ж[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-№-(3,4-дихлорфенил)мочевина, Ж>-|4-деокси4-[№-[2(Е),4(Е)-тетрадекадиеноил]глициламино]-Е-глицеро-в-Е-манногептопиранозил]аденин, аплидин, эктеинасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиримиди-но[5,4-Ь][1,4]тиазин6-ил-(8)-этил]-2,5-тиеноил-Ь-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-фторурацил, аланозин, 11-ацетил-8(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11-диаза-тетрацикло(7.4.1.0.0)тетрадека-2,4,6триен-9-иловый эфир уксусной кислоты, швайнсонин, лометрексол, декеразоксан, метиониназа, 2'циано-2'-деокси-Ж-пальмитоил-1-в-О-арабинофуранозилцитозин и тиосемикарбазон 3-аминопиридин-2карбоксальдегида.
Антипролиферативные агенты включают также моноклональные антитела к факторам роста другие, чем антипролиферативные агенты, перечисленные как ингибиторы развития кровеносных сосудов, такие как трастузумаб и гены-супрессоры опухолей, такие как р53, которые можно получить посредством переноса опосредованного рекомбинантным вирусом гена (см., например, патент США № 6069134).
Ингибиторы НМ6-СоА-редуктазы относятся к ингибиторам 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоАредуктазы. Соединения, которые обладают ингибирующей активностью для НМ6-СоА-редуктазы, можно легко идентифицировать посредством использования анализов, хорошо известных в данной области. См., например, анализы, описанные или цитированные в патенте США 4231938, столбец 6, и XVО 84/02131 на рр. 30-33. Термины НМ6-СоА-редуктазы ингибитор и ингибитор НМ6-СоА-редуктазы имеют одинаковое значения, когда их используют здесь.
Примеры ингибиторов НМ6-СоА-редуктазы, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, ловастатин (МЕУАСОК®; см. патенты США №№ 4231938; 4294926; 4319039), симвастатин (2ОСОК®; см. патенты США № 4444784; 4820850; 4916239), правастатин (РКАУАСНОЬ®; см. патенты №№ 4346227; 4537859; 4410629; 5030447 и 5180589), флувастатин (ЬЕ8СОЬ®; см. патенты США №№ 5354772, 4911165; 4929437; 5189164, 5118853, 5290946; 5356896), аторвастатин (ЫР1ТОК®; см. патенты США №№ 5273995; 4681893; 5489691; 5342952) и церивастатин (известный также как ривастатин и ВАУСНОЬ®; см. патент США № 5177080). Структурные формулы указанных и дополнительных ингибиторов НМ6-СоА-редуктазы, которые можно использовать в настоящих способах, описаны на стр. 87 публикации М. Уа1раш, С1ю1е51его1 Ьотегшд Игидк, Сйет181гу апй ΙπάιΐδΙίΎ. рр. 85-89 (5 ЕеЬгиагу 1996) и патентах США №№ 4782084 и 4885314. Термин ингибитор НМ6-СоА-редуктазы, используемый здесь, включает все фармацевтически приемлемые формы лактонов и соответствующих им кислот, образованных размыканием кольца (т. е. где кольцо лактона размыкается с образованием свободной кислоты), а также формы солей и эфиров соединений, которые обладают ингибирующей активностью для НМ6СоА-редуктазы, и, следовательно, использование таких солей, эфиров, кислот, образованных размыканием кольца, и лактонов включается в объем настоящего изобретения. Иллюстрация лактоновой части и соответствующей ей формы кислоты, образованной размыканием кольца, приводится ниже как структуры Ι и ΙΙ.
НО.
.о но, соон он
Лактон
I
Кислота,образованная размыканием кольца
В ингибиторах НМ6-СоА-редуктазы, где может существовать форма кислоты, образованной размыканием кольца, соли и эфиры можно предпочтительно получить из кислоты, образованной размыканием кольца, и все такие формы включены в значение используемого здесь термина ингибитор НМ6СоА-редуктазы. Ингибитор НМ6-СоА-редуктазы предпочтительно выбран из ловастатина и симвастатина, очень предпочтительным является симвастатин. Здесь термин фармацевтически приемлемые соли в отношении ингибитора НМ6-СоА-редуктазы будет означать нетоксичные соли соединений, используемых в данном изобретении, которые обычно получают взаимодействием свободной кислоты с
- 13 005812 подходящим органическим или неорганическим основанием, особенно основаниями, образованными из таких катионов, как натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк и тетраметиламмоний, а также такие соли, образованные из аминов, таких как аммоний, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, Ν-бензилфенетиламин, 1-п-хлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан. Следующие примеры солей ингибиторов НМС-СоА-редуктазы могут включать, но не ограничиваются ими, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальцийэдетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памоат, пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
Сложноэфирные производные описанных соединений, являющихся ингибиторами НМС-СоАредуктазы, могут действовать в качестве пролекарств, которые при абсорбции в кровоток теплокровного животного могут расщепляться таким образом, чтобы высвободить лекарственное средство, что позволяет лекарственному средству повысить терапевтическую эффективность.
Ингибитор пренилпротеинтрансферазы относится к соединению, которое ингибирует любой один или любую комбинацию ферментов тренилпротеинтрансфераз, включая фарнезилпротеин-трансферазу (ЕРТаза), тип I геранилгеранилпротеинтрансферазы (ССРТаза-1) и тип II геранилгеранилпротеинтрансферазы (ООРТаза-ΙΙ, называемая также ВаЬ ССРТазой). Примеры ингибирующих пренилпротеинтрансферазу соединений включают (±)-6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-(3-хлорфенил)-1 -метил-2(1Н)хинолинон, (-)-6-[амино(4-хлорфенил)( 1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -4-(3хлорфенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинон, (+)-6-[амино(4-хлорфенил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)-метил]-4(3 -хлорфенил)-1 -метил-2(1Н)-хинолинон, 5(8)-н-бутил-1-(2,3-диметил-фенил)-4-[1-(4-цианобензил)-5имидазолилметил]-2-пиперазинон, (8)-1-(3-хлорфенил)-4-[1-(4-цианобензил)-5-имидазолилметил]-5-[2(этансульфонил)метил]-2-пиперазинон, 5(8)-н-бутил-1-(2-метил-фенил)-4-[1-(4-цианобензил)-5-имидазолилметил]-2-пиперазинон, 1 -(3 -хлорфенил)-4-[1-(4-цианобензил)-2-метил-5-имидазолилметил]-2пиперазинон, 1-(2,2-дифенилэтил)-3-[№(1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-илэтил)карбамоил]пиперидин, 4-{ 5-[4-гидроксиметил-4-(4-хлорпиридин-2-илметил)пиперидин-1-илметил]-2-метилимидазол-1илметил}бензонитрил, 4-{ 5-[4-гидроксиметил-4-(3-хлорбензил)пиперидин-1-илметил]-2-метилимидазол1-илметил}бензонитрил, 4-{3-[4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)бензил]-3Н-имидазол-4-илметил}бензонитрил, 4-{3-[4-(5-хлор-2-оксо-2Н-[1,2']бипиридин-5'-илметил]-3Н-имидазол-4-илметил}бензонитрил, 4{3-[4-(2-оксо-2Н-[1,2']бипиридин-5'-илметил]-3Н-имидазол-4-илметил}бензонитрил, 4-[3-(2-оксо-1фенил-1,2-дигидропиридин-4-илметил)-3Н-имидазол-4-илметил]бензонитрил, 18,19-дигидро-19-оксо5Н,17Н-6,10:12,16-диметено-1Н-имидазо[4,3-с][1,11,4]диоксаазациклононадецин-9-карбонитрил, (±)19,20-дигидро-19-оксо-5Н-18,21-этано-12,14-этено-6,10-метено-22Н-бензо[б]имидазо[4,3-к]-[1,6,9,12] оксатриазациклооктадецин-9-карбонитрил, 19,20-дигидро-19-оксо-5Н,17Н-18,21-этано-6,10:12,16-диметено-22Н-имидазо [3,4-Б][1,8,11,14]оксатриазациклоэйкозин-9-карбонитрил и (±)-19,20-дигидро-3 метил-19-оксо-5Н-18,21-этано-12,14-зтено-6,10-метено-22Н-бензо[б]имидазо[4,3-к][1,6,9,12]оксатриазациклооктадецин-9-карбонитрил.
Другие примеры ингибиторов пренилпротеинтрансферазы можно найти в следующих публикациях и патентах: А0 96/30343, АО 97/18813, АО 97/21701, А0 97/23478, АО 97/38665, АО 98/28980, АО 98/29119, АО 95/32987, патенте США № 5420245, патенте США № 5523430, патенте США № 5532359, патенте США № 5510510, патенте США № 5589485, патенте США № 5602098, публикации Европейского патента 0618221, публикации Европейского патента 0675112, публикации Европейского патента 0604181, публикации Европейского патента 0696593, АО 94/19357, АО 95/08542, АО 95/11917, АО 95/12612, АО 95/12572, А0 95/10514, патенте США № 5,661,152, АО 95/10515, АО 95/10516, АО 95/24612, АО 95/34535, АО 95/25086, АО 96/05529, АО 96/06138, АО 96/06193, АО 96/16443, АО
96/21701, АО 96/21456, АО 96/22278, АО 96/24611, АО 96/24612, АО 96/05168, АО 96/05169, АО
96/00736, патенте США № 5,571,792, АО 96/17861, АО 96/33159, АО 96/34850, А0 96/34851, АО
96/30017, АО 96/30018, АО 96/30362, АО 96/30363, А0 96/31111, АО 96/31477, АО 96/31478, АО
96/31501, АО 97/00252, А0 97/03047, АО 97/03050, АО 97/04785, А0 97/02920, АО 97/17070, АО
97/23478, А0 97/26246, АО 97/30053, АО 97/44350, АО 98/02436, и патенте США № 5532359. Роль ингибитора пренилпротеинтрансферазы в развитии кровеносных сосудов см., например, в Еигореап 1. о£ Сапсег, Уо1. 35, № 9, рр. 1394-1401 (1999).
Примеры ингибиторов ВИЧ-протеазы включают ампренавир, абакавир, СОР-73547, СОР-61755, ЭМР-450. индинавир, нелфинавир, типранавир, ритонавир, сакуинавир, АВТ-378, АО 1776 и ВМ8232632. Примеры ингибиторов обратной транскриптазы включают делавиридин, эфавиренц, О8-840, НВ Υ097, ламивудин, невирапин, А2Т, ЗТС, ббС и ΌΌΙ.
Ингибиторы развития кровеносных сосудов относятся к соединениям, которые ингибируют образование новых кровеносных сосудов независимо от механизма. Примеры ингибиторов развития крове
- 14 005812 носных сосудов включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы тирозинкиназы, такие как ингибиторы рецепторов ЕН-1 (УЕСЕК1) и Е1к-1/КЭК (УЕСЕК20) тирозинкиназы, ингибиторы выделенных из эпидермы, выделенных из фибробластов или выделенных из тромбоцитов факторов роста, ингибиторы ММР (матричной металлопротеазы), блокаторы интегрина, интерферон-α, интерлейкин-12, пентозанполисульфат, ингибиторы циклооксигеназы, включая нестероидные противовоспалительные средства (ΝδΑΙΌκ), подобные аспирину и ибупрофену, а также селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, подобные целекоксибу и рофекоксибу (ΡΝΑ8, Уо1. 89, р. 7384 (1992); ΕΝΟΙ, Уо1. 69, р. 475 (1982); Агсй. Ор!йа1то1, Уо1. 108, р.573 (1990); АпаЕ Кес., Уо1. 238, р. 68 (1994); ЕЕВ8 Ьейетк, Уо1. 372, р. 83 (1995); С11П, Оййор. Уо1. 313, р. 76 (1995); I. Мо1. Епбосппо1, Уо1. 16, р.107 (1996); 1рп. I. Рйаттасо1, Уо1. 75, р. 105 (1997); Сапсег Кек., Уо1. 57, р. 1625 (1997); Се11, Уо1. 93, р. 705 (1998); Ιηΐί. I. Мо1. Меб., Уо1. 2, р. 715 (1998); I. Вю1. Сйет., Уо1. 274, р. 9116 (1999)), карбоксиамидотриазол, комбретастатин А-4, скваламин, 6-О-(хлорацетилкарбонил)фумагиллол, талидомид, ангиостатин, тропонин-1, антагонисты ангиотензина II (см. Еегпапбех е1 а1., I. ЬаЬ. С1т. Меб. 105:141-145 (1985)) и антитела к УЕСЕ (см. №11иге Вю1есйпо1оду, Уо1. 17, рр. 963-968 (ОсЮЬет 1999); К1т е1 а1., Уинге, 362, 841-844 (1993)).
Другие примеры ингибиторов развития кровеносных сосудов включают, но не ограничиваются ими, эндостатин, украин, ранпирназу, 1М862, 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5]окт-6-ил(хлорацетил)карбамат, ацетилдинаналин, 5-амино-1-[[3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоил)фенил]метил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, СМ101, скваламид, комбрет-астатин, ΚΡΙ4610, ΝΧ31838, сульфатированный фосфат маннопентаозы, 7,7-(карбонилбис[имино-№метил-4,2-пирролокарбонилиминоЩ-метил-4,2-пиррол]карбонилимино]бис-(1,3-нафталиндисульфонат) и 3-[(2,4-диметилпиррол-5 -ил)метилен]-2-индолинон (8И5416).
Используемые выше блокаторы интегрина относятся к соединениям, которые селективно создают антагонизм, ингибируют или противодействуют связыванию физиологического лиганда с ανβ3интегрином, к соединениям, которые селективно создают антагонизм, ингибируют или противодействуют связыванию физиологического лиганда с аДЕ-интегрином, к соединениям, которые создают антагонизм, ингибируют или противодействуют связыванию физиологического лиганда как с аДТ-интегрином, так и аДЕ-интегрином, и к соединениям, которые создают антагонизм, ингибируют или противодействуют активности конкретного интегрина(ов), экспрессированного на эндотелиальных клетках капилляров. Термин относится также к антагонистам интегринов ανβ6, ανβ8, α3βι, α2βι, α5βι, α6βι и α6β4. Термин относится также к антагонистам любой комбинации интегринов ανβ3, ανβ5, ανβ6, ανβ8, α3βι, α2βι, α5βι, α6β1 и α6β4.
Некоторые определенные примеры ингибиторов тирозинкиназы включают Ν-Стрифторметилфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамид, 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилиденил)индолин-2-он, 17-(аллиламино)-17-деметоксигелданамицин, 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]хиназолин, №(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин, ΒΙΒΧ1382, 2,3,9,10,11,12-гексагидро-10-(гидроксиметил)-10-гидрокси-9-метил-9,12-эпокси-1Н-дииндоло[1,2,3£д:3',2',1'-к1]пирроло[3,4-1][1,6]бензодиазоцин-1-он, 8Н268, генистеин, 8ΤΙ571, СЕР2563, 4-(3-хлорфениламино)-5,6-диметил-7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-метансульфонат, 4-(3-бром-4-гидроксифенил) амино-6,7-диметоксихиназолин, 4-(4'-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, 8И6668, 8ΤΙ571Α, №4-хлорфенил-4-(4-пиридилметил)-1-фталазинамин и ЕМИ121974.
Данные соединения являются также полезными как таковые или в комбинации с антагонистами рецептора фибриногена тромбоцитов (СР ПЬ/Ша), такими как тирофибан, для ингибирования метастаз злокачественных клеток. Опухолевые клетки могут активировать тромбоциты в значительной степени посредством генерации тромбина. Эта активация ассоциирована с высвобождением УЕСЕ. Высвобождение УЕСЕ увеличивает метастазы посредством увеличения экстравазации в местах адгезии к васкулярному эндотелию (Атйкйо5гау1, Р1а1е1еК 10, 285-292, 1999). Поэтому настоящие соединения можно использовать как таковые или в комбинации с антагонистами СР ПЬ/Ша) для ингибирования метастаз. Примеры других антагонистов рецептора фибриногена включают абциксимаб, эптифибатид, сибрафибан, ламифибан, лотрафибан, кромобифан и СТ50352.
Если такие продукты комбинаций изготовлены в виде установленной дозы, в них используют соединения данного изобретения в диапазоне доз, описанных ниже, вместе с другим фармацевтически активным агентом в пределах его одобренного диапазона доз. Соединения данного изобретения можно в альтернативном случае использовать последовательно с известным фармацевтически приемлемым агентом(ами), когда готовая препаративная форма в виде комбинации является непригодной.
Термин введение и его варианты (например, введение соединения) в отношении к соединению изобретения означает введение соединения или пролекарства соединения в организм животного, нуждающегося в таком лечении. Когда соединение изобретения или его пролекарство изготовляют в комбинации с одним или несколькими другими активными агентами (например, цитотоксическим агентом и так далее), понятно, что термин введение и его варианты, каждый, включают одновременное и последовательное введение соединения или его пролекарства и других агентов.
Имеется в виду, что используемый здесь термин композиция содержит продукт, включающий оп
- 15 005812 ределенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который является результатом полученной непосредственным или непрямым способом комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.
Термин терапевтически эффективное количество, используемый здесь, означает, что количество активного соединения или фармацевтического агента, который вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в ткани, системе, организме животного или человека, устанавливается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.
Термин лечение рака или терапия рака относится к введению млекопитающему, пораженному злокачественным образованием, и относится к действию, которое облегчает злокачественное состояние уничтожением злокачественных клеток, но также действию, которое приводит к ингибированию роста и/или метастаз ракового образования.
Настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, пригодную при лечении рака, включающую терапевтически эффективное количество соединений настоящего изобретения с фармацевтически приемлемыми носителями, или разбавителями, или без них. Подходящие композиции данного изобретения включают водные растворы, включающие соединения данного изобретения и фармакологически приемлемые носители, например физиологический раствор, при уровне рН, например, 7,4. Растворы можно ввести в кровоток пациента местной инъекцией болюса.
Когда соединение по настоящему изобретению вводят в организм человека, суточная доза будет обычно определяться прописью врача с дозировкой, обычно изменяющейся в соответствии с возрастом, массой и ответной реакцией конкретного пациента, а также серьезностью симптомов пациента.
В одном приведенном в качестве примера применении млекопитающему, подвергаемому лечению вследствие заболевания раком, вводят подходящее количество соединения. Введение осуществляют в количестве между приблизительно 0,1 и приблизительно 60 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от 0,5 до приблизительно 40 мг/кг массы тела в день.
Анализы
Соединения настоящего изобретения, описанные в примерах, испытывали с применением анализов, описанных ниже, и было обнаружено, что они обладают ингибирующей киназу активностью. Другие анализы являются известными в литературе и могут быть легко проведены специалистом в данной области (см., например, 011апаЬа1 е! а1. Сапсег Кек. 59:189-197; Χίη е! а1., 1. ΒίοΙ. Сйет. 274:9116-9121; 8йеи е! а1., ЛпИсапсег Кек. 18:4435-4441; Ликргипк е! а1., Оет. Βίο1. 38:237-248; С1тЬгопе е! а1., 1. №11. Сапсег 1пк!. 52:413-427; №сок1а е! а1., 1п Уйго 18:538-549).
I. Анализ рецепторной киназы УЕСТ
Активность рецепторной киназы УЕСТ измеряют введением меченого радиоактивным изотопом фосфата в субстрат поли(глутаминовая кислота, тирозин, 4:1) (ρΕΥ). Фосфорилированный продукт ρΕΥ улавливают на мембранном фильтре и включение меченого радиоактивным изотопом фосфата количественно определяют сцинтилляционным счетом.
Материалы
Рецепторная киназа УЕСТ.
Домены внутриклеточной тирозинкиназы человека КОК (Тегтап, Β.Ι. е! а1. Опсодепе (1991) νο1. 6, рр. 1677-1683) и Р1!-1 (8ЫЬиуа, М. е! а1. Опсодепе (1990) νο1. 5, рр. 519-524) были клонированы как слитые белки гена глутатион-8-трансферазы (С8Т). Это осуществляли клонированием цитоплазматического домена киназы КОК, как в рамочном слиянии при карбоксильном конце гена С8Т. Растворимые рекомбинантные слитые белки домена С8Т-киназы были экспрессированы в клетках насекомого 8робор!ега 1гид1регба (8£21) Д^йгодеп) с использованием вектора экспрессии вакуловируса (рАсС2Т, Рйагтшдеп).
Другие используемые материалы и их составы были следующими.
Буфер для лизиса: 50 мМ Трис, рН 7,4, 0,5 М №С1, 5 мМ ОТТ, 1 мМ ЭДТУ, 0,5% тритон Х-100, 10% глицерин, 10 мг/мл каждого лейпептина, пепстатина и апротинина, и 1 мМ фенилметилсульфонилфторид (все от 81дта).
Буфер для промывки: 50 мМ Трис, рН 7,4, 0,5 М №С1, 5 мМ ОТТ, 1 мМ ЭДТУ, 0,05% тритон Х-100, 10% глицерин, 10 мг/мл каждого лейпептина, пепстатина и апротинина, и 1 мМ фенилметилсульфонилфторид.
Буфер для диализа: 50 мМ Трис, рН 7,4, 0,5 М №С1, 5 мМ ОТТ, 1 мМ ЭДТУ, 0,05% тритон Х-100, 50% глицерин, 10 мг/мл каждого лейпептина, пепстатина и апротинина, и 1 мМ фенилметилсульфонилфторид.
Буфер для реакции 10Х: 200 мМ Трис, рН 7,4, 1,0 М №С1, 50 мМ МпС12, 10 мМ ОТТ и 5 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (81дта).
Буфер для разведения фермента: 50 мМ Трис, рН 7,4, 0,1 М №С1, 1 мМ ОТТ, 10% глицерин, 100 мг/мл В8А.
Субстрат 10Χ: 750 мкг/мл поли(глутаминовая кислота, тирозин, 4:1) (81дта).
Раствор для остановки взаимодействия: 30% трихлоруксусная кислота, 0,2 М пирофосфат натрия (оба от Икйег).
Раствор для промывки: 15% трихлоруксусная кислота, 0,2 М пирофосфат натрия.
- 16 005812
Планшеты для фильтрования: 96-луночный планшет со стеклянным волокном СЕ/С М1Шроте #МАЕС ΝΟΒ.
Способ
A. Очистка белка.
1. Клетки 8121 инфицировали рекомбинантным вирусом при множественности инфекции 5 вирусных частиц/клетку и выращивали при 27°С в течение 48 ч.
2. Все стадии проводили при 4°С. Инфицированные клетки собирали центрифугированием при 1000 х д и лизировали при 4°С в течение 30 мин с 1/10 объемом буфера для лизиса с последующим центрифугированием при 100000 х д в течение 1 ч. Супернатант затем пропускали через колонку глутатионовой сефарозы (Рйатташа), уравновешенной в буфере для лизиса, и промывали 5 объемами того же самого буфера и затем 5 объемами буфера для промывки. Рекомбинантный белок С8Т-КЭК элюировали системой буфер для промывки/10 мМ восстановленный глутатион (81дта) и диализовали против буфера для диализа.
B. Анализ рецепторной киназы УЕСЕ.
1. Добавляют 5 мкл ингибитора или контроля к смеси для анализа в 50% ДМСО.
2. Добавляют 35 мкл реакционной смеси, содержащей 5 мкл буфера, для реакции 10Х, 5 мкл 25 мМ АТФ/10 мкКи [33Р] АТФ (Атетзйат) и 5 мкл субстрата 10Х.
3. Начинают взаимодействие добавлением 10 мкл ΚΌΚ (25 нМ) в буфере для разведения фермента.
4. Проводят смешивание и инкубирование при комнатной температуре в течение 15 мин.
5. Останавливают взаимодействие добавлением 50 мкл раствора для остановки взаимодействия.
6. Проводят инкубирование в течение 15 мин при 4°С.
7. Переносят 90 мкл аликвоту в планшет для фильтрования.
8. Аспирируют и промывают 3 раза раствором для промывания.
9. Добавляют 30 мкл коктейля для сцинтилляции, герметизируют планшет и подсчет проводят в сцинтилляционном счетчике Аа11ас М1сгоЬе!а.
II. Анализ митогенеза эндотелиальных клеток пупочной вены человека
Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (НИУЕСз) в культуре пролиферируют в ответ на обработку УЕСЕ и их можно использовать в качестве системы для анализа, чтобы количественно определить влияния киназных ингибиторов ΚΌΚ на стимуляцию УЕСЕ. В описанном анализе находящиеся в покое монослои НИУЕС обрабатывают наполнителем или испытуемым соединением за 2 ч до добавления УЕСЕ или основного фактора роста фибробластов (ЬЕСЕ). Митогенную ответную реакцию на УЕСЕ или ЬЕСЕ определяют измерением включения [3Н]-тимидина в клеточную ДНК.
Материалы
НИУЕСз: НИУЕСз, замороженные в виде изолятов первичных культур, получали от ОопеОсз Согр. Клетки выдерживают в среде для эндотелиального роста (ЕСМ; С1опейсз) и используют для митогенных анализов, описанных в приведенных ниже пассажах 3-7.
Культуральные планшеты: 96-луночные полистирольные планшеты для культур тканей ΝυΝΟΕΟΝ (Νυ^ #167008).
Среда для анализа: модифицированная по способу Дульбекко среда Игла, содержащая 1 г/мл глюкозы (1о^-д1исозе ЭМЕМ; МеФа1есН) плюс 10% (об./об.) фетальной бычьей сыворотки (С1опейсз).
Испытуемые соединения: рабочие исходные растворы испытуемых соединений разводят последовательно в 100% диметилсульфоксиде (МДСО) до концентрации, которая в 400 раз выше, чем их требуемые конечные концентрации. Конечные разведения до концентрации 1Х проводят непосредственно в среде для анализа непосредственно перед добавлением клеток.
Факторы роста 10Х: растворы УЕСЕ!65 (500 нг/мл; Κ&Ό 8уз1етз) и ЬЕСЕ (10 нг/мл; Κ&Ό 8уз1етз) человека получают в среде для анализа.
10Х [3Н]-тимидин: [метил-3Н]тимидин (20 Ки/ммоль; ^ирοηΐ-NЕN) разводят до 80 мкКи/мл в ЭМЕМ с низкой концентрацией глюкозы.
Среда для промывания клеток: сбалансированный солевой раствор Ханка (Меб1а1есй), содержащий 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (Воейппдет-Маппйет).
Раствор для лизиса клеток: 1н. №1ОН, 2% (мас./об.) №ьС’О31.
Способ
1. Монослои НиУЕС, выдержанные в ЕСМ, получают трипсинизацией и высевают при плотности 4000 клеток на 100 мкл среды для анализа в 96-луночных планшетах. Рост клеток задерживают в течение 24 ч при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2.
2. Среду для задержки роста заменяют на 100 мкл среды для анализа, содержащей либо наполнитель (0,25% [об./об.] ДМСО) или испытуемое соединение с требуемой конечной концентрацией. Все определения проводят в трех повторах. Клетки затем инкубируют при 37°С с 5% СО2 течение 2 ч, чтобы позволить испытуемым соединениям проникнуть в клетки.
3. После 2-часового периода предварительной обработки клетки стимулируют добавлением 10 мкл/лунку либо среды для анализа, раствора УЕСЕ 10Х либо раствора ЬЕСЕ 10Х. Клетки затем инкуби
- 17 005812 руют при 37°С и 5% СО2.
4. Спустя 24 ч в присутствии факторов роста добавляют 10Х [3Н]-тимидин (10 мкл/лунку).
5. Через три дня после добавления [3Н]-тимидина среду удаляют отсасыванием и клетки промывают два раза средой для промывания клеток (400 мкл/лунку, затем 200 мкл/лунку). Промытые, сросшиеся клетки затем солюбилизируют добавлением раствора для лизиса клеток (100 мкл/лунку) и нагревают до 37°С в течение 30 мин. Лизаты клеток переносят в 7-мл стеклянные пробирки для сцинтилляции, содержащие 150 мкл воды. Добавляют коктейль для сцинтилляционного счета (5 мл/пробирку) и связанную с клетками радиоактивность определяют жидкостной сцинтилляционной спектроскопией.
На основании вышеприведенных анализов можно сделать выод, что соединения формулы I являются ингибиторами УЕСЕ и, следовательно, являются пригодными для ингибирования развития кровеносных сосудов, например, при лечении глазной болезни, например диабетической ретинопатии, и при лечении раковых заболеваний, например солидных опухолей. Данные соединения ингибируют УЕСЕстимулированный митогенез васкулярных эндотелиальных клеток человека в культуре с величинами 1С50 между 0,001 и 5,0 мкМ. Данные соединения проявляют также селективность относительно родственных тирозинкиназ (например, семейства ЕСЕЯ1 и 8гс; связь между киназами 8гс и киназами УЕСЕЯ см. в ЕНсеш е! а1., Мо1еси1аг Се11, Уо1. 4, рр. 915-924, ИесетЬег 1999).
Примеры
Нижеследующие примеры раскрывают настоящее изобретение. Используемые конкретные материалы, типы и условия являются иллюстративными для изобретения, при этом не ограничивая его разумный объем.
Схема 1
2-Хлор-3-иодхинолин (1-2).
Суспензию 3-(2-хлор(хинолинбороновой кислоты (1-1, 5,05 г, 24,3 ммоль, 1 экв., полученный способом Маг8а18, Е; Сойагй, А.; Онедшпег. С.1. Не1егосус1ю Сйет. 1989, 26, 1589-1594) и Νиодсукцинимида (5,48 г, 24,4 ммоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (300 мл) перемешивают при 23°С в темноте в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и образовавшееся желтое твердое вещество распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой промывают водой, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют, при этом получая 2хлор-3-иодхинолин в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,67 (с, 1Н), 7,99 (шир. д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,75 (шир. т, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 7,72 (шир. д, 1Н, 1= 7,8 Гц), 7,57 (шир. т, 1Н, 1 = 7,6 Гц).
5-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1Н-индол (1-4).
Раствор 5-гидроксииндола 1-3 (5,50 г, 41,3 ммоль, 1 экв.), трет-бутилдиметилсилилхлорида (7,47 г, 49,6 ммоль, 1,20 экв.) и имидазола (7,03 г, 103 ммоль, 2,50 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) перемешивают при 23°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой (3х), затем сушат над сульфатом магния и
- 18 005812 концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (40% дихлорметан в гексане, затем 60% дихлорметан в гексане), при этом получая 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1Н-индол в виде бесцветного масла, которое отверждается при стоянии.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 8,00 (шир. с, 1Н), 7,22 (д, 1Н, 1 = 8,7 Гц), 7,17 (т, 1Н, 1 = 2,8 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1 = 2,3 Гц), 6,76 (дд, 1Н, 1 = 8,6, 2,3 Гц), 6,44 (м, 1Н), 1,00 (с, 9Н), 0,19 (с, 6Н).
трет-Бутиловый эфир 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)индол-1-карбоновой кислоты (1-5).
Раствор 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1Н-индол 1-4 (10,2 г, 41,3 ммоль, 1 экв.), ди-третбутилкарбоната (14,4 г, 66,0 ммоль, 1,60 экв.) и 4-диметиламинопиридина (1,01 г, 8,25 ммоль, 0,200 экв.) в дихлорметане (100 мл) перемешивают при 23°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (40% дихлорметан в гексанах), при этом получая трет-бутиловый эфир 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)индол-1-карбоновой кислоты (1-5) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,96 (шир. д, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 7,54 (шир. д, 1Н, 1 = 3,1 Гц), 6,98 (д, 1Н, 1= 2,4 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1 = 9,0, 2,4 Гц), 6,45 (д, 1Н, 1 = 3,7 Гц), 1,66 (с, 9Н), 1,00 (с, 9Н), 0,20 (с, 6Н).
1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-1Н-индол-2-илбороновая кислота (1-6).
Раствор трет-бутиллития в пентане (1,7 М, 20,7 мл, 35,2 ммоль, 1,20 экв.) добавляют к раствору трет-бутилового эфира 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)индол-1-карбоновой кислоты (1-5, 10,2 г, 29,3 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С. Образовавшийся светло-коричневый раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем добавляют триметилборат (6,67 мл, 58,7 ммоль, 2,00 экв.). Образовавшуюся смесь нагревают до 0°С, затем разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и этиловым эфиром (200 мл). Водный слой делают кислотным водным 10% раствором гидросульфата калия. Органический слой отделяют, затем промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаточное желтое твердое вещество растирают с гексаном, при этом получая 1-(трет-бутоксикарбонил)-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-1Н-индол-2илбороновую кислоту (1-6) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,84 (д, 1Н, 1 = 8,9 Гц), 7,37 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н, 1 = 2,4 Гц), 6,97 (шир. с, 2Н), 6,88 (дд, 1Н, 1 = 9,0, 2,4 Гц), 1,73 (с, 9Н), 1,00 (с, 9Н), 0,20 (с, 6Н).
трет-Бутил-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилат (1-7).
Освобожденную от кислорода смесь 1-(трет-бутоксикарбонил)-5-{[трет-бутил(диметил) силил]окси}-1Н-индол-2-бороновой кислоты 1-6 (4,10 г, 10,5 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-3-иодхинолина (1-2, 3,64 г, 12,6 ммоль, 1,20 экв.), фосфата калия (6,67 г, 31,4 ммоль, 3,00 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,605 г, 0,524 ммоль, 0,050 экв.) в диоксане (100 мл) нагревают при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают, затем распределяют между смесью воды и этилацетата. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (20% раствор дихлорметана в гексане, плавно изменяющийся до 90% дихлорметана в гексане), при этом получая трет-бутил-5-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилат (1-7) в виде пены рыжевато-коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,16 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н, 1 = 9,0 Гц), 8,07 (д, 1Н, 1 = 8,2 Гц), 7,86 (д, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,77 (шир. т, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,60 (шир. т, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1 = 2,4 Гц), 6,92 (дд, 1Н, 1= 9,0, 2,4 Гц), 6,55 (с, 1Н), 1,26 (с, 9Н), 1,02 (с, 9Н), 0,23 (с, 6Н).
трет-Бутил-2-(2-хлор-3 -хинолинил)-5-гидрокси-1Н-индол-1-карбоксилат (1-8).
Раствор трет-бутил-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1карбоксилата 1-7 (2,50 г, 4,91 ммоль, 1 экв.) и тригидрофторида триэтиламина (3,60 мл, 22,1 ммоль, 4,50 экв.) в ацетонитриле (100 мл) перемешивают при 23°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют, при этом получая трет-бутил-2-(2-хлор-3-хинолинил)-5-гидрокси-1Н-индол-1-карбоксилат (1-8) в виде пены рыжевато-коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,18 (д, 1Н, 1 = 9,0 Гц), 8,17 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,86 (д, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,77 (шир. т, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,61 (шир. т, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1 = 2,6 Гц), 6,93 (дд, 1Н, 1= 8,8, 2,6 Гц), 6,55 (с, 1Н), 1,26 (с, 9Н).
3-[5-(2-Пиперидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он (1-9).
Смесь трет-бутил-2-(2-хлор-3-хинолинил)-5-гидрокси-1Н-индол-1-карбоксилата 1-8 (395 мг, 1,00 ммоль, 1 экв.), гидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пиперидина (27 6 мг, 1,50 ммоль, 1,50 экв.) и карбоната цезия (978 мг, 3,00 ммоль, 3,00 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) нагревают при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют, при этом получая бледно-желтую пену. Пену растворяют в смеси 1:1 воды и уксусной кислоты (60
- 19 005812 мл) и образовавшийся раствор нагревают при 110°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток перемешивают в водном насыщенном растворе бикарбоната натрия, что дает рыжеватокоричневое твердое вещество. Рыжевато-коричневое твердое вещество фильтруют, затем суспендируют в теплом этаноле (2 х 20 мл) и фильтруют, при этом получая 3-[5-(2-пиперидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2ил]-1Н-хинолин-2-он (1-9) в виде желтого твердого вещества. Фильтрат в этаноле концентрируют и остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (5% этанол, насыщенный аммиаком, в этилацетате), при этом получая дополнительное количество 1-9.
Ή ЯМР (400 МГц, (СО3)28О) δ 12,14 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 1 = 7,9 Гц),
7,51 (шир. т, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,41 (д, 1Н, 1 = 8,6 Гц), 7,37 (шир. д, 1Н, 1 = 8,2 Гц), 7,24 (шир. т, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 7,21 (шир. с, 1Н), 7,06 (шир. с, 1Н), 6,76 (дд, 1Н, 1 = 8,6, 2,2 Гц), 4,06 (т, 2Н, 1 = 5,9 Гц), 2,67 (т, 3Н, 1= 5,5 Гц), 2,45 (шир. м, 4Н), 1,51 (шир. м, 4Н), 1,39 (шир. м, 2Н).
Соединения от 1-10 до 1-19, указанные ниже, и соединения от 1-20 до 1-55, приведенные ниже в табл. 1, получают простыми модификациями протоколов, описанных выше. Алкилгалогениды, используемые в следующих примерах, были либо коммерчески доступными, либо полученными алкилированием соответствующего амина либо 1-бром-2-хлорэтаном в присутствии карбоната калия в ацетоне способом М1уайага, М.; 8иеуо§Ы, 8.; Кат1уа, 8. Сйега. РНагт. Ви11. 1985, 33, 5557-5561, либо 1-бром-3хлорпропаном в бензоле по способу Абатк апб \У1и1тоге 1. Ат. С1ет. 8ос. 1945, 67, 735. В некоторых случаях мезилаты коммерчески доступных или легко доступных спиртов получают (МкС1, Εΐ3Ν) и ис пользуют вместо соответствующих алкилхлоридов.
3-[5-(2-Пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он (1-10).
Ή ЯМР (400 МГц, (СОз)28О) δ 12,14 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,50 (С, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 1 = 7,7 Гц),
7,51 (шир. т, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 7,41 (д, 1Н, 1 = 8,6 Гц), 7,37 (шир. д, 1Н, 1 = 8,2 Гц), 7,24 (шир. т, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 7,21 (д, 1Н, 1 = 1,3 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1 = 2,2 Гц), 6,76 (дд, 1Н, 1 = 8,6, 2,2 Гц), 4,07 (т, 2Н, 1 = 5,9 Гц), 2,81 (т, 3Н, 1 = 5,9 Гц), 2,55 (шир. м, 4Н), 1,70 (шир. м, 4Н).
3-[5-(2-Морфолин-4-илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он (1-11).
Ή ЯМР (400 МГц, (СОз)28О) δ 12,15 (с, 1Н), 11,42 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 1 = 7,9 Гц),
7,51 (шир. т, 1Н, 1 = 7,3 Гц), 7,41 (д, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 7,37 (шир. д, 1Н, 1 = 8,2 Гц), 7,24 (шир. т, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,21 (шир. с, 1Н), 7,07 (д, 1Н, 1 = 1,7 Гц), 6,76 (дд, 1Н, 1 = 8,7, 1,8 Гц); 4,09 (т, 2Н, 1 = 5,8 Гц), 3,59 (шир. т, 4Н, 1 = 4,5 Гц), 2,71 (т, 3Н, 1 = 5,7 Гц), 2,50 (шир. м, 4Н).
3-[5-(3-Диметиламино-2-метилпропокси)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он (1-12).
Ή ЯМР (400 МГц, (СОз)28О) δ 12,15 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 1 = 7,9 Гц),
7,51 (шир. т, 1Н, 1 = 8,2 Гц), 7,41 (д, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 7,37 (шир. д, 1Н, 1 = 8,2 Гц), 7,24 (шир. т, 1Н, 1 = 7,9 Гц), 7,20 (д, 1Н, 1 = 1,1 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 6,76 (дд, 1Н, 1 = 8,8, 2,4 Гц), 3,95 (дд, 1Н, 1 = 9,3, 4,4 Гц), 3,77 (дд, 1Н 1 = 9,2, 6,2 Гц), 2,31 (м, 1Н), 2,15 (с, 6Н), 2,10 (м, 2Н), 1,01 (д, 3Н, 1 = 6,0 Гц).
3-[5-(3-Пиперидин-1-илпропокси)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он (1-13).
- 20 005812
Ή ЯМР (400 МГц, (СО3)28О) δ 12,15 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, I = 8,0 Гц),
7,51 (шир. т, 1Н, I = 7,2 Гц), 7,41 (д, 1Н, I = 8,8 Гц), 7,37 (шир. д, 1Н, I = 8,2 Гц), 7,24 (шир. т, 1Н, I = 7,7 Гц), 7,21 (шир. с, 1Н), 7,04 (д, 1Н, I = 2,1 Гц), 6,76 (дд, 1Н, I = 8,7, 2,3 Гц), 3,99 (т, 2Н, I = 6,4 Гц), 2,41 (т, 2Н, I = 7,1 Гц), 2,34 (шир. м, 4Н), 1,87 (пентет, 2Н, I = 7,2 Гц), 1,50 (шир. м, 4Н), 1,39 (м, 2Н).
3-(5-{2-[Бензил-(2-метоксиэтил)амино]этокси}-1Н-индол-2-ил)-1Н-хинолин-2-он (1-14).
Ή ЯМР (400 МГц, (СО3)28О) δ 12,15 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, I = 7,7 Гц),
7,51 (шир. т, 1Н, I = 7,1 Гц), 7,40 (д, 1Н, 1= 8,8 Гц), 7,37 (шир. д, 1Н, I = 8,2 Гц), 7,37 (шир. д, 2Н, I = 9,0 Гц), 7,32 (шир. т, 2Н, I = 7,9 Гц), 7,24 (шир. т, 1Н, I = 7,9 Гц), 7,24 (шир. т, 1Н, I = 7,9 Гц), 7,20 (д, 1Н, I = 2,0 Гц), 7,02 (д, 1Н, I = 2,2 Гц), 6,73 (дд, 1Н, I = 8,6, 2,2 Гц), 4,05 (т, 2Н, I = 6,0 Гц), 3,75 (с, 2Н), 3,46 (т, 2Н, I = 6,0 Гц), 3,23 (с, 3Н) , 2,89 (т, 2Н, I = 6,2 Гц), 2,74 (т, 2Н, I = 6,2 Гц).
3-[5-(2-Диэтиламиноэтокси)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он (1-15).
Ή ЯМР (400 МГц, (СО3)28О) δ 12,15 (С, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, I = 7,9 Гц),
7,51 (шир. т, 1Н, I = 7,9 Гц), 7,41 (д, 1Н, I = 8,8 Гц), 7,37 (шир. д, 1Н, I = 8,1 Гц), 7,24 (шир. т, 1Н, I = 7,3 Гц), 7,21 (шир. с, 1Н), 7,05 (д, 1Н, I = 2,2 Гц), 6,75 (дд, 1Н, I = 8,8, 2,4 Гц), 4,02 (т, 2Н, I = 6,4 Гц), 2,79 (т, 2Н, I = 6,2 Гц), 2,57 (кв., 4Н, I = 7,1 Гц), 0,99 (т, 6Н, I = 7,1 Гц).
3-{5-[(3-Бензилметиламино)пропокси]-1Н-индол-2-ил}-1Н-хинолин-2-он (1-16).
Ή ЯМР (400 МГц, (СО3)28О) δ 12,14 (с, 1Н), 11,42 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, I = 7,7 Гц),
7,51 (шир. т, 1Н, I = 7,3 Гц), 7,41 (д, 1Н, I = 8,8 Гц), 7,37 (шир. д, 1Н, I = 8,2 Гц), 7,32 (шир. м, 5Н), 7,24 (шир. т, 1Н, I = 7,5 Гц), 7,22 (шир. с, 1Н), 7,04 (д, 1Н, I = 1,7 Гц), 6,73 (дд, 1Н, I = 8,6, 2,2 Гц), 4,03 (шир. м, 2Н), 3,50 (шир. с, 2Н), 2,70 (шир. м, 2Н), 2,16 (шир. с, 3Н), 1,94 (шир. м, 2Н).
1-{2-[2-(2-Оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-индол-5-илокси]этил}пиперидин-4-карбонитрил (117).
- 21 005812
о
Ή ЯМР (400 МГц, (СО3)28О) δ 12,14 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 1 = 7,5 Гц),
7,51 (шир. т, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,41 (д, 1Н, 1 = 8,6 Гц), 7,37 (шир. д, 1Н, 1 = 7,9 Гц), 7,24 (шир. т, 1Н, 1 = 7,1 Гц), 7,21 (д, 1Н, 1 = 1,3 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1 = 2,2 Гц), 6,76 (дд, 1Н, 1 = 8,6, 2,4 Гц), 4,07 (т, 2Н, 1 = 5,7 Гц), 2,86 (м, 1Н), 2,72 (т, 2Н, 1 = 5,7 Гц), 2,67 (м, 2Н), 2,41 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н).
3-{5-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)пропокси]-1Н-инол-2-ил}-1Н-хинолин-2-он (1-18).
Ή ЯМР (400 МГц, (СО3)28О) δ 12,15 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,72 (шир. д, 1Н, 1 = 7,9 Гц),
7,51 (шир. т, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 7,40 (д, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 7,37 (шир. д, 1Н, 1 = 8,2 Гц), 7,24 (шир. т, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 7,20 (шир. с, 1Н), 7,03 (шир. с, 1Н), 6,75 (дд, 1Н, 1 = 8,8, 1,8 Гц), 3,99 (т, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 2,44 (т, 3Н, 1= 7,1 Гц), 2,36 (шир. м, 8Н), 2,15 (с, 3Н), 1,87 (м, 2Н).
3-[5-(3 -Морфолин-4-илпропокси)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолии-2-он (1-19).
Ή ЯМР (400 МГц, (СО3)28О) δ 12,14 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,73 (шир. д, 1Н, 1 = 7,1 Гц),
7,51 (шир. т, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,41 (д, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 7,37 (шир. д, 1Н, 1 = 8,2 Гц), 7,24 (шир. т, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 7,21 (д, 1Н, 1 = 1,5 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1 = 2,2 Гц), 6,76 (дд, 1Н, 1 = 8,6, 2,2 Гц), 4,01 (т, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 3,58 (т, 4Н, 1 = 4,6 Гц), 2,45 (т, 2Н, 1 = 7,1 Гц), 2,38 (шир. м, 4Н), 1,89 (пентет, 2Н, 1 = 7,0 Гц).
Таблица 1
- 22 005812
№ соединения Название К
1-20 3- (5-{2-[бис-(2-метоксиэтил)амино]этокси)-1Н-индол-2-ил)2(1Н)-хинолинон , уОМе ОМе
1-21 3-(5-[2-[этил-(2-метоксиэтил)амино]этокси}-1Н-индол-2-ил)2{1Н)-хинолинон Ме /—N ОМе
1-22 3-(5-{2-[(2-метоксиэтил)- (метил)амино]этокси}-1Н-индол- 2-ил|-2(1Н)-хинолинон Ме » ''—у ОМе
1-23 3-(5-{2-[(23)-2- (метоксиметил)пирролидинил]этокси]-1Н-ИНДОЛ-2-ИЛ]-2(1Н)хинолинон о-^р ОМе
1-24 3-(5-[2-[(2К)-2-метоксимегил)пирролидинил!этокси}-1Н-индол- 2-ил|-2(1Н)-хинолинон ο-Ζ-р ХОМе
1-25 3-{5-[(4-метокси-2-пиридинил]метокси]-1Н-ИНДОЛ-2-ИЛ)-2(1Н)хинолинон ОМе _Г~^} О-7 Ν—
1-26 3-(5-{2-[бензил(бутил)амино]этокси]-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)хинолинон /—РЬ о—/ 4— Ме
1-27 3-(5-(3-[бензил(2метоксиэтил)амино]пропокси}1Н-ИНДОЛ-2-ИЛ)-2(1Н)хинолинон у—Ρίι Х-д ОМе
- 23 005812
1-28 3-{5-Η 4-этокси-2-пиридинил]метокси]-1Н-индол-2-ил}-2{1Η) хинолинон <*>* ш о
1-29 3-(5-(2-(З-метокси-1пирролидинил)этокси]-1Н-индол- 2-ил}-2(1Н)-хинолинон ον<Χ ОМе
1-30 3—{5—(2—(4 —метокси—1 — пиперидинил)этокси]-1Н-индол- 2-ил]-2(1Н)-хинолинон /—N /—ОМе о—/ \—/
1-31 3-{5-[2-(1-азепанил)этокси]- 1Н-индол-2-ил]-2(1Н}-хинолинон
1-32 трифторацетат 3- (метоксиметил)-1-(2-{[2-(2оксо-1,2-дигидро-З-хинолинил)1Н-индол-5-ил]окси)этил)пиперидиния ОМе СЕЗСО2
1-33 3-{5-(2-[(2-метоксиэтил)(2фенилэтил}амино]этокси)-1Ниндол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон РЬ /—/ Г- N 0^ ОМе
1-34 3-(5-([(ЗК)-1- бензилпиперидинил]окси]-1Ниндол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон °···ο
1-35 3-(5-([(25)-1- бензилпирролидинил]метокси]- 1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон /.....о О Ν-^ < РЬ
1-36 3-(5-((25)- пирролидинилметокси]-1Н-индол- 2-ил}-2(1Н)-хинолинон /.....о О НЬН
- 24 005812
1-37 3-(5-метокси-1Н-индол-2-ил)- 2 (1И)-хинолинон ОМе
1-38 3-[5-(2-метоксиэтокси)-1Ниндол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон ОСН2СН2ОМе
1-39 3-[5-(2,3-дигидроксипропокси)- 1Н-ИНДОЛ-2-ИЛ]-2(1Н)-хинолинон о—' он
1-40 3-(5-([(23)-1- (метилсульфонил)пирролидинил]метокси}-1Я-ИНДОЛ-2-ИЛ)-2(1Н)хинолинон /.....о 0 Ν-^ / ЗОаСНз
1-41 3-(5-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)нитрорил]этокси)-1Ниндол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон Ме . ч + О—/Г_'^А-ОМе О
1-42 3-(5-[2-(4-метил-3-оксо-1- пиперазинил)этокси)-1Н-индол- 2-ил}-2(1Н)-хинолинон /—\ г-Ν Ν-Ме о-^ М О
1-43 3-{5-[2-(2-оксо-1- пирролидинил)ЭТОКСИ]-1Н-ИИДОЛ- 2-ил)-2(1Н)-хинолинон О
1-44 3-{5-[2-(4-ацетил-1- пипераэинил)этокси]-1Н-индол- 2-ил)-2(1Н)-хинолинон /—\ ,9 /—Μ Ν—\ О—7 λ—/ Ме
1-45 3-(5-(2-( 1-пиперазинил)этокси]-1Н-индол-2-ил}-2(1Н)хинолинон Ν ΝΗ О—7 \—/
1-46 3-(5-{2-[4-(метилсульфонил)-1пиперазинил]этокси)-1Н-индол2-ил)-2(1Н)-хинолинон /—\ 9 г—N Ν-3-Ме о-/ й
1-47 3-(5-[2-(4-гликолоил-1- пиперазинил)этокси]-1Н-индол- 2-ил}-2(1Н)-хинолинон о-/ V-/ > но
- 25 005812
1-48 2-оксо-2-[4-(2-([2-(2-оксо- 1,2-дигидро-З-хинолинил)-ΙΗиндол- 5-ил] окси ] этил) -1пиперазинил]этилацетат /—\ р /—Ν Ν—< Ме
1-49 3-{5-[2-(2-оксо-1,3- оксазолидин-3-ил)этокси]-1Ниндол-2-ил]“2(1Н)-хинолинон у-о о
1-50 3-(5-[2-гидрокси-З-(1пирролидинил)пропокси]-1Н-индол-2-ил}-2(1Н)-хинолинон но ° О
1-51 3-{5-[2-гидрокси-З-(4морфолинил)пропокси)-1Н-ИНДОЛ2-ил}-2(1Н)-хинолинон о-7
1-52 {[2-(2-оксо-1,2-дигидро-З- хинолинил)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ)- окси[уксусная кислота осн2со2н
1-53 {[2-(2-оксо-1,2-дигидро-З- ХИНОЛИНИЛ}-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]окси[ацетонитрил ОСН2СЫ
1-54 3-(5-гидрокси-1Н~индол-2-ил1 - 2(1Н)-хинолинон ОН
1-55 3- ЦН-индол-2-ил) -2 (1Н) - хинолинон Н
Схема 2
3-(5-{2-[(2-Метоксиэтил)амино]этокси}-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон (2-1).
- 26 005812
10% Ρά/С (840 мг) добавляют к раствору (150 мл) 3-(5-{2-[бензил(2-метоксиэтил)амино]этокси}-1Ниндол-2-ил)-2(1Н)-хинолинона, соединение 1-27 (84 0 мг, 1,8 ммоль), в ЕЮАс (150 мл) и образовавшуюся смесь перемешивают под давлением водорода из баллона в течение 18 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, при этом получая желтое твердое вещество, которое очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния. Элюирование с градиентом от ЕЮАс до 25% раствора ЫН3-ЕЮН/ЕЮАс дает 3-(5-{2-[(2-метоксиэтил)амино]этокси}-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон (2-1) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСК) δ 11,05 (с, 1Н), 9,65 (шир. с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,51 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,34 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,29 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,24 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,09 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,90 (дд, 1Н, 1 = 8, 2 Гц), 4,15 (т, 2Н, 1 = 5 Гц), 3,55 (т, 2Н, 1 = 5 Гц), 3,38 (с, 3Н), 3,07 (т, 2Н, 1 = 5 Гц), 2,91 (т, 2Н, 1 = 5 Гц).
3-[5-(2-{(2-Метоксиэтил)[(2-метокси-5-пиримидинил)метил]амино }этокси)-1Н-индол-2-ил]-2(1Н)хинолинон (2-2).
Раствор 3-(5-{2-[(2-метоксиэтил)амино]этокси}-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинона 2-1 (150 мг, 0,4 ммоль), 2-метоксипиримидин-5-карбоксальдегида (110 мг, 0,8 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (168 мг, 0,8 ммоль) в ОСЕ (25 мл) перемешивают в условиях окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток суспендируют в этиловом эфире с помощью обработки ультразвуком, затем фильтруют и сушат на воздухе, при этом получая 3-[5-(2-{(2-метоксиэтил)[(2-метокси-5-пиримидинил)метил]амино}этокси)1Н-индол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон (2-2) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСК) δ 11,05 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,53 (с, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,52 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,34 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,27 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,05 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1Н, 1 = 8,2 Гц), 4,13 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 4,01 (с, 3Н), 3,80 (с, 2Н), 3,53 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 3,34 (с, 3Н), 3,01 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 2,84 (т, 2Н, 1 = 6 Гц).
Соединения от 2-3 до 2-12 в табл. 2 получали простыми модификациями к описанным выше протоколам. Выбранные ЯМР-спектры для 2-3 и 2-4 были следующими: 2-3, 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 11,05 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 8,54 (дд, 1Н, 1 = 4,1 Гц), 8,33 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, 1 = 7 Гц), 7,52 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,33 (м, 3Н), 7,28 (т, 1Н, 1 = 7 Гц), 7,24 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1 = 2 Гц), 6,96 (д, 1Н, 1 = 2 Гц), 6,85 (дд, 1Н, 1 = 8, 2 Гц), 4,13 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 3,85 (с, 2Н), 3,53 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 3,33 (с, 3Н), 3,03 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 2,86 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 2-4, Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 11,05 (с, 1Н), 9,40 (шир. с, 1Н), 8,53 (д, 1Н, 1 = 5 Гц), 8,32 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,64 (т, 1Н, 1 = 7 Гц), 7,56 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,51 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,34-7,21 (м, 3Н), 7,14 (т, 1Н, 1 = 7 Гц), 7,05 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н, 1= 8 Гц), 4,14 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 3,99 (с, 2Н), 3,55 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 3,33 (с, 3Н), 3,09 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 2,93 (т, 2Н, 1 = 6 Гц).
Таблица 2
- 27 005812
2-6 3-[5-(2-{(2-метоксиэтил)[(1оксидо-4пиридинил)метил]амино}этокси)1Н-индол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон ОМе / ' 8 - ό
2-7 3-(5-{2-[(2-метоксизтил)(1/3тиаэол-2-илметил)амино]этокси]-1Н-ИНДОЛ-2-ШТ)-2(1Н)хинолинон __ОМе /—Ν
2-8 3-(5-(2-((1Н-имидазол-2илметил)(2-метоксиэтил)амино]этокси}-1Н-индол-2-ил)2 (1Н)-хинолинон ' уОМе /—Ν 4/Ν
2-9 3-[5-(2-((2-метоксиэтил)[(6метокси-3-пиридинил)метил]амино]этокси)-1Н-индол-2-ил]- 2 (1Н)-хинолинон !__^ОМе /—Ν '8 МеО
2-10 3-(5-(2-((2-метоксиэтил)[ (2метил-5-пиримидимил)метил]амино]этокси)-1Н-индол-2-ил]2(1Н)-хинолинон ^ОМе /—Ν у) Ме
- 28 005812
(28, 4К)-1-[(Бензилокси)карбонил]-4-метокси-2-пирролидинкарбоновая кислота (3-2).
Гидрид натрия (543 мг, 22,6 ммоль, 2,00 экв.) осторожно добавляют к раствору (28,4К)-1[(бензилокси)карбонил]-4-гидрокси-2-пирролидинкарбоновой кислоты (3-1, 3,00 г, 11,3 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (100 мл) при 0°С и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 20 мин. Добавляют иодметан (2,11 мл, 33,9 ммоль, 3,00 экв.) и смесь нагревают до 23°С и перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь затем разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия, промывают этилацетатом (2 х 100 мл). Водный слой затем подкисляют 1н. раствором НС1 до рН 3 и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Данный органический слой затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют, при этом получая (28,4К)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-метокси-2-пирролидинкарбоновую кислоту (3-2) в виде светло желтого масла.
Ή ЯМР (4 00 МГц, С1)С1;) основной ротамер: δ 7,40-7,25 (шир. м, 5Н), 5,20 (с, 2Н), 4,52 (т, 1Н, 1 = 7,4 Гц), 4,00 (м, 1Н), 3,67 (дд, 1Н, 1 = 11,4, 2,8 Гц), 3,57 (дд, 1Н, 1 = 11,4, 4,6 Гц), 3,32 (с, 3Н), 2,34 (м, 2Н).
Бензил-(28,4К)-2-(гидроксиметил)-4-метокси-1-пирролидинкарбоксилат (3-3).
Раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в ТГФ (1 М, 53,0 мл, 53,0 ммоль, 3,50 экв.) добавляют к раствору (28,4К)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-метокси-2-пирролидинкарбоновой кислоты (3-2, 4,23 г, 15,1 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (200 мл) при 0°С. Образовавшуюся смесь нагревают до 23°С и перемешивают в течение 1 ч. Избыточный боран осторожно гасят водой. Смесь затем распределяют между смесью 1:1
- 29 005812 насыщенного раствора карбоната натрия и насыщенного раствора соли (300 мл) и этилацетатом (300 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (сначала 100% гексан, постепенно изменяющийся до 100% ЕЮАс), при этом получая бензил-(28,4К)-2-(гидроксиметил)-4-метокси-1-пирролидинкарбоксилат (3-3) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, основной ротамер: δ 7,37-7,25 (шир. м, 5Н), 5,18 (д, 1Н, 1 = 12,4 Гц), 5,13 (д, 1Н, 1 = 12,2 Гц), 4,51 (дд, 1Н, 1 = 8,3, 2,2 Гц), 3,86 (м, 1Н), 3,78 (дд, 1Н, 1 = 11,7, 2,2 Гц), 3,72 (шир. д, 1Н, 1 = 11,7 Гц), 3,61 (ддд, 1Н, 1 = 9,8, 7,4, 2,2 Гц), 3,44 (дд, 1Н, 1 = 12,2, 4,4 Гц), 3,30 (с, 3Н), 2,18 (м, 1Н), 1, 64 (м, 1Н).
Бензил-(28,4К)-4-метокси-2-{[(метилсульфонил)окси]метил}-1-пирролидинкарбоксилат (3-4).
Метансульфонилхлорид (0,17 5 мл, 2,26 ммоль, 1,2 экв.) добавляют к раствору бензил-(28,4К)-2(гидроксиметил)-4-метокси-1-пирролидинкарбоксилата (3-3, 0,500 г, 1,88 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (0,394 мл, 2,8 3 ммоль, 1,50 экв.) в дихлорметане (30 мл) при 0°С. Образовавшуюся смесь нагревают до 23°С и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном (2 х 40 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (сначала 100% гексан, постепенно изменяющийся до 100% ЕЮАс), при этом получая бензил-(28,4К)-4-метокси-2{[(метилсульфонил)окси]метил}-1-пирролидинкарбоксилат (3-4) в виде светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, основной ротамер: δ 7,37-7,25 (шир. м, 5Н), 5,17 (д, 1Н, 1 = 11,8 Гц), 5,10 (д, 1Н, 1 = 11,8 Гц), 4,65 (дд, 1Н, 1 = 8,3, 3,8 Гц), 4,24 (шир. м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,68 (шир. д, 1Н, 1 = 12,0 Гц), 3,45 (дд, 1Н, 1 = 12,0, 4,4 Гц), 3,30 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 2,39 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н).
трет-Бутил-5-({(28,4К)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-метокси-пирролидинил}метокси)-2-(2-хлор-3хинолинил)-1Н-индол-1 -карбоксилат (3-5).
Смесь бензил-(28,4К)-4-метокси-2-{[(метилсульфонил)окси]метил}-1-пирролидинкарбоксилата (34, 380 мг, 1,11 ммоль, 1 экв.), 2-В (437 мг, 1,11 ммоль, 1,00 экв.) и карбоната цезия (433 мг, 1,33 ммоль, 1,20 экв.) в ДМФ (5,0 мл) нагревают при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (сначала 100% гексан, постепенно изменяющийся до 40% ЕЮАс в гексане), при этом получая трет-бутил-5-({(28,4К)-1-[(бензилокси) карбонил]-4-метоксипирролидинил}метокси)-2-(2-хлор-3 -хинолинил)-1Н-индол-1 -карбоксилат (3-5).
Ή ЯМР (400 МГц, основной ротамер: δ 8,17 (м, 2Н), 8,08 (д, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 7,87 (шир. д,
1Н, 1 = 8,6 Гц), 7,78 (т, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,61 (т, 1Н, 1= 8,4 Гц), 7,38-7,22 (шир. м, 5Н), 7,10 (шир. с, 1Н), 6,94 (шир. м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,17 (шир. с, 2Н), 4,35 (шир. м, 2Н), 4,16 (шир. м, 2Н), 3,60 (шир. м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 2,32 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н).
трет-Бутил-2-(2-хлор-3-хинолинил)-5-{[(28,4К)-4-метоксипирролидинил]метокси}-1Н-индол-1карбоксилат (3-6).
Смесь трет-бутил-5-({(28,4К)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-метоксипирролидинил}метокси)-2-(2хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилата (3-5, 295 мг, 0,459 ммоль, 1 экв.) и 10% палладия на угле (200 мг, 0,188 ммоль, 0,410 экв.) в этаноле (10 мл) перемешивают в атмосфере водорода из баллона в течение 1,5 ч. Катализатор фильтруют на подушке целита и промывают этанолом (20 мл). Фильтрат концентрируют и остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой (градиент смеси Н2О/СН3С№присутствует 0,1% ТФУ), при этом получая трет-бутил-2-(2-хлор-3-хинолинил)-5-{[(28,4К)4-метоксипирролидинил]метокси}-1Н-индол-1-карбоксилат (3-6).
Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 8,41 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н, 1 = 9,3 Гц), 8,02 (шир. т, 2Н, 1 = 7,1 Гц), 7,86 (шир. т, 1Н, 1 = 7,9 Гц), 7,70 (шир. т, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,25 (д, 1Н, 1 = 2,4 Гц), 7,09 (дд, 1Н, 1= 9,0, 2,7 Гц), 6,73 (с, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,23 (шир. м, 3Н), 3,51 (шир. д, 1Н, 1 = 12,7 Гц), 3,41 (дд, 1Н, 1 = 12,7, 3,4 Гц), 3,40 (с, 3Н), 2,47 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н).
3-(5-{[(28,4К)-4-Метоксипирролидинил]метокси}-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон (3-7).
Раствор трет-бутил-2-(2-хлор-3-хинолинил)-5-{[(28,4К)-4-метоксипирролидинил]метокси}-1Ниндол-1-карбоксилата (6-6, 29 мг, 0,057 ммоль) нагревают в смеси 8:1 уксусной кислоты и воды (5 мл) при 90°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют и остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой (градиент смеси Н2О/СН3С№присутствует 0,1% ТФУ), при этом получая 3-(5-{[(28,4К)-4-метоксипирролидинил]метокси}-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон (3-7) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,45 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,53 (шир. т, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1 = 8,9 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,29 (шир. т, 1Н, 1 = 7,3 Гц), 7,19 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н, 1 = 2,4 Гц), 6,89 (дд, 1Н, 1 = 8,8, 2,4 Гц), 4,39 (дд, 1Н, 1 = 10,2, 2,8 Гц), 4,25 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,49 (дд, 1Н, 1 = 13,9, 6,9 Гц), 3,41 (дд, 1Н, 1 = 12,6, 3,6 Гц), 3,39 (с, 3Н), 2,45 (шир. дд, 1Н, 1 = 13,9, 6,5 Гц), 2,05 (м, 1Н).
Соединения от 3-8 до 3-21, приведенные ниже в табл. 3, получены простыми модификациями протоколов, описанных выше. Для примеров от 3-13 до 3-15 (2К,4К)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-гидрокси2-пирролидинкарбоновую кислоту использовали в качестве исходного материала. Для примеров от 3-17
- 30 005812 до 3-19 ТВ8С1 использовали вместо подметана в первой стадии последовательности, описанной в схеме 3. Для примеров 3-20 и 3-21 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту и 1-(третбутоксикарбонил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту использовали в качестве исходного материала соответственно. Выбранные ЯМР-спектры для 3-8 и 3-9 были следующими: 3-8, 1Н ЯМР (400 МГц, ί.Όί.Ί3) δ 11,1 (с, 1Н), 9,27 (шир. с, 1Н), 8,62 (с, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,51 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,34 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,29 (т, 1Н, 1 = 7 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,07 (д, 1Н, 1 = 2 Гц), 6,96 (шир. с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н, 1 = 8, 2 Гц), 4,25 (д, 1Н, 1 = 14 Гц), 4,05 (м, 2Н), 3,94 (м, 1Н), 3,58 (д, 1Н, 1 = 14 Гц), 3,36-3,22 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,71 (с, 3Н), 2,38 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 3-9, '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,2 (с, 1Н), 11,4 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,13 (д, 2Н, 1 = 7 Гц), 7,72 (д, 1Н, 1 = 7 Гц), 7,51 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,427,32 (м, 4Н), 7,24 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,20 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,74 (дд, 1Н, 1 = 8, 2 Гц), 4,13 (д, 1Н, 1 = 14 Гц), 4,04 (м, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 3,54 (д, 1Н, 1 = 14 Гц), 3,20 (с, 3Н), 3,20-3,13 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н).
Таблица 3
№ соединения Название К
3-8 3-[5-({(23,4Й)-4-метокси-Ι- Ε (2-метил-5-пиримидинил)метил]пирролидинил(метокси)1Н-ИНДОЛ-2-ИЛ]-2(1Н)-хинолинон
3-9 3-[5-({(25,4К)-4-метокси-1- { (1-оксидо-4-пиридиния)метил]пирролидинил(метокси)-1Ниндол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон Ό ч
3-10 3-(5-([(25,4К)-1-бензил-4метоксипирролидинил]метокси)1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон
3-11 бензил-(25,4К)-4-метокси-2(([2-(2-оксо-1,2-дигидро-Зхинолинил)-1Н-ИНДОЛ-5ил]окси]метил)-1пирролидинкарбоксилат ч. А
3-12 3-(5-{[(25,4К)-4-метокси-1метилпирролидинил]метокси)-1Ниндол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон
- 31 005812
3-13 трифторацетат (2В,4В)-4метокси-2-{{[2-(2-оксо-1,2дигидро-3-хинолинил)-1Н-ИНДОЛ5-ил]окси(метил}пирролидиния
3-14 3-(5-{({2В,4В)-1-этил-4метоксипирролидинил]метокси)1Н-ИНДОЛ-2-ИЛ)-2(1Н)-хинолинон СНз „ Ηθ 'СНз О—'
3-15 трифторацетат (2В,4В)-1бензил-4-метокси-2-(([2-(2оксо-1,2-дигидро-З-хинолинил}1Н-индол-5-ил]окси(метил)пирролидиния Он Ό СНз о_*‘ 0 -А;
3-16 3-[5-({(2В,4 В)-4-метокси-1- [(1-оксидо-4-пиридинил)метил]пирролидинил(метокси]1Н-индол-2-ил]-2(1Н)хинолинон
3-17 3-(5-([{23,4В)-4- гидроксипирролидинил)метокси}- 1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон он 6 )—ΝΗ О—
3-18 3- [5- ( { (2В,4В)-4-гидрокси-1- [(1-оксидо-4-пиридинил)метил]пирролидинил(метокси)1Н-индол-2-ил)-2(1Н)хинолинон О· 6 о-*
3-19 бензил-(2К,4 В)-4-гидрокси-2{{[2-(2-оксо-1,2-дигидро-Зхинолинил )-1Н-ИНДОЛ-5ил]окси(метил)-1пирролидинкарбоксилат · ·' 1 о
- 32 005812
3-20 трифторацетат 3-{( [2-(2-оксо- 1,2-дигидро-З-хинолинил)-1Ниндол-5-ил]окси}метил)пиперидиния 2¾
3-21 трифторацетат 4-({[2-(2-оксо- +
1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-
индол-5-ил]окси}метил)-
пиперидиния
СХЕМА 4
Этиловый эфир 1-(2-{ [2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты (4-1).
Соединение 4-1 синтезируют по методике, описанной в приведенной выше схеме 1.
1-(2-{[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)-4-пиперидинкарбоновая кислота (4-2).
Этиловый эфир 1-(2-{[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты (4-1, 138 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.) растворяют в МеОН (20 мл). Добавляют 1н. №ЮН (6 мл, 20 экв.) и раствор нагревают при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток суспендируют в 4 мл воды. Данную суспензию нейтрализуют 1н. НС1, при этом получая 1-(2-{[2(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту (4-2) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,45 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,53 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,38 (м, 2Н), 7,28 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,19 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н, 1 = 9, 2 Гц), 4,34 (т, 2Н, 1 = 5 Гц), 3,53 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н).
Соединения от 4-3 до 4-16 в приведенной ниже табл. 4 получают простой модификацией описанных выше условий гидролиза. Соответствующие сложноэфирные предшественники получают химией алкилирования, аналогичной химии алкилирования, указанной в схемах 1 и 3. Выбранные ЯМР-спектры для 4-3 и 4-4 являются следующими: 4-3, '11 ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,44 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,52 (т, 1Н, 1 = 7 Гц), 7,34 (д, 1Н, 1= 8 Гц), 7,28 (т, 1Н, 1 = 7 Гц), 7,18 (шир. с, 1Н), 6,92 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 4,36 (т, 2Н, 1 = 5 Гц), 3,74 (т, 2Н, 1 = 5 Гц), 3,62 (т, 2Н, 1 = 5 Гц), 3,45 (м, 4Н), 3,36 (с, 3Н), 2,61 (т, 2Н, 1 = 5 Гц), 44, '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,1 (с, 1Н), 11,5 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,51 (т, 1Н, 1= 8 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,37 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,25 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,21 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,76 (дд, 1Н, 1 = 8, 2 Гц), 4,02 (м, 2Н), 3,15-2,75 (м, 4Н), 2,4-1,5 (м, 9Н).
- 33 005812
Таблица 4
соединения
4-3
Название
Ν- (2-метоксиэтил)-Ν-(2-{[2-(2оксо-1,2-дигидро-З-хинолинил)1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ1 окси(этил)-бетааланин
4-4 1-(3-((2-(2-оксо-1,2-дигидроЗ-хинолинил) -1Н-ИНДОЛ-5ил]окси)пропил)-4пиперидинкарбоновая кислота
4-6
4-7
3- [(23,4К)-4-метокси-2-(([2- (2-ОКСО-1,2-дигидро-Зхинолинил) -1Н-ИНД0Л-5ил]окси(метил)пирролидинил]пропановая кислота ((23,4В.) -4-метокси-2- ( ( [2-(2оксо-1,2-дигидро-З-хинолинил)1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]окси(метил)пирролидинил]уксусная кислота
4- ((25,48)-4-метокси-2-(((2(2-оксо-1,2-лигидро-З-хи-
НОЛИНИЛ)-1Я-ИНДОЛ-5-МЛ]окси}метил)пирролидинил]бутановая
4-8
4-9
4-10
4-11 кислота
1-(3-( [2-(2-оксо-1,2-дигидро3-хинолинил)-1Н-ИНДОЛ-5ил]окси}пропил)-3пиперидинкарбоновая кислота [(2-метоксиэтил)(2- {[2-(2оксо-1,2-дигидро-З-хинолинил)1Н-ИКДОЛ-5-ИЛ]окси}этил)амино]уксусная кислота
4-((2-метоксиэтил) (2-([2- (2ок.со-1,2-дигидро-З-хинолинил) 1Н-индол-5-ил]окси}этил)амино]бутановая кислота
1-(2-([2-(2-оксо-1,2-дигидроЗ-хинолинил) -1Н-ИНДОЛ-5ил]окси(этил)-3пиперидинкарбоновая кислота 1-(3-((2-(2-оксо-1,2-дигидроЗ-хинолинил) -1Н-ИНДОЛ-5ил]окси)пропил) -2пиперидинкарбоновая кислота
4-12
- 34 005812
4-13 1—(2-{[2-(2-оксо-1,2-дигидроЗ-хинолинил) -1Н-ИНДОЛ-5- ил]окси(этил)-4пиперидинкарбоновая кислота
4-14 трифторацетат 2-карбокси-Ы-(2— ([2-(2-оксо-1,2-дигидро-Зхинолинил) -1Н-ИМДОЛ-5ил)окси}этил)этанамини я он
4-15 трифторацетат N-(2карОоксиэтил)-Ν-(2-{[2-(2оксо-1,2-дигидро-З-хинолинил)1Н-индол-5-ил]окси)этил)циклопропанаминия р о У» ОН
4-16 Ν-циклобутил-М-(2-{[2-(2-оксо1,2-дигидро-З-хинолинил)-1Ниндол-5-ил]окси)этил)-бетааланин $> он
ША; В(ОМе)3 врнъ
101Н. 50% Асон
- 35 005812
(1Н-Индол-5-ил)метанол (5-2).
К механически перемешиваемому раствору 1Н-индол-5-карбоновой кислоты (5-1, 20,01 г, 124 ммоль) в ТГФ (500 мл) медленно добавляют при температуре окружающей среды раствор 1 М ЬАН в толуоле (186 мл, 186 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, гасят льдом, распределяют между этилацетатом и насыщенным водным NаНСОз. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, отделяют, сушат (Μ§δΟ4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт отверждается при стоянии при пониженном давлении. Сырое твердое вещество суспендируют в гексане (200 мл) и этилацетате (10 мл), перемешивают в течение ночи, собирают фильтрованием и сушат на воздухе, при этом получая требуемый продукт в виде светлокоричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,24 (шир. с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,23 (б, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,20 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 1, 68 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)индол-1-карбоновой кислоты (5-3).
Перемешиваемый раствор (1Н-индол-5-ил)метанола (5-2, 16,5 г, 112,1 ммоль) в дихлорметане (300 мл) последовательно обрабатывают при температуре окружающей среды диизопропил-этиламином (39 мл, 224,2 ммоль, 2 экв.), трет-бутилдиметилсилилхлоридом (18,6 г, 123,3 ммоль, 1,1 экв.) и 4-(Ν,Νдиметиламино)пиридином (1,37 г, 11,2 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, концентрируют в вакууме, распределяют между этилацетатом и 0,5н. НС1. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, отделяют, сушат (Μ§δΟ4), концентрируют в вакууме, при этом получая сырой силиловый простой эфир в виде светло-коричневого твердого вещества. Сырой продукт и ди-трет-бутилдикарбонат (26,9, 123,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (300 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в присутствии 4-(Ν,Νдиметиламино)пиридина (1,37 г, 11,2 ммоль) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, распределяют между этилацетатом и 0,5н. НС1. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, отделяют, сушат (Μ§δΟ4) и концентрируют в вакууме, при этом получая сырое масло. Хроматография (δίΟ2, 10% этилацетат в гексане) дает трет-бутиловый эфир 5-(трет-бутиловый 5-(третбутилдиметилсиланил-оксиметил)индол-1-карбоновой кислоты (5-3) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,97 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,47 (д, 1Н, 1 = 3,2 Гц), 7,41 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н, 1= 7,7 Гц), 6,44 (д, 1Н, 1 = 3,6 Гц), 4,72 (с, 2Н), 1,56 (с, 9Н), 0,84 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н).
5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)индол-1-трет-бутилоксикарбонилиндол-2-бороновая кислота (5-4).
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)индол-1-карбоновой кислоты (5-3, 38,6 г, 106,7 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) медленно добавляют при -78°С раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2 М, 80,1 мл, 160,1 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч, обрабатывают триметилборатом, нагревают до температуры окружающей среды и распределяют между этилацетатом и 0,5н. НС1. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, отделяют, сушат (Μ§δΟ4) и концентрируют в вакууме, при этом получая сырое твердое вещество. Растирание сырого продукта с гек
- 36 005812 санами с последующим фильтрованием и сушкой на воздухе дает требуемую бороновую кислоту (5-4) в виде белого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,96 (д, 1Н, б = 6,8 Гц), 7,54 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н, б = 6,8 Гц), 7,10 (с, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 1,74 (с, 9Н), 0,95 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н).
3-Иод-1Н-хинолин-2-он (5-5).
2-Хлор-3-иодхинолин (1-2, 30,0 г) взвешивают в 250 мл колбу и суспендируют в 50% водной уксусной кислоте (125 мл). Смесь нагревают до 100°С и подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 16 ч до завершения взаимодействия по данным анализа ТСХ сырой реакционной смеси. Смеси дают охладиться до температуры окружающей среды с последующим разбавлением 200 мл воды. Образовавшуюся суспензию требуемого продукта выделяют вакуумным фильтрованием с последующим промыванием водой (50 мл). Воду и следы уксусной кислоты удаляют в вакууме в течение 5 ч, при этом получая требуемый хинолинон в виде рыжевато-коричневого порошка (5-5);
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 12,13 (шир. с, 1Н), 8,71 (с, 1Н) , 7,65 (д, 1Н, б = 7,5 Гц), 7,54 (м, 1Н), 7,31 (д, 1Н, б = 8,0 Гц), 7,20 (м, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-гидроксиметил-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)индол-1-карбоновой кислоты (5-7).
Перемешиваемую смесь иодхинолинона (5-5, 10 г, 36,9 ммоль, 1 экв.), бороновой кислоты (5-4, 7,5 г, 18,45 ммоль, 0,5 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (1,71 г, 1,48 ммоль, 0,04 экв.) и хлорида лития (4,69 г, 110,7 ммоль, 3 экв.) в смеси диоксан/2 М водный №ьСО3 дегазируют и нагревают при 80°С до тех пор, пока бороновая кислота не будет обнаруживаться тонкослойной хроматографией. К реакционной смеси добавляют дополнительную бороновую кислоту (0,2 экв. за один раз) до тех пор, пока не будет израсходован весь иодхинолинон (5-5) (всего требуется 1,5 экв. бороновой кислоты, 5-4). Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным NаНСО3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, отделяют, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырое масло (5-6) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), переносят в колбу из ПЭГ, обрабатывают при 0°С комплексом НЕ-пиридин (15 мл) и перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным NаНСО3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, отделяют, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырое твердое вещество растирают с этилацетатом и гексаном, собирают фильтрованием и сушат на воздухе, при этом получая требуемый продукт (5-7) в виде светло-желтого твердого вещества;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 12,1 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н, б = 8,5 Гц), 7,74 (д, 1Н, б = 7,5 Гц), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н, б = 7,5 Гц), 7,35 (д, 1Н, б = 8,5 Гц), 7,30 (д, 1Н, б = 7,5 Гц), 7,22 (т, 1Н, б = 7,5 Гц), 6,77 (с, 1Н), 5,21 (т, 1Н, б = 5,5 Гц), 4,60 (д, 2Н, б = 5,5 Гц), 1,35 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 5-формил-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)индол-1-карбоновой кислоты (5-8).
Предварительно активированный МпО2 (34,5 г, 15 экв.) и спирт (5-7, 10,32 г, 1,0 экв.) взвешивают в колбу на 1 л и суспендируют в сухом дихлорметане (500 мл). Реакционную смесь нагревают до 45°С и взаимодействие завершают через 1 ч (по данным тонкослойной хроматографии). Смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и оксид(ы) марганца удаляют вакуумным фильтрованием. Образовавшуюся массу оксидов на фильтре растирают с горячим ТГФ и растворитель фильтруют в вакууме для удаления любого продукта из оксидов. Образовавшийся фильтрат концентрируют в вакууме, при этом получая сырой альдегид в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество растирают с метанолом (10 мл) и этилацетатом (15 мл) с последующим вакуумным фильтрованием для выделения чистого продукта. Светло-желтый альдегид сушат в вакууме (5-8);
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 12,15 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н, б = 1,5 Гц), 8,24 (д, 1Н, б = 8,5 Гц), 8,15 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1Н, б = 8,5, 1,5 Гц), 7,77 (д, 1Н, б = 7,5 Гц), 7,55 (м, 1Н), 7,37 (д, 1Н, б = 8,5 Гц), 7,24 (м, 1Н), 7,01 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3ил)индол-1-карбоновой кислоты (5-9).
К перемешиваемому раствору альдегида (5-8, 2,01 г, 5,15 ммоль, 1 экв.) и соли Ν-метансульфонилпиперазинуксусной кислоты (4,62 г, 20,60 ммоль, 4 экв.) в дихлорметане (400 мл) добавляют при температуре окружающей среды уксусную кислоту (1,2 мл). Реакционную смесь обрабатывают триацетоксиборогидридом натрия и перемешивают в течение 3 ч. Взаимодействие прекращают при 76% превращении и обрабатывают Мд8О4 и дополнительным 1 г гидрида. После дальнейшего перемешивания в течение 1 ч взаимодействие завершают. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным NаНСО3. Органический слой снова один раз промывают насыщенным водным NаНСО3 и затем насыщенным раствором соли, отделяют, сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. Сырое твердое вещество растворяют в диметилформамиде и обрабатывают активированным углем. Раствор фильтрата (целит) концентрируют до сиропа, который быстро растирают с метанолом (100 мл). Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, снова растворяют в диметилформамиде, концентрируют до сиропа, растирают с метанолом (100 мл), собирают фильтрованием и сушат в вакууме,
- 37 005812 при этом получая трет-бутиловый эфир 5-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-(2-оксо-1,2дигидрохинолин-3-ил)индол-1-карбоновой кислоты (5-9) в виде белого порошка;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 12,06 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 7,74 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,55 (с, 1Н), 7,53 (дт, 1Н, 1 = 8,0, 1,5 Гц), 7,35 (д, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 7,30 (дд, 1Н, 1 = 8,5, 1,5 Гц), 7,22 (т, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 6,76 (с, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,16 (м, 4Н), 2,87 (с, 3Н), 2,48 (м, 4Н), 1,35 (с, 9Н).
3-[5-(4-Метансульфонилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он (5-10).
Смесь трет-бутилового эфира 5-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)индол-1-карбоновой кислоты (5-9, 1,02 г, 1,863 ммоль), диметилсульфида (1,2 мл), воды (0,6 мл) и ТФУ (40 мл) в дихлорметане (40 мл) перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, распределяют между этилацетатом и насыщенным водным NаНСОз. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, отделяют, сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. Образовавшееся сырое твердое вещество очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой (градиент Н2О/СНзСN с присутствующей 0,1% ТФУ), при этом получая соль трифторуксусной кислоты соединения 5-10. Все фракции, содержащие требуемый продукт, распределяют между этилацетатом и насыщенным водным NаНСОз. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, отделяют, сушат (№ь8О4) и концентрируют в вакууме, при этом получая 3-[5-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он (5-10) в виде светло-желтого твердого вещества;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 12,07 (с, 1Н), 11,54 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 7,52 (т, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 7,47-7,46 (м, 2Н), 7,38 (д, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 7,29 (шир. с, 1Н), 7,25 (т, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 7,08 (д, 1Н, 1 = 9,0 Гц), 3,57 (с, 2Н), 3,11 (м, 4Н), 2,87 (с, 3Н), 2,48 (м, 4Н).
3-[5-(4-Метансульфонил-1-оксипиперазин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он (5-11).
Раствор 5-10 (50 г, 0,11 ммоль, 1 экв.) в СН2С12 (125 мл) обрабатывают при температуре окружающей среды тСРВА (70%, 35 мг, 0,14 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, концентрируют в вакууме. Образовавшееся сырое твердое вещество очищают хроматографией с обращенной фазой (градиент Н2О/СНзСN с присутствующей 0,1% ТФУ), при этом получая соль трифторуксусной кислоты соединения 5-11;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6): δ 12,57 (с, 1Н); 12,22 (с, 1Н); 11,86 (с, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 7,79 (шир. с, 1Н); 7,74 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц); 7,64 (д, 1Н, 1 = 8,3 Гц); 7,54 (м, 1Н); 7,40 (м, 2Н); 7,28 (м, 2Н); 4,97 (с, 2Н); 3,85 (т, 2Н, 1 = 11,7 Гц); 3,73 (д, 2Н, 1 = 13,2 Гц); 3,61 (д, 2Н, 1 = 12,5 Гц); 3,34 (т, 2Н, 1 = 11,9 Гц); 3,04 (с, 3Н).
Соединения от 5-12 до 5-65 в приведенной ниже табл. 5 (за исключением 5-15, 16, 18, 29, 30 и 31) получают простой модификацией методик, описанных выше. Выбранные спектры были следующими: 514, Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-аЭ δ 12,18 (с, 1Н), 11,52 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 7,52 (дт, 1Н, 1 = 8,5, 1,0 Гц), 7,46 (д, 1Н, 1 = 9,0 Гц), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,29 (с, 1Н), 7,25 (т, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 7,08 (дд, 1Н, 1 = 8,0, 1,0 Гц), 3,55 (с, 2Н), 3,42 (м, 4Н), 2,38 (м, 2Н), 2,32 (м, 2Н), 1,97 (с, 3Н); 5-20, '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-аЭ δ 12,16 (с, 1Н), 11,53 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 7,52 (дт, 1Н, 1 = 8,5, 1,0 Гц), 7,46 (д, 1Н, 1 = 9,0 Гц), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,29 (с, 1Н), 7,25 (т, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 7,08 (дд, 1Н, 1 = 8,0, 1,0 Гц), 3,61 (с, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,54-2,50 (м, 6Н); 523, '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,15 (шир. с, 1Н), 11,51 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 7,52 (дт, 1Н, 1 = 8,5, 1,0 Гц), 7,45 (д, 1Н, 1 = 9,0 Гц), 7,44 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,29 (с, 1Н), 7,25 (т, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 7,08 (дд, 1Н, 1 = 8,0, 1,0 Гц), 3,48 (с, 2Н), 2,68 (м, 4Н), 2,52 (с, 1Н), 2,30 (м, 4Н); 5-37, '11 ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 12,16 (шир. с, 1Н), 11,53 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 7,52 (дт, 1Н, 1 = 8,5, 1,0 Гц), 7,47 (д, 1Н, 1 = 9,0 Гц), 7,46 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,29 (д, 1Н, 1 = 1,0 Гц), 7,25 (т, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 7,08 (дд, 1Н, 1 = 8,0, 1,0 Гц), 4,51 (т, 1Н, 1 = 5,5 Гц), 4,06 (д, 1Н, 1 = 5,5 Гц), 3,55 (с, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 2,36 (м, 4Н).
Сульфонамиды (5-15 и 16) получают из соответствующих вторичных аминов (обработкой 5-12 и 13, соответственно, метансульфонилхлоридом и диизопропилэтиламином в дихлорметане при температуре окружающей среды).
Карбоновые кислоты (5-18, 29, 30 и 31) синтезируют из исходных сложных эфиров (5-17, 26, 27 и 28, соответственно) гидролизом (№1ОН/ЕЮН при 90°С). Исходный эфир (5-28, 57 мг, 124 ммоль) растворяют в Е1ОН (1 мл) и 1н. №1ОН (1 мл). Смесь нагревают до 90°С. Мониторинг взаимодействия проводят ЖХ/МС. Исходный материал весь превращается в продукт после перемешивания в течение 7 ч. Реакционную смесь конденсируют и остаток растворяют в трифторуксусной кислоте. Избыток трифторуксусной кислоты удаляют на роторном испарителе. Остаток растворяют в воде и материал центрифугируют. Воду декантируют и твердое вещество анализируют ВЭЖХ для определения чистоты. Продукт (5-31) выделяют в виде желтого твердого вещества;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6): δ 12,06 (с, 1Н); 11,77 (с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 7,74 (д, 1Н); 7,60-7,52 (м, 3Н); 4,3 (шир. с, 1Н); 2,24 (м, 4Н); 2,15 (м, 4Н); 1,12 (шир. с, 3Н).
- 38 005812
Таблица 5
Название соединения
3-(5-Циклопропиламинометил-1Н-индол-2-ил)-1Нхинолин-2-он
3-(5-((2-Мётоксиэтиламино)метил]-1Н-иядол-2ил}-1Н-ХИНОЛИН-2-ОН
1Н-хинолин-2-он
Ы-Циклопропил-Ν-[2-(2о ксо-1,2-ди гидрохи ноли н - 3 — ил)-1Н-ИИДОЛ-5илметил]метансульфонамид
Ν-(2-Метоксиэтил)-Ν-[2-(2оксо-1,2-дигидрохинолин-Зил)-1Н-ИНДОЛ-5илметил]метансульфонамид
Метиловый эфир 3-{(2метоксиэтил)-[2-{2-оксо1,2-дигидрохинолин-З-ил)1Н-индол-5-илметил]амино}пропионовой кислоты
Трифторацетат (2-карОоксиэтил)-(2-метоксиэтил)-[2(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-ИНДОЛ-5илметил]аммония
3-[5-(1-Оксо-Х,4тиоморфолин-4-илметил)-1Н[1,4]-диазепан-1-илметил)пирролидин- 1 -илметил ) — 1Н— морфолин-4-илметил)-1Н3- [5- (4-Анетилгтиперазин-1илметил)-1Н-ИНДОЛ-2-ИЛ]индол-2-ил]-1Н-ХИНОЛИН-23-[5-(4-Метил-5-оксо1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин3-[5-(3-(К)-Гидроксииндол-2-ил)-1Н-ХИНОЛИН-23-(5-(1,1-Диоксо-1,4-тиоиндол-2-ил]-1Н-ХИНОЛИН-23-(5-Пиперазин-1-илметил1Н-ИНДОЛ-2-ИЛ}-1Н-хинолин- 39 005812
5-24 3-15-(3,5-Диметилггиперазин-1-илметил)-1Ниндол-2-ил]-1Н-ХИНОЛИН-2ОН
5-25 X. г 3-{5- (4-(2-Метансульфонилэтил)пиперазин-1-илметил]ΙΗ-индол—2-ил]-1Н-хинолин— 2-он
5-26 Этиловый эфир 3-(4-(2-(2оксо-1,2-дигидрохинолин-Зил)-1Н-индол-5-илметил]пиперазин-1-ил}пропионовой кислоты
5-27 Агахя^ Метиловый эфир 2-метил-З{4-(2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-ИНДОЛ-5илметил/пиперазин-1ил}пропионовой кислоты
5-28 Метиловый эфир 3-(4-(2-(2оксо-1,2-дигидрохинолин-Зил)-1Н-индол-5-илметил]пиперазин-1-ил/масляной кислоты
5-29 [^ОиСгЙ^ А 2,2,2-Трифтораиетат 4-(2карОоксиэтил)-1-[2-(2оксо-1,2-дигидрохинолин-Зил}-1Н-индол-5-илметил]пиперазин-1-ия
5-30 [ ’^ХГО Д57-0ч| А 2,2,2-Трифторацетат 4-(2карОоксипропил)-1-[2-(2оксо-1,2-дигидрохинолин-ЗилI-1Н-индол-5-илметил]пиперазин-1-ия
- 40 005812
5-31 ί ^0X0^1 2,2,2-Трифторацетат 4-(2карбокси-1-метилэтил)-1[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-ИНДОЛ-5илметил]пиперазин-1-ия
5-32 4° 0. ΟΧ0Η С7 а 3-(5-(4- Ацетил[1,4]диазепан-1илметил)-1Н-ИНД0Л-2-ИЛ]1Н-ХИНОЛИН-2-ОН
5-33 Η ο 3-(5-(1,4]диазепан-1илметил-1Н-индол-2-ил)-1Нхинолин-2-он
5-34 0 СсСоАе 3-(5-(4-Метан- сульфонил[1,4]диазепан-1илметил)-1Н-индол-2-ил]1Н-ХИНОЛИН-2-ОН
5-35 η 4 Α: Ρ 2,2,2-Трифтораиетат 3оксо-1-[2-(2-оксо-1,2дигидрохинолин-3-ил)-19индол-5-илметил]пиперазин1-ия
5-36 ΝΗ2 0 \ Ν?Η \ 3-(5-(З-аминопирролидин-1илметил)-1Н-ИНДОЛ-2-ИЛ]1Н-хинолин-2-он
5-37 “АхаЛ^ 3-{5- [4-(2-Гидроксиэтаноил)пиперазин-1илметил]-1Н-ИНД0Л-2-ИЛ}1Н-ХИНОЛИН-2-ОН
5-38 πγ0' θ οχσ<5 3-{5-(4-(2-Гидрокси-Зметоксипропил)липеразин-1илметил]-1Н-ИНД0Л-2-ИЛ}1Н-хинолин-2-он
- 41 005812
5-39 С> Ы-Метил-Ν-(1-[2-(2-оксо-
у-сн, —N 0 1,2-дигидрохинолин-З-ил)-
'Чр -ΝΗ /“ΝΗ 1Н-ИНДОЛ-5-
''-χ ) илметил]пирролидин-3-
ил}ацетамид
5-40 к-щ X Χζ^ 2> 3-(5-((4-(аминоацетил)-1пиперазинил]метил}-1Н-индол-2-ил)-2{1Н)-хинолинон
5-41 0 14-(1-[2-(2-0ксо-1,2-
У^СН, дигидрохинолин-3-ил)— 1Н—
Η-Ν 0
χ- -ΝΗ /-ΝΗ индол-5-илметил]-
\^Ν·^Α -ΛΛ-Χ ~) пирролидин-3-ил)ацетамид
5-42 ,СН> 3-[5-(З-Диметиламино-
СНэ-Ν 0 пирролидин-1-илметил)-1Н-
о --ΝΗ 7~ΝΗ
1 индол-2-ил]-1Н-ХИНОЛИН-2-
χ ОН
5-43 ο — Диметиламид 4-[2-(2-оксо-
νΌχ 1,2-дигидрохинолин-З-ил}-
Дх. X ζ 1Н-индол-5-илметил]-
пиперазин-1-карбоновой
кислоты
5-44 О 0. 3-(5-(4-(2-Амино-2-
И’Дл метилпропаноил)пиперазин-
«** кА Χζχ 5 1-илметил]-1Н-ИИДОЛ-2-ИЛ}-
1Н-ХИНОЛИН-2-ОН
5-45 сн» .0 N-{1-[2-(2-0ксо-1,2-
н-Л*о 0 дигидрохинолин-3-ил}—1Н—
.ΝΗ ΧνΗ индол-5-илметил]-
ΑΛ_λ ) пирролидин-3-
ил}метансульфонамид
- 42 005812
5-46 сн» о СН,-М ° О Ν-Метил-й-{1-[2-(2-оксо- 1,2-дигидрохинолин-З-ил)1Н-индол-5-илметил]пирролидин-3- ил}метансульфонамид
5-47 3-(5-([(ЗН)-Тетрагидро-3фураниламино]метил}-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон
5-48 3-(5-([4-адетил-1пиперидинил]метил[-1Ниндол-2~ил)-2(1Н)хинолинон
5-49 3-(5-([4-(Метилсульфонил)1-пиперидинил]метил}-1Ниндол-2-ил)-2(1Н)хинолинон
5-50 ЕК/*к|ХХ| Этил-1-{[2-(2-ОКСО-1,2дигидро-3-хинолинил)-ΙΗин дол- 5 -ил ) метил }-4пиперидинкарбоксилат
5-51 -'охгЯъ 1-{[2-(2-Оксо-1,2-дигидроЗ-хинолинил) -1Н-ИНДОЛ-5ил]метил}-4-пиперидинкарбоновая кислота
5-52 ноуОиОО--^^ 1-{[2-(2-0ксо-1,2-дигидро3-хинолинил)-1Н-ИНДОЛ-5- ил]метил)-3-пиперидинкарбоновая кислота
5-53 ΎΤΧΟζ^5 (1-([2-(2-0ксо-1,2дигидро-3-хинолинил)-ΙΗин дол- 5 -ил ]метил}-4пиперидинил)уксусная кислота
- 43 005812
5-54 (1-([2-(2-Оксо-1,2дигидро-3-хинолинил)-1Ηиндол-5-ил)метил}-3пиперидинил)уксусная кислота . . . . .
5-55 3-(5-(([(1-Метил-5-оксо-2пирролидинил)метил]амино)метил)-1Н-индол-2-ил]2(1Н)-хинолинон
5-56 3-[5-((Метил[(1-метил-5оксо-2-пирролидинил)метил]амино(метил)-1Ниндол-2-ил]-2(1Н)хинолинон
5-57 Η 3-(5-([Метил(1-тетрагидро- 2-фуранилэтил)амино]метил}-1Н-индол-2-ил)2(1Н)-хинолинон
5-5Θ 3-(5-([Метил(4пиперидинил)амино]метил]1Н-индол-2-ил}-2(1Н)— хинолинон
5-59 Η „ У-ЫН 3-(5-([2-Оксотетрагидро-Зфура нил)ами но]метил(-ΊΗиндол-2-ил )-2 (1Н)хинолинон
5-60 СиХхУэЗ 3-(5-{[(З-Пиперидинилметил)амино]метил(-1Ниндол-2-ил)-2(1Н)хинолинон
5-61 <мл«ъ 3-(5-([(1-Тетрагидро-Зфуранилэтил)амино]метил]1Н-ИНДОД-2-ИЛ)-2(1Н)хинолинон
- 44 005812
5-62 ..=3 3- (5-{[(1,1-Диоксидотетрагидро-3-тиенил)амино]метил}-1Н-индол-2ил)-2(1Н)-хинолинон
5-63 Н °й, н[[ он 3-(5-([((ЗК,4К}-4- Гидрокси-1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил)амино]метил}-1Н-индол-2ил}-2(1Н)-хинолинон
5-64 3-(5-([(Тетрагидро-2фуранилметил)амино]метил)1Н-индол-2-ил)-2(1Н)хинолинон
5-65 Н Чч 3-(5-((((1-Метил-2пирролидинил)метил)амино]метил]-1Н-индол-2-ил]- 2 (1Н)-хинолинон
СХЕМА 6
6-2 Μ
2-(2-Оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-карбоновая кислота (6-1).
Раствор 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-карбальдегида (5-8, 500 мг, 1,29 ммоль, 1 экв.) в смеси 4:1 ТГФ и трет-ВиОН обрабатывают 2-метилбутеном (8 мл), водным раствором одноосновного фосфата натрия (0,14 М, 355,2 мг, 2,57 ммоль, 2,00 экв.) и хлоритом натрия (232,8 мг, 2,57 ммоль, 2,00 экв.). Добавляют дополнительный твердый одноосновный фосфат натрия (380 мг, 2,76 ммоль, 2,14 экв.) и хлорит натрия (300 ммоль, 3,32 ммоль, 2,57 экв.) в виде 2 равных порций на протяжении 2,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в ЕЮАс (60 мл), затем промывают два раза смесью 25:1 водный раствор 10% бисульфита натрия и 10% раствор гидросульфата калия (2 х 50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, концентрируют и смешивают с осадком в водном слое, который отделяют фильтрованием и сушат, при этом получая 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Ниндол-5-карбоновую кислоту (6-1) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 12,13 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,14 (м, 3Н), 7,95 (д, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,76 (д, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,54 (т, 1Н, 1 = 7,8), 7,36 (д, 1Н, 1 = 7,8), 7,24 (т, 1Н, 1 = 7,8), 1,36 (С, 9Н).
трет-Бутил-5-{[4-(трет-бутоксикарбонил)-1-пиперазинил]карбонил}-2-(2-оксо-1,2-дигидро-3хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилат (6-2).
Раствор 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (6-1, 130 мг, 0,321
- 45 005812 ммоль, 1 экв.), трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (71,8 мг, 0,39 ммоль, 1,20 экв.), гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (73,5 мг, 0,39 ммоль, 1,20 экв.), 1-гидрокси-7-азабензотриазола (52,5 мг, 0,39 ммоль, 1,20 экв.) и триэтиламина (112 мкл, 0,80 ммоль, 2,50 экв.) в ДМФ (5 мл) перемешивают в течение 20 ч. Раствор распределяют между Е!ОАс (3 х 100 мл) и водой (120 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют, при этом получая трет-бутил-5-{[4-(трет-бутоксикарбонил)-1пиперазинил]карбонил}-2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилат (6-2).
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,30 (д, 1Н, 1 = 8,6 Гц), 7,95 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,51 (т, 1Н, 1 = 7,1 Гц), 7,41 (д, 1Н, 1 = 6,6 Гц), 7,40 (д, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 7,25 (т, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 6,73 (с, 1Н), 3,55-3,35 (шир. м, 8Н), 1,48 (с, 9Н), 1,39 (с, 9Н).
3-[5-(1-Пиперазинилкарбонил)-1Н-индол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон (6-3).
Раствор трет-бутил-5-{[4-(трет-бутоксикарбонил)-1-пиперазинил]карбонил}-2-(2-оксо-1,2-дигидро3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилата (6-2, 213 мг, 0,373 ммоль, 1 экв.) в смеси 1:1 СН2С12 и трифторуксусной кислоты (40 мл) обрабатывают 3 каплями ДМСО и Н2О и образовавшуюся смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 45 мин. Раствор концентрируют и остаток сушат азеотропным удалением воды с использованием смеси 90:10 толуола и метанола (100 мл). Остаток затем очищают хроматографией с обращенной фазой (градиент Н2О/СН3С№ с присутствующей 0,1% ТФУ), при этом получая 3-[5-(1-пиперазинилкарбонил)-1Н-индол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон (6-3) в виде соли ТФУ (коричневое твердое вещество).
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 12,21 (с, 1Н), 11,83 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, 1 = 7,9 Гц), 7,74 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 7,54 (т, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,42 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 7,25 (м, 2Н), 3,863,15 (шир. м, 8Н).
Соединения от 6-4 до 6-22 в приведенной ниже табл. 6 получают простой модификацией описанных выше методик. Выбранные спектры были следующими: 6-4, 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 12,21 (с, 1Н), 11,77 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,63 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н, 1= 8,8 Гц), 7,60 (т, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,15 (д, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 3,53 (шир. м, 4Н), 2,33 (шир. м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 6-5, !Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ 11,79 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,36 (шир. т, 1Н, 1 = 6 Гц), 8,13 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,65 (д, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 7,55 (д, 1Н, 8,8 Гц), 7,53 (т, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 7,40 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 3,17 (шир. т, 2Н, 1 = 5,7 Гц), 3,07 (шир. д, 2Н, 1 = 12,9 Гц), 2,59 (м, 2Н), 1,71 (шир. м, 3Н), 1,17 (м, 2Н).
- 46 005812
Таблица 6
№ соединения Структура Название соединения
6-4 Я. *-Ν М-СНэ 1 И 3-{5-[(4-Метил-1пиперазинил)карбонил]-ΙΗин дол-2-ил}-2(1Н)хинолинон
6-5 χΟ 1 Н 2-(2-0ксо-1,2-дигидро-Зхинолинил)-Ν-(4пиперидинилметил)-1Ниндол-5-карбоксамид
6-6 СНэ Г-^СН, нЪ 1 Н Ν-[3-(Диметиламино)-2,2диметилпропил]-2-(2-оксо- 1,2-дигидро-З-хинолинил)- 1Н-индол-5-карбоксамид
6-7 УО-*· н Трифторацетат 1-((2-(2оксо-1,2-дигидро-Зхинолинил)-1Н-ИНД0Л-5ил]карбонил)-4пилеридинаминия
6-8 О у—ч+ >-Ν ΝΗ —/ \__/ гг/г-А; < X Хи р г 1 И Трифторацетат 1-((2-(2оксо-1,2-дигидро-3хинолинил)-1Н-ИНД0Л-5ил]карбонил}пиперазин-4-ия
- 47 005812
6-9 ци * о .—✓мн» о н Трифторацетат 1-{[2-(2оксо-1,2-дигидро-Зхинолинил )-1Н-ИНД0Л-5ил]карбонил}-3пирролидинаминия
6-10 ΝΗ,· .-/Л ¢¢6¾ Трифторацетат 2-[{{[2—{2оксо-1,2-дигидро-З-хинолинил]-1Н-индол-5-ил]окси}ацетил)амино]этанаминия
6-11 ДО* г£-^ «Αχ’ г ₽ н г Н Трифторацетат 1-({[2-(2оксо-1,2-дигидро-Зхинолинил )-1Н-ИНД0Л-5ил]окси)анетил)пиперазин4-ия
6-12 уЯ О—7 н СНз сс^ 1 Н Метил{2к)-З-гидрокси-2[(£12—(2-ОКСО-1,2-дигидроЗ-хинолинил) -1Н-ИНДОЛ-5ил]окси}ацетил)амино]пропаноат
6-13 _г О ^'''^ГГ'^О Н 1 Η 3-(5- [ (З-Гидрокси-1пирролидинил)карбонил]-1Ниндол-2-ил]-2(1Н) хинолинон
- 48 005812
6-14 СцХоН н 3-{5- [2-(З-Амино-1- пирролидинил)-2оксоэтокси]-1Н-ИНД0Л-2ил)-2(1Н)-хинолинон
6-15 ссб^ н Ν-(2-Гидроксиэтил)-2-{(2- (2-оксо-1,2-дигидро-З- хинолинил)-1Н-ИНДОЛ-5- ил]окси}ацетамид
6-16 ιΓΥΎ^ί <ΑνΑο н н М-Метил-2-{[2-(2-ОКСО-1,2дигидро-3-хинолинил)-1Ниндол-5-ил)окси}ацетамид
6-17 / ν О—7 'СНз СОГн ί θ Η Ν,Ц-Диметил-2-{[2-(2-оксо- 1,2-дигидро-З-хинолинил)- 1Н-ИНДОЛ-5- ил]окси}ацетамид
6-18 . ДОС ССм I Η 3-{5-[2-(1,1-Диоксо-4- тиоморфолинил)-2оксоэтокси]-1Н-ИНДОЛ-2ил}-2(1Н)-хинолинон
- 49 005812
6-19 оЗ-О^ н 3-(5-[г-(4-АМИНО-1пиперидинил)-2оксоэюкси] -1Н-ИНДОЛ-2ил)-2(1Н)-хинолинон
6-20 до н 3-{5-[2-14-Гидрокси-1пиперидинил)-2оксоэтокси]-1Н-ИНДОЛ-2- ил]-2(1Н}-хинолинон
6-21 н 3-{5-[2- (З-Гидрокси-1пирролидинил)-2оксоэтокси]-1Н-индол-2ил}-2(1Н)-хинолинон
6-22 ЛО н 3-{5-[2-(4-Морфолинил)-2оксоэтокси]-1Н-ИНДОЛ-2ил}-2(1Н)-хинолинон
СХЕМА 7
трет-Бутил-5-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1
- 50 005812 карбоксилат (7-1).
1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-1Н-индол-2-илбороновую кислоту (5-4, 5,60 г, 13,8 ммоль, 2,0 экв.) добавляют в виде 4 равных порций на протяжении 8 ч к освобожденному от кислорода раствору 2-хлор-3-иодхинолина (1-2, 2,00 г, 6,91 ммоль, 1 экв.)/хлорида лития (0,878 г, 20,7 ммоль, 3,00 экв.)/тетракис(трифенилфосфин)палладию (0,400 г, 0,346 ммоль, 0,0500 экв.) и водному раствору карбоната натрия (2 М, 10,4 мл, 20,7 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане (50 мл) при 80°С и образовавшуюся смесь нагревают дополнительные 12 ч. Реакционную смесь охлаждают, затем распределяют между насыщенным раствором соли и этилацетатом (2 х 200 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (сначала 100% гексан, постепенно изменяющийся до 50% ЕЮАс в гексане), при этом получая третбутил-5-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилат (7 1) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ,) δ 8,25 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 8,18 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н, 1 = 8,2 Гц), 7,87 (д, 1Н, 1= 8,0 Гц), 7,77 (шир. т, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,61 (шир. т, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,58 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц),
6.65 (с, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 0,97 (с, 9Н), 0,13 (с, 6Н).
трет-Бутил-2-(2-хлор-3-хинолинил)-5-(гидроксиметил)-1Н-индол-1-карбоксилат (7-2).
Раствор трет-бутил-5-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Н-индол1-карбоксилата (7-1, 2,50 г, 4,78 ммоль, 1 экв.) и тригидрофторида триэтиламина (3,89 мл, 23,9 ммоль, 5,00 экв.) в ацетонитриле (100 мл) нагревают при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь осторожно распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют, при этом получая трет-бутил-2(2-хлор-3-хинолинил)-5-(гидроксиметил)-1Н-индол-1-карбоксилат (7-2) в виде рыжевато-коричневой пены.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8,31 (д, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 8,19 (с, 1Н) , 8,08 (д, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 7,87 (д, 1Н, = 8,1 Гц), 7,78 (шир. т, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,63 (с, 1Н), 7,62 (шир. т, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,41 (д, 1Н, 1 = 8,5 Гц),
6.66 (с, 1Н), 4,82 (д, 2Н, 1 = 4,9 Гц), 1,81 (шир. с, 1Н), 1,27 (с, 9Н).
трет-Бутил-5-(азидометил)-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилат (7-3).
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,400 мл, 2,69 ммоль, 1,10 экв.) добавляют по каплям в течение мин к раствору трет-бутил-2-(2-хлор-3-хинолинил)-5-(гидроксиметил)-1Н-индол-1-карбоксилата (7-2, 1,00 г, 2,45 ммоль, 1 экв.) и дифенилфосфорилазида (0,58 0 мл, 2,69 ммоль, 1,10 экв.) в ТГФ (20 мл) при 0°С. Образовавшуюся смесь нагревают до 23°С и перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом (2 х 75 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэшколоночной хроматографией (100% гексан, постепенно изменяющийся до 50% ЕЮАс в гексане), при этом получая трет-бутил-5-(азидометил)-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилат (7-3) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8,34 (д, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 8,19 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 7,88 (д, 1Н, 1= 7,8 Гц), 7,79 (шир. т, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,62 (шир. т, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,58 (с, 1Н), 7,36 (дд, 1Н, 1 = 8,6, 1,5 Гц), 6,68 (с, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
трет-Бутил-5-(аминометил)-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилат (7-4).
Смесь трет-бутил-5-(азидометил)-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилата (7-3, 730 мг, 1,68 ммоль) в ЕЮАс (50 мл) и 10% Ра/С (146 мг) перемешивают в атмосфере водорода из баллона при 23°С в течение 2 ч. Катализатор отделяют фильтрованием и промывают ЕЮАс (50 мл). Объединенный фильтрат концентрируют, при этом получая трет-бутил-5-(аминометил)-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Ниндол-1-карбоксилат (7-4) в виде белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 8,27 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 8,18 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,86 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,78 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,61 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,56 (с, 1Н), 7,35 (дд, 1Н, 1 = 8, 2 Гц), 6,64 (с, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
трет-Бутил-5-[({[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]карбонил}амино)метил]-2-(2-хлор-3хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилат (7-5).
Раствор трет-бутил-5-(аминометил)-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилата (7-4, 204 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.), НОАТ (68 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.), триэтиламина (101 мг, 1,0 ммоль, 2 экв.), ЕЭС (144 мг, 75 ммоль, 1,5 экв.) и 1-ВОС-пиперидин-4-карбоновой кислоты (126 мг, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) в ДМФ (5 мл) перемешивают в условиях окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором NаНСОз. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют, при этом получая трет-бутил-5-[({[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]карбонил}амино)метил]-2-(2-хлор-3хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилат (7-5) в виде белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 8,25 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 8,16 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,85 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,76 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,59 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,49 (с, 1Н), 7,28 (дд, 1Н, 1 = 8, 2 Гц), 6,61 (с, 1Н), 4,48 (д, 2Н, 1 = 5 Гц), 4,12 (м, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 2,26 (м, 1Н), 1,84 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н).
- 51 005812 №{[2-(2-Оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]метил}-4-пиперидинкарбоксамид (7-6).
Раствор трет-бутил-5-[({[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]карбонил}амино)метил]-2-(2хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилата (7-5, 310 мг, 0,5 ммоль) в 50% водной уксусной кислоте (20 мл) нагревают при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в смеси 1:1 метанола и водного 1н. раствора №ОН. Данный раствор перемешивают в условиях окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой (градиент Н2О/СН3С№присутствует 0,1% ТФУ), при этом получая соль трифторуксусной кислоты Ν-{ [2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]метил}-4-пиперидинкарбоксамида (7-6) в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,20 (с, 1Н), 11,58 (с, 1Н), 8,53 (шир. с, 2Н), 8,41 (т, 1Н, 1 = 5 Гц), 7,72 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,52 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,46 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,42 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,29 (с, 1Н), 7,25 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,01 (дд, 1Н, 1 = 8, 2 Гц), 4,33 (д, 2Н, 1 = 5 Гц), 3,32 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 1,89 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н).
Приведенные ниже в табл. 7 соединения 7-7 и 7-8 получают простой модификацией описанных выше методик.
Таблица 7
№ соединения Структура Название соединения
7-7 О, \— /—ΝΗ Н 2-(Диметиламино}-Ν-{[2-{2— оксо-1,2-дигидро-ЗХИНОЛИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5- ил]метил}ацетамид
7-8 О ΝΗ, Η 2-Амино-2-метил-И-{[2-(2оксо-1,2-дигидро-Зхинолинил)-1Н-ИНДОЛ-5- ил]метил}ацетамид
Схема 8
- 52 005812 трет-Бутил-2-(2-хлор-3 -хинолинил)-5-формил-1Н-индол-1-карбоксилат (8-1).
Смесь трет-бутил-2-(2-хлор-3-хинолинил)-5-(гидроксиметил)-1Н-индол-1-карбоксилата (7-2, 800 мг, 1,96 ммоль, 1 экв.) и МпО4 (850 мг, 9,8 ммоль, 5,00 экв.) в дихлорметане (100 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Добавляют дополнительный МпО2 (700 мг, 8,05 ммоль, 4,10 экв.) и нагревание продолжают в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и промывают дихлорметаном (100 мл). Объединенный фильтрат концентрируют, при этом получая трет-бутил-2-(2хлор-3-хинолинил)-5-формил-1Н-индол-1-карбоксилат (8-1) в виде белой пены.
Ή ЯМР (500 МГц, С0С1;) δ 10,11 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н, I = 8,8 Гц), 8,22 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н, I = 1,0 Гц), 8,09 (д, 1Н, I = 8,6 Гц), 7,95 (дд, 1Н, I = 8,8, 1,7 Гц), 7,89 (д, 1Н, I = 8,1 Гц), 7,81 (шир. т, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,64 (шир. т, 1Н, I = 7,5 Гц), 6,80 (с, 1Н), 1,27 (с, 9Н).
трет-Бутил-2-(2-хлор-3 -хинолинил)-5-(1 -гидроксиэтил)-1Н-индол-1 -карбоксилат (8-2).
Раствор метилмагнийбромида в ТГФ (3М, 0,85 мл, 2,56 ммоль, 1,3 экв.) добавляют к раствору третбутил-2-(2-хлор-3-хинолинил)-5-формил-1Н-индол-1-карбоксилата (8-1, 800 мг, 2,0 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (25 мл) при 0°С и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между фосфатным буферным раствором с рН 7 и этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (100% гексан, постепенно изменяющийся до 70% ЕЮАс в гексане), при этом получая третбутил-2-(2-хлор-3-хинолинил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-индол-1-карбоксилат (8-2) в виде белой пены.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8,29 (д, 1Н, I = 8,8 Гц), 8,18 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н, I = 8,5 Гц), 7,87 (д, 1Н, 1= 7,8 Гц), 7,78 (шир. т, 1Н, I = 7,1 Гц), 7,64 (с, 1Н), 7,61 (шир. т, 1Н, I = 7,1 Гц), 7,42 (дд, 1Н, I = 8,6, 1,5 Гц), 6,66 (с, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 1,58 (д, 3Н, I = 6,6 Гц), 1,27 (с, 9Н).
трет-Бутил-5-ацетил-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилат (8-3).
Смесь трет-бутил-2-(2-хлор-3-хинолинил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-индол-1-карбоксилата (8-2, 840 мг, 1,99 ммоль, 1 экв.) и МпО2 (863 мг, 9,93 ммоль, 5,00 экв.) в дихлорметане (30 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 час. Добавляют дополнительный МпО2 (500 мг, 5,75 ммоль, 2,8 9 экв.) и нагревание смеси продолжают в течение 1 ч. Катализатор фильтруют и промывают дихлорметаном (100 мл). Объединенный фильтрат концентрируют, при этом получая трет-бутил-5ацетил-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилат (8-3) в виде белой пены.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8,38 (д, 1Н, I = 8,8 Гц), 8,27 (д, 1Н, I = 0,7 Гц), 8,21 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н, 1= 8,3 Гц), 8,04 (дд, 1Н, I = 8,8, 1,2 Гц), 7,89 (д, 1Н, I = 8,1 Гц), 7,80 (шир. т, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,63 (шир. т, 1Н, I = 7,5 Гц), 6,76 (с, 1Н), 2,70 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
3-(5-Ацетил-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон (8-4).
Раствор трет-бутил-5-ацетил-2-(2-хлор-3-хинолинил)-1Н-индол-1-карбоксилата (8-3, 400 мг, 0,95 ммоль) нагревают в смеси 3:1 уксусной кислоты и воды при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют досуха. Остаток суспендируют в этиловом эфире (50 мл) при обработке ультразвуком, затем фильтруют и сушат, при этом получая 3-(5ацетил-1Н-индол-2-ил)-2 (1Н)-хинолинон (8-4) в виде желтого твердого вещества.
Ή МИК (400 МГц, ДМСО) δ 12,22 (с, 1Н), 11,94 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,76 (д, 2Н, I = 7,9 Гц), 7,60 (д, 1Н, I = 8,6 Гц), 7,55 (т, 1Н, I = 7,5 Гц), 7,49 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н, I = 7,9 Гц), 7,26 (т, 1Н, I = 7,5 Гц), 2,62 (с, 3Н).
3-{5-[1-(4-Морфолинил)этил]-1Н-индол-2-ил}-2(1Н)-хинолинон (8-5).
Смесь 3-(5-ацетил-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинона (8-4, 50,0 мг, 0,165 ммоль, 1 экв.), морфолина (0,070 мл, 0,83 ммоль, 5,0 экв.), уксусной кислоты (0,050 мл, 0,83 ммоль, 5,0 экв.), цианоборогидрида натрия (52 мг, 0,83 ммоль, 5,0 экв.) и активированных порошкообразных молекулярных сит 3 А в безводном 20% диоксане в метаноле (15 мл) нагревают при 50°С в течение 8 ч. Добавляют дополнительный морфолин (0,070 мл, 0,83 ммоль, 5,0 экв.), уксусную кислоту (0,050 мл, 0,83 ммоль, 5,0 экв.) и цианоборогидрид натрия (52 мг, 0,8 3 ммоль, 5,0 экв.) и данную операцию повторяют (3 х) каждые 8-12 ч на протяжении курса двух дней. Реакционную смесь распределяют между смесью 1:1 насыщенного раствора карбоната натрия и насыщенного раствора соли и этилацетатом (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой (градиент Н2О/СН3СМприсутствует 0,1 ТФУ), при этом получая 3-{5-[1-(4-морфолинил)этил]-1Н-индол2-ил}-2(1Н)-хинолинон (8-5) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 11,5 (с, 1Н), 9,28 (шир. с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н, I = 8,0 Гц), 7,57 (с, 1Н), 7,54 (шир. т, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,43 (д, 1Н, I = 8,0 Гц), 7,32 (т, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,27 (д, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,22 (д, 1Н, I = 7,9 Гц), 7,04 (с, 1Н), 3,72 (м, 4Н), 3,41 (кв., 1Н, I = 6,6 Гц), 2,56 (м, 2Н), 2,43 (м, 2Н), 1,46 (д, 3Н, I = 6,6 Гц).
Соединения от 8-6 до 8-9, приведенные ниже в табл. 8, получают посредством небольших модификаций методик, показанных в схеме 8. Выбранные спектры были следующими: 8-6, 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 11,13 (с, 1Н), 9,76 (шир. с, 1Н) , 8,37 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н, I = 7,1 Гц), 7,60 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,42 (д, 1Н, I = 8,3 Гц), 7,30 (т, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,25 (д, 1Н, I = 8,3 Гц), 7,24 (д, 1Н, I = 8,5 Гц), 7,02 (д, 1Н, I = 1,2 Гц), 3,34 (шир. м, 1Н), 2,64 (шир. м, 2Н), 2,45 (шир. м, 2Н), 1,79 (шир. м, 3Н), 1,50 (д, 3Н, 1=
- 53 005812
6,6 Гц), 8-8, '11 ЯМР (500 МГц, ГОСТ) δ 11,17 (с, 1Н), 9,74 (шир. с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н, 1 Гц), 7,53 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,43 (д, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 7,30 (т, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,25 (д, 1Н, 1 Гц), 7,19 (дд, 1Н, 1 = 8,5, 1,5 Гц), 7,02 (д, 1Н, 1 = 1,2 Гц), 3,66 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,49 (кв., 1Н, 1 Гц), 3,43 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 1,46 (д, 3Н, 1 = 6,6 Гц).
II II II
Таблица 8
- 54 005812 трет-Бутил-5-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]карбонил}-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Ниндол-1-карбоксилат (9-1).
Раствор 1 -(трет-бутоксикарбонил)-2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (6-1, 0,200 мг, 0,4 9 ммоль, 1 экв.), дифенилфосфорилазида (128 мкл, 0,59 ммоль, 1,2 экв.) и триэтиламина (89 мкл, 0,64 ммоль, 1,3 экв.) в трет-ВиОН (30 мл) нагревают при 100°С в течение 2 ч. Добавляют хлорид медиД) (4,9 мг, 0,05 ммоль, 0,1 экв.) и образовавшуюся смесь нагревают при 100°С в течение 24 ч. Раствор концентрируют и остаток распределяют между насыщенным водным раствором №1НСО3 (75 мл) и ЕЮАс (3 х 60 мл). Объединенные органические слои промывают один раз водой (150 мл), затем насыщенным раствором соли (150 мл) и сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой (градиент Н2О/СН3С№ с присутствующей 0,1% ТФУ), при этом получая трет-бутил-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]карбонил}-2-(2-оксо-1,2дигидрохинолин-3 -ил)-1Н-индол-1-карбоксилат (9-1).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 12,06 (с, 1Н), 9,37 (шир. с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,82 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,21 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 1,50 (с, 9Н), 1,34 (с, 9Н).
3- (5-Амино-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон (9-2).
Раствор трет-бутил-5-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]карбонил}-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3ил)-1Н-индол-1-карбоксилата (9-1, 340 мг) в смеси 1:1 СН2С12 и ТФУ (30 мл) обрабатывают 3 каплями каждого из ДМСО и Н2О и образовавшуюся смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 45 мин. Раствор концентрируют и остаток очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой (градиент ^Ο/^^Ν с присутствующей 0,1% ТФУ), при этом получая 3-(5-амино-1Н-индол2-ил)-2(1Н)-хинолинон (9-2) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, С1);О1)) δ 8,42 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,51 (т, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,36 (д, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 7,28 (д, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 7,25 (д, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 7,05 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н, 1 = 1,5 Гц), 6,74 (д, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 6,72 (д, 1Н, 1 = 2,0 Гц).
4- Амино-Ы-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]-1 -пиперидинкарбоксамид (9-3).
4-Нитрофенилхлорформиат (70 мг, 0,35 ммоль, 1,5 экв.) и пиридин (0,030 мл, 0,35 ммоль, 1,5 экв.) последовательно добавляют к раствору 3-(5-амино-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинона (9-2, 64 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) в диоксане (20 мл) и образовавшуюся смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч. Добавляют трет-бутил-4-пиперидинилкарбамат (100 мг, 0,50 ммоль, 2,2 экв.) и образовавшуюся смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Раствор остатка в смеси 1:1 СН2С12 и ТФУ (15 мл) обрабатывают 2 каплями ДМСО и 2 каплями Н2О. Образовавшуюся смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 45 мин и концентрируют. Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (градиент ^Ο/ΟΠ^Ν с присутствующей 0,1% ТФУ), при этом получая 4-амино-Ы-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]-1пиперидинкарбоксамид (9-3) в виде соли ТФУ.
'Н ЯМР (500 МГц, С1);О1)) δ 8,45 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,54 (т, 1Н, 1 = 7,1 Гц), 7,53 (м, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,28 (т, 1Н, 1 = 7,1 Гц), 7,20 (с, 1Н), 7,08 (дд, 1Н, 1 = 2,0, 1,9 Гц), 4,29 (д, 2Н, 1 = 6,9 Гц), 3,37 (м, 1Н), 2,99 (т, 2Н, 1 = 5,98 Гц), 2,05 (д, 2Н, 1 = 6,1 Гц), 1,60 (кв.д, 2Н, 1 = 4,4, 1,5 Гц).
4-Амино-Ы-{ [2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]метил}-1-пиперидинкарбоксамид (9-4) получают, исходя из соединения 7-4 с использованием описанной выше методики.
У-нА-ННг
Г-ΝΗ λ'
Η
Η 9-4
9-4, Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12,1 (с, 1Н), 11,5 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,79 (шир. с, 2Н), 7,72 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,52 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,43 (м, 2Н), 7,37 (д, 1Н, 1 =8 Гц), 7,29 (с, 1Н), 7,25 (т, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,06 (м, 2Н), 4,31 (д, 2Н, 1 = 5 Гц), 4,04 (д, 2Н, 1 = 13 Гц), 3,20 (шир. с, 1Н), 2,76 (т, 2Н, 1 = 12 Гц), 1,83 (д, 2Н, 1 = 13 Гц), 1,36 (м, 2Н).
- 55 005812
Таблица 9
Ν' соединения Структура Название соединения
9-5 /-Ν__^ΝΗ <ААон Ы-( [2-(2-Оксо-1,2-дигидро3-хинолинил)-1Н-ИНДОЛ-5ил]метил} — 1— пипераэинкарбоксамид
9-6 Ч /—\ >-Ν Ν— χ-ΝΗ Н 4-Метил-Ц-{[2-(2-оксо-1,2дигидро-З-хинолинил}-1Ни ндол-5-ил]метил)-1пиперазинкарбоксамид
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (19)

1) модулятора рецептора эстрогена,
1) модулятора рецептора эстрогена,
1) модулятора рецептора эстрогена,
1-(2-{[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты;
1) Н,
1) (С=О)гОк(С1-С6)алкила, где г равно 0 или 1 и к имеет значение, определенное выше,
1) ОС1-С6алкилен-№7К8,
1. Соединение формулы Ι
I или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где Ζ представляет группу
ГТ а равно 0 или 1;
Ь равно 0 или 1;
т равно 0, 1 или 2;
к равно 1 и ΐ равно 1;
К1 и К5 представляют Н;
К2 и К3 представляют Н;
К4 выбран из
2) модулятора рецептора андрогена,
2) модулятора рецептора андрогена,
2) модулятора рецептора андрогена,
2. Соединение по п.1, выбранное из
2) (С=О)ОЬС1-С6алкила,
2) ОГ(С1-С3)перфторалкила, где г равно 0 или 1,
2) (С=О)аС0-С6алкилен-О, где О представляет Н, ОН, СО2Н или ОС1-С6 алкил,
3) модулятора рецептора ретиноида,
3) модулятора рецептора ретиноида,
3) модулятора рецептора ретиноида,
3. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики у млекопитающего заболевания или состояния, зависимого от тирозинкиназы, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
3- (5-{ 1-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]этил}-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинона;
3-{5-[1-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил]-1Н-индол-2-ил}-2(1Н)-хинолинона;
3-{5-[1-(1-пирролидинил)этил]-1Н-индол-2-ил}-2(1Н)-хинолинона;
3-{5-[1-(4-морфолинил)этил]-1Н-индол-2-ил}-2(1Н)-хинолинона;
3-{5-[2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)-2-оксоэтокси]-1 Н-индол-2-ил}-2(1Н)-хинолинона;
- 57 005812
Ы-{[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]метил}-4-пиперидинкарбоксамида;
3-{5-[(4-метил-1 -пиперазинил)карбонил]-1Н-индол-2-ил}-2(1Н)-хинолинона;
трифторацетат 1-{[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]карбонил}-4-пиперидинаминия;
трифторацетат 1-({[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]окси}ацетил)пиперазин-4иния;
3-[5-(4-метансульфонил-1 -оксипиперазин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она; 3-[5-(4-ацетилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она;
Н-циклопропил-Н-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1 Н-индол-5-илметил]метансульфонамида; 3-[5-(1-пиперазинилкарбонил)-1Н-индол-2-ил]-2(1Н)-хинолинона;
3-[5-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она;
3-[(28,4К)-4-метокси-2-({[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]окси}метил)пирролидинил] пропановой кислоты;
3-(5-{[(28,4К)-4-метоксипирролидинил]метокси}-1Н-индол-2-ил)-2(1Н)-хинолинона; 3-[5-({(28,4К)-4-метокси-1-[(2-метил-5-пиримидинил)метил]пирролидинил}метокси)-1Н-индол-2ил]-2(1Н)-хинолинона;
этилового эфира 1-(2-{[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-индол-5-ил]окси}этил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты;
3-{5-[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-1Н-индол-2-ил}-1Н-хинолин-2-она; 3-[5-{2-[(2-метоксиэтил)амино]этокси}-1Н-индол-2-ил]-2(1Н)-хинолинона; 3-[5-(2-{(2-метоксиэтил)[(2-метокси-5-пиримидинил)метил]амино }этокси)-1Н-индол-2-ил]-2(1Н)хинолинона;
3) (С=О)ОЬС3-С6циклоалкила,
3) (С0-С6)алкилен-8(О)тКа, где г равно 0, 1 или 2,
3) ОС0-С6алкиленгетероциклила, необязательно, замещенного заместителями от одного до трех, выбранными из К6а,
4) цитотоксического агента,
4) цитотоксического агента,
4) цитотоксического агента,
4. Композиция по п.3, дополнительно включающая второе соединение, выбранное из
4-амино-Ы-{[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1 Н-индол-5-ил]метил}-1-пиперидинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера.
4- амино-Ы-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1 Н-индол-5-ил]-1-пиперидинкарбоксамида и
4) (С=О)ОЬарила,
4) оксо,
4) С0-С6 алкилен-NК7К8,
5) антипролиферативного агента,
5) антипролиферативного агента,
5. Композиция по п.4, где вторым соединением является другой ингибитор развития кровеносных сосудов, выбранный из группы, состоящей из ингибитора тирозинкиназы, ингибитора, полученного из эпидермы фактора роста, ингибитора, полученного из фибробластов фактора роста, ингибитора, полученного из тромбоцитов фактора роста, ингибитора ММР (матричной металлопротеазы), блокатора интегрина, интерферона-α, интерлейкина-12, пентозанполисульфата, ингибитора циклооксигеназы, карбоксиамидотриазола, комбретастатина А-4, скваламина, 6-О-(хлорацетилкарбонил)фумагиллола, талидомида, ангиостатина, тропонина-1 и антител к УЕСР.
5) антипролиферативного агента,
5) С(=О)ОЬгетероциклила,
5) ОН,
5) (С О)\К К8 и
6) ингибитора пренилпротеинтрансферазы,
6) ингибитора пренилпротеинтрансферазы,
6. Композиция по п.4, где вторым соединением является модулятор рецептора эстрогена, выбранный из тамоксифена и ралоксифена.
6) ингибитора пренилпротеинтрансферазы,
6) С1-С6алкила,
6) галогена,
6) ОС1-Сзалкилен-(С=О)NК7К8;
К6а выбран из
7) ингибитора НМС-СоА-редуктазы,
7) ингибитора НМС-СоА-редуктазы,
7. Применение соединения по п.1 для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики у млекопитающего заболевания или состояния, зависимого от тирозинкиназы, такого как рак, заболевания, которое включает развитие кровеносных сосудов, ретинальное новообразование кровеносных сосудов, диабетическая ретинопатия, связанная с возрастом дегенерация желтого пятна, воспалительное заболевание, заболевание, связанное с костной патологией.
7) ингибитора НМС-СоА-редуктазы,
7) арила,
7) ΌΝ,
8) ингибитора ВИЧ-протеазы,
8) ингибитора ВИЧ-протеазы,
8. Применение по п.7, где рак выбран из раковых заболеваний головного мозга, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и легкого.
8) ингибитора ВИЧ-протеазы,
8) С2-С6алкенила,
8) (С2-С6)алкенила,
9) ингибитора обратной транскриптазы и
9) ингибитора обратной транскриптазы и
9. Применение по п.7, где рак выбран из гистиоцитарной лимфомы, адренокарциномы легких, мелкоклеточных раковых заболеваний легких, панкреатического рака, гиобластом и карциномы молочной железы.
9) ингибитора обратной транскриптазы и
9) С2-С6алкинила,
9) (С2-С6)алкинила,
10) другого ингибитора развития кровеносных сосудов.
10) другого ингибитора развития кровеносных сосудов.
10. Применение по п.7, где заболеванием, связанным с развитием кровеносных сосудов, является глазное заболевание.
10) другого ингибитора развития кровеносных сосудов.
10) гетероциклила,
10) (С3-С6)циклоалкила,
11. Применение по п.7, где воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориаза, контактного дерматита и аллергических реакций замедленного типа.
11) С3-С6циклоалкила,
11) (С0-С6)алкиленарила,
- 56 005812
12. Применение по п.7, где заболевание, связанное с костной патологией, выбрано из остеосаркомы, остеоартрита и рахита, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
12) 8О2Ка и
12) (С0-С6)алкиленгетероциклила,
13. Применение по пп.8 и 9, дополнительно предусматривающее радиационную терапию.
13) (СО)НК причем указанный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, алкенил и алкинил, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К6а, или К7 и К8 могут быть взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием моноциклического или бициклического гетероцикла с 5-7 членами в каждом кольце, необязательно, содержащего, кроме азота, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, причем указанный моноциклический или бициклический гетероцикл, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К6а,
Ка представляет (Сх-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, арил или гетероциклил и
КЬ представляет Н, (Сх-С6)алкил, арил, гетероциклил, (С3-С6)циклоалкил, (С=О),ОСХ-С6алкил, (С=О)С1-С6алкил или 8(О)2Ка;
причем указанный выше арил является любым стабильным моноциклическим или бициклическим углеродным кольцом, содержащим до 7 атомов углерода в каждом кольце, причем по крайней мере одно кольцо является ароматическим; и указанный выше гетероцикл является 5-10-членным ароматическим или неароматическим гетероциклом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, Ν, 8, и включает бициклические группы.
13) (С0-С6)алкилен-Н(КЬ)2,
14. Применение по пп.8 и 9, дополнительно предусматривающее введение соединения, выбранного из
14) С(О)Ка,
15. Применение по пп.8 и 9, дополнительно предусматривающее комбинацию радиационной тера
- 58 005812 пии и введение соединения, выбранного из
15) (С0-С6)алкилен-СО2Ка,
16. Применение по пп.8 и 9, дополнительно предусматривающее введение паклитаксела или трастузумаба.
16) С(О)Н и
17. Применение по пп.8 и 9, дополнительно предусматривающее введение антагониста СР11Ь/111а.
17) (С0-С6)алкилен-СО2Н, причем указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероциклил, необязательно, замещен заместителями вплоть до трех, выбранными из КЬ, ОН, (Сх-С6)алкокси, галогена, СО2Н, СН О(С=О)СХ-С6 алкила, оксо и Н(КЬ)2; и
К7 и К8, независимо, выбраны из
18. Применение по п.17, где антагонистом СР11Ь/111а является тирофибан.
19. Применение соединения по п.1 для получения фармацевтической композиции для уменьшения или профилактики повреждения ткани после церебрального ишемического приступа.
EA200200473A 1999-10-19 2000-10-16 Ингибиторы тирозинкиназы EA005812B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16035699P 1999-10-19 1999-10-19
PCT/US2000/028625 WO2001029025A2 (en) 1999-10-19 2000-10-16 Tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200473A1 EA200200473A1 (ru) 2002-10-31
EA005812B1 true EA005812B1 (ru) 2005-06-30

Family

ID=22576544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200473A EA005812B1 (ru) 1999-10-19 2000-10-16 Ингибиторы тирозинкиназы

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6306874B1 (ru)
EP (1) EP1226136B1 (ru)
JP (2) JP3822494B2 (ru)
KR (1) KR100681724B1 (ru)
CN (1) CN1213045C (ru)
AR (1) AR035626A1 (ru)
AT (1) ATE286045T1 (ru)
AU (1) AU778588B2 (ru)
BG (1) BG65585B1 (ru)
BR (1) BR0014843A (ru)
CA (1) CA2387351C (ru)
CO (1) CO5261601A1 (ru)
CZ (1) CZ20021390A3 (ru)
DE (1) DE60017179T2 (ru)
DZ (1) DZ3223A1 (ru)
EA (1) EA005812B1 (ru)
EE (1) EE05107B1 (ru)
EG (1) EG24381A (ru)
ES (1) ES2234698T3 (ru)
GE (1) GEP20053530B (ru)
HK (1) HK1054931A1 (ru)
HR (1) HRP20020349A2 (ru)
HU (1) HUP0203323A3 (ru)
IL (2) IL148891A0 (ru)
IS (1) IS2165B (ru)
MX (1) MXPA02003887A (ru)
MY (1) MY137656A (ru)
NO (1) NO325696B1 (ru)
NZ (1) NZ518001A (ru)
PE (1) PE20010749A1 (ru)
PL (1) PL202842B1 (ru)
PT (1) PT1226136E (ru)
RS (1) RS50380B (ru)
SA (2) SA01220048B1 (ru)
SK (1) SK286628B6 (ru)
TR (1) TR200201051T2 (ru)
TW (1) TWI239957B (ru)
UA (1) UA74560C2 (ru)
WO (1) WO2001029025A2 (ru)
ZA (1) ZA200202985B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2500680C2 (ru) * 2008-06-24 2013-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые замещенные пиридин-2-оны и пиридазин-3-оны
RU2538664C2 (ru) * 2006-03-22 2015-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Терапия опухолей с использованием антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста и антитела к рецептуру типа 2 человеческого эпителиального фактора роста

Families Citing this family (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6846799B1 (en) * 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US6270747B1 (en) * 1998-08-18 2001-08-07 The University Of California In vitro and in vivo assay for agents which treat mucus hypersecretion
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
DK1553097T3 (da) 1999-02-10 2010-12-13 Astrazeneca Ab Quinazolinderivat som angiogeneseinhibitor og mellemprodukter dertil
CA2387351C (en) * 1999-10-19 2009-09-08 Merck & Co., Inc. Indole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6403581B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-11 American Cyanamid Company Method of inhibition of farnesyl-protein transferase using substituted benz (cd) indol-2-imine and-amine derivatives
US6420382B2 (en) * 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
IL152682A0 (en) 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
US20020041880A1 (en) * 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
AR030357A1 (es) * 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
ES2334641T3 (es) 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
BRPI0113757B1 (pt) 2000-09-11 2017-05-23 Chiron Corp derivados de quinolinona como inibibores de tirosina quinase
JP2004511541A (ja) * 2000-10-17 2004-04-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ活性を有する経***性塩
US20020198252A1 (en) * 2001-05-24 2002-12-26 Joseph Payack Process for the preparation of alkylamine substituted indoles
US7102026B2 (en) * 2001-06-13 2006-09-05 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates
WO2002100339A2 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Biogal Gyogyszergyar Rt. Novel process for preparing rac-bicalutamide and its intermediates
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
DE10134196B4 (de) * 2001-07-13 2005-08-18 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Technik Und Umwelt Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der unkontrollierten Vermehrung und/oder Induzierung der Apoptose von Zellen
US6872715B2 (en) 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
WO2003020276A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7186723B2 (en) * 2001-08-30 2007-03-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003024969A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2002361577A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2002339687A1 (en) * 2001-12-12 2003-06-23 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatement of abnormal cell growth
WO2003064413A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
EP1487452B1 (en) * 2002-02-22 2006-05-24 The Government of the United States of America, as represented by The Department of Veterans Affairs Use of 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n 4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl -benzamide for treating seminomas
CA2479257A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibition of cell death responses induced by oxidative stress
GB0207362D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Univ Liverpool Chemotherapy
US7125906B2 (en) 2002-04-03 2006-10-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives having anti-angiogenetic activity
US20050113577A1 (en) * 2002-04-16 2005-05-26 Karki Shyam B. Solid forms of slats with tyrosine kinase activity
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
AU2003261354A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
EP2573079A3 (en) 2002-08-23 2015-03-11 Novartis AG Benzimidazole quinolinones and uses thereof
KR20050075005A (ko) * 2002-11-13 2005-07-19 카이론 코포레이션 암을 치료하는 방법 및 관련 방법
AU2003284572A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxoindoline derivatives
AU2004225949B2 (en) * 2003-03-27 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Formulations for tyrosine kinase inhibitors
WO2004089930A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-21 Imclone Systems Incorporated 4-fluoroquinolone derivatives and their use as kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
AU2004251146A1 (en) * 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US20050054589A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US7691838B2 (en) * 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
CA2526988A1 (en) * 2003-06-05 2005-01-06 Merck And Co., Inc. Substituted indoles and a process for preparing substituted indoles
US7419801B2 (en) 2003-08-08 2008-09-02 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
CA2544186A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Chiron Corporation Inhibition of fgfr3 and treatment of multiple myeloma with benzimidazole quinolinones
WO2005053692A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005072766A2 (en) * 2004-01-27 2005-08-11 Boys Town National Research Hospital Peptides that bind to hsp90 proteins
WO2005082340A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
WO2005086915A2 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor
US20110223154A1 (en) * 2008-05-12 2011-09-15 University Of South Florida Compositions including triciribine and methods of use thereof
US20100009928A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and taxanes and methods of use thereof
LT2574341T (lt) 2004-03-29 2017-09-11 University Of South Florida Navikų ir vėžio efektyvus gydymas triciribino fosfatu
US20110008327A1 (en) 2004-03-29 2011-01-13 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and epidermal growth factor receptor inhibitor compounds or salts thereof and methods of use thereof
US20100173864A1 (en) 2004-03-29 2010-07-08 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and one or more platinum compounds and methods of use thereof
US20100028339A1 (en) 2004-03-29 2010-02-04 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and trastuzumab and methods of use thereof
US20100009929A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and bortezomib and derivatives thereof and methods of use thereof
EP1598348A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-23 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CN101035537A (zh) * 2004-10-01 2007-09-12 默克公司 治疗眼部疾病的组合物和方法
AU2006208012B2 (en) 2005-01-27 2011-08-04 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Treatment of metastasized tumors
US20080280902A1 (en) * 2005-01-28 2008-11-13 Fraley Mark E Inhibitors of Checkpoint Kinases
US7960548B2 (en) * 2005-04-29 2011-06-14 The Ohio State University Research Foundation Keratinocyte growth factor receptor—tyrosine specific inhibitors for the prevention of cancer metastatis
ES2440799T3 (es) 2005-05-13 2014-01-30 Novartis Ag Métodos para tratar cáncer resistente a los fármacos
WO2006125130A1 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Novartis Ag Methods for synthesizing heterocyclic compounds
CN101218228A (zh) * 2005-05-23 2008-07-09 诺瓦提斯公司 4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸盐的结晶和其它形式
KR20070052207A (ko) * 2005-11-16 2007-05-21 주식회사 엘지생명과학 신규한 ｋｄｒ 억제제
WO2007097839A2 (en) * 2006-02-16 2007-08-30 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Ansamycin analogs or heat shock 90 inhibitors in combination with pdt treatin conditions of the eye
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
EP2032989B2 (en) 2006-06-30 2015-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Igfbp2 biomarker
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
US8338433B2 (en) * 2006-11-22 2012-12-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetoplastid agents
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
NZ584152A (en) 2007-09-14 2011-11-25 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
KR101520086B1 (ko) 2007-09-14 2015-05-14 얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １´,３´-이치환된-４-페닐-３,４,５,６-테트라히드로-２ｈ,１´ｈ-[１,４´]비피리디닐-２´-온
WO2009055343A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
EP2300055A1 (en) * 2008-05-12 2011-03-30 University Of South Florida Anticancer combination therapy including triciribine
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2414344A1 (en) 2009-03-31 2012-02-08 ArQule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
BRPI1012870B8 (pt) 2009-05-12 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu uso como moduladores alostericos positivos de receptores de mglur2 e composição farmacêutica
PL2769737T3 (pl) 2009-07-20 2017-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Kombinacja przeciwciała anty-ctla-4 z etopozydem w leczeniu synergicznym chorób proliferacyjnych
EP2491385B1 (en) 2009-10-20 2017-05-10 DiaTech Holdings, Inc. Proximity-mediated assays for detecting oncogenic fusion proteins
KR100953511B1 (ko) * 2009-12-28 2010-04-21 (주)지노믹트리 건선 진단용 키트 및 칩
US20130090371A1 (en) * 2010-04-20 2013-04-11 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for inhibition of beta2-adrenergic receptor degradation
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
PT2649069E (pt) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
MX344673B (es) 2011-02-17 2017-01-04 Nestec Sa Aparato y método para aislar leucocitos y células tumorales por filtración.
PT2844282T (pt) 2012-05-04 2019-07-23 Pfizer Antigénios associados à próstata e regimes de imunoterapêutica baseados em vacinas
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
WO2014110200A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Zisman Lawrence S Non-selective kinase inhibitors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
SG11201600171SA (en) 2013-08-02 2016-02-26 Pfizer Anti-cxcr4 antibodies and antibody-drug conjugates
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015054574A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Zisman Lawrence S Spray dry formulations
KR102502485B1 (ko) 2014-01-21 2023-02-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016063122A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for screening a subject for a cancer
JP6864953B2 (ja) 2014-12-09 2021-04-28 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ａｘｌに対するヒトモノクローナル抗体
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
US20180201687A1 (en) 2015-07-07 2018-07-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof
US11385231B2 (en) 2015-08-27 2022-07-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Scientifique) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
US20230183346A1 (en) 2016-02-26 2023-06-15 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies having specificity for btla and uses thereof
CN109689089A (zh) 2016-05-25 2019-04-26 国家医疗保健研究所 治疗癌症的方法和组合物
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
US11186634B2 (en) 2016-07-29 2021-11-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof
US11365257B2 (en) 2016-10-21 2022-06-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for promoting t cells response by administering an antagonist of human c-type lectin-like receptor 1 (CLEC-1)
WO2018081567A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Pulmokine, Inc. Combination therapy for treating pulmonary hypertension
US20190345500A1 (en) 2016-11-14 2019-11-14 |Nserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
EP3589654A1 (en) 2017-03-02 2020-01-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to nectin-4 and uses thereof
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
US11389434B2 (en) 2017-05-18 2022-07-19 Inserm Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
EP3710440B1 (en) 2017-11-14 2023-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole compounds
CA3083158A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Methods and compositions for treating cancers
WO2019110750A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
ES2922174T3 (es) * 2017-12-19 2022-09-09 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos con amida útiles como inhibidores de TLR
WO2019126082A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company 6-azaindole compounds
BR112020012084A2 (pt) * 2017-12-19 2020-11-24 Bristol-Myers Squibb Company compostos de indol substituído úteis como inibidores de tlr
EP3728188B1 (en) 2017-12-20 2023-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Aryl and heteroaryl substituted indole compounds
WO2019126242A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Amino indole compounds useful as tlr inhibitors
MX2020006014A (es) 2017-12-20 2020-08-17 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de diazaindol.
US20210047696A1 (en) 2018-03-28 2021-02-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019197683A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
EP3801513A1 (en) 2018-05-30 2021-04-14 Machover, David Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
WO2020030634A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
US20220047701A1 (en) 2018-09-10 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
PL3860998T3 (pl) 2018-10-05 2024-06-17 Annapurna Bio Inc. Związki i kompozycje do leczenia schorzeń związanych z aktywnością receptora apj
JP2022505827A (ja) 2018-10-24 2022-01-14 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換インドール二量体の化合物
US20220098674A1 (en) 2019-02-13 2022-03-31 Inserm (Institut National De La Santé Et Dr La Recherch Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
CA3132219A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method to diagnose a cmmrd
EP3972997A1 (en) 2019-05-20 2022-03-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Novel anti-cd25 antibodies
KR20220038696A (ko) 2019-07-19 2022-03-29 아나제네시스 바이오테크놀로지스 에스.에이.에스. 폴리방향족 우레아 유도체 및 근육 질환 치료에서의 이들의 용도
US20220290244A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
EP4072682A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
WO2021228956A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
EP4029501A1 (en) 2021-01-19 2022-07-20 Anagenesis Biotechnologies Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells
JP2024508633A (ja) 2021-01-29 2024-02-28 インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） Ｍｓｉ癌を診断する方法
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
WO2024127053A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
CA2254756A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Mark Goulet Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CN1237177A (zh) 1996-11-27 1999-12-01 辉瑞大药厂 稠合的二环嘧啶衍生物
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
CA2387351C (en) * 1999-10-19 2009-09-08 Merck & Co., Inc. Indole derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2538664C2 (ru) * 2006-03-22 2015-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Терапия опухолей с использованием антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста и антитела к рецептуру типа 2 человеческого эпителиального фактора роста
RU2500680C2 (ru) * 2008-06-24 2013-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые замещенные пиридин-2-оны и пиридазин-3-оны

Also Published As

Publication number Publication date
UA74560C2 (en) 2006-01-16
DE60017179T2 (de) 2006-01-05
PT1226136E (pt) 2005-04-29
WO2001029025A3 (en) 2001-11-01
AR035626A1 (es) 2004-06-23
WO2001029025A2 (en) 2001-04-26
MXPA02003887A (es) 2002-09-30
NO325696B1 (no) 2008-07-07
JP2006206609A (ja) 2006-08-10
ZA200202985B (en) 2003-06-25
YU28602A (sh) 2004-12-31
CZ20021390A3 (cs) 2002-09-11
EP1226136B1 (en) 2004-12-29
CN1409708A (zh) 2003-04-09
SA06270148B1 (ar) 2007-01-23
EE200200201A (et) 2003-06-16
DZ3223A1 (fr) 2001-04-26
CN1213045C (zh) 2005-08-03
SA01220048B1 (ar) 2007-01-23
BG106710A (en) 2003-03-31
US6306874B1 (en) 2001-10-23
AU1571001A (en) 2001-04-30
HK1054931A1 (en) 2003-12-19
RS50380B (sr) 2009-11-10
KR100681724B1 (ko) 2007-02-28
DE60017179D1 (de) 2005-02-03
HUP0203323A2 (hu) 2003-02-28
PE20010749A1 (es) 2001-07-16
NO20021820L (no) 2002-05-23
SK286628B6 (sk) 2009-02-05
ATE286045T1 (de) 2005-01-15
HRP20020349A2 (en) 2004-02-29
CA2387351C (en) 2009-09-08
CA2387351A1 (en) 2001-04-26
KR20020038959A (ko) 2002-05-24
EA200200473A1 (ru) 2002-10-31
AU778588B2 (en) 2004-12-09
IS6326A (is) 2002-03-27
BR0014843A (pt) 2002-06-11
JP2003512369A (ja) 2003-04-02
EE05107B1 (et) 2008-12-15
PL202842B1 (pl) 2009-07-31
TWI239957B (en) 2005-09-21
BG65585B1 (bg) 2009-01-30
TR200201051T2 (tr) 2002-09-23
JP3822494B2 (ja) 2006-09-20
NO20021820D0 (no) 2002-04-18
IS2165B (is) 2006-11-15
IL148891A0 (en) 2002-09-12
IL148891A (en) 2008-12-29
HUP0203323A3 (en) 2004-01-28
GEP20053530B (en) 2005-05-25
CO5261601A1 (es) 2003-03-31
SK6912002A3 (en) 2003-08-05
EG24381A (en) 2009-04-05
EP1226136A2 (en) 2002-07-31
NZ518001A (en) 2004-05-28
PL354292A1 (en) 2003-12-29
ES2234698T3 (es) 2005-07-01
MY137656A (en) 2009-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005812B1 (ru) Ингибиторы тирозинкиназы
US6794393B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US6479512B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
AU2002226877B2 (en) Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6245759B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US20040192725A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US20040220216A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
EP1259235A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
AU2001238575A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
CA2429728A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
JP2005528400A (ja) チロシンキナーゼ活性を有する塩の固体形態
JP2006507302A (ja) キナーゼ阻害剤
US7186723B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU