JPH10101564A - 鼻炎予防及び／又は治療剤 - Google Patents
鼻炎予防及び／又は治療剤Info
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- JPH10101564A JPH10101564A JP8256624A JP25662496A JPH10101564A JP H10101564 A JPH10101564 A JP H10101564A JP 8256624 A JP8256624 A JP 8256624A JP 25662496 A JP25662496 A JP 25662496A JP H10101564 A JPH10101564 A JP H10101564A
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- Japan
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- rhinitis
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- agent
- preventing
- nasal
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 鼻炎予防および／又は治療剤の提供。
【解決手段】 特定構造のイイミダゾール誘導体、例え
ば２−｛［１−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−ピ
ペリジル］メチルアミノ｝−４−ピリミジノール（一般
名：ミゾラスチン）を有効成分として含有する鼻炎予防
及び／又は治療剤。 【効果】 有効成分である特定構造のイミダゾール誘導
体、例えばミゾラスチンは、鼻組織への好酸球浸潤抑制
作用を有しており、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻
炎、好酸球増多性鼻炎などの鼻炎に対する予防及び／又
は治療剤として有効である。
ば２−｛［１−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−ピ
ペリジル］メチルアミノ｝−４−ピリミジノール（一般
名：ミゾラスチン）を有効成分として含有する鼻炎予防
及び／又は治療剤。 【効果】 有効成分である特定構造のイミダゾール誘導
体、例えばミゾラスチンは、鼻組織への好酸球浸潤抑制
作用を有しており、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻
炎、好酸球増多性鼻炎などの鼻炎に対する予防及び／又
は治療剤として有効である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、鼻炎予防及び／又
は治療剤に関し、さらに詳しくは、特定構造のイミダゾ
ール誘導体を有効成分とする鼻炎予防及び／又は治療剤
に関する。
は治療剤に関し、さらに詳しくは、特定構造のイミダゾ
ール誘導体を有効成分とする鼻炎予防及び／又は治療剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】アレルギー性鼻炎は、くしゃみ、水性鼻
漏、鼻閉を３主徴とする疾患であり、１型アレルギー反
応の関与する疾患である。また、アレルギー性鼻炎の患
者では、鼻汁中好酸球増多が約90％の患者に認められ、
アレルギー性鼻炎の発症に鼻組織に浸潤した好酸球の関
与が知られている（宮本昭正著、臨床アレルギー学、南
江堂、1992年刊）。
漏、鼻閉を３主徴とする疾患であり、１型アレルギー反
応の関与する疾患である。また、アレルギー性鼻炎の患
者では、鼻汁中好酸球増多が約90％の患者に認められ、
アレルギー性鼻炎の発症に鼻組織に浸潤した好酸球の関
与が知られている（宮本昭正著、臨床アレルギー学、南
江堂、1992年刊）。
【０００３】アレルギー性鼻炎の患者に抗原誘発を実施
すると、抗原誘発直後に、くしゃみ、鼻汁などのアレル
ギー症状が出現し、やや遅れて鼻閉感が観察され多くの
場合数時間続く。また、抗原誘発の数時間後に、鼻腔洗
浄液中の好酸球数の増加が観察される（今野昭義著、鼻
過敏症、（株）さかき、1996年刊）。抗原誘発直後の反
応は即時型反応、数時間後の反応は遅発型反応と呼ばれ
ている。
すると、抗原誘発直後に、くしゃみ、鼻汁などのアレル
ギー症状が出現し、やや遅れて鼻閉感が観察され多くの
場合数時間続く。また、抗原誘発の数時間後に、鼻腔洗
浄液中の好酸球数の増加が観察される（今野昭義著、鼻
過敏症、（株）さかき、1996年刊）。抗原誘発直後の反
応は即時型反応、数時間後の反応は遅発型反応と呼ばれ
ている。
【０００４】能動感作モルモットに抗原を点鼻すると、
アレルギー性鼻炎患者と同様に、即時型反応として、く
しゃみ、鼻かきなどのアレルギー症状が出現し、遅発型
反応として鼻組織への好酸球浸潤が観察される。モルモ
ットの鼻呼吸抵抗を経時的に測定すると、即時型反応、
遅発型反応にともなって、２相性の鼻呼吸抵抗の上昇が
観察される（今野昭義著、鼻過敏症、（株）さかき、19
96年刊）。以上のように、アレルギー性鼻炎患者におい
ても、動物モデルにおいても、抗原誘発によって即時型
反応および遅発型反応が起こり、遅発型反応にともなっ
て、鼻組織への好酸球浸潤が伴うことが明らかとなって
いる。
アレルギー性鼻炎患者と同様に、即時型反応として、く
しゃみ、鼻かきなどのアレルギー症状が出現し、遅発型
反応として鼻組織への好酸球浸潤が観察される。モルモ
ットの鼻呼吸抵抗を経時的に測定すると、即時型反応、
遅発型反応にともなって、２相性の鼻呼吸抵抗の上昇が
観察される（今野昭義著、鼻過敏症、（株）さかき、19
96年刊）。以上のように、アレルギー性鼻炎患者におい
ても、動物モデルにおいても、抗原誘発によって即時型
反応および遅発型反応が起こり、遅発型反応にともなっ
て、鼻組織への好酸球浸潤が伴うことが明らかとなって
いる。
【０００５】遅発型反応に伴う鼻組織への好酸球浸潤を
抑制する薬剤としては、臨床試験では局所ステロイド剤
であるfluticasone propionateが報告されている（今野
昭義著、鼻過敏症、（株）さかき、1996年刊）。しか
し、ステロイド剤では体重増加、浮腫、食欲亢進、高血
圧などの副作用を避けることができないため、これらの
副作用が少なく、かつ、遅発型反応に伴う鼻組織への好
酸球浸潤を抑制する新規な薬剤が望まれていた。
抑制する薬剤としては、臨床試験では局所ステロイド剤
であるfluticasone propionateが報告されている（今野
昭義著、鼻過敏症、（株）さかき、1996年刊）。しか
し、ステロイド剤では体重増加、浮腫、食欲亢進、高血
圧などの副作用を避けることができないため、これらの
副作用が少なく、かつ、遅発型反応に伴う鼻組織への好
酸球浸潤を抑制する新規な薬剤が望まれていた。
【０００６】一方、特開昭６２−６１９７９号公報に
は、ある種のイミダゾール誘導体が、ヒスタミン拮抗作
用を有しており、呼吸アレルギー、皮膚アレルギーおよ
び眼アレルギー等種々のアレルギー症状の治療に使用で
きることが記載され、かつ、これらの化合物が抗コリン
作用および抗セロトニン作用を有していないことが記載
されている。また、特開昭６２−６１９７９号公報に記
載の化合物である２−｛［１−｛１−［（４−フルオロ
フェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル｝−４−ピペリジル］メチルアミノ｝−４−ピリミ
ジノール（一般名：ミゾラスチン）は、フランスのサン
テラボ社により開発された、中枢抑制作用の少ない、抗
ヒスタミン作用を有する抗アレルギー薬であり、本剤は
ヒスタミンの拮抗作用と、ケミカルメディエーター遊離
抑制作用をバランス良く合わせ持つ上、中枢抑制作用が
非常に弱いことを特長としている（Benavides J. et a
l., Arzneim-Forsch/Drug Res 45, 551-558, 1995、Lev
rier J. et al., Arzneim-Forsch/Drug Res 45, 559-56
8, 1995）。しかし、これらの化合物が鼻組織への好酸
球浸潤抑制作用を有すること、アレルギー反応の即時型
反応のみならず遅発型反応抑制作用を有することは、本
発明者らの知るかぎり報告されていない。
は、ある種のイミダゾール誘導体が、ヒスタミン拮抗作
用を有しており、呼吸アレルギー、皮膚アレルギーおよ
び眼アレルギー等種々のアレルギー症状の治療に使用で
きることが記載され、かつ、これらの化合物が抗コリン
作用および抗セロトニン作用を有していないことが記載
されている。また、特開昭６２−６１９７９号公報に記
載の化合物である２−｛［１−｛１−［（４−フルオロ
フェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル｝−４−ピペリジル］メチルアミノ｝−４−ピリミ
ジノール（一般名：ミゾラスチン）は、フランスのサン
テラボ社により開発された、中枢抑制作用の少ない、抗
ヒスタミン作用を有する抗アレルギー薬であり、本剤は
ヒスタミンの拮抗作用と、ケミカルメディエーター遊離
抑制作用をバランス良く合わせ持つ上、中枢抑制作用が
非常に弱いことを特長としている（Benavides J. et a
l., Arzneim-Forsch/Drug Res 45, 551-558, 1995、Lev
rier J. et al., Arzneim-Forsch/Drug Res 45, 559-56
8, 1995）。しかし、これらの化合物が鼻組織への好酸
球浸潤抑制作用を有すること、アレルギー反応の即時型
反応のみならず遅発型反応抑制作用を有することは、本
発明者らの知るかぎり報告されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、中枢抑制作
用の少ない、優れた鼻炎予防及び／または治療剤の提供
を目的としてなされたものである。
用の少ない、優れた鼻炎予防及び／または治療剤の提供
を目的としてなされたものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく検討した結果、ある種のイミダゾール誘導
体が遅発型反応における鼻組織への好酸球浸潤抑制作用
を有する、中枢抑制作用の少ない優れた鼻炎予防及び／
または治療剤となり得ることを見出し、本発明を完成す
るに至った。
を解決すべく検討した結果、ある種のイミダゾール誘導
体が遅発型反応における鼻組織への好酸球浸潤抑制作用
を有する、中枢抑制作用の少ない優れた鼻炎予防及び／
または治療剤となり得ることを見出し、本発明を完成す
るに至った。
【０００９】すなわち本発明の要旨は、下記一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【００１０】
【化２】
【００１１】［式中、Ｘは基−ＣＨ−又は窒素原子であ
り、Ｒ1は水素原子；非置換ベンジル基；ハロゲン、ト
リフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アル
コキシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルフィニル又は
メチルスルホニル基から選ばれる３個までの置換基で置
換されているベンジル基；又は、複素環部分がピリジ
ル、チエニル又はフリルである非置換複素環メチル基；
又は、ピリジル、チエニル又はフリルである複素環部分
が、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルキ
ル、（Ｃ1-4）アルコキシ、シアノ、メチルチオ、メチ
ルスルフィニル又はメチルスルホニル基から選ばれる１
個あるいはそれ以上の置換基で置換されている複素環メ
チル基であり；Ｒ2は水素原子又は（Ｃ1-4）アルキル基
であり；Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基であり；Ｒ4は
水素原子又は（Ｃ1-4）アルキル基である］で表される
化合物、その互変異性体、それらの薬学的に許容し得る
酸付加塩、又はそれらの任意の水和物を有効成分として
含有することを特徴とする鼻炎予防及び／又は治療剤で
ある。
り、Ｒ1は水素原子；非置換ベンジル基；ハロゲン、ト
リフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アル
コキシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルフィニル又は
メチルスルホニル基から選ばれる３個までの置換基で置
換されているベンジル基；又は、複素環部分がピリジ
ル、チエニル又はフリルである非置換複素環メチル基；
又は、ピリジル、チエニル又はフリルである複素環部分
が、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルキ
ル、（Ｃ1-4）アルコキシ、シアノ、メチルチオ、メチ
ルスルフィニル又はメチルスルホニル基から選ばれる１
個あるいはそれ以上の置換基で置換されている複素環メ
チル基であり；Ｒ2は水素原子又は（Ｃ1-4）アルキル基
であり；Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基であり；Ｒ4は
水素原子又は（Ｃ1-4）アルキル基である］で表される
化合物、その互変異性体、それらの薬学的に許容し得る
酸付加塩、又はそれらの任意の水和物を有効成分として
含有することを特徴とする鼻炎予防及び／又は治療剤で
ある。
【００１２】この発明の好ましい態様によれば、前記式
（１）で表される化合物が２−｛［１−｛１−［（４−
フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル｝−４−ピペリジル］メチルアミノ｝−４
−ピリミジノールである前記鼻炎予防及び／又は治療
剤；鼻炎がアレルギー性鼻炎である前記鼻炎予防及び／
又は治療剤；アレルギーが遅発型アレルギーである前記
鼻炎予防及び／又は治療剤；及び、鼻組織への好酸球浸
潤抑制作用による鼻炎の予防及び／又は治療であること
を特徴とする前記鼻炎予防及び／又は治療剤が提供され
る。
（１）で表される化合物が２−｛［１−｛１−［（４−
フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル｝−４−ピペリジル］メチルアミノ｝−４
−ピリミジノールである前記鼻炎予防及び／又は治療
剤；鼻炎がアレルギー性鼻炎である前記鼻炎予防及び／
又は治療剤；アレルギーが遅発型アレルギーである前記
鼻炎予防及び／又は治療剤；及び、鼻組織への好酸球浸
潤抑制作用による鼻炎の予防及び／又は治療であること
を特徴とする前記鼻炎予防及び／又は治療剤が提供され
る。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明の鼻炎予防及び／又は治療
剤は、下記一般式（Ｉ）
剤は、下記一般式（Ｉ）
【００１４】
【化３】
【００１５】［式中、Ｘは基−ＣＨ−又は窒素原子であ
り、Ｒ1は水素原子；非置換ベンジル基；ハロゲン、ト
リフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アル
コキシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルフィニル又は
メチルスルホニル基から選ばれる３個までの置換基で置
換されているベンジル基；又は、複素環部分がピリジ
ル、チエニル又はフリルである非置換複素環メチル基；
又は、ピリジル、チエニル又はフリルである複素環部分
が、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルキ
ル、（Ｃ1-4）アルコキシ、シアノ、メチルチオ、メチ
ルスルフィニル又はメチルスルホニル基から選ばれる１
個あるいはそれ以上の置換基で置換されている複素環メ
チル基であり；Ｒ2は水素原子又は（Ｃ1-4）アルキル基
であり；Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基であり；Ｒ4は
水素原子又は（Ｃ1-4）アルキル基である］で表される
化合物、その互変異性体、それらの薬学的に許容し得る
酸付加塩、又はそれらの任意の水和物を有効成分として
含有するものである。上記の通り、本発明の予防及び／
又は治療剤の有効成分としては、遊離形態の上記化合
物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、或いはそれらの
任意の水和物を用いることができる。
り、Ｒ1は水素原子；非置換ベンジル基；ハロゲン、ト
リフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アル
コキシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルフィニル又は
メチルスルホニル基から選ばれる３個までの置換基で置
換されているベンジル基；又は、複素環部分がピリジ
ル、チエニル又はフリルである非置換複素環メチル基；
又は、ピリジル、チエニル又はフリルである複素環部分
が、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルキ
ル、（Ｃ1-4）アルコキシ、シアノ、メチルチオ、メチ
ルスルフィニル又はメチルスルホニル基から選ばれる１
個あるいはそれ以上の置換基で置換されている複素環メ
チル基であり；Ｒ2は水素原子又は（Ｃ1-4）アルキル基
であり；Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基であり；Ｒ4は
水素原子又は（Ｃ1-4）アルキル基である］で表される
化合物、その互変異性体、それらの薬学的に許容し得る
酸付加塩、又はそれらの任意の水和物を有効成分として
含有するものである。上記の通り、本発明の予防及び／
又は治療剤の有効成分としては、遊離形態の上記化合
物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、或いはそれらの
任意の水和物を用いることができる。
【００１６】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1が複素環
メチル基である場合の複素環部分上の置換基は、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルキル、
（Ｃ1-4）アルコキシ、シアノ、メチルチオ、メチルス
ルフィニル及びメチルスルホニル基から選ばれるのが好
ましい。薬学的に許容し得る酸付加塩としては、塩酸
塩、シュウ化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無
機酸塩；酢酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、プロピオ
ン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ
酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
メチル基である場合の複素環部分上の置換基は、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルキル、
（Ｃ1-4）アルコキシ、シアノ、メチルチオ、メチルス
ルフィニル及びメチルスルホニル基から選ばれるのが好
ましい。薬学的に許容し得る酸付加塩としては、塩酸
塩、シュウ化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無
機酸塩；酢酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、プロピオ
ン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ
酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００１７】上記式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｘが基
−ＣＨ−又は窒素原子であり、Ｒ1が４−フルオロべン
ジル基であり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が前記と同意義を有す
る化合物である。Ｘが基−ＣＨ−である式（Ｉ）の化合
物の内、好ましい化合物は、Ｒ1が１又は２個の置換基
を有するベンジル基である化合物であり、特に４位にフ
ッ素或いは塩素原子、又はメチル、メトキシ、メチルチ
オ、トリフルオロメチル、シアノ或いはメチルスルフィ
ニル基である１個の置換基を有する化合物である。
−ＣＨ−又は窒素原子であり、Ｒ1が４−フルオロべン
ジル基であり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が前記と同意義を有す
る化合物である。Ｘが基−ＣＨ−である式（Ｉ）の化合
物の内、好ましい化合物は、Ｒ1が１又は２個の置換基
を有するベンジル基である化合物であり、特に４位にフ
ッ素或いは塩素原子、又はメチル、メトキシ、メチルチ
オ、トリフルオロメチル、シアノ或いはメチルスルフィ
ニル基である１個の置換基を有する化合物である。
【００１８】Ｒ3がヒドロキシ基であり、Ｒ4が水素原子
である場合、これらの化合物は、
である場合、これらの化合物は、
【００１９】
【化４】
【００２０】の様な数個の互変異性形態で存在し得る。
式（Ｉ）の化合物は、これらの化合物のすべての互変異
性形態を包含する。これらの化合物の中で好ましい化合
物の具体例としては、特開昭６２−６１９７９号公報の
実施例に記載の化合物を挙げることができ、最も好まし
い化合物としては、２−｛［１−｛１−［（４−フルオ
ロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル｝−４−ピペリジル］メチルアミノ｝−４−ピリ
ミジノール（以下この化合物を「ミゾラスチン」又は
「ＭＫＣ−４３１」と称することがある）を挙げること
ができる。
式（Ｉ）の化合物は、これらの化合物のすべての互変異
性形態を包含する。これらの化合物の中で好ましい化合
物の具体例としては、特開昭６２−６１９７９号公報の
実施例に記載の化合物を挙げることができ、最も好まし
い化合物としては、２−｛［１−｛１−［（４−フルオ
ロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル｝−４−ピペリジル］メチルアミノ｝−４−ピリ
ミジノール（以下この化合物を「ミゾラスチン」又は
「ＭＫＣ−４３１」と称することがある）を挙げること
ができる。
【００２１】上記した本発明の鼻炎予防及び／又は治療
剤の有効成分である上記一般式（Ｉ）で表される化合物
は、特開昭６２−６１９７９号公報に記載された公知の
化合物であり、同公報の記載に従って容易に製造するこ
とができる。
剤の有効成分である上記一般式（Ｉ）で表される化合物
は、特開昭６２−６１９７９号公報に記載された公知の
化合物であり、同公報の記載に従って容易に製造するこ
とができる。
【００２２】本発明の鼻炎予防及び／又は治療剤として
は、有効成分である上記化合物それ自体を用いてもよい
が、汎用の製剤用添加物を用いて上記有効成分を含む医
薬組成物を製造して用いることが好ましい。このような
医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、丸
剤、トローチ剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤
等を挙げることができ、これらは経口的（舌下投与を含
む）または非経口的に投与される。
は、有効成分である上記化合物それ自体を用いてもよい
が、汎用の製剤用添加物を用いて上記有効成分を含む医
薬組成物を製造して用いることが好ましい。このような
医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、丸
剤、トローチ剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤
等を挙げることができ、これらは経口的（舌下投与を含
む）または非経口的に投与される。
【００２３】経口用の医薬組成物は、混合、充填または
打錠等の従来汎用の方法により製造することができる。
また反復配合操作を用いて、多量の充填剤を使用した医
薬組成物中に有効成分を分布させてもよい。例えば、経
口投与に用いられる錠剤またはカプセル剤は単位投与物
として提供されることが好ましく、結合剤、充填剤、希
釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および
浸潤剤等の通常使用される製剤用担体を含有していても
よい。錠剤は、当業界において周知の方法に従って、例
えばコーティング剤を用いてコーティング錠としてもよ
い。
打錠等の従来汎用の方法により製造することができる。
また反復配合操作を用いて、多量の充填剤を使用した医
薬組成物中に有効成分を分布させてもよい。例えば、経
口投与に用いられる錠剤またはカプセル剤は単位投与物
として提供されることが好ましく、結合剤、充填剤、希
釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および
浸潤剤等の通常使用される製剤用担体を含有していても
よい。錠剤は、当業界において周知の方法に従って、例
えばコーティング剤を用いてコーティング錠としてもよ
い。
【００２４】好ましい充填剤しては、セルロース、マン
ニトール、ラクトース等を挙げることができ、崩壊剤で
あるでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉
グリコラート等のでん粉誘導体等や、滑沢剤であるラウ
リル硫酸ナトリウム等を製剤用添加物として用いること
ができる。経口用の液剤形態の医薬組成物は、例えば、
水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ
剤もしくはエリキシル剤等の医薬組成物、あるいは使用
前に水または適当な媒体により再溶解され得る乾燥医薬
組成物として提供される。
ニトール、ラクトース等を挙げることができ、崩壊剤で
あるでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉
グリコラート等のでん粉誘導体等や、滑沢剤であるラウ
リル硫酸ナトリウム等を製剤用添加物として用いること
ができる。経口用の液剤形態の医薬組成物は、例えば、
水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ
剤もしくはエリキシル剤等の医薬組成物、あるいは使用
前に水または適当な媒体により再溶解され得る乾燥医薬
組成物として提供される。
【００２５】このような液剤には、通常の添加剤、例え
ばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化
食用脂肪のような沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモ
ノオレエート、アラビアゴムのような乳化剤；アーモン
ド油、精留ココナッツ油、グリセリンエステル等の油状
エステル；プロピレングリコール、エチルアルコールの
ような（食用油も包含し得る）非水性媒体；ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル若しく
はプロピルエステル、またはソルビン酸のような保存
剤、および必要に応じて通常の香味剤または着色剤など
を配合することができる。
ばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化
食用脂肪のような沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモ
ノオレエート、アラビアゴムのような乳化剤；アーモン
ド油、精留ココナッツ油、グリセリンエステル等の油状
エステル；プロピレングリコール、エチルアルコールの
ような（食用油も包含し得る）非水性媒体；ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル若しく
はプロピルエステル、またはソルビン酸のような保存
剤、および必要に応じて通常の香味剤または着色剤など
を配合することができる。
【００２６】非経口投与に適する医薬組成物としては、
上記の有効成分および滅菌媒体を含有する液体状の医薬
組成物あるいは座薬、貼付剤などの形態の医薬組成物を
製造することができる。例えば、媒体および濃度に応じ
て有効成分を懸濁、溶解または乳化させることができ、
例えば、非経口用の溶液状組成物は、好ましくは、有効
成分を媒体に溶解させて滅菌濾過し、次に適当なバイア
ルまたはアンプルに充填して密封することにより製造す
ることができる。安定性を高めるために、水溶液状の組
成物を調製した後、凍結乾燥により水分を除去してもよ
い。
上記の有効成分および滅菌媒体を含有する液体状の医薬
組成物あるいは座薬、貼付剤などの形態の医薬組成物を
製造することができる。例えば、媒体および濃度に応じ
て有効成分を懸濁、溶解または乳化させることができ、
例えば、非経口用の溶液状組成物は、好ましくは、有効
成分を媒体に溶解させて滅菌濾過し、次に適当なバイア
ルまたはアンプルに充填して密封することにより製造す
ることができる。安定性を高めるために、水溶液状の組
成物を調製した後、凍結乾燥により水分を除去してもよ
い。
【００２７】非経口用の懸濁剤は、上記の非経口用の溶
液状組成物と実質的に同様の方法で製造されるが、例え
ば、有効成分を媒体に懸濁し、エチレンオキサイドなど
を用いて滅菌し、更に滅菌媒体中に懸濁させることによ
って製造することができる。懸濁剤などの製造にあた
り、有効成分が製剤中で均一に分布するように、必要に
応じて界面活性剤や浸潤剤等を添加してもよい。その他
の形態の医薬組成物も当業者に周知の方法で製造でき、
本発明の医薬の一態様である医薬組成物の形態および製
造方法は上記のものに限定されることはない。
液状組成物と実質的に同様の方法で製造されるが、例え
ば、有効成分を媒体に懸濁し、エチレンオキサイドなど
を用いて滅菌し、更に滅菌媒体中に懸濁させることによ
って製造することができる。懸濁剤などの製造にあた
り、有効成分が製剤中で均一に分布するように、必要に
応じて界面活性剤や浸潤剤等を添加してもよい。その他
の形態の医薬組成物も当業者に周知の方法で製造でき、
本発明の医薬の一態様である医薬組成物の形態および製
造方法は上記のものに限定されることはない。
【００２８】上記経口用の医薬組成物、例えば錠剤、カ
プセル剤、細粒剤等の場合は、通常０．１〜９５％重
量、好ましくは０．５〜１０％重量の有効成分を含み、
非経口用の医薬組成物、例えば注射剤の場合は、通常
０．０５〜４０％重量、好ましくは０．１〜２０％重量
の有効成分を含有する。
プセル剤、細粒剤等の場合は、通常０．１〜９５％重
量、好ましくは０．５〜１０％重量の有効成分を含み、
非経口用の医薬組成物、例えば注射剤の場合は、通常
０．０５〜４０％重量、好ましくは０．１〜２０％重量
の有効成分を含有する。
【００２９】本発明の予防及び／又は治療剤は鼻組織へ
の好酸球浸潤抑制作用を有し、アレルギー性鼻炎、血管
運動性鼻炎、好酸球増多性鼻炎などの鼻炎に対する予防
及び／又は治療に有用である。本発明の予防及び／又は
治療剤の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重、疾患
の重篤度、同時に行う治療・処置の種類や頻度、所望の
効果の性質等により適宜決定すればよい。一般的には、
成人１回あたりの投与量を、有効成分量として０．０１
〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ
／ｋｇ体重として、１日あたり１回ないしは数回投与す
ればよい。
の好酸球浸潤抑制作用を有し、アレルギー性鼻炎、血管
運動性鼻炎、好酸球増多性鼻炎などの鼻炎に対する予防
及び／又は治療に有用である。本発明の予防及び／又は
治療剤の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重、疾患
の重篤度、同時に行う治療・処置の種類や頻度、所望の
効果の性質等により適宜決定すればよい。一般的には、
成人１回あたりの投与量を、有効成分量として０．０１
〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ
／ｋｇ体重として、１日あたり１回ないしは数回投与す
ればよい。
【００３０】
【実施例】実施例をあげて本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。なお、下
記実施例で使用したミゾラスチン（２−｛［１−｛１−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−イル｝−４−ピペリジル］メチルアミ
ノ｝−４−ピリミジノール）は特開昭６２−６１９７９
号公報第５頁の実施例１に記載の方法に従って製造し
た。
が、本発明はこれに限定されるものではない。なお、下
記実施例で使用したミゾラスチン（２−｛［１−｛１−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−イル｝−４−ピペリジル］メチルアミ
ノ｝−４−ピリミジノール）は特開昭６２−６１９７９
号公報第５頁の実施例１に記載の方法に従って製造し
た。
【００３１】実施例１ ミゾラスチンの鼻組織好酸球浸
潤抑制作用および遅発型反応抑制作用 ミゾラスチンの鼻組織好酸球浸潤抑制作用および遅発型
反応抑制作用を、成田慎一郎ら、Int. Arch. Allergy.
Immunol., 109, 161-166 (1996) に記載の方法に従って
検討した。
潤抑制作用および遅発型反応抑制作用 ミゾラスチンの鼻組織好酸球浸潤抑制作用および遅発型
反応抑制作用を、成田慎一郎ら、Int. Arch. Allergy.
Immunol., 109, 161-166 (1996) に記載の方法に従って
検討した。
【００３２】ハートレー系雄性モルモットに、卵白アル
ブミンおよび水酸化アルミニウムゲルを２週間毎に３回
腹腔内投与した。さらに、局所の感作のためにネブライ
ザー（瑞穂医科工業社製）にて卵白アルブミンの吸入を
２週間連日行い、モルモットを能動感作した。能動感作
したモルモットの両側鼻腔に卵白アルブミンを点鼻し、
４時間後にモルモットを麻酔し、脱血した後鼻を摘出し
た。10％ホルマリンにより固定後、脱灰し鼻組織切片を
作製しLuna染色を行ない、鼻組織に浸潤した好酸球数を
カウントした。
ブミンおよび水酸化アルミニウムゲルを２週間毎に３回
腹腔内投与した。さらに、局所の感作のためにネブライ
ザー（瑞穂医科工業社製）にて卵白アルブミンの吸入を
２週間連日行い、モルモットを能動感作した。能動感作
したモルモットの両側鼻腔に卵白アルブミンを点鼻し、
４時間後にモルモットを麻酔し、脱血した後鼻を摘出し
た。10％ホルマリンにより固定後、脱灰し鼻組織切片を
作製しLuna染色を行ない、鼻組織に浸潤した好酸球数を
カウントした。
【００３３】また、能動感作したモルモットの両側鼻腔
に卵白アルブミンを点鼻し、抗原点鼻６時間後までの鼻
呼吸抵抗の変化を測定した。鼻呼吸抵抗は小動物用ボデ
ィプレチスモグラフ（シズメディカル社製）を用い、オ
ッシレイション法（成田慎一郎ら、Int. Arch. Allerg
y. Immunol., 100, 373-377 (1993)）により測定した。
に卵白アルブミンを点鼻し、抗原点鼻６時間後までの鼻
呼吸抵抗の変化を測定した。鼻呼吸抵抗は小動物用ボデ
ィプレチスモグラフ（シズメディカル社製）を用い、オ
ッシレイション法（成田慎一郎ら、Int. Arch. Allerg
y. Immunol., 100, 373-377 (1993)）により測定した。
【００３４】いずれの場合もミゾラスチンは１％トラガ
ント液に懸濁し、３mg/kgを抗原チャレンジの１時間前
に経口投与した。対照群では１％トラガント液を経口投
与した。能動感作モルモットに抗原を点鼻すると、抗原
点鼻４時間後に349±70個の好酸球の鼻組織への浸潤が
観察された。ミゾラスチンは鼻組織への好酸球浸潤を抑
制した（図１）。
ント液に懸濁し、３mg/kgを抗原チャレンジの１時間前
に経口投与した。対照群では１％トラガント液を経口投
与した。能動感作モルモットに抗原を点鼻すると、抗原
点鼻４時間後に349±70個の好酸球の鼻組織への浸潤が
観察された。ミゾラスチンは鼻組織への好酸球浸潤を抑
制した（図１）。
【００３５】能動感作モルモットに抗原を点鼻すると、
抗原点鼻直後（即時型反応）および抗原点鼻数時間後
（遅発型反応）に鼻呼吸抵抗の上昇が観察される。ミゾ
ラスチンは抗原点鼻による即時型反応および遅発型反応
を抑制した（図２）。
抗原点鼻直後（即時型反応）および抗原点鼻数時間後
（遅発型反応）に鼻呼吸抵抗の上昇が観察される。ミゾ
ラスチンは抗原点鼻による即時型反応および遅発型反応
を抑制した（図２）。
【００３６】
【発明の効果】一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘
導体は、鼻組織への好酸球浸潤抑制作用を有し、また、
アレルギー反応の即時型反応のみならず遅発型反応抑制
作用を有する。従って、本発明の化合物は、中枢抑制作
用の少ない、鼻炎予防及び／又は治療剤として有効であ
る。さらに、遅発型反応は臨床上鼻閉と密接な関係があ
ることから、本剤の鼻閉に対する臨床効果も期待され
る。
導体は、鼻組織への好酸球浸潤抑制作用を有し、また、
アレルギー反応の即時型反応のみならず遅発型反応抑制
作用を有する。従って、本発明の化合物は、中枢抑制作
用の少ない、鼻炎予防及び／又は治療剤として有効であ
る。さらに、遅発型反応は臨床上鼻閉と密接な関係があ
ることから、本剤の鼻閉に対する臨床効果も期待され
る。
【図１】ミゾラスチンの、鼻組織への好酸球浸潤の抑制
作用を示す図であり、縦軸は好酸球数（No. of Eosinop
hils）を示す。図中、Controlは対照群を示し、MKC-431
はミゾラスチン投与群を示す。
作用を示す図であり、縦軸は好酸球数（No. of Eosinop
hils）を示す。図中、Controlは対照群を示し、MKC-431
はミゾラスチン投与群を示す。
【図２】ミゾラスチンの、抗原点鼻による即時型反応お
よび遅発型反応の抑制作用を示す図であり、縦軸は鼻呼
吸抵抗（Nasal Airway Resistance；抗原点鼻前の値を
１００とする変化率％）を示し、横軸は抗原点鼻後の時
間（分）を示す。図中、Controlは対照群を示し、MKC-4
31はミゾラスチン投与群を示す。
よび遅発型反応の抑制作用を示す図であり、縦軸は鼻呼
吸抵抗（Nasal Airway Resistance；抗原点鼻前の値を
１００とする変化率％）を示し、横軸は抗原点鼻後の時
間（分）を示す。図中、Controlは対照群を示し、MKC-4
31はミゾラスチン投与群を示す。
Claims (5)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘは基−ＣＨ−又は窒素原子であり、Ｒ1は水
素原子；非置換ベンジル基；ハロゲン、トリフルオロメ
チル、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルコキシ、シア
ノ、メチルチオ、メチルスルフィニル又はメチルスルホ
ニル基から選ばれる３個までの置換基で置換されている
ベンジル基；又は、複素環部分がピリジル、チエニル又
はフリルである非置換複素環メチル基；又は、ピリジ
ル、チエニル又はフリルである複素環部分が、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルキル、
（Ｃ1-4）アルコキシ、シアノ、メチルチオ、メチルス
ルフィニル又はメチルスルホニル基から選ばれる１個あ
るいはそれ以上の置換基で置換されている複素環メチル
基であり；Ｒ2は水素原子又は（Ｃ1-4）アルキル基であ
り；Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基であり；Ｒ4は水素
原子又は（Ｃ1-4）アルキル基である］で表される化合
物、その互変異性体、それらの薬学的に許容し得る酸付
加塩、又はそれらの任意の水和物を有効成分として含有
することを特徴とする鼻炎予防及び／又は治療剤。 - 【請求項２】 ２−｛［１−｛１−［（４−フルオロフ
ェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル｝−４−ピペリジル］メチルアミノ｝−４−ピリミジ
ノールからなることを特徴とする請求項１に記載の鼻炎
予防及び／又は治療剤。 - 【請求項３】 鼻炎がアレルギー性鼻炎であることを特
徴とする請求項１又は２に記載の鼻炎予防及び／又は治
療剤。 - 【請求項４】 アレルギーが遅発型アレルギーであるこ
とを特徴とする請求項３に記載の鼻炎予防及び／又は治
療剤。 - 【請求項５】 鼻組織への好酸球浸潤抑制作用による鼻
炎の予防及び／又は治療であることを特徴とする請求項
１から４のいずれか１項に記載の鼻炎予防及び／又は治
療剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8256624A JPH10101564A (ja) | 1996-09-27 | 1996-09-27 | 鼻炎予防及び／又は治療剤 |
| US08/937,358 US5891884A (en) | 1996-09-27 | 1997-09-24 | Use of an imidazole derivative for preventing and/or treating rhinitis |
| EP97402244A EP0834315A1 (en) | 1996-09-27 | 1997-09-26 | Use of an imidazole derivative for the manufacture of a medicament for preventing and/or treating rhinitis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8256624A JPH10101564A (ja) | 1996-09-27 | 1996-09-27 | 鼻炎予防及び／又は治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10101564A true JPH10101564A (ja) | 1998-04-21 |
Family
ID=17295205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8256624A Pending JPH10101564A (ja) | 1996-09-27 | 1996-09-27 | 鼻炎予防及び／又は治療剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5891884A (ja) |
| EP (1) | EP0834315A1 (ja) |
| JP (1) | JPH10101564A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0958820A1 (en) * | 1998-05-19 | 1999-11-24 | Sanofi-Synthelabo | Use of an imidazol derivative for the manufacture of a medicament for treating auto-immunodiseases |
| AU2002256967A1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-09-12 | Schering Corporation | Treating or reducing the risk of cardiovascular disease |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2587029B1 (fr) * | 1985-09-11 | 1987-10-30 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1996
- 1996-09-27 JP JP8256624A patent/JPH10101564A/ja active Pending
-
1997
- 1997-09-24 US US08/937,358 patent/US5891884A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-26 EP EP97402244A patent/EP0834315A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0834315A1 (en) | 1998-04-08 |
| US5891884A (en) | 1999-04-06 |
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