KR100400053B1 - 향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제 - Google Patents

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Abstract

브롬화 엠페로늄, 독시사이클린 및 기타 테트라사이클린/항생물질, 철 제제, 퀴니딘(quinidine), 비스테로이드형 항염증성 약제, 알프레놀롤(alprenolol), 아스코르브산, 캅토프릴(captopril), 테오필린(theophylline), 지도보우딘(AZT), 비스포스포네이트 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 안전 및 유효량의 활성 성분과 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진, 위에 전달되는 신규한 경구 제형으로서, 통상 타원형이고, 신속한 식도 통과 촉진, 입, 구강, 인두 및 식도에서의 자극 회피를 위해 필름 피복된 신규한 경구 제형.

Description

향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제{FILM-COATED TABLET FOR IMPROVED UPPER GASTROINTESTINAL TRACT SAFETY}
[기술분야]본 발명은 입 및 구강, 인두, 후두 및 식도의 상피성 및 점막성 조직을 활성 성분과 상기 조직의 직접적 접촉에 의해 앓게 되는 미란(靡爛), 궤양화 또는 기타 유사한 자극으로부터 보호하는, 신규한 경구 제형에 관한 것이다. 그 정제는 변형된 타원형이고 필름 피복된다. 본 발명은 추가로 본 명세서에 기재된 신규한 필름 피복된 제형을 이용하는 비정상적인 칼슘 및 인산 대사를 특징으로 하는 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
[배경기술]특정 활성 성분의 경구 투여는 때때로 투약 직후 환자 징후가 나타나고; 상기 징후는 통상 환자들의 가슴앓이, 식도 화상, 통증 및/또는 음식을 삼킴시의 곤란함 및/또는 흉골 후부 및/또는 중앙에 존재하는 통증을 그 특징으로 한다. 상기 징후는 상부 위장관, 일반적으로 입에서 위까지, 가장 일반적으로 식도의 상피성 및 점막성 조직의 미란, 궤양화 또는 기타 유사한 자극에 의해 유발되는 식도염 또는 식도 자극으로부터 기원한다고 생각된다. 상기 자극이 상기 상피성 및 점막성 조직과 직접 접촉에서 생기는 활성 물질에서 발생하여, 이의 국부 자극이 된다고 가정한다. 만일 제형이 식도에 부착된다면, 활성 성분이 천천히 용해하여, 식도의 점막성 표면 상에서 약제 고농도를 만들어낸다.
특히 문제가 되는 약제는, 용해되는 경우, pH 2 - 3 미만인 것, 점막성 건조를 유발시키는 고삼투압성 용액의 세포독성 활성(부식제) 및/또는 국부 전개성을 갖는 약제이다. 상기 활성 성분은 브롬화엠페로늄(emperonium), 독시사이클린 및 기타 테트라사이클린/항생물질, 철 제제, 퀴니딘, 비스테로이드형 항염증성 약제, 알프레놀롤(alprenolol), 아스코르브산, 캅토프릴(captopril), 테오필린 (theophylline), 지도보우딘(AZT) 및 비스포스포네이트를 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다.
상부 위장관 및 일부 경우, 위를 통과후 활성 성분의 유리를 지연하기 위해 제형, 즉 장(腸)피복 정제를 개발하여 왔다. 그러나, 일부 경우, 약제가 지연된 유리 제형인 것이 바람직하지 않거나 불필요하다. 따라서, 신속한 식도 통과를 촉진시키고, 상부 위장관에서 활성 화합물의 유리를 최소화시키거나 피하고, 활성 성분을 위로 전달하는 신규한 경구 제형을 개발하는 것이 요구되어 졌다. 상기 신규한 경구 제형은 일반적으로 타원형 정제, 타원형, 변형된 타원형 및 캐플릿 (caplet)형 정제를 포함하지만, 여기에 제한되지 않고, 필름 피복되어 신속한 식도 통과를 촉진시키고 이에 의해 위에서 활성 성분을 유리시키며, 입, 인두 및 식도의 조직 보호를 제공한다. 가장 바람직하게는 비스포네이트 예컨대 리세드로네이트(risedronate) 또는 알렌드로네이트(alendronate)를 함유하는 신규한 변형된 타원형의, 필름 피복된 경구 제형이다.
[발명의 개요]본 발명은 경구, 일반적으로 타원형, 타원형, 변형된 타원형 및 캐플릿형을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는 약학 제제에 관한 것이다. 제형은 필름 피복되고 안전 및 유효량의 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진다. 상기 제형은 신속한 식도 통과 시간을 촉진시키고, 이에 의해 구강, 인두 및 식도에서 활성 성분의 유리를 피하고, 이의 상피성 및 점막성 조직을 미란, 궤양화 또는 기타 유사 자극으로부터 보호한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 신규한 제형은, 상기 안전 및 유효량의 활성 성분을 인간 또는 기타 포유류의 위에 전달하는 작용을 하고, 임의 활성 성분의 경구 투여를 때때로 병행하는 식도염 또는 식도 자극을 실질적으로 완화시킨다.
본 발명은 추가로 상기 질병에 감염된 인간 또는 기타 포유류에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 비스포스포네이트를 함유하는 신규한 경구 제형을 투여하는 것으로 이루어진, 비정상적인 칼슘 및 포스페이트 대사로 특징되는 질병의 치료 방법을 포함한다.
[도면의 간단한 설명]도 1 은 변형된 타원형 정제의 상부 평면도이고;
도 2 는 이의 측면 정면도이며;
도 3 은 상기 변형된 타원형 정제의 하부도이다.
[발명의 상세한 설명]본 발명은 안전 및 유효량의 활성 성분 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 신규한, 일반적으로 타원형, 필름 피복된 경구 제형에 관한 것이다. 상기 제형은 신속한 식도 통과를 촉진시키고 이에 의해 입, 인두 및 식도에서 활성 성분의 유리를 피하거나 최소화시키며 이의 상피성 및 점막성 조직을 미란, 궤양화 또는 기타 유사 자극으로부터 보호한다. 특히 바람직하게는 변형된 타원형의, 필름 피복된 경구 제형이다.
따라서, 상기 제형은, 상기 인간 또는 기타 포유류의 위에 안전 및 유효량의 활성 성분을 전달하는 작용을 하고, 활성 성분의 경구 투여에 때때로 병행하는 식도염 또는 식도 자극을 실질적으로 완화시킨다.
본 발명은 추가로 본 명세서에 기재된 바와 같이 상기 질병으로 감염된 인간 또는 기타 포유류에게 신규한 경구 제형을 투여하는 것으로 이루어진, 비정상적인 칼슘 및 포스페이트 대사로 특징되는 질병의 치료 방법을 포함한다.
A. 활성 성분
본 명세서에서 활성 성분은, 치료 이익을 달성하고 상기 인간 또는 기타 포유류의 위에 전달되는데 필요한 임의 성분일 수 있다. 본 발명의 이익은, 만일 위에 들어가기 전에 유리되면 활성 성분이 환자 징후 예컨대 가슴앓이, 식도 화상, 통증 및/또는 음식을 삼킴시의 곤란함 및/또는 흉골후부 및/또는 흉골중앙에 존재하는 통증을 유발시키는 경우에, 특별히 실현된다. 바람직한 활성 성분은 용해되는 경우, pH 2 - 3 미만인 것, 점막성 건조를 유발시키는 고삼투압성 용액의 세포독성 활성(부식제) 및/또는 국부 전개성을 갖는 약제이다. 상기 활성 성분은 브롬화엠페로늄, 독시사이클린 및 기타 테트라사이클린/항생물질, 철 제제, 퀴니딘, 비스테로이드형 항염증성 약제, 알프레놀롤, 아스코르브산, 캅토프릴, 테오필린, 지도보우딘(AZT) 및 비스포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 활성 성분은 리세드로네이트, 알렌드로네이트 및 파미드로네이트이고, 가장 바람직하게는 리세드로네이트이다.
본 발명의 디스포스포네이트는 하기 제미날 기의 구조적 변형체들이다:
본 명세서에서 사용된 용어, '리세드로네이트' 는 디포스포네이트 화합물 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산을 나타내고, 하기 구조를 갖는다:
화합물 리세드로네이트는 1996년 12월 10일 허여된 베네틱드 등(프록터 앤드 갬블사에 양도)의 미국 특허 제 5,583,122 호와 ['미국 컨퍼런스, 비스포스포네이트; 현황과 미래 전망' (An American Conference, Bisphosphonates, Current Status and Future Prospects, The Royal College of Physicians, London, England)(영국 런던, 의사 왕립협회, 1990년 5월 21-22일, IBC Techical Services 조직)에 상세하게 기재되어 있으며, 상기 두 문헌은 참고로 본 발명의 내용에 포함된다.
용어 '리세드로네이트 활성 성분' 은 리세드로네이트, 리세드로네이트 염 및 리세드로네이트 에스테르 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 리세드로네이트의 임의의 약학적으로 허용가능한 비독성 염 또는 에스테르는 본 발명의 새로운 경구 제형에서 리세드로네이트 활성 성분으로 사용될 수 있다. 리세드로네이트의 염은 산 부가염, 특히 염산염이 사용될 수 있지만, 약학적으로 허용가능하고, 비독성인 유기 또는 무기산 염도 사용될 수 있다. 덧붙여, 포스폰산기에 의해 형성된, 알칼리 금속염(K, Na)와 알칼리 토금속(Ca, Mg)을 포함하는 염이 사용될 수 있으며, Ca 및 Na 염이 바람직하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
구체적으로는, 여기에서 활성 성분으로 사용하기에 적합한 리세드로네이트의 다른 에스테르로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 라우릴, 미리스틸, 세틸 및 스테아릴을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C18알킬 에스테르; 비닐, 알킬, 운데세닐 및 리놀레닐을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C18알케닐 에스테르; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는 C3-C8시클로알킬 에스테르; 페닐, 톨루일, 자일릴 및 나프틸을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는 아릴 에스테르; 멘틸을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는 지환족 에스테르; 그리고 벤질 및 펜에틸을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는 아르알킬 에스테르이다.
여기에서 사용된 '알렌드로네이트'란 용어는, 디포스페이트 화합물 4-아미노 -1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 모노나트륨 3수화물을 나타낸다. 알렌드로네이트 화합물은 Merck 에 둘다 허여된 미국 특허 제 4,922,007 호와 제 5,019,651 호에 구체적으로 기재되어 있으며, 모두 참고로 본 발명에 포함된다.
일반적으로, 활성 성분의 적절한 선택은 제제 유형, 질병 형태, 특히 질병의 부위와 유형, 그리고 활성 성분의 목적하는 유리에 달려있다. 덧붙여, 활성 성분을 함유한 신규 제형에 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택할 때 활성 성분의 물리화학적 특성을 고려해야 한다.
활성 성분의 유효 경구 복용량은 질병의 정도에 달려있다. 예컨대, 리세드로네이트의 성인 복용량은 보통 일일 약 1 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 30 mg이다. 복용량이 연속적으로 투여될 경우, 바람직한 양은 1 내지 15 mg/일, 바람직하게는 1 내지 10 mg/일이다. 복용량이 주기적으로 투여될 경우, 복용량은 바람직하게는 5 내지 40 mg/일, 바람직하게는 10 내지 30 mg/일이다.
B. 활성 성분의 전달 부위
각종 질병이나 질환을 앓고 있는 인간 또는 다른 동물은 그것의 위에 상기 활성 성분을 함유하고 있는 신규 제형이 전달됨으로써, 성공적으로 치료될 수 있다. 여기에 기재된 타원형 필름 피복된 신규한 경구 제형은 신속한 식도 통과를 촉진시키고, 따라서 효과적으로 제형을 위에 전달하고, 입, 인두 및/또는 식도내에 리세드로네이트의 원치 않는 유리를 회피 또는 최소화함에 따라, 상기 조직 상피층 또는 점막층의 궤양, 미란 또는 기타 유사한 자극을 방지할수 있다. 여기에 사용된 '위장관'이란 용어는 소화관, 즉 길이가 약 30 피트인, 입에서 항문까지 뻗어있는 근성막성 튜브이다. 여기에서 사용된 '상부 위장관'란 용어는 구강, 인두, 식도 및 위를 의미하는 것이다. 여기에서 사용된 '하부 위장관'이란 용어는 소장과 대장을 의미한다.
'협강'이란 용어는 입 또는 구강을 의미하며, 입술의 피막 및 인두의 점액질 내층과 연속적으로 되어 있는 점액질 막으로 되어 있는 것을 말한다.
'인두'란 용어는 코, 입 및 후두의 뒤에 위치한 상부 위장관의 부분을 의미한다. 이것은 길이가 약 4인치이고 식도로 이어지며, 점액질 막, 섬유막 및 근막 튜브로 구성되어 있다.
여기에 사용된 '식도'란 용어는 인두에서 위까지 약 9인치 길이로 뻗어있는 근육관이다. 식도는 3층, 즉 관을 에워싼 내부 근막, 중간 아베올라(aveolar)막 및 외부 근막을 가지고 있다.
본원에서 사용되는 '위'라는 용어는 식도와 소장 사이의 위장관 부분을 의미한다.
C. 필름 피복물
본원에서 사용된 '필름-피복된' 이라는 용어는, 활성 성분에 도포, 결합, 혼합 또는 첨가되는, 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물에 관한 것이다. 상기의 피복물은 압착 정제, 비드(beads), 과립 또는 정제로 압착되는 활성 성분의 입자에 적용될 수 있다. 선택된 피복물은 선택된 특정 활성 성분과 상용성을 가져야 한다.
따라서, 상기의 필름 피복물은 활성 성분의 입자나 과립을 함유하는 압착 정제에 바람직하게 적용된다; 그러나, 입자나 과립이 정제로 압착되기 이전에 필름 피복된 경우에는, 압착 정제의 필름 피복물은 선택적이다. 필름 피복물로 인해, 본 신규한 제형은 활성 성분이 바람직하지 않게 상부 위장관, 특히 입, 인두 및 식도의 점막 조직 및 상피 조직에 전달되는 것을 피할 수 있게 되었다. 또한, 피복을 이루는 부형제, 그 유형 및/또는 그 두께를 선택함으로써 당업자가 조작할 수 있는 상기의 피복물은, 활성 성분이 위로 전달되는 것을 가능하게 하였다.
필름 피복용으로 바람직한 중합체는 약 1.2 내지 약 5 의 pH 에서 가용성이다. 특히 바람직한 중합체는, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아크릴 수지 및 폴리비닐피롤리돈, 그리고 젤라틴 또는 Mahwah, NJ의 Crompton & Knowles Corp.에 의해 제조된 Dri-Klear 또는 West Point Pennsylvania의 Colorcon에 의해 제조된 Opadry 등과 배합된/되거나, 단독의 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 의 기타 시판되는 필름-피복 제제로 구성된 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 것은 HPMC, HPC, Dri-Klear 및 Opadry 이다. 최저 점도 HPMC 등급, E-5 및 E-15가 바람직한 등급이고, E-5 등급이 가장 바람직하다. 바람직한, 피복 현탁액 중의 중합체 농도는 50 - 250 cps의 점도를 산출하도록 조절된다.
정제에 침착된 피복량은 대개 약 2 내지 약 5 % 중량 증이 범위이고, 약 3 % 의 중량 증이가 바람직하다. 피복물은 가소제를 함유할 수 있고, 대개 함유한다. 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이고, 가장 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜이다. 바람직한 가소제 양은 필름 형성 중합체에 대하여 약 15 % 내지 약 40 % 이고, 가장 바람직하게는 약 20 % 이다. 요구되는 불투명성 및 색상을 부여하기 위하여, 염료 또는 안료도 필름 피복물에 첨가될 수 있다. 바람직한 안료 함량은 필름 형성 중합체에 대하여 약 10 % 내지 약 40 % 이고, 가장 바람직한 함량은 약 20 % 내지 약 30 % 이다. 거품을 최소화시키거나 정제상에 용액 분무를 촉진하기 위하여, 기타 첨가제도 첨가될 수 있다.
D. 제형을 함유하는 활성 성분을 위에 전달하기 위한, 신규한, 일반적으로 타원형인, 필름 피복된 경구 제형.
상기에 기재된 바와 같이, 본 발명은 인간 또는 기타 포유류의 위에 전달하기 위해, 일반적으로 타원형이고 필름 피복된, 활성 성분의 신규한 경구 제형에 관한 것이다. 일반적으로 타원형인, 필름 피복된 신규한 제형은 상부 위장관을 통하여 신속하게 이동하므로, 위에 도달할 때가지 활성 성분이 전달되는 것을 막을 수 있다. 위에 도달하면, 제형은 용해되고, 활성 성분의 소장 및/또는 대장을 통한 흡수가 일어날 수 있다. 따라서, 상부 위장관 조직, 특히 협강, 인두 및 식도의 상피 조직 및 점막 조직은 활성 성분과 직접 접촉하고, 활성 성분이 적당한 부위에서 흡수된다. 그러므로, 상기 경구 제형은, 어떠한 활성 성분을 함유한 약학 조성물의 경구 투여 시에 종종 일어나는 식도염 또는 식도 자극을 실질적으로 완화시킨다.
따라서, 본원에서 사용되기에 적합한 경구 제형은 보통의 타원형, 바람직하게는 변형된 타원형이고, 필름 피복된 것이다. 변형된 타원형 제형은 도 1 - 3 에 예시되어 있다. 제형은 활성 성분과 당업자에 주지된 적합한 약학 부형제가 함께 배합되어 이루어지며, 당업자에게 주지된 장치 및/또는 방법을 사용하여 적당한 형상을 이룬다. 일반적으로 타원형인 정제는 하기의 바람직한 치수를 갖는다: 약 0.23 내지 약 0.85 인치, 바람직하게 약 0.25 내지 약 0.75 인치의 길이, 약 0.11 내지 약 0.4 인치, 바람직하게 약 0.15 내지 약 0.35 인치의 폭, 약 0.075 내지 약 0.3 인치, 바람직하게 약 0.10 내지 약 0.25 인치의 두께. 도 1 - 3 에서 나타낸 개조된 타원형 정제는 하기 치수를 가질 수 있다: 약 0.455 인치의 길이, 약 0.225 인치의 폭, 약 0.157 인치의 두께.
'약학 조성물'이라는 용어는 안전 및 유효량의 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 경구 제형을 의미한다. 본원에 기재된 약학 조성물은 약 0.1 % 내지 약 99 %, 바람직하게 약 0.5 % 내지 약 95 % 의 활성 성분 및 약 1 % 내지 약 99.9 %, 바람직하게 약 5.00 % 내지 약 99.90 % 의 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진다. 리세드로네이트에 대하여, 조성물은 0.25 % 내지 40 %, 바람직하게 약 0.5 % 내지 약 30 % 의 리세드로네이트 활성 성분 및 약 60 % 내지 약 97 %, 바람직하게 약 70 % 내지 약 99.5 % 의 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진다.
본 명세서에 사용되는 '안전 및 유효량'이라는 문구는 적절한 의학적 판단의 범위 내에서 치료할 증상 및/또는 질환을 현저하게 긍정적으로 변화시키기에는 충분히 많지만 심각한 부작용을 피하기에는 충분히 적은 (정당한 이익/위험성 비에서) 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 본 명세서에서 본 발명의 방법에 사용하기 위한 활성 성분의 안전 및 유효량은 치료할 특정 질환, 치료할 환자의 연령 및 신체 상태, 질환의 심각성, 치료 기간, 함께 사용되는 요법의 특성, 사용되는 특정 활성 성분, 사용되는 특정의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 주치의의 지식 및 의견에 따른 여러 인자에 따라 달라진다.
본 명세서에서 사용되는 '약학적으로 허용가능한 부형제'라는 용어는 당 업계의 숙련자에게 알려진, 생리학적으로 불활성이며 약리학적으로 불활성인 임의의 물질을 포함하며, 이 물질은 사용을 위하여 선택된 특정 활성 성분의 물성 및 화학적 성질과 상용성을 가진다. 약학적으로 허용가능한 부형제로는 중합체, 수지, 가소제, 충전제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 용매, 공용매, 완충 시스템, 계면활성제, 방부제, 감미제, 풍미제, 약학적 등급의 염료 및 안료가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중에 포함되는 약학적으로 허용가능한 부형제 모두 또는 그의 일부는 본 명세서에 기술되는 신규한 경구 제형에 사용되는 필름 피복물을 만드는 데 사용된다.
본 명세서에 사용되는 '경구 제형'이라는 용어는 개인의 입을 통하여 개인의 위로 투여되게 하려는, 임의의 약학적 조성물을 의미하며, 본 발명의 목적을 위해, 전달 형태는 활성 성분 과립 또는 입자를 포함하는 변형된 타원형 정제(바람직하게는 필름 피복된) 형태이다.
본 명세서에서 사용되는 '필름 피복된 경구 제형'은 위에서 활성 성분의 유리 작용을 하는 필름 피복물을 도포하는, 본 명세서에 기술된 약학 조성물을 포함하는 경구 제형에 관한 것이다. 필름 피복된 경구 제형은 활성 성분 과립 또는 입자를 포함하는, 피복되거나 피복되지 않을 수 있는 압착 정제이다.
본 명세서에서 사용되는 '신속한 식도 통과' 라는 용어는 정제가 구강인두에서 위로 지나가는 데 걸리는 시간을 의미한다. 신속한 식도 통과는 약 90초 미만, 바람직하게는 약 1 내지 약 60초의 통과로 이루어진다. 가장 바람직하게는 물 50 ml 와 같이 섭취할 경우, 20초 미만이 걸린다.
상기한 바와 같이 위에서 국부 전달의 최종 부위는 :
(a) 적당한 활성 성분,
(b) 피복물의 형태 및 상기 피복물의 부수적인 바람직한 두께 및 투과성(팽창성),
(c) 피복물 자체 및/또는 피복된 정제, 입자, 비드 또는 과립 내의 시간 의존적 조건 및
(d) 과립화 활성 성분의 입자 크기
중 임의의 하나 이상을 조작함으로써 당 업계의 숙련자에 의해 만족스럽게 조절될 수 있다.
상기한 바와 같이 약학적으로 허용가능한 부형제로는 중합체, 수지, 가소제, 충전제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 용매, 공용매, 계면활성제, 방부제, 감미제, 풍미제, 완충 시스템, 약학 등급의 염료 및 안료가 있으나, 그에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 용매는 물이다.
본 발명에서 유용한 것 중 풍미제로는 본 명세서에 참고로 인용된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, Mack Publishing Company, 1990, 1288 내지 1300 페이지]에 기술된 것이 있다. 본 발명에 유용한 것 중 염료 또는 안료로는, 본 명세서에 참고로 인용된 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 제2판, 126 내지 134페이지, 1994, American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Press]에 기술된 것이 있다.
바람직한 공용매로는 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜이 있으나, 그에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 완충 시스템으로는 아세트산칼륨, 붕산, 탄산, 인산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 벤조산, 락트산, 글리세르산, 글루콘산, 글루타르산 및 글루탐산이 있으나, 그에 한정되는 것은 아니다. 특히 바람직한 것은 인산, 타르타르산, 시트르산 및 아세트산칼륨이다.
바람직한 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르, 수크로스 모노에스테르와 라놀린 에스테르 및 에테르가 있으나, 그에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 방부제로는 페놀, 파라히드록시벤조산의 알킬 에스테르, 벤조산 및 그의 염, 붕산 및 그의 염, 소르브산 및 그의 염, 코르부탄올(chorbutanol), 벤질 알콜, 티메로살(thimerosal), 아세트산페닐수은 및 질산페닐수은, 니트로메르솔, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤이 있으나, 그에 한정되는 것은 아니다. 특히 바람직한 것은 세틸 피리디늄 클로라이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 벤조산의 염이다.
바람직한 감미제로는 수크로스, 글루코스, 삭카린 및 아스파르탐이 있으나, 그에 한정되는 것은 아니다. 특히 바람직한 것은 수크로스 및 삭카린이다.
바람직한 결합제로는 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르보머(carbomer), 프로비돈(providone), 아카시아, 구아 검, 잔탄 검 및 트라가간트가 있으나, 그에 한정되는 것은 아니다. 특히 바람직한 것은 메틸셀룰로스, 카르보머, 잔탄 검, 구아 검, 포비돈(povidone) 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스이다.
바람직한 충전제로는 락토스, 수크로스, 말토덱스트린, 만니톨, 전분 및 미정질 셀룰로스가 있으나, 그에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디부틸 프탈레이트 및 피마자유, 아세틸화 모노글리세리드 및 트리아세틴이 있으나, 그에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 윤활제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석이 있으나, 그에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 붕해제로는 크로스포비돈, 소듐 카르복시메틸 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 알긴산, 점토 및 이온 교환 수지가 있으나, 그에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 중합체로는 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 카르복시메틸셀룰로스, 아크릴산 수지, 예를 들어 Eudragit(등록상표) RL30D (서독 바이데르스타트 소재의 Rohm Pharma GmbH 제품), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 또는 기타 시판용 필름 피복 제제, 예를 들어 Dry-Klear (미국 뉴저지주 마와 소재의 Crompton & Knowles Corp. 제품) 또는 Opadry (미국 펜실바니아주 웨스트 포인트 소재의 Colorcon 제품) 과 배합된/되거나, 단독의 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 이 있으나, 그에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 신규한 경구 제형을 사용하여 활성 성분을 확실히 위로 전달함으로써, 활성 성분이 구강, 인두 및/또는 식도의 점막 및 상피 조직에서 바람직하지 못하게 노출되는 것을 피할 수 있다. 상기 제형은 활성 성분이 위에 쉽게 흡수될 수 있게 하며, 활성 성분은 구강, 인두 또는 식도의 상피 조직 및 점막 조직에 실질적으로 접촉되지 않는다. 따라서, 본 발명의 신규한 변형된 타원형의, 필름 피복된 경구 제형은 특정 활성 성분을 함유하는 약학 조성물의 경구 투여로 인하여 가끔 발생하는 식도염 또는 식도 자극을 실질적으로 완화시킨다.
위 내용물 pH 1.2 내지 5 에서 가용성인 임의의 필름 피복물은 본 발명의 실행에서 사용될 수 있다. 전체 피복물이 위에서 용해되도록 하기 위해, 필름 피복물로 사용되는 바람직한 중합체를 충분한 두께로 활성 성분의 압착 정제, 젤라틴 캡슐 및/또는 비드, 입자 또는 과립에 도포하여야 한다. 부형제 피복물의 용해 또는 붕해는 일반적으로 피복된 제형이 위로 도입되기 전까지 일어나지 않는다.
하기 비제한적 실시예는 본 발명의 신규 경구 제형을 보다 상세히 설명하기 위한 것이다.
[실시예]실시예 1
변형된 타원형의, 필름 피복된 리세드로네이트 정제
필름 피복물을 각기 무게가 240 mg 인 110 kg 의 리세드로네이트 코어 정제에 도포한다.
성분 kg/배치 mg/정제
리세드로네이트 소듐 정제 30 mg 110 240
Dri-Klear 2.598 5.67
Chroma-Tone White 0.701 1.53
정제수 30.2 kg 65.9
Dri-Klear 는 Crompton and Knowles, Marwah, NJ. 에서 제조한 이산화규소, HPMC, HPC 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물이고, Chroma-Tone White 는 Crompton and Knowles, Marwah, NJ.에서 제조한 이산화티탄 및 HPC 의 혼합물이다.
피복 현탁액을 다음과 같이 제조한다 :
1. Dri-Klear 를 60 - 80 ℃ 고온의 정제수에 교반하면서 첨가한다.
2. 모든 Dri-Klear 가 용해될 때까지 계속 혼합하면서, Dri-Klear 용액을 40 ℃ 이하로 냉각한다.
3. Chroma-Tone White를 정제수에 혼합하면서 첨가한다. 10 - 25 분간 높은 전단 믹서를 이용하여 분산시킨다.
4. 안료 현탁액 (단계 3)을 중합체 용액 (단계 2) 에 첨가하여 혼합한다. 바로 사용하기 전까지 혼합을 계속한다.
5. 코어 정제를 48 인치 측면 통기 피복 팬에 적재한다.
6. 배출 온도가 약 35 ℃ 에 달할 때까지 정제를 예열하고, 분무를 시작한다. 40 - 60 ℃ 의 유입 공기 온도를 이용하여, 300 - 400 g/분 의 속도로 피복 현탁액을 도포한다.
7. 정제를 냉각시켜, 배출한다.
실시예 2
캐플릿형, 필름 피복된 알렌드로네이트 정제
필름 피복물을 각기 무게가 240 mg 인 100 kg 의 알렌드로네이트 코어 정제에 도포한다.
성분 kg/배치 mg/정제
알렌드로네이트 소듐 정제 10 mg 100 200.0
Opadry 5.0 10.0
레드 산화철 0.1 0.2
정제수 50 kg 100
Opadry 는 Colorcon, West Point, P.A. 가 제조한 시판용 필름 피복물 혼합물이다. 피복 현탁액을 다음과 같이 제조한다 :
1. Opadry를 실온의 정제수에 교반하면서 첨가한다.
2. 모든 Opadry 가 용해될 때까지 혼합한다.
3. 레드 산화철을 정제수에 혼합하면서 첨가한다. 5 분간 높은 전단 믹서를 이용하여 분산시킨다.
4. 레드 산화철 현탁액 (단계 3)을 중합체 용액 (단계 2) 에 첨가하여 혼합한다. 바로 사용하기 전까지 혼합을 계속한다.
5. 코어 정제를 48 인치 측면 통기 피복 팬에 적재한다.
6. 배출 온도가 약 40 ℃ 에 달할 때까지 정제를 예열하고, 분무를 시작한다. 40 - 60 ℃ 의 유입 공기 온도를 이용하여, 250 - 350 g/분 의 속도로 피복 현탁액을 도포한다.
7. 정제를 냉각시켜, 배출한다.
실시예 3
타원형 리세드로네이트 정제
필름 피복된 리세드로네이트 정제를 활성 성분을 함유하는 과립을 제조하여, 그 과립을 피복시키고, 정제로 압착한 후, 정제를 필름 피복시킴으로써, 수득한다.
A. 리세드로네이트 소듐 과립 212.5 kg 의 제조
성분 kg/배치 mg/g (건조량 기준)
리세드로네이트 소듐 2.5 11.7
락토스, 무수 100 471
미소결정성 셀룰로스 100 471
폴리비닐피롤리돈 10 47.1
정제수 75 kg -
과립을 다음과 같이 제조한다 :
1. 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 용해시킨다.
2. 리세드로네이트 소듐, 락토스 및 미소결정성 셀룰로스를 3 분간 높은 전단 믹서에서 혼합한다.
3. 폴리비닐피롤리돈 용액과의 혼합물을 5 분 간격으로 혼합하면서, 과립화한다.
4. 습윤된 덩어리를 유동층에서 유입 온도 60 ℃에서 건조시킨다.
5. 건조된 물질을 해머 밀로 분쇄하여, 원하는 과립 크기를 달성한다.
B. 과립의 피복 및 리세드로네이트 소듐 정제 130.0 kg 의 제조
성분 kg/배치 mg/정제
리세드로네이트 소듐 과립 106.8 213.6
히드록시프로필메틸셀룰로스 E-15 5 10.0
정제수 50 100
크로스포비돈 3 6.0
미소결정성 셀룰로스 15 30.0
스테아르산마그네슘 0.5 1.0
다음과 같이, 과립을 피복시키고, 정제로 압착한다 :
1. 히드록시프로필메틸셀룰로스 E-15 를 60 ℃ 정제수에 계속 혼합하면서 용해시킨다. 30 ℃ 로 냉각하고, 용해될 때까지 혼합한다.
2. 리세드로네이트 소듐 과립을 적당한 피복 칼럼에 첨가한다.
3. 유입 온도 50 ℃에서 히드록시프로필메틸셀룰로스 E-15 용액 상에 분무한다. 피복 후, 유입 온도 60 ℃에서 피복된 과립을 건조시킨다.
4. 피복된 과립을 트윈 쉘 블렌더(twin shell blender)에 옮기고, 크로스포비돈 및 미소결정성 셀룰로스를 첨가하여, 5 분 동안 혼합한다.
5. 스테아르산마그네슘을 첨가하여, 3 분 동안 혼합하고, 회전 프레스 상에 정제로 압착한다.
C. 필름 피복물
필름 피복물을 각기 무게가 260.6 mg 인 120 kg 의 리세드로네이트 코어 정제에 도포한다.
성분 kg/배치 mg/정제
리세드로네이트 소듐 정제 2.5 mg 120 260.6
히드록시프로필메틸셀룰로스 E-5 2.3 5.0
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.92 2.0
FD&C Blue #1 Lake 0.05 0.1
이산화규소 0.05 0.1
정제수 50 kg 109
피복 현탁액을 다음과 같이 제조한다 :
1. 히드록시프로필메틸셀룰로스 E-5를 80 ℃ 정제수의 일부에 교반하면서 첨가한다. 나머지 10 ℃ 정제수를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.
2. 모든 폴리에틸렌 글리콜 6000을 정제수에 혼합하면서 첨가한다.
3. FD&C Blue #1 lake 및 이산화규소를 폴리에틸렌 글리콜 용액에 첨가한다. 10 - 25 분간 높은 전단 믹서를 이용하여 분산시킨다.
4. 안료 현탁액 (단계 3) 을 중합체 용액 (단계 1) 에 첨가하여 혼합한다.
5. 코어 정제를 48 인치 측면 통기 피복 팬에 적재한다.
6. 배출 온도가 약 40 ℃ 에 달할 때까지 정제를 예열하고, 분무를 시작한다. 40 ℃ 의 유입 공기 온도를 이용하여, 250 g/분 의 속도로 피복 현탁액을 도포한다.
7. 정제를 냉각시켜, 배출한다.

Claims (10)

  1. 테트라사이클린 항생물질, 브롬화 엠페로늄 (emperonium), 염화칼륨, 철 제제, 퀴니딘(quinidine), 비스테로이드형 항염증성 약제, 알프레놀롤(alprenolol), 아스코르브산, 캅토프릴(captopril), 테오필린(theophylline), 지도보우딘(Zidovoudine), 비스포스포네이트 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 안전 및 유효량의 활성 성분과 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 위에 전달되는 경구 제형으로서, 길이가 0.23 내지 0.85 인치이고, 폭이 0.11 내지 0.4 인치이며 두께가 0.075 내지 0.3 인치인 치수로 이루어진 통상 타원형이며, 신속한 식도 통과 촉진 및, 입, 구강, 인두 및 식도에서의 자극 회피를 위해 필름 피복되는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
  2. 제 1 항에 있어서, 필름 피복물이 pH 1.2 내지 5 에서 용해되는 제형.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 필름 피복물이 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아크릴 수지, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴 혹은, 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형.
  4. 삭제
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 변형된 타원형 또는 캐플릿 (caplet)형인 제형.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 활성 성분이 브롬화 엠페로늄 (emperonium), 독시사이클린, 철 제제, 염화칼륨, 퀴니딘, 비스테로이드형 항염증성 약제, 알프레놀롤, 아스코르브산, 캅토프릴, 테오필린, 지도보우딘, 리세드로네이트 (risedronate), 알렌드로네이트(alendronate) 또는 파미드로네이트 (pamidronate) 혹은, 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 활성 성분이 리세드로네이트, 알렌드로네이트 또는 파미드로네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 리세드로네이트 조성이 0.25 % 내지 40 % 인 제형.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 활성 성분의 입자 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 압착 정제인 경구 제형.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 활성 성분의 입자 자체가 필름 피복된 경구 제형.
KR10-1999-7011668A 1997-06-11 1998-06-08 향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제 KR100400053B1 (ko)

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