TWI409268B - 醫藥化合物 - Google Patents

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TWI409268B
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Description

醫藥化合物
本發明係關於嘧啶衍生物及其作為磷脂醯肌醇3－激酶(PI3K)抑制劑之用途。
磷脂醯肌醇(下文縮寫為"PI")係可見於細胞膜中之多種磷脂之一。近年來已逐漸瞭解PI在細胞內信號轉導中起重要作用。在20世紀80年代後期，發現PI3激酶(PI3K)係使磷脂醯肌醇之肌醇環3－位磷酸化之酶(D.Whitman等人，1988,Nature,332,664)。
起初認為PI3K是單一酶，但現已清楚PI3K中存在複數種亞型。各亞型具有身特有的活性調節機制。已基於活體外底物特異性鑑別三種主要的PI3K類別(B.Vanhaesebroeck,1997,Trend in Biol.Sci,22,267)。I類PI3K之底物為PI、4－磷酸PI(PI4P)及4,5－二磷酸PI(PI(4,5)P2)。I類PI3K另外根據其活化機制分為兩組，Ia類及Ib類。Ia類PI3K包括PI3K p110α、p110β及p110δ亞型，其傳輸來自酪胺酸激酶偶聯受體之信號。Ib類PI3K包括由G蛋白偶聯受體活化之p110γ亞型。已知PI及PI(4)P為II類PI3K之底物。II類PI3K包括PI3K C2α、C2β及C2γ亞型，其特徵為C末端處含有C2結構域。III類PI3K之底物僅為PI。
在PI3K亞型中，Ia類亞型目前研究得最廣泛。Ia類之3種亞型係催化性110 kDa亞單元與調節性85 kDa或55 kDa亞單元之雜二聚體。調節性亞單元含有SH2結構域且結合至經具有酪胺酸激酶活性之生長因子受體或癌基因產物磷酸化之酪胺酸殘基，藉此誘導p110催化性亞單元之PI3K活性而使其脂質底物磷酸化。因此認為Ia類亞型與細胞增殖及癌發生相關。
WO 01/083456描述了一系列具有PI3K抑制劑活性且抑制癌細胞生長之縮合雜芳基衍生物。
現已發現一種特定之噻吩并嘧啶係具有類藥物理化學及藥物動力學特性之強效PI3K抑制劑。該化合物對Ia類PI3K顯示出超過Ib類之選擇性，尤其是對於p110α亞型。
因此，本發明提供一種式(I)噻吩并嘧啶之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
式(I)之噻吩并嘧啶為2－(1H－吲唑－4－基)－6－(4－甲磺醯基－哌嗪－1－基甲基)－4－嗎啉－4－基－噻吩并[3,2－d]嘧啶。
用於製造本發明化合物之適當合成策略應用式(II)之前驅體羧醛：
由此前驅體起始之合成包含以任一次序實施鈀介導(Suzuki型)之交叉偶聯反應及還原性胺化。因此，本發明之化合物可藉由包含以下步驟之方法製備：(a)在Pd催化劑存在下，用式(IV)之酸或其酯： 處理式(II)化合物： 式(IV)中各R15 為H或C1 －C6 烷基，或兩OR15 基團與其所連接之硼原子一起形成頻哪醇根基酸酯基團；且在適當還原劑存在下，用式(V)之胺： 處理所得式(III)化合物： 或(b)在適當還原劑存在下，用式(V)之胺： 處理式(II)化合物： 且在Pd催化劑存在下，用式(IV)之酸或其酯： 處理所得式(VI)化合物： 式(IV)中各R15 為H或C1 －C6 烷基，或兩OR15 基團與其所連接之硼原子一起形成頻哪醇根基酸酯基團。
因此，本發明另外提供一種用於製造如上文所定義之本發明化合物之方法，該方法包含在適當還原劑存在下，用式(V)之胺： 處理式(III)化合物： 由此定義之方法可另外包含藉由在Pd催化劑存在下，用式(IV)之酸或其酯： 處理式(II)化合物：
來製造式(III)化合物，式(IV)中各R15 為H或C1 －C6 烷基，或兩OR15 基團與其所連接之硼原子一起形成頻哪醇根基酸酯基團。
另外，本發明提供一種用於製造如上文所定義之本發明化合物之方法，該方法包含在Pd催化劑存在下，用式(IV)之酸或其酯： 處理式(VI)化合物： 式(IV)中各R15 為H或C1 －C6 烷基，或兩OR15 基團與其所連接之硼原子一起形成頻哪醇根基酸酯基團。
由此所定義之方法可另外包含藉由在適當還原劑存在下，用式(V)之胺： 處理式(II)化合物： 來製造式(VI)化合物。
可使用習知技術製備式(I)噻吩并嘧啶之醫藥學上可接受之鹽。通常該方法包含在適當溶劑中用適當之酸處理如上文所定義之式(I)噻吩并嘧啶。
在如上文所定義之本發明方法中，胺化步驟與Pd介導之交叉偶聯步驟均係在習知條件下進行。鈀催化劑可為任何通常用於Suzuki型交叉偶聯之催化劑，諸如PdCl2 (PPh3 )2 。還原劑通常為硼氫化物，例如NaBH(OAc)3 、NaBH4 或NaCNBH4 ，尤其為NaBH(OAc)3 。
頻哪醇根基酸酯可(例如)藉由如下文參考實例5及6中任一項所描述之方法製備。
如上文所定義之式(II)化合物可藉由包含用鋰化劑隨後用N,N'－二甲基甲醯胺(DMF)處理式(VII)化合物： 之方法製備。反應通常藉由將鋰化劑於非極性有機溶劑(例如，諸如己烷之烴溶劑)中之溶液添加至式(IX)化合物於有機溶劑(諸如四氫呋喃(THF))中之懸浮液中來進行。若使用THF，則在約－78℃之低溫下進行添加。該鋰化劑通常為烷基鋰，例如正丁基鋰。
如上文所定義之式(VII)化合物可藉由包含在有機溶劑中用嗎啉處理式(VIII)化合物： 之方法製得。該溶劑通常為醇，諸如甲醇。該反應通常在室溫下進行。
式(VIII)化合物可藉由參考實例1中所描述之方法或與該方法類似之方法製備。
可藉由習知方法將式(I)之噻吩并嘧啶轉化為醫藥學上可接受之鹽，且可將鹽轉化為游離化合物。醫藥學上可接受之鹽之實例包括與諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸之無機酸形成的鹽；及與諸如甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙磺酸、天冬胺酸及麩胺酸之有機酸形成的鹽。鹽通常為甲磺酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽或硫酸鹽。鹽最通常為甲磺酸鹽或鹽酸鹽。
鹽(例如與上文提及之任何無機酸或有機酸形成的鹽)可為單鹽或雙鹽。因此，(例如)甲磺酸鹽可為單甲磺酸鹽或雙甲磺酸鹽。
式(I)化合物及其鹽可以水合物或溶劑合物形式存在。
已在生物學測試中發現本發明之化合物為PI3激酶抑制劑。該化合物對Ia類PI3激酶之選擇性超過Ib類且通常顯示出超過Ib類PI3激酶至少20倍之Ia類選擇性。特定言之，該化合物對p110α同功異型物具有選擇性。
因此，本發明之化合物可用作PI3激酶抑制劑，尤其是Ia類PI3激酶之抑制劑。因此，本發明之化合物可用以治療由異常細胞生長、功能或行為引起之疾病或病症。該異常細胞生長、功能或行為通常與PI3激酶相關。該等疾病及病症之實例已由Drees等人在Expert Opin.Ther.Patents(2004)14(5)：703－732中論述。此等疾病及病症包括癌症、免疫失調、心血管疾病、病毒性感染、炎症、代謝/內分泌失調及神經障礙。代謝/內分泌失調之實例包括糖尿病及肥胖。
可使用本發明化合物治療之癌症之實例包括白血病、腦腫瘤、腎癌、胃癌及皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、肺癌、結腸癌、前列癌腺、卵巢癌及胰腺癌。因此，可藉由包含投與如上文所定義之本發明化合物之方法治療罹患免疫失調、癌症、心血管疾病、病毒性感染、炎症、代謝/內分泌失調或神經障礙之人類或動物患者。藉此可改良或改善患者病況。
根據本發明之方法可治療之疾病及病況包括(但不限於)患者之癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、囊腫性纖維化、病毒性疾病、自體免疫性疾病、動脈粥狀硬化、再狹窄、牛皮癬、過敏性病症、炎症、神經障礙、激素相關性疾病、器官移植相關性病況、免疫缺陷性病症、破壞性骨病、增殖性病症、感染性病症、細胞死亡相關病況、凝血酶誘導之血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫狀態及CNS病症。在一實施例中，用式Ia或Ib化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑治療人類患者，其中該式Ia或Ib化合物以可偵測到抑制PI3激酶活性之量存在。
可根據本發明之方法治療之癌症包括(但不限於)乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌及膽道癌、腎癌、骨髓性病症、淋巴性病症、毛細胞性病症、口腔及咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦及中樞神經系統癌、霍奇金氏病(Hodgkin's)及白血病。
可根據本發明之方法治療之心血管疾病包括(但不限於)再狹窄、心肥大、動脈粥狀硬化、心肌梗塞及充血性心臟衰竭。
可根據本發明之方法治療之神經退化性疾病包括(但不限於)阿茲海默氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及腦缺血，以及由外傷、麩胺酸神經毒性及缺氧引起之神經退化性疾病。
可根據本發明之方法治療之發炎疾病包括(但不限於)類風濕性關節炎、牛皮癬、接觸性皮炎及遲發性過敏反應。
除具有生物化學效能外，本發明之化合物亦顯示出使其尤其充分適合藥物用途之物理化學及藥物動力學特性。例如下文實例3中所描述之生物學檢定之結果中顯示出此點。特定言之，該化合物具有生理pH值下之高水溶解度，溶解度大於100 μM。生理pH值下之高溶解度是需要的，因為其提高生物可用性。
該化合物亦具有高代謝穩定性，詳言之如由實例2中所描述之肝細胞清除檢定所顯示，在該檢定中該化合物顯示具有低肝細胞清除率。低肝細胞清除率與低肝臟代謝速率相關聯。因此，可以看出本發明之化合物在保留作為PI3激酶抑制劑之生物化學效能的同時具有改良之物理化學及藥物動力學特性。
本發明之化合物可以多種劑型投與，例如以(諸如)錠劑、膠囊、糖衣或薄膜衣錠劑、液體溶液或懸浮液形式口服投與，或非經腸投與，例如肌肉內、靜脈內或皮下投與。因此，該化合物可藉由注射或輸注給與。
劑量取決於多種因素，其包括患者年齡、重量及病況及投藥路徑。日劑量可在較寬範圍內變化，且在各特定狀況下根據個別需要進行調節。然而，通常在將化合物單獨投與成人時各投藥路徑所採用之劑量為每公斤體重0.0001至50 mg，最常在每公斤體重0.001至10 mg之範圍內，例如為0.01至1 mg/kg。該劑量可每日分(例如)1至5次給與。對於靜脈注射而言，適當之日劑量為每公斤體重0.0001至1 mg，較佳為每公斤體重0.0001至0.1 mg。日劑量可以單次劑量形式或根據分次給藥進度投與。
用以治療人類患者之劑量通常可在約10 mg至約1000 mg本發明化合物之範圍內。典型劑量可為約100 mg至約300 mg化合物。視特定化合物之藥物動力學及藥效學特性(包括吸收、分佈、代謝及***)而定，可每日給藥一次(QD)、每日給藥兩次(BID)或更頻繁地給藥。此外，毒性因素可影響劑量及投藥方案。當口服投與時，可每日或以較低頻率攝取丸劑、膠囊或錠劑持續特定時間段。投藥方案可重複進行多個治療循環。
將化合物進行調配用作醫藥學或獸醫組合物，其亦包含醫藥學或獸醫學上可接受之載劑或稀釋劑。通常按習知方法製備組合物且以醫藥學或獸醫學上適當之形式投與。可將化合物以例如以下之任何習知形式投與：A)例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、***錠、含片、水性或油性懸浮液、液體溶液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬質或軟質膠囊，或糖漿或酏劑之形式口服投與。預期口服使用之組合物可根據醫藥組合物製造技術中已知之任何方法製備且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、芳香劑、著色劑及防腐劑組成之群之藥劑以提供醫藥學上優質及適口之製劑。
錠劑含有與適於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合之活性成份。此等賦形劑可(例如)為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉、褐藻酸、海藻酸鹽或乙醇酸澱粉鈉；黏合劑，例如澱粉、明膠或***膠；潤滑劑，例如二氧化矽、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、硬脂酸或滑石；起泡混合物；染料，甜味劑，諸如卵磷脂、聚山梨醇酯或硫酸月桂酯之濕潤劑。錠劑可未經包衣或可將其藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道內之崩解及吸收，且藉此提供較長時期之持續作用。舉例而言，可應用諸如單硬脂酸甘油酯或雙硬脂酸甘油酯之延時物質。該等製劑可以已知方式(例如)藉助於混合、成粒、壓錠、糖衣塗覆或薄膜包衣過程來製造。
口服用調配物亦可以硬質明膠膠囊形式提供，其中活性成份與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合，或以軟質明膠膠囊形式提供，其中活性成份自身存在，或與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油之油性介質混合。
水性懸浮液含有與適於製造水性懸浮液之賦形劑混合之活性物質。該等賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及***膠；分散劑或濕潤劑可為天然形成之磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
該等水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑，諸如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或十六醇。
可添加甜味劑(諸如上文所列之甜味劑)及芳香劑以提供適口之口服製劑。可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑來保存此等組合物。適於藉由添加水製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合之活性成份。適當之分散劑或濕潤劑及懸浮劑之實例為上文已提及之分散劑或濕潤劑及懸浮劑。亦可存在例如甜味劑、芳香劑及著色劑之其他賦形劑。
本發明之醫藥組合物亦可為水包油乳液之形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟，或此等物質之混合物。適當之乳化劑可為天然形成之膠狀物，例如***膠或黃蓍膠；天然形成之磷脂，例如大豆卵磷脂；及衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及該偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及芳香劑。糖漿及酏劑可用例如甘油、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑調配。特定言之，用於糖尿病患者之糖漿可僅含有不代謝產生葡萄糖或僅代謝產生極少量葡萄糖之產物(例如山梨糖醇)作為載劑。
該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑及芳香劑及著色劑；B)以無菌可注射水性或油性懸浮液之形式非經腸投與，皮下或靜脈內或肌肉內或胸骨內，或藉由輸注技術投與。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適當分散劑或濕潤劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3－丁二醇中之溶液。
可應用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏(Ringer's)溶液及等張氯化鈉溶液。此外，常規應用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可應用任何刺激性小的不揮發性油，包括合成單甘油酯或雙甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於注射劑之製備中；C)以氣霧劑或噴霧器用溶液之形式經吸入投與；D)以藉由將藥物與適當無刺激賦形劑混合而製備之栓劑形式經直腸投與，其中賦形劑在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸內融化而釋放藥物。該等物質為可可脂及聚乙二醇；E)以乳膏、軟膏、凝膠劑、洗眼劑、溶液或懸浮液之形式局部投與；F)以***栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊狀物、泡沫或噴霧調配物之形式經***投與，該等調配物除活性成份外還含有該技術中已知適當之該等載劑。
可製備本發明化合物之持續釋放製劑。持續釋放製劑之適當實例包括含有式Ia或Ib化合物之固體疏水聚合物之半滲透基質，該等基質為例如薄膜或微囊之成形物品形式。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2－羥乙基－甲基丙烯酸)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)、L－麩胺酸與γ－乙基－L－麩胺酸酯之共聚物、不可降解之乙烯－乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOTTM (由乳酸－乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)組成之可注射微球)之可降解乳酸－乙醇酸共聚物，以及聚－D－(－)－3－羥基丁酸。
本發明之化合物可單獨或與其他治療劑組合應用來治療本文所述之疾病或病症，諸如過度增殖性病症(例如癌症)。在某些實施例中，將本發明之化合物在醫藥組合調配物或作為組合療法之給藥方案中與具有抗過度增殖特性或適於治療過度增殖性病症(例如癌症)之第二化合物組合。醫藥組合調配物或給藥方案中之第二化合物較佳具有與本發明化合物互補之活性以使彼等不會彼此不利影響。該等化合物以對於預望目的有效之量適當地組合存在。在一實施例中，本發明之組合物包含與諸如本文所述之化學治療劑組合之本發明化合物。
組合療法可以同時或相繼方案投與。當相繼投藥時，組合可以兩次或兩次以上投藥投與。組合投藥包括使用單獨調配物或單一醫藥調配物共投藥，及任一次序之連續投藥，其中較佳存在兩種(或所有)活性劑同時發揮其生物學活性之時間段。
任何上述共投與藥劑之適當劑量為目前所使用之劑量，且可由於新鑑別藥劑與其他化學治療劑或化學治療之組合作用(協同)而降低。
以下實例將進一步描述本發明：參考實例1：2,4－二氯－噻吩并[3,2－d]嘧啶(VIII)
在190℃下加熱3－胺基－2－噻吩甲酸甲酯(13.48 g，85.85 mmol)與尿素(29.75 g，5當量)之混合物2小時。隨後將熱反應混合物傾倒至氫氧化鈉溶液上且經過濾移除所有不溶物質。隨後酸化(HCl，2 N)混合物以得到白色沉澱之1H－噻吩并[3,2－d]嘧啶－2,4－二酮(IX)，經過濾收集該沉澱且經空氣乾燥(9.49 g，66%)。
1 H NMR 400 MHz,d 6 －DMSO)6.90(1H,d,J ＝5.2Hz),8.10(1H,d,J ＝5.2Hz),11.60－11.10(2H,br s)。
將1H－噻吩并[3,2－d]嘧啶－2,4－二酮(9.49 g，56.49 mmol)與***(150 mL)之混合物在回流下加熱6小時。隨後冷卻反應混合物且將其傾倒至冰/水上並用力攪拌以產生沉澱。隨後過濾混合物得到白色固體之2,4－二氯－噻吩并[3,2－d]嘧啶(VIII)(8.68 g，75%)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )7.56(1H,d,J ＝5.5Hz),8.13(1H,d,J ＝5.5Hz)。
參考實例2：2－氯－4－嗎啉－4－基－噻吩并[3,2－d]嘧啶(VII)
在室溫下攪拌2,4－二氯－噻吩并[3,2－d]嘧啶(VIII)(8.68 g，42.34 mmol)、嗎啉(8.11 mL,2.2當量)與MeOH(150 mL)之混合物1小時。隨後過濾反應混合物，用水及MeOH洗滌以得到白色固體之標題化合物(11.04 g，100%)。
1 H NMR 400 MHz,d 6 －DMSO)3.74(4H,t,J ＝4.9Hz),3.90(4H,t,J ＝4.9Hz),7.40(1H,d,J ＝5.6Hz),8.30(1H,d,J ＝5.6Hz)。
參考實例3：2－氯－4－嗎啉－4－基－噻吩并[3,2－d]嘧啶－6－甲醛(II)
向2－氯－4－嗎啉－4－基－噻吩并[3,2－d]嘧啶(VII)(1.75 g，6.85 mmol)於－78℃無水THF(40 mL)中之懸浮液中添加nBuLi於己烷(3.3 mL，1.2當量)中之2.5 M溶液。攪拌1小時後添加無水DMF(796 μL，1.5當量)。在－78℃下攪拌反應混合物1小時且隨後緩慢升溫至室溫。在室溫下再攪拌2小時後將反應混合物傾倒至冰/水上以產生黃色沉澱。經過濾收集此沉澱且經空氣乾燥以得到標題化合物(1.50 g，77%)。
1 H NMR 400 MHz,d 6 －DMSO)3.76(4H,t,J ＝4.9),3.95(4H,t,J ＝4.9),8.28(1H,s),10.20(1H,s)。
參考實例4：2－氯－6－(4－甲磺醯基－哌嗪－1－基甲基)－4－嗎啉－4－基－噻吩并[3,2－d]嘧啶(VI)
使N－BOC－哌嗪與甲磺醯氯在二氯甲烷及三乙胺中一起反應以產生4－甲磺醯基－哌嗪－1－甲酸第三丁基酯。使用二氯甲烷中之HCl(2 M)裂解BOC保護基團以產生1－甲磺醯基－哌嗪之HCl鹽。
在室溫下在1,2－二氯乙烷(30 mL)中攪拌2－氯－4－嗎啉－4－基－噻吩并[3,2－d]嘧啶－6－甲醛(II)(1.00 g)、1－甲磺醯基－哌嗪(750 mg)與原甲酸三甲酯(3.80 mL)之混合物6小時。向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(900 mg)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。隨後用鹽水終止混合物，用二氯甲烷萃取，乾燥(MgSO4 )且在真空中移除溶劑。用熱乙酸乙酯濕磨殘餘物以得到白色固體之標題化合物(VI)(1.01 g)。
參考實例5：4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－1H－吲唑(IVa)－路徑1
向3－溴－2－甲基苯胺(5.0 g，26.9 mmol)於氯仿(50 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(1.05當量，28.2 mmol，2.77 g)。添加乙酸酐(2.0當量，53.7 mmol，5.07 mL)，同時在冰－水中冷卻。隨後在室溫下攪拌混合物10分鐘，其後形成白色凝膠狀固體。隨後添加18－冠－6醚(0.2當量，5.37 mmol，1.42 g)，其後添加亞硝酸異戊酯(2.2當量，59.1 mmol，7.94 mL)，且在回流下加熱混合物18小時。允許反應混合物冷卻且在氯仿(3×100 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)之間分溶。將組合有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，分離並乾燥(MgSO4 )。
將粗產物蒸發至二氧化矽上且藉由層析法用20%→40%EtOAc－汽油溶離來純化以提供橘黃色固體之1－(4－溴－吲唑－1－基)－乙酮(A)(3.14 g，49%)及淡橘黃色固體之4－溴－1H－吲唑(B)(2.13 g，40%)。
A ：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )2.80(3H,s),7.41(1H,t,J ＝7.8Hz),7.50(1H,d,J ＝7.8Hz),8.15(1H,s),8.40(1H,d,J ＝7.8Hz)。
B ：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )7.25(1H,t,J ＝7.3Hz),7.33(1H,d,J ＝7.3Hz),7.46(1H,d,J ＝7.3Hz),8.11(1H,s),10.20(1H,br s)。
向1－(4－溴－吲唑－1－基)－乙酮(3.09 g，12.9 mmol)於MeOH(50 mL)中之溶液中添加6 N HCl水溶液(30 mL)且在室溫下攪拌混合物7小時。蒸發MeOH且將混合物在EtOAc(2×50 mL)與水(50 mL)之間分溶。將組合有機層用鹽水(50 mL)洗滌，分離並乾燥(MgSO4 )。藉由在減壓下蒸發移除溶劑以提供4－溴－1H－吲唑(2.36 g，93%)。
向4－溴－1H－吲唑(500 mg，2.54 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(1.5當量，3.81 mmol)於DMSO(20 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(3.0當量，7.61 mmol，747 mg；在乾燥槍中乾燥)及PdCl2 (dppf)2 (3 mol%，0.076 mmol，62 mg)。用氫氣使混合物脫氣且在80℃下加熱40小時。允許反應混合物冷卻且在水(50 mL)與醚(3×50 mL)之間分溶。將組合有機層用鹽水(50 mL)洗滌，分離並乾燥(MgSO4 )。將粗物質藉由層析法用30%→40% EtOAc－汽油溶離來純化以提供4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－1H－吲唑(369 mg，60%)與吲唑(60 mg，20%)之3：1不可分混合物；分離黃色膠狀物之標題化合物(IVa)，其經靜置固化而提供灰白色固體。
1 H NMR(400 MHz,d 6 －DMSO)1.41(12H,s),7.40(1H,dd,J ＝8.4Hz,6.9Hz),7.59(1H,d,J ＝8.4Hz),7.67(1H,d,J ＝6.9Hz),10.00(1H,br s),8.45(1H,s)，及吲唑：7.40(1H,t),7.18(1H,t,J ＝7.9Hz),7.50(1H,d,J ＝9.1Hz),7.77(1H,d,J ＝7.9Hz),8.09(1H,s)。雜質為1.25。
參考實例6：4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－1H－吲唑(IVa)－路徑2
向2－甲基－3－硝基苯胺(2.27g，14.91 mmol)於乙酸(60 mL)中之溶液中添加亞硝酸鈉(1.13 g，1.1當量)於水(5 mL)中之溶液。2小時後將深紅色溶液傾倒至冰/水上且藉由過濾收集所得沉澱以得到4－硝基－1H－吲唑(67)(l.98 g，81%)。
在氫氣球下攪拌4－硝基－1H－吲唑(760 mg，4.68 mmol)、鈀/木炭(10%，催化劑)與乙醇(30 mL)之混合物4小時。隨後經矽藻土過濾反應混合物且在真空中移除溶劑以得到1H－吲唑－4－基胺(68)(631 mg，100%)。
在0℃以下將亞硝酸鈉(337 mg，4.89 mmol)於水(2 mL)中之水溶液逐滴添加至1H－吲唑－4－基胺(631 mg，4.74 mmol)於6 M鹽酸(7.2 mL)中之懸浮液中。攪拌30分鐘後將四氟硼酸鈉(724 mg)添加至反應混合物中。得到黏性溶液，將其過濾且用水簡短洗滌以得到深紅色固體之1H－吲唑－4－重氮四氟硼酸鹽(69)(218 mg，20%)。
用氬氣淨化無水MeOH(4 mL)5分鐘。向其中添加1H－吲唑－4－重氮四氟硼酸鹽(218 mg，0.94 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(239 mg，1.0當量)及[1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)(20 mg)。攪拌反應混合物5小時且隨後經矽藻土過濾。使用急驟層析法純化殘餘物以得到所需標題化合物(IVa)(117 mg)。
參考實例7：2－(1H－吲唑－4－基)－4－嗎啉－4－基－噻吩并[3,2－d]嘧啶－6－甲醛(III)
將2－氯－4－嗎啉－4－基－噻吩并[3,2－d]嘧啶－6－甲醛(II)(100 mg，0.35 mmol)、4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－1H－吲唑(70)(95 mg，0.39 mmol)與碳酸鈉(112 mg)之混合物懸浮於甲苯(2.5 mL)、乙醇(1.5 mL)及水(0.7 mL)中。向其中添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(13.5 mg)且用氬氣沖洗反應容器。在120℃下微波加熱反應混合物1小時且隨後在DCM與水之間分溶，將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中蒸發。使用急驟層析法純化所得殘餘物以得到標題化合物(III)(97 mg)。
實例1：2－(1H－吲唑－4－基)－6－(4－甲磺醯基－哌嗪－1－基甲基)－4－嗎啉－4－基－噻吩并[3,2－d]嘧啶(I) 將2－氯－6－(4－甲磺醯基－哌嗪－1－基甲基)－4－嗎啉－4－基－噻吩并[3,2－d]嘧啶(2.00 g)、4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－1H－吲唑(2.26 g)、甲苯(24 ml)、乙醇(12 mL)、水(6 mL)、碳酸鈉(1.72 g)與PdCl2 (PPh3 )2 (325 mg)之混合物微波加熱至130℃歷時90分鐘。
將反應混合物冷卻，用氯仿稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中移除溶劑。使用急驟層析法(乙酸乙酯，隨後為5%乙酸乙酯/甲醇)純化殘餘物且隨後用醚濕磨得到所需標題化合物(1.4 g)。
MS資料：(ESI＋)：MH＋514。
NMR資料：(CDCl3 )：2.67－2.71(4H,m),2.81(3H,s),3.29－3.33(4H,m),3.89(2H,s),3.89－3.93(4H,m),4.08－4.12(4H,m),7.41(1H,s),7.51(1H,t,J＝7.2),7.60(1H,d,J＝8.3),8.28(lH,d,J＝7.5),9.02(1H,s),10.10(1H,br)。
實例2：2－(1H－吲唑－4－基)－6－(4－甲磺醯基－哌嗪－1－基甲基)－4－嗎啉－4－基－噻吩并[3,2－d]嘧啶雙甲磺酸鹽 向二氯甲烷(50 ml)及甲醇(20 ml)中之2－(1H－吲唑－4－基)－6－(4－甲磺醯基－哌嗪－1－基甲基)－4－嗎啉－4－基－噻吩并[3,2－d]嘧啶(2.00 g，3.89 mmol)中添加甲磺酸(2當量，505 μl)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，期間逐漸下降析出白色沉澱。在真空中移除揮發物，用***濕磨殘餘物，傾析溶劑且在真空下乾燥固體以得到標題化合物(2.70 g)。
NMR(400 MHz，DMSO)。包括下列信號：2.32(s,6H),3.00(s,3H),3.84－3.86(4H,m).4.09－4.11(4H,m),8.8)(1H,s)。
實例3生物學測試 使如上文所述製備之本發明化合物經歷以下一系列生物學檢定：(i)PI3K生物化學篩選 使用濃度為1 μM之純化重組酶及ATP以放射測量檢定測定化合物之PI3K抑制作用。將化合物在100% DMSO中連續稀釋。在室溫下培育激酶反應1小時，且藉由添加PBS終止反應。繼而使用S形劑量－反應曲線擬合(可變斜率)測定IC50 值。化合物具有低於0.1 μM之對PI3K之IC50 值。
(ii)細胞增殖抑制作用 在96孔培養盤中以最佳密度接種細胞且在測試化合物存在下培育4天。繼而添加Alamar BlueTM 至檢定培養基中，且培育細胞6小時後在544 nm激發，590 nm發射下讀數。使用S形劑量－反應曲線擬合計算EC50 值。化合物具有在所用細胞株範圍內50 μM或50 μM以下之EC50 值。
(iii)Caco－2滲透率 將Caco－2細胞以每平方公分1×105 個細胞接種於Millipore Multiscreen培養盤上且培養20天。繼而進行化合物滲透率之評估。將化合物塗覆於細胞單層之頂表面(A)，且量測滲透入底側(B)隔室之化合物。反向(B－A)進行此實驗以研究主動轉運。計算各化合物之滲透率系數值Papp ，即化合物跨膜滲透速率之量度。基於與已確定人類吸收率的對照化合物相比較，將化合物分為低(Papp </＝1.0×106 cm/s)或高(Papp >/＝1.0×106 cm/s)吸收勢組。
為評估化合物承受主動外流之能力，測定底側(B)至頂部(A)轉運與A至B相比較之比率。B－A/A－B之值>/＝1.0表示發生主動細胞外流。化合物之Papp 值>/＝1.0×106 cm/s。
(iv)肝細胞清除率 使用低溫保存之人類肝細胞之懸浮液。以每毫升0.5×106 個存活細胞之細胞密度在1 mM或3 μM之化合物濃度下進行培育。培育中最終DMSO濃度為0.25%。亦在無細胞存在下進行對照培育以揭示任何非酶促降解。在0、5、10、20、40及60分鐘時(對照樣品僅在60分鐘時)自培育混合物中移除雙重複樣品(50 μL)且將其添加至MeOH(含內標物(100 μL))中以終止反應。使用甲苯磺丁脲、7－羥基香豆素及睾固酮作為對照化合物。離心樣品且將各時間點之上清液彙集用於LC－MSMS分析。根據ln峰面積比(母化合物峰面積/內標物峰面積)對時間的曲線圖，如下計算固有清除率(CLint )：CLint (μL/min/百萬個細胞)＝V×k ，其中k 為自對時間作圖之ln濃度之梯度所獲得之消除速率常數；V為源自培育體積之體積項且表示為μL/106 個細胞。
以低(CL</＝4.6 μL/min/106 個細胞)、中(CL>/＝4.6；</＝25.2 μL/min/106 個細胞)及高(>/＝25.2 μL/min/106 個細胞)清除率為基礎，測定本發明之化合物具有低肝細胞清除率。
(v)細胞色素P450抑制作用 針對5種CYP450目標(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)在10種雙重複濃度下(所使用之最高濃度為100 μM)篩選本發明之化合物。使用標準抑制劑(呋拉茶鹼(furafylline)、磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、奎尼丁(quinidine)、酮康唑(ketoconazole))作為對照。使用BMG LabTechnologies PolarStar以螢光模式讀取培養盤。化合物對所有CYP450同功異型物均顯示弱活性(IC50 值>/＝5 μM)。
(vi)細胞色素P450誘導 將自單個供體新鮮分離之人類肝細胞培養48小時，其後添加3種濃度之測試化合物且培育72小時。在培育結束前添加CYP3A4及CYP1A2之探針底物歷時30分鐘及1小時。在72小時時移除細胞及培養基且藉由LC－MS/MS量化各探針底物之代謝程度。使用以一種濃度三重複培育之個別P450誘導物作為試驗對照。本發明之化合物顯示出對細胞色素P450酶可忽略之誘導作用。
(vii)血漿蛋白結合 在緩衝液及10%血漿(緩衝液中v/v)中製備測試化合物溶液(5 μm，最終DMSO濃度0.5%)。組裝96孔HT透析盤使得各孔經半滲透纖維素膜分為兩部分。將緩衝液溶液添加至膜之一側且將血漿溶液添加至另一側，隨後在37℃下進行三重複培育達2小時。繼而清空細胞且將各批次化合物之溶液組合成兩組(無血漿及含血漿組)，隨後使用兩組校正標準對無血漿溶液(6點)及含血漿溶液(7點)進行LC－MSMS分析。計算化合物之未結合分率值：高蛋白結合化合物(>/＝90%結合率)之Fu</＝0.1。本發明化合物之Fu值>/＝0.1。
(viii)hERG通道阻斷 使用已建立之通量方法評估本發明之化合物調節銣自穩定表現hERG鉀通道之HEK－294細胞外流之能力。在含有RbCl之培養基中製備細胞且將其塗於96孔培養盤中生長隔夜以形成單層。藉由在室溫下吸出培養基且用3×100 μL預培育緩衝液(含低[K＋ ])洗滌各孔起始外流試驗。最終抽吸後將50 μL操作儲備(2×)化合物添加至各孔且在室溫下培育10分鐘。隨後將50 μL螢光放射增強緩衝液(含高[K＋ ])添加至各孔產生最終測試化合物濃度。隨後在室溫下再培育細胞培養盤10分鐘。隨後將80 μL各孔上清液轉移至96孔培養盤之對等孔中且經由原子發射光譜法分析。自最高濃度100 μM以10點雙重複IC50 曲線(n＝2)篩選化合物。
實例4錠劑組合物 如下製造各重0.15 g且含有25 mg本發明化合物之錠劑：10,000片錠劑之組合物 活性化合物(250 g)乳糖(800 g)玉米澱粉(415 g)滑石粉(30 g)硬脂酸鎂(5 g)
混合活性化合物、乳糖及半量玉米澱粉。隨後施加壓力使混合物穿過篩孔尺寸為0.5 mm之網篩。將玉米澱粉(10 g)懸浮於溫水(90 mL)中。用所得糊狀物使粉末形成顆粒。將顆粒乾燥且在篩孔尺寸為1.4 mm之網篩上分解為小碎塊。添加餘量澱粉、滑石及鎂，仔細混合並加工成錠劑。
實例5可注射調配物調配物A 活性化合物 200 mg 0.1 M鹽酸溶液或0.1 M氫氧化鈉溶液適量調節pH值至 4.0至7.0無菌水適量至 10 mL
在大部分水(35℃－40℃)中溶解本發明之化合物且適當用鹽酸或氫氧化鈉調節pH值至4.0與7.0之間。隨後用水補足批料體積且經無菌微孔過濾器過濾入10 mL無菌琥珀色玻璃小瓶(1型)中，且用無菌封閉物及外封物(overseal)密封。
調配物B 活性化合物 125 mg無菌無熱原質磷酸鹽緩衝液(pH 7)適量至 25 mL活性化合物 200 mg苄醇 0.10 g聚乙二醇四氫呋喃甲基醚75 1.45 g注射用水適量至 3.00 mL
將活性化合物溶解於聚乙二醇四氫呋喃甲基醚中。隨後添加苄醇且其溶解，添加水至3 mL。隨後經無菌微孔過濾器過濾混合物且將其密封入3 mL無菌玻璃小瓶(1型)中。
實例6糖漿調配物 活性化合物 250 mg山梨糖醇溶液 1.50 g甘油 2.00 g苯甲酸鈉 0.005 g香料 0.00125 mL純淨水適量至 5.00 mL
將本發明之化合物溶解於甘油與大部分純淨水之混合物中。隨後向溶液中添加苯甲酸鈉水溶液，其後添加山梨糖醇溶液且最後添加香料。用純淨水補足體積且使其充分混合。

Claims (28)

  1. 一種化合物，其為式(I)之噻吩并嘧啶： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽係選自與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙磺酸、天冬胺酸及麩胺酸形成之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為單鹽或雙鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其為與甲磺酸、苯磺酸、鹽酸、磷酸及硫酸形成之單鹽或雙鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其為2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶雙甲磺酸鹽。
  6. 一種製造如請求項1之化合物之方法，該方法包含在適當還原劑存在下，用式(V)之胺： 處理式(III)之化合物：
  7. 如請求項6之方法，其另外包含藉由在Pd催化劑存在下，用式(IV)之酸或其酯： 處理式(II)之化合物： 以製造式(III)之化合物，其中式(IV)中各R15 為H或C1 -C6 烷基，或兩OR15 基團與其所連接之硼原子一起形成頻哪醇根基(pinacolato)酸酯基團。
  8. 一種製造如請求項1之化合物之方法，該方法包含在Pd催化劑存在下，用式(IV)之酸或其酯： 處理式(VI)之化合物： 其中式(IV)中各R15 為H或C1 -C6 烷基，或兩OR15 基團與其所連接之硼原子一起形成頻哪醇根基(pinacolato)酸酯基團。
  9. 如請求項8之方法，其另外包含藉由在適當還原劑存在下，用式(V)之胺： 處理式(II)之化合物： 以製造式(VI)之化合物。
  10. 一種製造如請求項1所定義之醫藥學上可接受之鹽之方法，該方法包含在適當溶劑中用適當之酸處理式(I)之噻吩并嘧啶：
  11. 如請求項10之方法，其中該酸係選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、 乙磺酸、天冬胺酸及麩胺酸。
  12. 如請求項10或11之方法，其中該酸係選自甲磺酸、苯磺酸、鹽酸、磷酸及硫酸。
  13. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及作為活性成份之如請求項1至5中任一項之化合物。
  14. 如請求項13之組合物，其係經調配用以口服投藥。
  15. 如請求項1之化合物，其係用於藉由療法以治療人體或動物體之方法中。
  16. 一種如請求項1之化合物之用途，其用以製造治療由異常細胞生長、功能或行為引起之疾病或病症之藥劑。
  17. 如請求項16之用途，其中該異常細胞生長、功能或行為係與PI3激酶相關。
  18. 如請求項16或17之用途，其中該疾病或病症係選自癌症、免疫失調、心血管疾病、病毒性感染、炎症、代謝/內分泌失調及神經障礙。
  19. 如請求項18之用途，其中該癌症係選自結腸、乳腺、腦、肝、卵巢、胃、肺及頭頸部之實體腫瘤。
  20. 如請求項18之用途，其中該癌症係選自神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、***癌、子宮內膜癌、卵巢癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、肝細胞癌及甲狀腺癌。
  21. 如請求項18之用途，其中該癌症係選自乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小 細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌及膽道癌、腎癌、骨髓性病症、淋巴性病症、毛細胞性病症、口腔及咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦及中樞神經系統癌、霍奇金氏病(Hodgkin's)及白血病。
  22. 一種製造醫藥組合物之方法，該方法包含將如請求項1之化合物與醫藥學上可接受之載劑組合。
  23. 一種治療PI3K介導病況之套組，其包含：(a)包含如請求項1之化合物之第一醫藥組合物；及(b)使用說明。
  24. 如請求項23之套組，其另外包含(c)第二醫藥組合物，其中該第二醫藥組合物包含具有抗過度增殖活性之第二化合物。
  25. 如請求項24之套組，其另外包含將該第一及第二醫藥組合物同時、相繼或單獨投與有需要患者之說明。
  26. 如請求項24之套組，其中該第一及第二醫藥組合物係包含於各別容器中。
  27. 如請求項24之套組，其中該第一及第二醫藥組合物係包含於同一容器中。
  28. 一種產物，其包含：(a)如請求項1之化合物；及(b)具有抗過度增殖活性之化合物； 彼等係在預防性或治療性癌症治療中單獨、同時或相繼投藥。
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