RU2361876C2 - Пептидные векторы - Google Patents

Пептидные векторы Download PDF

Info

Publication number
RU2361876C2
RU2361876C2 RU2005136221/04A RU2005136221A RU2361876C2 RU 2361876 C2 RU2361876 C2 RU 2361876C2 RU 2005136221/04 A RU2005136221/04 A RU 2005136221/04A RU 2005136221 A RU2005136221 A RU 2005136221A RU 2361876 C2 RU2361876 C2 RU 2361876C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cys
lys
dtrp
tyr
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2005136221/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005136221A (ru
Inventor
Чжен Ксин ДОНГ (US)
Чжен Ксин Донг
Йилана ШЕН (US)
Йилана Шен
Джинн Мэри КОМСТОК (US)
Джинн Мэри КОМСТОК
Сан Х. КИМ (US)
Сан Х. КИМ
Original Assignee
Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик С.А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик С.А.С. filed Critical Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик С.А.С.
Publication of RU2005136221A publication Critical patent/RU2005136221A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2361876C2 publication Critical patent/RU2361876C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C07K7/086—Bombesin; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к цитотоксическим соединениям направленного действия, которые представляют собой пептидные производные камптотецина, доксирубицина и палитаксела, их фармацевтическим композициям и применению для получения лекарственного средства для лечения патологических состояний, связанных с аберрантной или нежелательной пролиферацией, миграцией и/или физиологической активностью клеток. 23 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Данное изобретение относится к терапевтическим композициям и их применению в лечении патологических состояний. Более конкретно, данное изобретение обеспечивает соединения, композиции и способы для лечения патологических состояний, связанных с аберрантной или нежелательной клеточной пролиферацией, миграцией и/или физиологической активностью.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Большинство цитотоксических лекарственных средств проявляет нежелательные токсичные побочные действия вследствие отсутствия у них селективного действия в отношении тканей или клеток, требующих терапевтического действия. Испытывались различные подходы для достижения селективной доставки цитотоксических агентов к клеткам-мишеням.
С использованием лигандов биологических рецепторов в качестве носителей лекарственных средств для нацеливания этих лекарственных средств на представляющие интерес клетки можно уменьшить токсические побочные действия и в значительной степени улучшить эффективность доставки лекарственных средств. Например, в международной патентной публикации № WO 97/19954 описаны конъюгаты антрациклинового цитотоксического агента, такого как доксорубицин, с пептидным гормоном, таким как LHRH, бомбезин или соматостатин. Этот цитотоксический агент ковалентно присоединен к пептиду через линкер формулы -С(О)-(СН2)n-C(O)-, n=0-7.
Подобным образом, в Европейской патентной заявке № ЕР1118336 описаны конъюгаты аналогов соматостатина например, октреотида, ланреотида и вапреотида, и цитотоксического лекарственного средства, такого как паклитаксел, доксорубицин или камптотецин, через спейсер, который, как указано, имеет структуру -С(О)-(СН2)n-C(O)-, n=0-7.
В публикации патентной заявки США № 2002/0115596 описаны конъюгаты цитотоксических агентов и олигопептидов, причем указано, что аминокислотные последовательности этих пептидов расщепляются преимущественно свободным специфическим антигеном предстательной железы. Сообщается, что такие конъюгаты применимы для лечения рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
В публикации патентной заявки США № 2003/0064984 описаны конъюгаты цитотоксических аналогов СС-1065 и дуокармицинов с расщепляемыми линкерными плечами и нацеливающим агентом, таким как антитело или пептид. Показано, что эти цитотоксические аналоги высвобождаются при расщеплении этого линкера.
В международной патентной заявке № WO 02/34237 описаны конъюгаты активных агентов, ковалентно присоединенных непосредственно к полипептиду. Утверждается, что этот полипептид стабилизирует активный агент, например, в желудке, посредством конформационной защиты.
Однако остается существенная потребность в нацеленных цитотоксических лекарственных средствах с улучшенными свойствами в отношении специфичности нацеливания, системной токсичности и фармакокинетики.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение обеспечивает цитотоксические соединения направленного действия (нацеленные), содержащие цитотоксическую часть молекулы, связанную с нацеливающей частью, такой, например, как лиганд биологического рецептора. Эти две части молекулы связаны через линкер, например, как описано формулой I:
Х-В 1 -В 2 -В 3 -В 4 -Z (I)
где Х означает цитотоксический или цитостатический агент;
каждый из В1, В2, В3 и В4 означает, независимо для каждого случая, (Doc)m, (Aepa)n, -(C(О)-А1-А2-А3-А4-А5-С(О))s- или (аминокислота)р,
каждый из А1 и А5 означает, независимо для каждого случая, СR1R2;
каждый из R1 и R2 означает, независимо для каждого случая, Н, F, Br, Cl, I, C(1-30)алкил, C(2-30)алкенил, замещенный C(1-30)алкил, замещенный С(2-30)алкенил, SR3, S(O)R4 или S(O)2R5, или R1 и R2 вместе могут образовывать С(3-30)циклоалкил, С(3-30)гетероцикл или С(5-30)арильное кольцо;
каждый R3, R4 и R5 означает, независимо для каждого случая, C(1-30)алкил, C(2-30)алкенил, замещенный C(1-30)алкил или замещенный С(2-30)алкенил;
каждый из А2, А3 и А4 означает, независимо для каждого случая, СR6R7, O, S, (CH2)t или отсутствует;
каждый или R6 и R7 означает, независимо для каждого случая, H, F, Br, Cl, I, C(1-30)алкил, C(2-30)алкенил, замещенный C(1-30)алкил, замещенный С(2-30)алкенил, SR3, S(O)R4 или S(O)2R5, или R6 и R7 вместе могут образовывать кольцевую систему;
m равно, независимо для каждого случая, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
n равно, независимо для каждого случая, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
р равно, независимо для каждого случая, 0, 1 или 2;
s равно, независимо для каждого случая, 1, 2, 3, 4 и 5;
t равно, независимо для каждого случая, 0, 1, 2 или 3;
Z означает лиганд биологического рецептора, его аналог или производное указанного лиганда или указанного аналога;
при условии, что:
когда Х является доксорубицином или производным доксорубицина, по меньшей мере одно из m и n не равно 0, и
когда Х является паклитакселом или производным паклитаксела, В1 является (аминокислота)р и р равно 1 или 2.
Первый предпочтительный вариант осуществления связан с соединением в соответствии с формулой (I), в котором Х означает цитотоксическую часть молекулы. Более предпочтительно Х означает антрациклин. Еще более предпочтительно, Х означает камптотецин, производное камптотецина, паклитаксел, производное паклитаксела, доксорубицин или производное доксорубицина; при условии, что когда Х является доксорубицином или производным доксорубицина, по меньшей мере одно из m и n не равно 0, и когда Х является паклитакселом или производным паклитаксела, В1 является (аминокислота)р и р равно 1 или 2.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления указанного первого предпочтительного варианта осуществления данное изобретение связано с соединениями формулы (I), в которых
Х означает камптотецин или производное камптотецина, причем указанное производное камптотецина представляет собой
Figure 00000001
Figure 00000002
или Х означает паклитаксел или производное паклитаксела, причем указанное производное паклитаксела представляет собой
Figure 00000003
или Х означает доксорубицин или производное доксорубицина, причем указанное производное доксорубицина представляет собой
Figure 00000004
Второй предпочтительный вариант осуществления связан с соединением в соответствии с формулой (I), в котором лиганд Z является соматостатином, бомбезином или LHRH или их аналогом или производным указанного лиганда или указанного аналога.
В следующем предпочтительном варианте указанного второго предпочтительного варианта осуществления данное изобретение связано с соединениями формулы (I), в которых Z означает
аналог соматостатина в соответствии с формулой:
-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2;
-DPhe-цикло(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2;
-DPhe-цикло(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2;
-DPhe-цикло(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys)-Thr-NH2;
-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2;
-Caeg-цикло(DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2;
-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол;
-цикло({4-(-NH-C2H4-NH-CO-O)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe) или
-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2;
или его фармацевтически приемлемой солью;
или аналог LHRH в соответствии с формулой:
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DLys(-)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2;
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DOrn(-)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2;
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DDab(-)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2;
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DDap(-)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2;
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DApa(-)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2;
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DLys(-)-Leu-Arg-Pro-NHEt;
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DOrn(-)-Leu-Arg-Pro-NHEt;
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DDab(-)-Leu-Arg-Pro-NHEt;
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DDap(-)-Leu-Arg-Pro-NHEt;
Glp-His-Trp-Ser-His-DLys(-)-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2;
Glp-His-Trp-Ser-His-DOrn(-)-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2;
Glp-His-Trp-Ser-His-DDab(-)-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2 или
Glp-His-Trp-Ser-His-DDap(-)-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2;
или его фармацевтически приемлемой солью;
или аналог бомбезина в соответствии с формулой:
-Gln-Trp-Ala-Ala-βAla-His-Phe-Nle-NH2; (SEQ ID NO:1)
-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Ψ(CH2-NH)-Leu-NH2; (SEQ ID NO:2)
-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Ψ(CH2-NH)-Phe-NH2; (SEQ ID NO:3)
-Gln-Trp-Ala-Ala-βAla-His-Leu-Leu-NH2; (SEQ ID NO:4)
-Gln-Trp-Ala-Ala-βAla-His-Leu-Nle-NH2; (SEQ ID NO:5)
-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Nle-NH2; (SEQ ID NO:6)
-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Ala-Nle-NH2; (SEQ ID NO:7)
-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-Ala-Phe-Nle-NH2; (SEQ ID NO:8)
-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Leu-NH2; (SEQ ID NO:9)
-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2; (SEQ ID NO:10)
-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Phe-Met-NH2; (SEQ ID NO:11)
-DAla-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Nle-NH2;
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Ala-βAla-His-Phe-Nle-NH2;
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-Ala-Phe-Nle-NH2;
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Nle-NH2;
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Nle-NH2;
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Ala-Nle-NH2;
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Leu-NH2;
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Nle-NH2;
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Ψ(CH2-NH)-Leu-NH2;
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Ψ(CH2-NH)-Phe-NH2;
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2;
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Phe-Met-NH2;
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Leu-NH2;
или его фармацевтически приемлемой солью.
Третий предпочтительный вариант осуществления связан с соединением в соответствии с формулой (I), где по меньшей мере одно из m и n не равно 0.
Четвертый предпочтительный вариант осуществления связан с соединением, структура которого конкретно здесь описана. Более предпочтительными являются соединения и промежуточные продукты, описанные в примерах 1-79 здесь. Еще более предпочтительными являются соединения примеров 19-25, 28-32, 40-42, 45-65 и 74-79.
Пятый предпочтительный вариант осуществления связан с соединением в соответствии с формулой:
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
или его фармацевтически приемлемой солью. Более предпочтительными являются соединения в соответствии с формулой
Figure 00000014
Figure 00000015
или их фармацевтически приемлемая соль. Еще более предпочтительными являются соединения формулы
Figure 00000016
или их фармацевтически приемлемая соль.
Шестой предпочтительный вариант осуществления связан с соединением, выбранным из соединений, перечисленных в таблице А.
Седьмой предпочтительный вариант осуществления связан с соединением, выбранным из соединений, перечисленных в таблице В.
Восьмой предпочтительный вариант осуществления связан с соединением, выбранным из соединений, перечисленных в таблице С.
Девятый предпочтительный вариант осуществления связан с соединением, выбранным из соединений, перечисленных в таблице D.
Десятый предпочтительный вариант осуществления связан с соединением, выбранным из соединений, перечисленных в таблице Е.
Одиннадцатый предпочтительный вариант осуществления связан с соединением, выбранным из соединений, перечисленных в таблице F.
Двенадцатый предпочтительный вариант осуществления связан с соединением, выбранным из соединений, перечисленных в таблице G.
Тринадцатый предпочтительный вариант осуществления связан с соединением, выбранным из соединений, перечисленных в таблице Н.
Четырнадцатый предпочтительный вариант осуществления связан с соединением, выбранным из соединений, перечисленных в таблице I.
Во втором аспекте согласно изобретению описана фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество нацеленного цитотоксического соединения, содержащего цитотоксическую часть молекулы, связанную с нацеливающей частью молекулы, такой, например, как лиганд биологического рецептора, или его фармацевтически приемлемая соль, и фармацевтически приемлемый носитель. Эти две молекулы связаны через линкер, например, как описано определяемой здесь формулой I.
В третьем аспекте согласно изобретению описан способ лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества нацеленного цитотоксического соединения в соответствии с определяемой здесь формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из фиброза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, атеросклероза, рестеноза, рака молочной железы, рака ободочной кишки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака яичника, эпидермального рака и гемопоэтического рака.
В четвертом аспекте согласно изобретению описан способ лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества нацеленного цитотоксического соединения в соответствии с определяемой здесь формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рестеноза, рака молочной железы, рака ободочной кишки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака яичника, эпидермального рака и гемопоэтического рака.
В пятом аспекте согласно изобретению описан способ лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества нацеленного цитотоксического соединения в соответствии с определяемой здесь формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов соматостатинового типа.
В шестом аспекте согласно изобретению описан способ лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества нацеленного цитотоксического соединения в соответствии с определяемой здесь формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов бомбезинового типа.
В седьмом аспекте согласно изобретению описан способ лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества нацеленного цитотоксического соединения в соответствии с определяемой здесь формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов LHRH-типа.
В данном контексте термин «аминокислота» относится к любым природно встречающимся и неприродным аминокислотам, в том числе, но не только, к α-аминокислотам, β-аминокислотам, γ-аминокислотам, и аминокислоты могут быть либо D-аминокислотами, либо L-аминокислотами, если нет других указаний. За исключением N-концевой аминокислоты, все аббревиатуры (например, Ala) аминокислот в этом описании обозначают структуру -NH-C(R)(R')-CO-, где каждый из R и R', независимо означает водород или боковую цепь аминокислоты (например, R=СН3 и R'=Н для Ala), или R и R' могут быть соединены с образованием кольцевой системы. Для N-концевой аминокислоты эта аббревиатура означает структуру (R2R3)-N-C(R)(R')-CO-, где R2 и R3 имеют значения, определяемые в формуле (I).
Примерный перечень предпочтительных аминокислот включает в себя, но не ограничивается ими, Ala, Arg, Asp, Asn, Cys, Glu, pGlu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, β-Ala, Act, Apc, GABA, Apn, Ahx, Ahp, Aoc, Anc, Adc, Aun, Ado, Acc, A3c, A4c, A5c, A6c, Aib, Orn, Dab, Dap, hArg, 4Pal, 3Pal, 2Pal, Abu, Cha, Cit, Nle, Nva, Taz, 2Thi, 3Thi, Dhp, Dmt, 2Fua, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Inp, Ktp, hLeu, Oic, hPhe, Pip, Sar, Thz, Tic, Tle, Phg и Caeg.
Пептидная часть соединений согласно изобретению может быть также обозначена посредством другого формата, например (Tyr11)Соматостатин(1-14)-NH2, с замененной аминокислотой (замененными аминокислотами) из природной последовательности, помещенными между первым набором скобок (например, Tyr11 вместо Phe11 в соматостатине). Числа между вторым набором скобок относятся к количеству аминокислот, присутствующих в этом пептиде (например, соматостатин (1-11) означает аминокислоты 1-11 пептидной последовательности для соматостатина). Обозначение “NH2”, например, в (Tyr11)Соматостатин(1-14)-NH2 указывает на то, что С-конец этого пептида является амидированным. (Tyr11)Соматостатин(1-14) или альтернативно (Tyr11)Соматостатин(1-14)-ОН указывает на то, что С-конец является свободной кислотой.
“Алкил” означает углеводородную группу, содержащую один или несколько атомов углерода, в которой множественные атомы углерода, если они присутствуют, соединены простыми связями. Алкильная углеводородная группа может иметь прямую цепь или содержит одно или несколько ответвлений или одну или несколько циклических групп.
“Замещенный алкил” означает алкил, в котором один или несколько атомов этой углеводородной группы замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), -ОН, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -C1-2-алкила, замещенного 1-6 атомами галогена, -CF3, -OCH3, -OCF3 и -(СН2)0-4-СООН. В различных вариантах присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя. Присутствие -(СН2)0-4-СООН приводит к образованию алкилкарбоновой кислоты. Примеры алкилкарбоновых кислот, содержащих -(СН2)0-4-СООН или состоящих из -(СН2)0-4-СООН, включают в себя 2-норборнануксусную кислоту, трет-масляную кислоту и 3-циклопентилпропионовую кислоту.
«Гетероалкил» означает алкил, в котором один или несколько атомов углерода в углеводородной группе заменены одной или несколькими из следующих групп: амино, амидо, -О- или карбонил. В различных вариантах осуществления присутствуют 1 или 2 гетероатома.
“Замещенный гетероалкил” означает гетероалкил, в котором один или несколько атомов водорода углеводородной группы заменены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (т.е. фтора, хлора, брома и иода), -ОН, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -C1-2-алкила, замещенного 1-6 атомами галогена, -CF3, -OCH3, -OCF3 и -(СН2)0-4-СООН. В различных вариантах присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.
«Алкенил» означает углеводородную группу, состоящую из двух или более атомов углерода, в которой присутствуют одна или несколько двойных связей углерод-углерод. Алкенильная углеводородная группа может иметь прямую цепь или содержит одно или несколько ответвлений или циклических групп.
«Замещенный алкенил» означает алкенил, в котором один или несколько атомов водорода углеводородной группы заменены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (т.е. фтора, хлора, брома и иода), -ОН, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -C1-2-алкила, замещенного 1-6 атомами галогена, -CF3, -OCH3, -OCF3 и -(СН2)0-4-СООН. В различных вариантах присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.
«Арил» означает необязательно замещенную ароматическую группу с по меньшей мере одним кольцом, имеющим конъюгированную пи-электронную систему, содержащую до двух конъюгированных или конденсированных кольцевых систем. Арил включает в себя карбоциклическую арильную, гетероциклическую арильную и биарильную группы. Предпочтительно арил является 5- или 6-членным кольцом. Предпочтительные атомы для гетероциклического арила являются одним или несколькими атомами серы, кислорода и/или азота. Примеры арила включают в себя фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, индол, хинолин, 2-имидазол и 9-антрацен. Арильные заместители выбраны из группы, состоящей из -С1-4 алкила, -С1-4 алкокси, галогена (т.е. фтора, хлора, брома и иода), -ОН, -CN, -SH, -NH2, -NO2, -C1-2-алкила, замещенного 1-5 атомами галогена, -CF3, -OCF3 и -(СН2)0-4-СООН. В различных вариантах присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.
«Алкиларил» означает «алкил», присоединенный к «арилу».
Термин циклоалкил включает в себя моноциклоалкильную группу или бициклоалкильную группу с указанным количеством атомов углерода, известную специалистам с квалификацией в данной области.
Термин гетероцикл включает в себя моноциклические и бициклические системы, имеющие один или несколько гетероатомов, таких как кислород, азот и/или сера. Эти кольцевые системы могут быть ароматическими, такими как, например, пиридин, индол, хинолин, пиримидин, тиофен (также известный как тиенил), фуран, бензотиофен, тетразол, дигидроиндол, индазол, N-формилиндол, бензимидазол, тиазол и тиадиазол. Эти кольцевые системы могут быть также неароматическими, такими как, например, пирролидин, пиперидин, морфолин и т.п.
Химику с обычной квалификацией в данной области будут известны некоторые комбинации содержащих гетероатом заместителей, перечисленных в данном изобретении, определяющих соединения, которые будут менее стабильными при физиологических условиях. Таким образом, такие соединения являются менее предпочтительными.
Doc означает 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту, представленную структурой
Figure 00000017
.
Aepa означает 4-(2-аминоэтил)-1-карбоксиметилпиперазин, представленный структурой
Figure 00000018
.
Suc или succ означает сукцинил, представленный формулой
Figure 00000019
.
Glut или глутарил имеет следующую структуру
Figure 00000020
.
Камптотециновая часть молекулы имеет следующую структуру
Figure 00000021
.
Части производного камптотецина включают в себя, но не ограничиваются ими
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Паклитакселовая часть молекулы имеет следующую структуру
Figure 00000025
Доксорубициновая часть молекулы имеет следующую структуру
Figure 00000026
Часть молекулы, образованная производным доксорубицина, включает в себя, но не ограничиваются ею
Figure 00000027
DLys(-) представлен структурой
Figure 00000028
.
DOrn(-) представлен структурой
Figure 00000029
.
DDab(-) представлен структурой
Figure 00000030
.
DDap(-) представлен структурой
Figure 00000031
.
DApa(-) представлен структурой
Figure 00000032
.
Некоторые используемые здесь аббревиатуры определяются следующим образом:
Abu - α-аминомасляная кислота
Асс - 1-амино-1-цикло(С3-С9)алкилкарбоновая кислота
А3с - 1-амино-1-циклопропанкарбоновая кислота
А4с - 1-амино-1-циклобутанкарбоновая кислота
А5с - 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота
А6с - 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота
Асt - 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, представленный структурой
Figure 00000033
Aib - α-аминоизомасляная кислота
Ala или А - аланин
β-Ala - бета-аланин
Арс означает структуру
Figure 00000034
Arg или R - аргинин
hArg - гомоаргинин
Asn или N - аспарагин
Asp или D - аспарагиновая кислота
Ava - 5-аминовалериановая кислота
Cha - β-циклогесилаланин
Cys или С - цистеин
Dab - 2,4-диаминомасляная кислота
Dap - 2,3-диаминопропионовая кислота
Dhp - 3,4-дегидропролин
Dmt - 5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновая кислота
Doc - 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота, показанная структурой
Figure 00000035
2Fua - β-(2-фурил)аланин
Gln или Q - глутамин
Glu или Е - глутаминовая кислота
pGlu или Glp - пироглутаминовая кислота
Gly или G - глицин
His или Н - гистидин
3Hyp - транс-3-гидрокси-L-пролин, т.е. (2S,3S)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
4Hyp - 4-гидроксипролин, т.е. (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
Ile или I - изолейцин
Inc - индолин-2-карбоновая кислота
Inp - изонипекотиновая кислота
Ktp - 4-кетопролин
Leu или L - лейцин
hLeu - гомолейцин
Lys или K - лизин
Met или М - метионин
Nle - норлейцин
Nva - норвалин
Oic - октагидроиндол-2-карбоновая кислота
Orn - орнитин
2Pal - β-(2-пиридинил)аланин
3Pal - β-(3-пиридинил)аланин
4Pal - β-(4-пиридинил)аланин
Phe или F - фенилаланин
hPhe - гомофенилаланин
Pip - пипеколиновая кислота
Pro или Р - пролин
Sar - саркозин или N-метилглицин
Ser или S - серин
Taz - β-(4-тиазолил)аланин, показанный структурой
Figure 00000036
2Thi - β-(2-тиенил)аланин
3Thi - β-(3-тиенил)аланин
Thr или Т - треонин
Thz - тиазолидин-4-карбоновая кислота
Tic - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота
Tle - трет-лейцин
Trp или W - триптофан
Tyr или Y - тирозин
Val или V - валин
Gaba - 4-аминомасляная кислота
Apn - 5-аминопентановая кислота
Ahx - 6-аминогексановая кислота
Ahp - 7-аминогептановая кислота
Aoc - 8-аминооктановая кислота
Anc - 9-аминононановая кислота
Adc - 10-аминодекановая кислота
Aun - 11-аминоундекановая кислота
Ado - 12-аминододекановая кислота
Phg - фенилглицин
Caeg - N-(2-аминоэтил)-N-(2-цитозинил-1-оксоэтил)глицин, показанный структурой
Figure 00000037
Некоторые другие используемые здесь аббревиатуры определяются следующим образом:
Aloc: аллилоксикарбонил
Вос: трет-бутилоксикарбонил
Bhoc: бензгидрилоксикарбонил
Bzl: бензил
DCM: дихлорметан
Dde: 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илидин)этил
DIC: N,N-диизопропилкарбодиимид
DIЕA: диизопропилэтиламин
Dmab: 4-{N-(1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метилбутил)амино}бензил
DMAP: 4-(диметиламино)пиридин
DMF: диметилформамид
DNP: 2,4-динитрофенил
Et: этил
Fmoc: флуоренилметилоксикарбонил
HBTU: гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
cHex: циклогексил
HOAT: гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
HOВt: 1-гидроксибензотриазол
Mmt: 4-метокситритил
NMP: N-метилпирролидон
Pbf: 2,2,4,6,7-пентаметилгидробензофуран-5-сульфонил
tBu: трет-бутил
TIS: триизопропилсилан
TOS: тозил
trt: тритил
TFA: трифторуксусная кислота
TFFH: гексафторфосфат тетраметилфторфорамидиния
Z: бензилоксикарбонил
Греческая буква «пси» “ψ” используется здесь для указания того, что пептидная связь заменена псевдопептидной связью. При обозначении аминокислотной последовательности термин ψ используется в контексте -А-ψ-(Х-Х')-В, где А представляет собой аминоацильный радикал, карбонильная группа которого модифицирована до Х, а В представляет собой аминоацильный радикал, α-аминогруппа которого модифицирована до Х'. Х и Х' служат символами элементов последовательности, разделенных связью например-Leu-ψ-(CH2-NH)-Leu.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В данном изобретении описаны нацеленные цитотоксические соединения (направленного действия), содержащие цитотоксическую
часть молекулы, связанную с нацеливающей частью, такой, например, как лиганд биологического рецептора, и способы, относящиеся к их терапевтическому применению для лечения неоплазии, гиперплазии и других состояний, связанных с нежелательной пролиферацией клеток.
Примерами пептидов соматостатина, применимых в данном изобретении, являются описанные здесь пептиды. Дополнительными примерами являются пептиды, охватываемые формулами, или пептиды, специально указанные в публикациях, приведенных ниже, каждая из которых тем самым включена в качестве ссылки в ее полном виде:
Заявка РСТ № WO 03/057214 (2003)
Заявка на патент США № 20030191134 (2003)
Заявка на патент США № 20030083241 (2003)
Патент США № 6316414 (2001)
Заявка РСТ № WO 92/10215 (2002)
Заявка РСТ № WO 99/22735 (1999)
Заявка РСТ № WO 98/08100 (1998)
Заявка РСТ № WO 98/44921 (1998)
Заявка РСТ № WO 98/45285 (1998)
Заявка РСТ № WO 98/44922 (1998)
Заявка на Европейский патент № Р5 164 EU (Автор: G. Keri);
VanBinst, G. et al., Peptide Research 5:8 (1992);
Horvath, A. et al., Abstract, “Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity”, 22nd European peptide Symposium, September 13-19, 1992, Interlaken, Switzerland;
Заявка РСТ № WO 91/09056 (1991);
Заявка на Европейский патент № 0363589 А2 (1990);
Патент США № 4904642 (1990);
Патент США № 4871717 (1989);
Патент США № 4853371 (1989);
Патент США № 4725577 (1988);
Патент США № 4684620 (1987);
Патент США № 4650787 (1987);
Патент США № 4603120 (1986);
Патент США № 4585755 (1986);
Заявка на Европейский патент № 0203031 А2 (1986);
Патент США № 4522813 (1985);
Патент США № 4486415 (1984);
Патент США № 4485101 (1984);
Патент США № 4435385 (1984);
Патент США № 4395403 (1983);
Патент США № 44369179 (1983);
Патент США № 4360516 (1982);
Патент США № 4358439 (1982);
Патент США № 4328214 (1982);
Патент США № 4316890 (1982);
Патент США № 4310518 (1982);
Патент США № 4291022 (1981);
Патент США № 4238481 (1980);
Патент США № 4235886 (1980);
Патент США № 4224199 (1980);
Патент США № 4211693 (1980);
Патент США № 4190648 (1980);
Патент США № 4146612 (1979);
Патент США № 4133782 (1979);
Патент США № 5506339 (1996);
Патент США № 4261885 (1981);
Патент США № 4728638 (1988);
Патент США № 4282143 (1981);
Патент США № 4215039 (1980);
Патент США № 4209426 (1980);
Патент США № 4190575 (1980);
Европейский патент № 0389180 (1990);
Заявка на Европейский патент № 0505680 (1982);
Заявка на Европейский патент № 0083305 (1982);
Заявка на Европейский патент № 0030920 (1980);
Заявка РСТ № WO 88/05052 (1988);
Заявка РСТ № WO 90/12811 (1990);
Заявка РСТ № WO 97/01579 (1997);
Заявка РСТ № WO 91/180016 (1991);
Заявка Соединенного Королевства № GB 2095261 (1981) и
Французская заявка № FR 2552655 (1983).
Примеры пептидов LНRН (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона), применимых в данном изобретении, описаны здесь. Дополнительными примерами являются пептиды, охватываемые формулами, или пептиды, специально указанные в публикациях, приведенных ниже, каждая из которых тем самым включена в качестве ссылки в ее полном виде:
Заявка на Европейский патент № 0081877 (1983)
Заявка на Европейский патент № 0328089 (1989)
Заявка на Европейский патент № 0417454 (1991)
Заявка на Европейский патент № 0626170 (1994)
Заявка на Европейский патент № 0832107 (1998)
Заявка на Европейский патент № 1340768 (2003)
Заявка на патент США № 2003040482 (2003)
Патент США № 4317815 (1982)
Патент США № 4431635 (1984)
Патент США № 4581169 (1986)
Патент США № 4628044 (1986)
Патент США № 4642332 (1987)
Патент США № 4656247 (1987)
Патент США № 4721775 (1988)
Патент США № 5075224 (1991)
Патент США № 5140009 (1992)
Патент США № 5484592 (1996)
Патент США № 5885966 (1999)
Патент США № 6284733 (2001)
Патент США № 6559282 (2003)
Заявка РСТ № WO 00/24764 (2000)
Заявка РСТ № WO 90/11298 (1990)
Заявка РСТ № WO 92/15330 (1992)
Заявка РСТ № WO 94/14841 (1994)
Заявка РСТ № WO 94/25060 (1994)
Заявка РСТ № WO 96/40757 (1996)
Примеры пептидов бомбезина, применимых в данном изобретении, описаны здесь. Дополнительными примерами являются пептиды, охватываемые формулами, или пептиды, специально указанные в публикациях, приведенных ниже, каждая из которых тем самым включена в качестве ссылки в ее полном виде:
Заявка на Европейский патент № 0309297 (1989)
Заявка на Европейский патент № 0339193 (1989)
Заявка на Европейский патент № 0402852 (1990)
Заявка на Европейский патент № 0434979 (1991)
Заявка на Европейский патент № 0468497 (1992)
Заявка на Европейский патент № 0835662 (1998)
Заявка на патент США № 2003050436 (2003)
Заявка на патент США № 2003166539 (2003)
Патент США № 5084555 (1992)
Патент США № 5100873 (1992)
Патент США № 5217955 (1993)
Патент США № 5369094 (1994)
Патент США № 5410018 (1995)
Патент США № 5620955 (1997)
Патент США № 5723578 (1998)
Патент США № 5843903 (1998)
Патент США № 5877277 (1999)
Патент США № 6156725 (2000)
Патент США № 6307017 (2001)
Заявка РСТ № WO 90/03980 (1990)
Заявка РСТ № WO 91/06563 (1991)
Заявка РСТ № WO 91/17181 (1991)
Заявка РСТ № WO 94/02018 (1994)
Заявка РСТ № WO 94/21674 (1994)
Способы синтеза пептидов соматостатина, LHRH и бомбезина хорошо документированы и находятся в рамках возможностей рядовых специалистов в данной области. Дополнительные процедуры синтеза обеспечены в следующих примерах. Следующие примеры иллюстрируют также способы синтеза нацеленных цитотоксических соединений согласно изобретению.
Пример 1
H-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin
Указанный в заголовке конъюгат защищенный пептид-смола автоматически синтезировали на пептидном синтезаторе модели 433А Applied Biosystems (ABI) (Foster City, CA) с использованием флуоренилметоксикарбонил (Fmoc)-химии. Использовали амидную смолу МВНА (4-метилбензилгидриламин) Ринка (Nоvabiochem, San Diego, CA) с замещением 0,72 ммоль/г. Использовали следующие Fmoc-аминокислоты (AnaSpec, San Jose, CA): Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-ОН, Fmoc-Lys(Boc)-ОН, Fmoc-DTrp(Boc)-ОН, Fmoc-Tyr(tBu)-ОН, Fmoc-DTyr(tBu)-ОН, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Cys(Trt)-ОН, Fmoc-Thr(tBu)-ОН и Fmoc-Abu-ОН. Этот синтез проводили в масштабе 0,25 ммоль. Группы Fmoc удаляли обработкой 20% пиперидином в N-метилпирролидоне (NМР) в течение 30 минут. В каждой стадии связывания Fmoc-аминокислоту (4 экв., 1 ммоль) сначала преактивировали в 2 мл раствора, содержащего 0,45 М гексафторфосфат 2-(1 -Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,2,3-тетраметилурония (HBTU) и 0,45 М 1-гидроксибензотриазол (HOВТ) в N,N-диметилформамиде (ДМФ). Полученный активированный эфир аминокислоты, 1 мл диизопропилэтиламина (DIEA) и 1 мл NMP добавляли к этой смоле. Пептидный синтезатор ABI 433A программировали для выполнения следующего цикла реакций: (1) промывание NMP, (2) удаление защитной группы Fmoc 20% пиперидином в NMP в течение 30 минут, (3) промывание NMP, (4) связывание преактивированной Fmoc-аминокислоты в течение 1 часа. Смолу связывали последовательно в соответствии с этой последовательностью реакций. После сборки пептидной цепи Fmoc удаляли и эту смолу промывали полностью с использованием ДМФ и дихлорметана (ДХМ).
Пример 2
Н-Doc-Doc-Doc-Doc-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin
Указанный в заголовке конъюгат защищенный пептид-смола синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. Fmoc-8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту (Fmoc-Doc-OH) покупали из Chem-Impex International, Wood Dale, IL. После сборки Н-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin (в масштабе 0,45 ммоль) этот конъюгат защищенный пептид-смола переносили в реакционный сосуд на шейкере для ручного синтеза. Смолу встряхивали с ДМФ-раствором Fmoc-Doc-OH (1,5 экв. 0,75 ммоль), N,N-диизопропилкарбодиимидом (DIC, 1,5 экв., 0,75 ммоль) и HOВТ (1,5 экв., 0,75 ммоль) в течение 2 часов. Смолу промывали ДМФ и обрабатывали 20% пиперидином в ДМФ для удаления защитной Fmoc-группы. Остальные три остатка Doc последовательно связывали со смолой с использованием той же самой процедуры ручной операции. После удаления защитной Fmoc-группы 20% пиперидином в ДМФ комплекс защищенный пептид-смола промывали ДМФ и ДХМ.
Пример 3
Н-Doc-Doc-Doc-Doc-Doc-Doc-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin
Указанный в заголовке конъюгат защищенный пептид-смола синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 2.
Пример 4
Н-Aeрa-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin
Указанный в заголовке конъюгат защищенный пептид-смола синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. Fmoc-4-(2-аминоэтил)-1-карбоксиметилпиперазин (Fmoc-Аера-ОН) покупали из Neosystem, Strasbourg, France. После сборки Н-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin этот конъюгат защищенный пептид-смола переносили в реакционный сосуд на шейкере для ручного синтеза. Fmoc-Аера-ОН (1,5 экв., 0,75 ммоль) преактивировали гексафторфосфатом О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU, 1,4 экв., 0,7 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазолом (HOAT, 1,4 экв., 0,7 ммоль) в 2 мл ДМФ в течение 2 минут. Полученный активированный эфир Fmoc-Аера-ОН и 1 мл DIEA добавляли в реакционный сосуд и смесь перемешивали в течение 2 часов. Смолу промывали ДМФ и обрабатывали 20% пиперидином в ДМФ для удаления защитной Fmoc-группы. Конъюгат защищенный пептид-смола промывали ДМФ и ДХМ.
Пример 5
Н-Doc-Doc-Doc-Doc-Aepa-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin
Указанный в заголовке конъюгат защищенный пептид-смола синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. Связывания Fmoc-Doc-OH выполняли в соответствии с соответствующей процедурой, описанной в примере 2.
Пример 6
Н-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin
Указанный в заголовке конъюгат защищенный пептид-смола синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. Fmoc-DPhe-OH покупали из AnaSpec, San Jose, CA.
Пример 7
Н-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin
Указанный в заголовке конъюгат защищенный пептид-смола синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 4.
Пример 8
5-О-tBoc-глицил-5-(R)-этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион
Figure 00000038
5-(R)-Этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-5-гидрокси-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион (300 мг), Boc-Gly-OH (923 мг, 7 экв.) и 4-(диметиламино)пиридин (DMAP) (560,4 мг, 6 экв.) растворяли в смешанной системе растворителей ДХМ и ДМФ (30 мл, об./об., 30/0,5). К этому раствору добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) (1,08 г, 7,5 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл ДХМ и промывали последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты (20 мл × 2), насыщенным NaHCO3 (20 мл × 2) и солевым раствором (10 мл × 3). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией на колонке силикагеля с использованием 10% метанола в ДХМ в качестве элюента с получением чистого продукта 5-О-tBoc-глицил-5-(R)-этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-диона, 330 мг, ТСХ (силикагель, ДХМ/МеОН, 9/1): Rf=0,43. Анализ масс-спектрометрией с ионизацией распылением электронов (ESI MS) дал молекулярную массу при 556,4 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 555,5).
Пример 9
ТФУ-соль 5-О-глицил-5-(R)-этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-диона
Figure 00000039
5-О-tBoc-глицил-5-(R)-этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион (330 мг) обрабатывали 30% раствором трифторуксусной кислоты (ТФУ) в ДХМ в атмосфере азота в течение 1 часа. ТФУ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали с холодным эфиром с получением светло-желтого порошка. ТСХ (силикагель, ДХМ/МеОН, 9/1): Rf=0,13. Анализ масс-спектрометрией с ионизацией распылением электронов (ESI MS) дал молекулярную массу при 456,0 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 455,4).
Пример 10
5-О-(N-глутарилглицил)-5-(R)-этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион
Figure 00000040
Смесь 5-О-глицил-5-(R)-этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-диона (208 мг, 0,37 ммоль), глутарового ангидрида (66 мг, 0,58 ммоль, 1,5 экв.) и триэтиламина (243 мл) в ДМФ (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и рН этого раствора доводили до 3 добавлением 0,5 н. раствора HCl при 0°С. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали холодной водой и эфиром. После сушки при пониженном давлении получали твердое вещество (160 мг). Выход был 77%. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 570,0 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 569,5). Чистота была 98% на основе аналитического ЖХВР-анализа.
Пример 11
5-О-(N-Сукцинилглицил)-5-(R)-этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион
Figure 00000041
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 10, с использованием янтарного ангидрида. Выход был 86%. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 556,2 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 555,50). Чистота была 96% на основе аналитического ЖХВР-анализа.
Пример 12
Камптотецин-20-(S)-[О-(tBoc-глицил)]
Figure 00000042
Камптотецин (0,79 г, 2,2 ммоль), Boc-Gly-OH (1,2 г, 6,8 ммоль, 3 экв.) и DMAP (0,83 г, 6,8 ммоль, 3 экв.) растворяли в смешанной системе растворителей ДХМ и ТГФ (18 мл, об./об., 5/1). Смесь охлаждали на бане со смесью воды со льдом. К смеси добавляли 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC) (1,1 мл, 6,8 ммоль, 3,1 экв.). После перемешивания при 0°С в течение 0,5 часов смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Раствор разбавляли 50 мл ДХМ и промывали последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты (20 мл × 2), насыщенным NaHCO3 (20 мл × 2) и солевым раствором (10 мл × 3). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией на колонке силикагеля с использованием 4% метанола в ДХМ в качестве элюента с получением чистого продукта камптотецин-20-(S)-[О-(tBoc-глицила)] (1,07 г, белок твердое вещество). ТСХ (силикагель, ДХМ/МеОН, 9/1): Rf=0,6. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 506,3 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 505,53).
Пример 13
ТФУ-соль камптотецин-20-(S)-(О-глицила)
Figure 00000043
Камптотецин-20-(S)-[О-(Boc-глицил)] (1,07 г, 2,1 ммоль) обрабатывали 50% ТФУ в ДХМ в атмосфере N2 в течение 1 часа. ТФУ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали с холодным эфиром. Образовавшийся остаток собирали фильтрованием и промывали холодным эфиром с получением светло-желтого порошка (0,9 г, 1,78 ммоль). Выход=83%. ТСХ (силикагель, ДХМ/МеОН, 9/1): Rf=0,23. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 406,2 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 405,41).
Пример 14
Камптотецин-20-(S)-[O-(N-сукцинилглицил)]
Figure 00000044
Смесь камптотецин-20-(S)-(О-глицил)-ТФУ (0,9 г, 1,7 ммоль), янтарного ангидрида (0,35 г, 3,5 ммоль, 2 экв.) и триэтиламина (0,72 мл, 3 экв.) в ДМФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием. Собранное твердое вещество суспендировали в холодной воде (10 мл). рН этой водной суспензии доводили до 2 добавлением 5% водного раствора лимонной кислоты. После перемешивания при 0°С в течение 0,5 часа осадок фильтровали, промывали холодной водой и эфиром и сушили при пониженном давлении. Получали 0,88 г (1,58 ммоль) твердого вещества. Выход был 99%. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 505,7 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 505,49). Чистота была 99% на основе анализа аналитической ЖХВР.
Пример 15
Камптотецин-20-(S)-[O-(N-глутарилглицил)]
Figure 00000045
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 14, с использованием глутарового ангидрида. Выход был 75%. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 520,5 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 519,52). Чистота была 98% на основе анализа аналитической ЖХВР.
Пример 16
Камптотецин-20-(S)-[О-(Boc-валил)]
Figure 00000046
К суспензии камптотецина (350 мг) и DMAP (180 мг) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли ДХМ-раствор Вос-Val-F (2 экв.), который получали с использованием описанного в литературе способа (Carpino et al., J. Org. Chem., 56, 2611, 1991). После перемешивания при 0-5°С в течение 30 минут эту смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение ночи. Смесь разбавляли хлороформом (30 мл), промывали водой, 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным NaHCO3, сушили над MgSO4 и фильтровали. После удаления растворителей при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля с элюцией смесью хлороформ/ацетон (9:1). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества.
Пример 17
ТФУ-соль камптотецин-20-(S)-(О-валила)
Figure 00000047
Камптотецин-20-(S)-[О-(Boc-валил)], полученный в примере 16, обрабатывали 35% ТФУ в хлороформе (10 мл) в течение 30 минут. ТФУ и растворитель удаляли в вакууме с получением твердого вещества. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 448,4 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 447,50).
Пример 18
Камптотецин-20-(S)-[O-(N-сукцинилвалил)]
Figure 00000048
К смеси ТФУ-соли камптотецин-20-(S)-(О-валила) (150 мг), янтарного ангидрида (4 экв.) и DMAP (2 экв.) в хлороформе (10 мл) добавляли триэтиламин (6 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи эту смесь разбавляли хлороформом (20 мл). Полученный раствор промывали водой и водным раствором лимонной кислоты, сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растирали с ацетоном. Получали 120 мг указанного в заголовке соединения. ТСХ (сликагель, хлороформ/метанол, 9:1): Rf=0,22. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 548,2 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 547,57).
Пример 19
{5-(R)-Этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион-5-О-глицилглутарил}-(Doc)6-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000049
Н-(Doc)6-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin (0,196 ммоль) примера 3 смешивали с 5-О-(N-глутарилглицил)-5-(R)-этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дионом (0,123 г, 0,22 ммоль, 1,1 экв.) (пример 10), DIC (136 мкл, 0,88 ммоль, 4,4 экв.) и 1-гидрокси-7-азабензотриазолом (НОАТ) (30 мг, 0,22 ммоль, 1,1 экв.) в 5 мл ДХМ. Смесь встряхивали в течение 2 дней. Смолу промывали последовательно ДМФ, метанолом и ДХМ. После сушки на воздухе эту смолу обрабатывали смесью ТФУ, Н2О и триизопропилсилана (TIS) (9,5 мл/0,85 мл/0,8 мл) в течение 2 часов. Смолу отфильтровывали и фильтрат выливали в 100 мл холодного эфира. Осадок собирали центрифугированием. Неочищенный продукт растворяли в 100 мл 5% водного раствора AcOH, к которому добавляли по каплям метанольный раствор иода, пока не поддерживалась желтая окраска. Реакционный раствор перемешивали в течение еще 1 часа. Добавляли 10% водный раствор Na2S2O3 для гашения избыточного иода. Неочищенный продукт в этом растворе очищали на препаративной ЖХВР-системе с колонкой (4×43 см) С18 DYNAMAX-100 A°С (Varian, Walnut Creek, CA). Колонку элюировали линейным градиентом от 80% А и 20% В до 55% А и 45% В в течение 50 минут, где А был 0,1% ТФУ в воде, а В был 0,1% ТФУ в ацетонитриле. Фракции проверяли с использованием аналитической ЖХВР. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и лиофилизировали досуха. Выход 25%. Чистота была 99,9% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2761,1 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2761,04).
Пример 20
{5-(R)-Этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион-5-О-глицилглутарил}-(Doc)4-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000050
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19, с использованием Н-Doc-Doc-Doc-Doc-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin примера 2. Выход был 21,4%. Чистота была 99% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2471,2 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2471,727).
Пример 21
{5-(R)-Этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион-5-О-глицилсукцинил}-Aepa-DPhe-цикло-(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000051
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19, с использованием 5-О-(N-сукцинилглицил)-5-(R)-этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-диона (примера 11) и Н-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin (примера 7). Выход был 48%. Чистота была 99,9% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 1739,8 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 1740,14).
Пример 22
Камптотецин-20-(S)-O-глицилсукцинил)-Doc-Doc-Doc-Doc-Aepa-DPhe-цикло-(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000052
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19, с использованием камптотецин-20-(S)-[O-(N-сукцинилглицила)] (примера 14) и Н-Doc-Doc-Doc-Doc-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin. Выход был 32%. Чистота была 99% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2269,0 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2269,8).
Пример 23
Камптотецин-20-(S)-O-глицилглутарил-Aepa-Lys-DТyr-DTyr-цикло-(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000053
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19, с использованием камптотецин-20-(S)-[O-(глутарилглицила)] (примера 15) и Н-Aeрa-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin (примера 4). Выход был 11%. Чистота была 95% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2008,9 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2009,2).
Пример 24
Камптотецин-20-(S)-O-валилсукцинил-DPhe-цикло-(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000054
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19, с использованием камптотецин-20-(S)-[O-(N-сукцинилвалила)] (примера 18) и Н-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin (примера 6). Получали 145 мг бледно-желтого твердого вещества. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 1562,4 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 1561,8).
Пример 25
{5-(R)-Этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион-5-О-глицинилсукцинил}-DPhe-цикло-(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000055
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19, с использованием 5-(R)-этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион-5-О-(N-сукцинилглицила) (примера 11) и Н-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin (примера 6). Получали желтое твердое вещество. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 1570,2 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 1569,72).
Пример 26
Н-Аера-(Doc)4-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Ala-Val-βAla-His(Trt)-Leu-Leu-Rink Amide MBHA resin (SEQ ID NO:4)
Указанный в заголовке конъюгат защищенный пептид-смола синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной для примера 5. Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ala-OH и Fmoc-βAla-OH покупали из AnaSpec (San Jose, CA).
Пример 27
Н-Аера-(Doc)4-DPhe-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Ala-Val-βAla-His(Trt)-Leu-Leu-Rink Amide MBHA resin
Указанный в заголовке конъюгат защищенный пептид-смола синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной для примера 26.
Пример 28
Камптотецин-20-(S)-O-глицинилсукцинил-Аера-(Doc)4-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Leu-NH2 (SEQ ID NO:4)
Figure 00000056
(SEQ ID NO:4)
Смесь Н-Аера-(Doc)4-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Ala-Val-βAla-His(Trt)-Leu-Leu-Rink Amide MBHA resin (0,125 ммоль) примера 26, камптотецин-20-(S)-[O-(N-глицилсукцинила)] (примера 14) (0,138 ммоль, 1,1 экв.), DIC (0,55 ммоль, 4,4 экв.) и HOВt (0,275 ммоль, 2,2 экв.) в ДХМ (7 мл) и ДМФ (7 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Пепетид отщепляли от смолы с использованием раствора ТФУ, Н2О и TIS (9,5 мл/0,85 мл/0,8 мл) в течение 2 часов. Смолу отфильтровывали, и пептид осаждали диэтиловым эфиром. После центрифугирования этой суспензии получали осадок неочищенного пептида. Неочищенный продукт очищали на системе препаративной ЖХВР с колонкой С18 Microsorb, с элюцией линейным градиентом от 100% А и 0% В до 20% А и 80% В в течение 80 минут. А был 0,1% ТФУ в воде, а В был 0,1% ТФУ в ацетонитриле. Фракции проверяли с использованием аналитической ЖХВР. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и лиофилизировали досуха. Чистота была 96,1% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2172,9 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2173,44).
Пример 29
Камптотецин-20-(S)-O-глицинилсукцинил-Аера-(Doc)4-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Leu-NH2
Figure 00000057
Указанный в заголовке пептид синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной для примера 28. Чистота была 99,9% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2321,1 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2320,62).
Пример 30
Камптотецин-20-(S)-O-глицинилсукцинил-Аера-(Doc)2-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Leu-NH2 (SEQ ID NO:4)
Figure 00000058
(SEQ ID NO:4)
Указанный в заголовке пептид синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной для примера 28. Чистота была 99,9% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 1882,8 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 1883,13).
Пример 31
Камптотецин-20-(S)-O-глицинилсукцинил-Аера-(Doc)2-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Leu-NH2
Figure 00000059
Указанный в заголовке пептид синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной для примера 28. Чистота была 99,9% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2030,7 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2030,30).
Пример 32
Камптотецин-20-(S)-O-глицинилсукцинил-Аера-(Doc)4-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Nle-NH2 (SEQ ID NO:12)
Figure 00000060
(SEQ ID NO:12)
Указанный в заголовке пептид синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной для примера 28, с использованием Aepa-(Doc)4-Gaba-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Ala-Val-βAla-His(Trt)-Leu-Nle-Rink Amide MBHA resin (SEQ ID NO:12).
Пример 33
pGlu-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-DLys[Nε-Aepa]-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-Rink Amide MBHA resin
Указанный в заголовке конъюгат пептид-смола синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-DLys(Dde)-OH покупали из Novabiochem, San Diego, CA. pGlu-OH был из Chem-Impex International, Wood Dale, IL. Синтез проводили в масштабе 0,25 ммоль. Fmoc-группы удаляли обработкой 20% пиперидином в N-метилпирролидоне (NMP) в течение 30 минут. После завершения сборки pGlu-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-DLys(Dde)-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-Rink Amide MBHA resin этот конъюгат защищенный пептид-смола переносили в реакционный сосуд на шейкере для ручного синтеза. Защитную группу Dde на остатке DLys удаляли с использованием 2% гидразина в ДМФ в течение 0,5 часа. Смолу полностью промывали ДМФ, МеОН и ДХМ и встряхивали в течение 2 часов с раствором преактивированного эфира Fmoc-Aepa-OH (описанного в примере 4) в ДМФ, содержащем 0,5 мл DIEA. Смолу промывали ДМФ и обрабатывали 20% пиперидином в ДМФ для удаления защитной группы Fmoc на остатке Aepa. Этот конъюгат защищенный пептид-смола промывали полностью с использованием ДМФ и ДХМ.
Пример 34
pGlu-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-DLys[Nε-Aepa-(Doc)4-]-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-Rink Amide MBHA resin
Указанный в заголовке пептид синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной для примера 2, с использованием pGlu-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-DLys[Nε-Aepa]-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-Rink Amide MBHA resin (примера 33).
Пример 35
Н-(Doc)4-Aepa-Caeg-DCys(Trt)-3Pal-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Dcys(Trt)-Thr(Bzl)-Tyr(tBu)-Rink Amide MBHA resin
Указанный в заголовке конъюгат защищенный пептид-смола синтезируют по существу в соответствии с процедурой для примера 5. Fmoc-Thr(Bzl)-OH, Fmoc-DCys(Trt)-OH и Fmoc-3Pal-OH получают из Chem-Impex International, Wood Dale, IL. Fmoc-DTrp(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH и Fmoc-Tyr(tBu)-OH получают из AnaSpec, San Jose, CA. Fmoc-Caeg(Bhog)-OH получают из PepSeptive Biosystems, Framingham, Mass.
Пример 36
Н-(Doc)4-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-3ITyr-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin
Указанный в заголовке конъюгат защищенный пептид-смола синтезируют по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 5. Fmoc-3ITyr-OH и Fmoc-DPhe-OH получают из Chem-Impex International, Wood Dale, IL.
Пример 37
Паклитаксел-2'-О-глицил
Figure 00000061
К раствору Вос-Gly-OH (53 мг) и паклитаксела (215 мг) в 10 мл дихлорметана добавляли 4-диметиламинопиридин (DMAP, 10 мг) с последующим добавлением EDC (58 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли 20 мл дихлорметана и смесь промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным NaHCO3 и водой, сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт обрабатывали 30% ТФУ в дихлорметане в течение 45 минут при комнатной температуре. ТФУ и растворитель удаляли в вакууме с получением твердого вещества, 0,256 г. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 911,0 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 911,1).
Пример 38
Паклитаксел-2'-О-(N-глицилсукцинил)
Figure 00000062
Смесь ТФУ-соли паклитаксел-2'-О-глицила (127 мг, 1 экв.) и янтарного ангидрида (150 мг, 12 экв.) в 5 мл пиридина перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с водой в течение 1 часа и осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением твердого вещества (94,8 мг). Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 1010,9 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 1011,06).
Пример 39
Паклитаксел-2'-О-(N-валилсукцинил)
Figure 00000063
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурами, описанными в примерах 37 и 38, с использованием Вос-Val-OH. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 1052,5 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 1053,27).
Пример 40
Паклитаксел-2'-О-Gly-сукцинил-Аepa-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000064
Смесь Н-Aeрa-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin (0,1 ммоль) (примера 4), паклитаксел-2'-О-(N-глицилсукцинила (примера 39) (1,1 экв.), DIC (136 мкл, 4,4 экв.) и НОАТ (30 мг, 1,1 экв.) в 5 мл ДХМ встряхивали в течение 2 дней. Смолу промывали последовательно ДМФ, метанолом и ДХМ. После сушки на воздухе эту смолу обрабатывали смесью ТФУ, Н2О и триизопропилсилана (TIS) (9,5 мл/0,85 мл/0,8 мл) в течение 2 часов. Смолу отфильтровывали и фильтрат выливали в 100 мл холодного эфира. Осадок собирали после центрифугирования. Неочищенный продукт растворяли в смешанной системе растворителей (100 мл 5% водного раствора уксусной кислоты и 30 мл ацетонитрила). К раствору добавляли по каплям метанольный раствор иода, пока не поддерживалась желтая окраска. Реакционный раствор перемешивали в течение еще 45 минут. Добавляли 10% водный раствор Na2S2O3 для гашения избыточного иода. Неочищенный продукт в этом растворе очищали на препаративной ЖХВР-системе с колонкой (4×43 см) С18 DYNAMAX-100 A°С (Varian, Walnut Creek, CA). Колонку элюировали линейным градиентом от 80% А и 20% В до 55% А и 45% В в течение 50 минут, где А был 0,1% ТФУ в воде, а В был 0,1% ТФУ в ацетонитриле. Фракции проверяли с использованием аналитической ЖХВР. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и лиофилизировали досуха. Чистота была 98% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2500,9 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2501,0).
Пример 41
Паклитаксел-2'-О-Val-сукцинил-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000065
Указанный в заголовке пептид синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 40. Чистота была 99% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2066,2 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2067,4).
Пример 42
Паклитаксел-2'-О-Val-сукцинил-Аepa-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000066
Указанный в заголовке пептид синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 40. Чистота была 95% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2544,3 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2543,9).
Пример 43
Эфир N-Boc-доксорубицин-14-О-(Fmoc-глицина)
Figure 00000067
К раствору доксорубицина-HCl (190 мг) в ДМФ (5 мл) добавляют (ВОС)2О (1,2 экв.) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (2,5 экв.). После перемешивания в течение 3 часов летучие вещества удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Полученный продукт растворяют в ДМФ (10 мл). К нему добавляют Fmoc-Gly-OH (1,2 экв.), DMAP (0,2 экв.) и EDC (1,2 экв.). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяют между смесью хлороформ-метанол и водой. Органический слой сушат над MgSO4 и фильтруют. Растворители удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с элюцией смесью хлороформ-метанол (9:1). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют и растворители упаривают в вакууме.
Пример 44
Эфир N-BOC-доксорубицина-14-О-[(N-сукцинил)глицина]
Figure 00000068
К раствору эфира N-Boc-доксорубицин-14-О-(Fmoc-глицина) (100 мг) в ДМФ (5 мл) добавляют 1 мл пиперидина. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре эту смесь разбавляют хлороформом (20 мл). Смесь промывают солевым раствором, сушат над MgSO4 и фильтруют. Растворители удаляют в вакууме для малого объема (~5 мл). К смеси добавляют янтарный ангидрид (4 экв.), DMAP (2 экв.) и триэтиламин (4 экв.). Этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток растирают с 5% водной лимонной кислотой. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат.
Пример 45
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-DLys[Nε-(доксорубицин-14-О-глицилсукцинил-Aepa-(Doc)4-)]-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Figure 00000069
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной для примера 28, с использованием pGlu-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-DLys[Nε-Aepa-(Doc)4-]-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-Rink Amide MBHA resin (примера 34) и эфира N-BOC-доксорубицина-14-О-[(N-сукцинил)глицина] (примера 44).
Пример 46
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-DLys[Nε-(доксорубицин-14-О-Gly-сукцинил-(Doc)4-Gaba-)]-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Figure 00000070
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной для примера 45. FMOC-Gaba-OH получали из Novabiochem, San Diego, CA.
Пример 47
Доксорубицин-14-О-глицилсукцинил-(Doc)4-Aepa-Caeg-цикло(DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Figure 00000071
Указанное в заголовке соединение синтезируют по существу в соответствии с процедурой, описанной для примера 19. Используют Н-(Doc)4-Aepa-Caeg-DCys(Trt)-3Pal-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Dcys(Trt)-Thr(Bzl)-Tyr(tBu)-Rink Amide MBHA resin (примера 35) и эфир N-BOC-доксорубицина-14-О-[(N-сукцинил)глицина] (примера 44).
Пример 48
Паклитаксел-2'-О-глицилсукцинил-(Doc)4-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Figure 00000072
Указанное в заголовке соединение синтезируют по существу в соответствии с процедурой, описанной для примера 40, с использованием Н-(Doc)4-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-3ITyr-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA Resin (примера 36) и паклитаксел-2'-О-(N-глицилсукцинила) (примера 38).
Пример 49
Паклитаксел-2'-О-глицилсукцинил-Aepa-(Doc)2-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Nle-NH2 (SEQ ID NO:6)
Figure 00000073
(SEQ ID NO:6)
Указанное в заголовке соединение синтезируют по существу в соответствии с процедурой, описанной для примера 28, с использованием H-Aepa-(Doc)2-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Ala-Val-βAla-His(Trt)-Phe-Nle-Rink Amide MBHA resin (SEQ ID NO:6) и паклитаксел-2'-О-(N-глицилсукцинила) (примера 38).
Пример 50
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-DLys[Nε-(паклитаксел-2'-О-глицилсукцинил-Aepa-(Doc)4-)]-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной для примера 45, с использованием pGlu-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-DLys[Nε-Aepa-(Doc)4-]-Leu-Arg(Pbf)-Pro-Gly-Rink Amide MBHA resin (примера 34) и 2'-О-(N-глицилсукцинил)паклитаксела (примера 38).
Пример 51
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-DLys[Nε-(камптотецин-20-(S)-О-глицилсукцинил-(Doc)4-Aepa-)]-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Figure 00000075
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 50, с использованием камптотецин-20-(S)-О-[N-сукцинилглицила)] (примера 14).
Пример 52
Figure 00000076
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной для примера 19. Выход=11%. Чистота была 99,9% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 1891,8 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 1891,1).
Пример 53
Камптотецин-Gly-глутарил-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000077
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19. Выход=23%. Чистота была 99% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 1841,9 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 1841,1).
Пример 54
Камптотецин-Gly-сукцинил-(Doc)6-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000078
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19. Выход = 18%. Чистота была 98% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2390,0 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2390,7).
Пример 55
Камптотецин-Gly-глутарил-Lys-Lys-Lys-DТyr-DТyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000079
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19. Выход=12%. Чистота была 100% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2097,0 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2097,4).
Пример 56
Камптотецин-Gly-сукцинил-(Doc)4-DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000080
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19. Выход=31%. Чистота была 100% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2100,9 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2100,3).
Пример 57
Каптотецин-Gly-сукцинил-Aepa-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000081
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19. Выход=21%. Чистота была 97% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 1688,0 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 1688,9).
Пример 58
Камптотецин-Abu-сукцинил-(Doc)4-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000082
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19. Выход=23%. Чистота была 95% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2435,2 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2435,8).
Пример 59
Камптотецин-глутарил-(Doc)2-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000083
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19. Выход=11%. Чистота была 95% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2074,0 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2074,4).
Пример 60
Камптотецин-глутарил-Doc-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-
Thr-NH2
Figure 00000084
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19. Выход=16%. Чистота была 95% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 1929,5 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 1929,2).
Пример 61
Камптотецин-20-глицинилсукциноил-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000085
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19. Выход=15,6%. Чистота была 94% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 1520,1 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 1520,71).
Пример 62
{5-(R)-Этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион-5-О-глицилсукцинил}-(Doc)4-Aepa-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000086
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19. Выход=25%. Чистота была 97% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2320,0 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2319,6).
Пример 63
{5-(R)-Этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион-5-О-глицилглутарил}-Aepa-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000087
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19. Выход=24%. Чистота была 95% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2059,4 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2060,3).
Пример 64
{5-(R)-Этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3Н,15Н-оксепино[3',4':6',7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион-5-О-глицилсукцинил}-(Doc)4-Aepa-Lys-DTyr-DTyr-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000088
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19. Выход=48%. Чистота была 99,9% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2626,0 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2626,9).
Пример 65
Камптотецин-20-глутарил-(Doc)4-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000089
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 19. Выход=10%. Чистота была 98,9% на основе анализа аналитической ЖХВР. Анализ ESI MS давал молекулярную массу при 2365,0 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2365,0).
Пример 66
Н-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Aloc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA resin
Указанный в заголовке пептид автоматически синтезировали на пептидном синтезаторе модели 433 А Applied Biosystems (Foster City, CA) на основе флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc)-химии. Использовали амидную МВНА-смолу Ринка (Rink Amide MBHA resin) (Nova Biochem, San Diego, CA) с замещением 0,72 ммоль/г. Fmoc-аминокислоты (AnaSpec, San Jose, CA) использовали со следующей защитой боковых цепей: Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Aloc)-OH, Fmoc-DTrp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(OtBu)-OH, Fmoc-DPhe-OH и Fmoc-Abu-OH. Синтез проводили в масштабе 0,25 ммоль. Fmoc-группы удаляли обработкой 20% пиперидином в N-метилпирролидоне (NMP) в течение 30 минут. В каждой стадии связывания, Fmoc-аминокислоту (4 экв., 1 ммоль) сначала пре-активировали 0,45 М гексафторфосфатом 2-(1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,2,3-тетраметилурония/1-гидроксибензотриазолом (HBTU/HOВТ) в ДМФ. Этот активированный эфир аминокислоты с 1 мл диизопропилэтиламина (DIEA) и NMP добавляли к смоле. Пептидный синтезатор ABI 433A программировали для выполнения следующих циклов реакций: (1) промывание NMP, (2) удаление защитной группы Fmoc 20% пиперидином в NMP в течение 30 минут, (3) промывание NMP, (4) связывание преактивированной Fmoc-аминокислоты в течение 1 часа. Отдельные связывания применяли к Cys(Trt)2, Tyr(tBu)3 и DTrp(Boc)4. Для всех остальных аминокислот использовали двойное связывание. Смолу связывали последовательно в соответствии с этой последовательностью реакций. После сборки пептидной цепи Fmoc удаляли и эту смолу промывали полностью с использованием ДМФ и ДХМ.
Пример 67
Fmoc-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Aloc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA resin
Указанный в заголовке пептид синтезировали с использованием в качестве исходного продукта пептида из примера 66. Fmoc-Aepa-OH (Neosystem Laboratoire, Gennevilliers, France, 1,5 экв., 0,75 ммоль) преактивировали с использованием [гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония] (HATU, 1,4 экв., 0,7 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (НОАТ, 1,4 экв., 0,7 ммоль) в 2 мл ДМФ в течение 5 минут. Описанную выше смолу переносили в небольшой реакционный сосуд и встряхивали с этим активированным эфиром Fmoc-Aepa-OH и 1 мл DIEA на шейкере в течение 2 часов. Смолу тщательно промывали ДМФ и ДХМ.
Пример 68
H-Doc-Doc-Doc-Doc-Aepa-Dphe-Cys(Trt)-Тyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Aloс)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amide MBHA resin
Указанный в заголовке пептид синтезировали с использованием в качестве исходного продукта пептида из примера 66. Смолу промывали ДМФ и обрабатывали 25% пиперидином в ДМФ для удаления Fmoc. Эту смолу смешивали с ДМФ-раствором Fmoc-Doc-OH (Chem-Impex International, Wood Dale, IL., 1,5 экв., 0,75 ммоль), N,N-диизопропилкарбодиимидом (DIC, 1,5 экв., 0,75 ммоль) и HOBt (1,5 экв., 0,75 ммоль) в течение 2 часов. Вторую - четвертую Fmoc-Doc-OH связывали со смолой с использованием такой же процедуры, какая описана в связывании первой Fmoc-Doc-OH. Этот процесс повторяли, пока не была завершена сборка пептидной цепи.
Конечную Fmoc удаляли 25% пиперидином в ДМФ. Смолу промывали ДМФ и ДХМ.
Пример 69
H-Doc-Doc-Doc-Doc-Aepa-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys(Aloс)-Abu-Cys)-Thr-NH2
Этот пептид отщепляли от смолы с использованием 19 мл ТФУ (трифторуксусной кислоты, Halocarbon Products Corp. River Edge, NJ), 1,6 мл TIS (триизопропилсилана, Aldrich) и 1,7 мл воды в течение 2 часов. Эту смолу фильтровали и пептид осаждали выливанием в эфир. Осадок растворяли в 150 мл 5% уксусной кислоты и 30 мл ацетонитрила.I2 (20 мг/мл в МеОН) добавляли по каплям, пока не наблюдали стойкой красной окраски. Колбу помещали в баню с горячей водопроводной водой и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили с использованием 10% Na2SSO3. Пептид очищали с использованием колонки С18 Phenomenex градиентом 5-60% CH3CN, где буфер А является 0,1% ТФУ в воде и буфер В является 0,1% ТФУ в CH3CN, на протяжении 60 минут. Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением 186 мг (выход 40%) белого порошка. MS (распыление электронов): 1722,2.
Пример 70
Н-Doc-Doc-Doc-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBU)-DTrp(Boc)-Lys(Aloc)-Abu-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Rink Amide MBHA resin
Указанный пептид синтезировали с использованием в качестве исходного продукта пептида из примера 67. Смолу промывали ДМФ и обрабатывали 25% пиперидином в ДМФ для удаления Fmoc. Эту смолу смешивали с ДМФ-раствором Fmoc-Doc-OH (Chem-Impex International, Wood Dale, IL., 1,5 экв., 0,75 ммоль), N,N-диизопропилкарбодиимидом (DIC, 1,5 экв., 0,75 ммоль) и HOВt (1,5 экв., 0,75 ммоль) в течение 2 часов. Вторую и третью Fmoc-Doc-OH связывали со смолой с использованием такой же процедуры, какая описана в связывании первой Fmoc-Doc-OH. Этот процесс повторяли, пока не была завершена сборка пептидной цепи. Конечную Fmoc удаляли 25% пиперидином в ДМФ. Смолу промывали ДМФ и ДХМ.
Пример 71
Н-Doc-Doc-Doc-Aepa-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys(Aloc)-Abu-Cys)-Thr-NH2
Этот пептид отщепляли от смолы с использованием 19 мл ТФУ (трифторуксусной кислоты, Halocarbon Products Corp. River Edge, NJ), 1,6 мл TIS (триизопропилсилана, Aldrich) и 1,7 мл воды в течение 2 часов. Эту смолу фильтровали и пептид осаждали выливанием в эфир. Осадок растворяли в 150 мл 5% уксусной кислоты и 30 мл ацетонитрила. I2 (20 мг/мл в МеОН) добавляли по каплям, пока не наблюдали стойкой красной окраски. Колбу помещали в баню с горячей водопроводной водой и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили с использованием 10% Na2SSO3. Пептид очищали с использованием колонки С18 Phenomenex градиентом 5-60% CH3CN, где буфер А является 0,1% ТФУ в воде и буфер В является 0,1% ТФУ в CH3CN, на протяжении 60 минут. Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением 180 мг (выход 42%) белого порошка. MS (распыление электронов): 1722,2.
Пример 72
Паклитаксел-2'-глутарат
Figure 00000090
К раствору паклитаксела (HandeTech USA, Inc. Houston, Texas, 1 г, 1,17 ммоль) в 10 мл пиридина добавляли глутаровый ангидрид (Aldrich, 1,6 г, 14,1 ммоль, 12 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривали при пониженном давлении. Добавляли 20 мл воды. Липкое твердое вещество собирали фильтрованием. Перекристаллизация из смеси ацетон/вода давала 0,842 г белого твердого вещества, 0,869 ммоль, выход 74%. MS (распыление электронов): 969,0.
Пример 73
Паклитаксел-2'-Doc-Suc-OH
Figure 00000091
К раствору паклитаксела (1 г, 1,17 ммоль) и Вос-Doc-OH (0,31 г, 1,17 ммоль) в 25 мл ДХМ добавляли DIC (0,241 мл, 1,54 ммоль) с последующим добавлением DMAP (50 мг, 0,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Раствор промывали 3×10% лимонной кислотой, 3× насыщенным NaHCO3, 1× насыщенным NaCl и сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Полученный остаток растворяли в EtOAc и затем осаждали гексаном. Продукт собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Получали твердое вещество (1,19 г, 1,08 ммоль). Выход был 92%. MS (распыление электронов): m/z=1099,7 (+1). Чистота была 95% согласно ЖХВР. Полученный Вос-Doc-паклитаксел (1,19 г, 1,08 ммоль) растворяли в 20 мл муравьиной кислоты, перемешивали в течение 30 минут и затем упаривали. Продукт растворяли в 15 мл пиридина. К этому раствору добавляли янтарный ангидрид (1,29 г, 13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Пиридин удаляли упариванием при пониженном давлении. Остаток растирали с водой и собирали (0,99 г, 0,91 ммоль, выход 84%). MS (распыление электронов) давал 1099,4(+1), 1121,6 (Na+1). Чистота была 75% согласно ЖХВР.
Пример 74
Паклитаксел-2'-глутарил-(Doc)4-Aepa-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys(Aloc)-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000092
К ДМФ (10 мл)-раствору пептида (125 мг, 0,067 ммоль) из примера 69 добавляли паклитаксел-2'-Glut-OH (примера 72, 65 мг, 0,067 ммоль), HOВТ (20 мг, 0,147 ммоль), ВОР (бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат) (29 мг, 0,067 ммоль) и DIEA (8 экв., 93 мкл). Этот раствор перемешивали в течение ночи и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве МеОН и осаждали эфиром. Получали твердое вещество (108 мг, 0,04 ммоль). Выход был 60%. MS (распыление электронов) показал 1409,5(+2). Для удаления Aloc из Lys этот пептид растворяли в смеси ДМФ/ТГФ (безводной 15 мл/15 мл). К раствору добавляли ледяную уксусную кислоту (15 мкл, 5 экв.), Pd(PPh3)4 (тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) (12 мг, 0,3 экв.) и Bu3SnH (гидрид трибутилолова, или трибутилстаннан) (2×31 мкл, 3 экв.) при 0°С. После перемешивания в течение 1 часа этот раствор гасили с использованием 0,5 М НСl в эфире (0,7 мл, 10 экв.). Пептид осаждали эфиром. Неочищенный пептид очищали на колонке PLRP-S (Polimer Labs, 100А, 8 микрон) с использованием градиента 5-90% на протяжении 1 часа, где растворитель А был 5% МеОН в воде, а растворитель В был CH3CN. Чистые фракции объединяли и лиофилизировали с получением 42 мг этого пептида. MS (распыление электронов) давал 2731,4 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2732,1). Чистота была 99,9% на основе ЖХВР-анализа.
Пример 75
Паклитаксел-2'-Doc-Suc-(Doc)3-Аера-DРhе-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000093
К ДМФ (10 мл)-раствору пептида (200 мг, 0,12 ммоль) из примера 71 добавляли паклитаксел-2'-Doc-Suc-OH (примера 73, 140 мг, 0,128 ммоль), НОВТ (39 мг, 0,281 ммоль), ВОР (74 мг, 0,166 ммоль) и DIEA (8 экв., 177 мкл). Этот раствор перемешивали в течение ночи и затем упаривали при пониженном давлении. Получали твердое вещество (355 мг, 0,126 ммоль).
Для удаления Aloc из Lys этот пептид растворяли в смеси ДМФ/ТГФ (безводной 15 мл/15 мл). К раствору добавляли ледяную уксусную кислоту (19 мкл, 5 экв.), Pd(PPh3)4 (12 мг, 0,3 экв.) и Bu3SnH (2×54 мкл, 3 экв.) при 0°С. Этот раствор перемешивали в течение 1 часа и затем гасили с использованием 0,5 М HCl в эфире (0,7 мл, 10 экв.). Пептид осаждали эфиром. Очистку проводили на колонке PLRP-S (Polimer Labs, 100A, 8 микрон) с использованием градиента 5-90% на протяжении 1 часа, где растворитель А был 5% МеОН в воде, а растворитель В был CH3CN. Чистые фракции объединяли и лиофилизировали. MS (распыление электронов) давал 2717,3 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2718,1). Чистота была 99,9% на основе ЖХВР-анализа.
Пример 76
Паклитаксел-Sar-Suc-(Doc)4-Aepa-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000094
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 28, с использованием 2'-О-(N-сукцинил-N-метилглицил) -паклитаксела (примера 38) и Н-Doc-Doc-Doc-Doc-Aepa-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys(Aloc)-Abu-Cys)-Thr-NH2 (примера 69). Выход был 18,8% и чистота была 95% на основе ЖХВР-анализа. Было определено, что молекулярная масса равна 2789,2.
Пример 77
Паклитаксел-Suc-(Doc)4-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Nle-NH2 (SEQ ID NO:12)
Figure 00000095
(SEQ ID NO:12)
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 28, с использованием паклитаксел-2'-сукцинила, полученного, как описано в примере 72, с использованием янтарного ангидрида вместо глутарового ангидрида и Н-Doc-Doc-Doc-Doc-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Nle-NH2 (SEQ ID NO:12), где этот пептид был получен по существу, как описано в примере 2. Выход был 12,1% и чистота была 97% на основе ЖХВР-анализа. Было определено, что молекулярная масса равна 2537,8.
Пример 78
Паклитаксел-Sar-Suc-(Doc)4-Aepa-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Nle-NH2 (SEQ ID NO:12)
Figure 00000096
(SEQ ID NO:12)
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 28, с использованием паклитаксел-2'-О-(N-сукцинил-N-метилглицила), полученного по существу, как описано в примере 38, с использованием Boc-Sar-OH вместо Boc-Gly-OH и Н-(Doc)4-Aepa-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Nle-NH2 (SEQ ID NO:12), где этот пептид был получен по существу, как описано в примере 1, с последующим связыванием с остатком Aepa, как описано в примере 4, с последующим связыванием с четырьмя остатками Doc, как описано в примере 5). Выход был 13,4% и чистота была 98% на основе ЖХВР-анализа. Было определено, что молекулярная масса равна 2778,1.
Пример 79
Камптотецин-Gly-Suc-(Doc)4-Aepa-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Nle-NH2 (SEQ ID NO:12)
Figure 00000097
(SEQ ID NO:12)
Указанное в заголовке соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой, описанной в примере 28, с использованием камптотецин-20-(S)-[О-(N-сукцинилглицила)] (примера 14) и Н-(Doc)4-Aepa-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Nle-NH2 (примера 78, SEQ ID NO:12). Выход был 14,4% и чистота была 99,4% на основе ЖХВР-анализа. Масс-спектрометрией было определено, что молекулярная масса равна 2258.
Синтез других соединений
Соединения, перечисленные ниже в таблицах А-I, могут быть синтезированы в соответствии с вышеописанными процедурами.
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Биологические анализы
Анализ связывания рецептор соматостатина-радиолиганд
Мембраны для анализов связывания рецепторов in vitro получали гомогенизацией (Установка Polytron 6, 15 секунд) клеток СНО-К1, экспрессирующих подтипы рецепторов соматостатина человека (hSSTR-1, hSSTR-2, hSSTR-3, hSSTR-4 или hSSTR-5), в охлажденном на льду 50 мМ Трис-HCl и центрифугированием дважды при 39000 g (10 минут) с немедленным ресуспендированием в свежем буфере. Конечные осадки ресуспендировали в 10 мМ Трис-HCl для анализа. Для анализов hSSTR-1, hSSTR-3 и hSSTR-4 аликвоты препаратов мембран инкубировали (90 мин/25оС) с 0,05 нМ [125I-Tyr11]SRIF-14 в 50 мМ HEPES (рН 7,4), содержащем БСА (0,2%); MgCl2 (5 мМ). Конечный объем анализа был 0,3 мл. Для анализов hSSTR-2 и hSSTR-5 использовали [125I]-[4-(2-гидроксиэтил)]-1-пиперазинилацетил-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (0,05 нМ) и [125I]-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2 в качестве радиолигандов, соответственно, и периоды времени инкубации были 90 мин/25°С. Инкубации останавливали быстрым фильтрованием через фильтры GF/C (предварительно замоченные в 0,3% полиэтиленимине) с использованием фильтрационной установки Бранделя. Затем каждую пробирку и каждый фильтр промывали три раза аликвотами по 5 мл охлажденного на льду буфера. Специфическое связывание определяли в виде общего связанного радиолиганда минус радиолиганд, связанный в присутствии 1000 нМ SRIF-14 (для hSSTR-1, hSSTR-3, hSSTR-4 или hSSTR5) или 1000 нМ DPhe-c(Cys-Tyr-DTup-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 для hSSTR-2.
Анализы роста in vitro
Для анализов пролиферации in vitro культивированные клетки СНО-К1 или клетки СНО-К1, экспрессирующие рецептор hSSTR-2, высевали в пластиковые 24-луночные чашки в среде RPMI 1640 (DMEM), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (ФТС), при плотности приблизительно 104 клеток на лунку/1,0 мл. Тест-пептиды добавляли при желаемой концентрации и поддерживали в культуре (5% СО2, 37°С, увлажненный воздух) в течение одного дня - трех дней. Клетки промывали бессывороточной средой RPMI, трипсинизировали, ресуспендировали в RPMI 1640 (+ 10% ФТС) и считали с использованием счетчика Коултера при разведении 1:20.
Связывание радиолиганда LHRH
Мембраны получали для исследований связывания радиолиганда гомогенизацией клеток СНО-К1, экспрессирующих крысиный рекомбинантный рецептор LHRH, в 20 мл охлажденного на льду 50 мМ Трис-HCl с использованием Polytron Brinkman (Westbury, NY; установка 6, 15 сек). Гомогенаты промывали дважды центрифугированием (39000 g/10 мин) и конечные осадки ресуспендировали в 50 мМ Трис-HCl, содержащем 5 мМ MgCl2 и 0,1% БСА (бычий сывороточный альбумин). Для анализа аликвоты (0,4 мл) инкубировали с 0,05 нМ [125I]D-Trp6 LHRH (2200 Ки/ммоль) с 0,05 мл немеченого конкурирующего тест-пептида или без него. После 60 минут инкубации (4°С) связанный [125I]D-Trp6 LHRH отделяли от свободного быстрым фильтрованием через фильтры GF/B (Brandel, Gaithersburg, MD), которые были предварительно замочены в 0,5% полиэтиленимине/0,1% БСА. Затем эти фильтры промывали три раза аликвотами по 5 мл охлажденного на льду 50 мМ Трис-HCl и связанную радиоактивность, уловленную на этих фильтрах, считали с использованием гамма-спектрометрии (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Специфическое связывание определяли в виде общего связанного [125I]D-Trp6-LHRH минус радиолиганд, связанный в присутствии 1000 нМ D-Trp6 LHRH (Bachem Torrence, CA).
Связывание радиолиганда бомбезином/GRP
Мембраны получали для исследований связывания радиолиганда гомогенизацией клеток крысиной поджелудочной железы AR42J, экспрессирующих нативный рецептор бомбезина/GRP, в 20 мл охлажденного на льду 50 мМ Трис-HCl с использованием Polytron Brinkman (Westbury, NY; установка 6, 15 сек). Гомогенаты промывали дважды центрифугированием (39000 g/10 мин) и конечные осадки ресуспендировали в 50 мМ Трис-HCl, содержащем 2,5 мМ MgCl2 и 0,1% БСА. Для анализа аликвоты (0,4 мл) инкубировали с 0,05 нМ [125I-Tyr4]бомбезином (2200 Ки/ммоль, New England Nuclear, Boston, MA) с 0,05 мл немеченого конкурирующего тест-пептида или без него. После 30 минут инкубации (4°С) связанный [125I-Tyr4]бомбезин отделяли от свободного быстрым фильтрованием через фильтры GF/B (Brandel, Gaithersburg, MD), которые были предварительно замочены в 0,3% полиэтиленимине. Затем эти фильтры промывали три раза аликвотами по 5 мл охлажденного на льду 50 мМ Трис-HCl и связанную радиоактивность, уловленную на этих фильтрах, считали с использованием гамма-спектрометрии (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Специфическое связывание определяли в виде общего связанного [125I-Tyr4]бомбезина минус радиолиганд, связанный в присутствии 1000 нМ бомбезина (Bachem Torrence, CA).
Некоторые из соединений согласно изобретению имеют по меньшей мере один асимметричный центр. Дополнительные асимметричные центры могут присутствовать в молекуле в зависимости от природы различных заместителей этой молекулы. Каждый такой асимметричный центр будет давать два оптических изомера, и предполагается, что все такие оптические изомеры, в разделенном виде, чистые или частично очищенные оптические изомеры, рацемические смеси или смеси их диастереомеров включены в объем согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению обычно могут быть обеспечены в форме их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, таких как соли, произведенные с использованием неорганических и органических кислот. Примерами таких кислот являются хлористоводородная, азотная, серная, фосфорная, муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, малеиновая, янтарная, D-винная, L-винная, малоновая, метансульфоновая, и т.п. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную группу, такую как карбокси, могут быть выделены в форме их неорганической соли, в которой противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и т.п., а также из органических оснований.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы взятием приблизительно 1 эквивалента соединения согласно изобретению и контактированием его с приблизительно 1 эквивалентом или более подходящей соответствующей кислоты соли, которая является желательной. Обработка и выделение полученной соли хорошо известны специалистам с обычной квалификацией в данной области.
Соединения согласно изобретению могут быть введены пероральным способом, парентеральным (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекцией или в виде имлпантата), назальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или топическим (местным) способами введения и могут быть приготовлены с фармацевтически приемлемыми носителями для обеспечения дозированных форм, подходящих для каждого способа введения. Таким образом, данное изобретение описывает фармацевтические композиции, содержащие, в качестве активного ингредиента, по меньшей мере одно соединение согласно изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Твердые дозированные формы для перорального введения могут включать в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы могут также содержать, что является нормальной практикой, дополнительные вещества, другие, чем такие инертные разбавители, например, смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированные формы могут также содержать буферящие агенты. Таблетки и пилюли могут дополнительно быть приготовлены с кишечно-растворимыми (энетеросолюбильными) покрытиями.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей, композиции могут также включать в себя адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты и подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие агенты.
Препараты согласно изобретению для парентерального введения включают в себя стерильные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Примерами неводных растворителей или носителей являются пролипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Такие дозированные формы могут также содержать адъюванты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр, включением стерилизующих агентов в эти композиции, облучением этих композиций или нагреванием этих композиций. Они могут быть изготовлены в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некоторой другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед использованием.
Композициями для ректального или вагинального введения являются предпочтительно суппозитории, которые могут содержать, кроме активного вещества, эксципиенты, такие как какао-масло или воск для суппозиториев.
Композиции для назального или сублингвального введения также готовят со стандартными эксципиентами, хорошо известными в данной области.
Обычно эффективная доза активного ингредиента в композициях согласно изобретению может варьироваться; необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы была получена подходящая дозированная форма. Выбранная доза зависит от желаемого терапевтического действия, от способа введения и от продолжительности лечения, все из которых находятся в сфере знания обычного специалиста с квалификацией в данной области. Обычно, людям и другим животным, например, млекопитающим, вводят уровни доз между 0,0001 и 100 мг/кг массы тела один раз в день.
Предпочтительными диапазонами доз являются 0,01-10 мг/кг массы тела. Такие дозы могут вводиться, например, ежедневно в виде единственной дозы или дозы, разделенной на множественные дозы.
ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ
Различные модификации и вариации описанных здесь способа и системы согласно изобретению будут очевидными специалистам с квалификацией в данной области без отхода от объема и сущности согласно изобретению. Хотя данное изобретение было описано в связи с конкретными желаемыми вариантами, должно быть понятно, что не следует понимать, что изобретение, заявленное таким образом, должно чрезмерно ограничиваться такими конкретными вариантами. В самом деле, предполагается, что различные модификации желаемых способов проведения согласно изобретению, которые являются очевидными специалистам с квалификацией в области медицины, иммунологии, фармакологии, эндокринологии или родственных областей, находятся в пределах объема согласно изобретению.
Все упоминаемые в данном описании публикации, включены здесь в качестве ссылки в такой же степени, как если бы описание каждой независимой публикации было специально обеспечено здесь.
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228

Claims (43)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000229

где X выбран из группы, содержащей [5-(R)-этил-9,10-дифтор-1,4,5,13-тетрагидро-3H,15H-оксепино[3', 4':6', 7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-дион]-5-O-;
камптотецин;
доксорубицин и
паклитаксел;
каждый В1, В2, В3 и В4 означает независимо для каждого случая (Doc)m, (Aepa)n, -(C(O)-A1-A2-A3-A4-A5-C(O))s- или (аминокислоту)р, где аминокислота выбрана из группы, содержащей Gly, Val, Abu, Gaba, Sar, Lys;
каждый из A1 и А5 означает независимо для каждого случая CR1R2;
каждый из R1 и R2 означает независимо для каждого случая Н;
каждый из А2, A3 и А4 означает независимо для каждого случая CR6R7, (CH2)t или отсутствует;
каждый из R6и R7 означает независимо для каждого случая Н;
m равно независимо для каждого случая 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n равно незвисимо для каждого случая 0 или 1;
р равно незвисимо для каждого случая 0, 1 или 2;
s равно незвисимо для каждого случая 0 или 1;
t равно независимо для каждого случая 2 или 3;
Z означает пептид, выбранный из следующего списка:
-K-(Dtyr)-(Dtyr)-цикло[CY-(DTrp)-K-(Abu)-C]T-NH2,
-(Dphe)-цикло[CY-(DTrp)-K-(Abu)-С]T-NH2,
-(Dphe)-цикло[C-(βTyr)-(DTrp)-KVC]T-NH2,
-QWAV-(βАlа)-HLL-NH2,
-(Dphe)-QWAV-(βAla)-HLL-NH2,
-QWAV-(βAla)-HL-(Nle)-NH2,
-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Nle-NH2; (SEQ ID NO:6)
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Nle-NH2;
-Caeg-цикло(DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2,
(pGln)-HWSY-(Dlys[Nε-])-LRPG-NH2,
при условии, что
когда X является доксорубицином, по меньшей мере одно из m и n не равно 0, и
когда Х является паклитакселом, В1 представляет собой (аминокислоту)р, выбранную из списка Sar, Gly, Val, Gaba, и р равно 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, которое имеет следующую структурную формулу:
Figure 00000230
; или
Figure 00000231
;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, где Х означает соединение, которое имеет следующую структурную формулу:
Figure 00000232
;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, где Х означает соединение, которое имеет следующую структурную формулу:
Figure 00000233
;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где Z означает аналог соматостатина в соответствии с формулой
-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2;
-DPhe-цикло(Cys-βTyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2;
-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2;
-Caeg-цикло(DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по любому из пп.1-4, где Z означает аналог LHRH в соответствии с формулой
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DLys[Nε-]-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по любому из пп.1-4, где Z означает аналог бомбезина в соответствии с формулой
-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Leu-NH2; (SEQ ID NO:4)
-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Nle-NH2; (SEQ ID NO:6)
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Leu-NH2;
-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Nle-NH2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере одно из m и n не равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, где указанное соединение содержит формулу в соответствии со следующим:
Figure 00000234
;  
Figure 00000235
;  
Figure 00000236
;  
Figure 00000237
;  
Figure 00000238
;  
Figure 00000239
;  
Figure 00000240
;  
Figure 00000241
;   (SEQ ID NO: 4)  
Figure 00000242
;  
Figure 00000243
;   (SEQ ID NO: 4)  
Figure 00000244
;  
Figure 00000245
;   (SEQ ID NO: 14)  
Figure 00000246
;  
Figure 00000247
;  
Figure 00000248
;  
Figure 00000249
;  
Figure 00000250
;  
Figure 00000251
;  
Figure 00000252
;  
Figure 00000253
;   (SEQ ID NO: 6)  
Figure 00000254
;  
Figure 00000255
;  
Figure 00000256
;  
Figure 00000257
;  
Figure 00000258
;  
Figure 00000259
;  
Figure 00000260
;  
Figure 00000261
;  
Figure 00000262
;   ;  
Figure 00000264
;  
Figure 00000265
;  
Figure 00000266
;  
Figure 00000267
;  
Figure 00000268
;  
Figure 00000269
;  

Figure 00000270
;  
Figure 00000271
;  
Figure 00000272
;  
Figure 00000273
;  
Figure 00000274
  
Figure 00000275
;   (SEQ ID NO: 12)  
Figure 00000276
;  
Figure 00000277
;   (SEQ ID NO: 12)  
Figure 00000278
;   (SEQ ID NO: 12)  
Figure 00000279
;   (SEQ ID NO: 12)  
Figure 00000280
;   (SEQ ID NO: 12)  
Figure 00000281
;   (SEQ ID NO: 12)  

Figure 00000282
;  
Figure 00000283
;  
Figure 00000284
;  
Figure 00000285
;  
Figure 00000286
;  
Figure 00000287
;  
Figure 00000288
;  

или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.8, где указанная формула содержит
Figure 00000289
;  
Figure 00000290
;  
Figure 00000291
;  
Figure 00000284
;  
Figure 00000292
;   (SEQ ID NO: 12)  
Figure 00000293
;   (SEQ ID NO: 12) или  

Figure 00000294
;
(SEQ ID NO: 12)
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.9, где указанное соединение содержит следующую формулу:
Figure 00000295
;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.9, где указанное соединение содержит следующую формулу:
Figure 00000296
;
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.1, где указанное соединение содержит группу формулы:
Figure 00000297

-(Doc)4-Аера-DРhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-(Doc)4-Aepa-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000298

-Aepa-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-(Doc)4-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-(Doc)6-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000299

-Aepa-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2
-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000300

-Aepa-(Doc)2-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Leu-NH2 (SEQ ID NO: 4)
-Aepa-(Doc)4-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Leu-NH2
-Aepa-(Doc)4-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Leu-NH2 (SEQ ID NO:4)
-Aepa-(Doc)2-DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Leu-NH2
-Aepa-(Doc)4-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Leu-NH2 (SEQ ID NO: 14)
-(Doc)4-Aepa-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Leu-NH2 (SEQ ID NO: 12)
Figure 00000301

Figure 00000302

-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-Aepa-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-(Doc)4-Aepa-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-(Doc)4-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-(Doc)6-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000303

-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-Lys-Lys-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-Aepa-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000304

-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000305

-(Doc)4-Lys-DТyr-DТyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-(Doc)2-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-Doc-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000306

-(Doc)4-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000307

-(Doc)4-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000308

-(Doc)4-Aepa-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Nle-NH2 (SEQ ID NO: 12)
Figure 00000309

Figure 00000310

Figure 00000311

-(Doc)4-Аера-Caeg-цикло(DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys)-Thr(Bzl)Tyr-NH2
Figure 00000309

-(Doc)4-Aepa-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000312

Figure 00000313

-Aepa-(Doc)2-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Nle-NH2 (SEQ ID NO: 6)
Figure 00000314

-(Doc)4-Aepa-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Nle-NH2 (SEQ ID NO: 12)
-(Doc)4-Aepa-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000315

-(Doc)4-Aepa-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Nle-NH2 (SEQ ID NO: 12)
-(Doc)4-Gaba-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-Leu-Nle-NH2 (SEQ ID NO: 12)
Figure 00000313

Figure 00000310

Figure 00000316

Figure 00000310

Figure 00000317

-Aepa-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-Aepa-Lys-DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-(Doc)4-Аера-Lys-DРhе-цикло(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000318

-(Doc)4-Аера-DРhе-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Figure 00000319

-Suc-(Doc)3-Aepa-DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
14. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение, выбранное из группы следующих соединений:
Figure 00000320

Figure 00000321

Figure 00000322

или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение
Figure 00000320

или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение
Figure 00000321

или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение
Figure 00000323

или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Фармацевтическая композиция для лечения патологических состояний, связанных с аберрантной или нежелательной пролиферацией, миграцией и/или физиологической активностью клеток, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая эффективное количество соединения по п.14 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая эффективное количество соединения по п.15 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая эффективное количество соединения по п.16 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая эффективное количество соединения по п.17 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
23. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из фиброза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, атеросклероза, рестеноза, рака молочной железы, рака ободочной кишки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака яичника, эпидермального рака и гемопоэтического рака.
24. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рестеноза, рака молочной железы, рака ободочной кишки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака яичника, эпидермального рака и гемопоэтического рака.
25. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов соматостатинового типа.
26. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов бомбезинового типа.
27. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов типа LHRH.
28. Применение соединения по п.14 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из фиброза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, атеросклероза, рестеноза, рака молочной железы, рака ободочной кишки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака яичника, эпидермального рака и гемопоэтического рака.
29. Применение соединения по п.14 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов соматостатинового типа.
30. Применение соединения по п.14 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов бомбезинового типа.
31. Применение соединения по п.14 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов типа LHRH.
32. Применение соединения по п.15 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из фиброза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, атеросклероза, рестеноза, рака молочной железы, рака ободочной кишки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака яичника, эпидермального рака и гемопоэтического рака.
33. Применение соединения по п.15 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов соматостатинового типа.
34. Применение соединения по п.15 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов бомбезинового типа.
35. Применение соединения по п.15 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов типа LHRH.
36. Применение соединения по п.16 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из фиброза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, атеросклероза, рестеноза, рака молочной железы, рака ободочной кишки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака яичника, эпидермального рака и гемопоэтического рака.
37. Применение соединения по п.16 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов соматостатинового типа.
38. Применение соединения по п.16 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов бомбезинового типа.
39. Применение соединения по п.16 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов типа LHRH.
40. Применение соединения по п.17 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из фиброза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, атеросклероза, рестеноза, рака молочной железы, рака ободочной кишки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака яичника, эпидермального рака и гемопоэтического рака.
41. Применение соединения по п.17 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов соматостатинового типа.
42. Применение соединения по п.17 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов бомбезинового типа.
43. Применение соединения по п.17 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, где указанное заболевание характеризуется нежелательной пролиферацией клеток, которые экспрессируют один или несколько рецепторов типа LHRH.
RU2005136221/04A 2003-04-22 2004-04-21 Пептидные векторы RU2361876C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46452803P 2003-04-22 2003-04-22
US60/464,528 2003-04-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005136221A RU2005136221A (ru) 2006-05-27
RU2361876C2 true RU2361876C2 (ru) 2009-07-20

Family

ID=33310909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005136221/04A RU2361876C2 (ru) 2003-04-22 2004-04-21 Пептидные векторы

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8709998B2 (ru)
EP (3) EP2662087A1 (ru)
JP (2) JP4578470B2 (ru)
KR (2) KR100817232B1 (ru)
CN (2) CN101791409A (ru)
AU (1) AU2004232314B2 (ru)
CA (1) CA2523197C (ru)
IL (1) IL171204A (ru)
MX (1) MXPA05011233A (ru)
NO (1) NO20054494L (ru)
NZ (2) NZ564694A (ru)
RU (1) RU2361876C2 (ru)
SG (1) SG173223A1 (ru)
WO (1) WO2004093807A2 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG173223A1 (en) * 2003-04-22 2011-08-29 Ipsen Pharma Sas Peptide vectors
WO2008051421A2 (en) * 2006-10-20 2008-05-02 Ipsen Pharma S.A.S. Peptide-cytotoxic conjugates
CN101563360A (zh) * 2006-10-20 2009-10-21 益普生制药两合公司 肽-细胞毒性缀合物
CN103804472B (zh) * 2014-01-23 2016-06-08 浙江大学 一种紫杉烷类药物前体
CN105198966B (zh) * 2014-06-26 2019-06-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 GnRH类似物-细胞毒分子缀合物、其制备方法及用途
CA2953371C (en) * 2014-06-30 2021-08-24 Tarveda Therapeutics, Inc. Targeted conjugates and particles and formulations thereof
EP3368546A4 (en) 2015-10-28 2019-06-26 Tarveda Therapeutics, Inc. SSTR TARGETED CONJUGATES, AND ITS PARTICLES AND FORMULATIONS
WO2019115611A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Universität Leipzig Peptidic bb2 receptor agonist – saccharide functionalised carbaborane conjugates
CN109999202B (zh) * 2019-01-18 2022-03-22 南阳师范学院 一种介导紫杉醇递送的多功能肽及其应用
AU2020274113A1 (en) 2019-05-14 2021-11-11 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
WO2021087372A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 Worcester Polytechnic Institute Lhrh-paclitaxel conjugates and methods of use
WO2021097046A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
AU2022246058A1 (en) 2021-03-23 2023-10-05 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
AU2022269568A1 (en) 2021-05-03 2023-11-16 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds

Family Cites Families (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4291022A (en) 1975-03-11 1981-09-22 Sandoz Ltd. Organic compounds
US4133782A (en) 1976-06-07 1979-01-09 The Salk Institute For Biological Studies Somatostatin analogs with dissociated biological activities
US4190575A (en) 1977-12-27 1980-02-26 American Home Products Corporation Polypeptides related to somatostatin
EP0000053B1 (en) 1977-06-08 1981-05-27 Merck & Co. Inc. Somatostatin analogs, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4211693A (en) 1977-09-20 1980-07-08 The Salk Institute For Biological Studies Peptides with para-substituted phenylalanine
LU78191A1 (de) 1977-09-28 1979-05-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden
CA1107273A (en) 1978-05-19 1981-08-18 Chester A. Meyers Somatostatin analogs having a substituted tryptophyl residue in position eight
JPS5819669B2 (ja) 1978-10-28 1983-04-19 白井松新薬株式会社 新規生理活性ペプチド化合物及びその製造法
US4215039A (en) 1979-02-15 1980-07-29 American Home Products Corporation Somatostatin analogues
US4190648A (en) 1979-03-13 1980-02-26 Merck & Co., Inc. Peptides having somatostatin activity
US4316890A (en) 1979-03-16 1982-02-23 Ciba-Geigy Corporation Peptides and processes for the manufacture thereof
US4209426A (en) 1979-05-29 1980-06-24 American Home Products Corporation Polypeptides related to somatostatin
US4317815A (en) 1979-06-13 1982-03-02 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US4431635A (en) 1979-06-13 1984-02-14 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US4328214A (en) 1979-07-04 1982-05-04 Ciba-Geigy Corporation Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture
US4235886A (en) 1979-10-31 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4310518A (en) 1979-10-31 1982-01-12 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
ATE2512T1 (de) 1979-11-27 1983-03-15 Sandoz Ag Polypeptide, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese polypeptide enthalten, und ihre verwendung.
US4369179A (en) 1979-12-14 1983-01-18 Ciba-Geigy Corporation Acylpeptides
DD155985A5 (de) 1979-12-21 1982-07-21 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung cyclischr octapeptide
US4282143A (en) 1980-06-13 1981-08-04 American Home Products Corporation Octapeptides lowering growth hormone
DK81082A (da) 1981-03-06 1982-09-07 Sandoz Ag Fremgangsmaade til fremstilling af polypeptider
US4360516A (en) 1981-04-13 1982-11-23 Merck & Co., Inc. Modified D-retro cyclic hexapeptide somatostatin analogs
AU9102582A (en) 1981-12-10 1983-06-16 David Howard Coy Lh-rh antagonists
EP0083305B1 (de) 1981-12-24 1985-07-10 Ciba-Geigy Ag Cyclische Octapeptide und pharmazeutische Präparate davon, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Anwendung
FR2522655B1 (fr) 1982-03-05 1987-03-06 Sanofi Sa Analogues de la somatostatine possedant une liaison du type hydrazide et medicaments en contenant
US4581169A (en) 1982-12-21 1986-04-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Nona-peptide and deca-peptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
US4486415A (en) 1983-08-15 1984-12-04 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
DE3467173D1 (en) 1983-08-16 1987-12-10 Akzo Nv Lh- rh antagonists
US4485101A (en) 1983-10-11 1984-11-27 Administrators Of The Tulane Educational Fund Peptides
US4522813A (en) 1983-10-27 1985-06-11 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
US5075224A (en) 1984-10-19 1991-12-24 Genentech, Inc. Prepro-LHRH C-terminal peptide DNA
HUT42101A (en) 1985-01-07 1987-06-29 Sandoz Ag Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4725577A (en) 1985-04-25 1988-02-16 Administrators Of The Tulane Educational Fund Biologically active lysine containing octapeptides
US4650787A (en) 1985-04-25 1987-03-17 Schally Andrew Victor Biologically active octapeptides
US4656247A (en) 1985-04-26 1987-04-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Effective hormonal peptides: D-3-QA1 6-LHRH
US4642332A (en) 1985-04-26 1987-02-10 The Board Of Regents, The University Of Texas System Effective hormonal peptides: D-3-Pal6 -LHRH
US4585755A (en) 1985-04-29 1986-04-29 Merck & Co., Inc. Cyclic and bridged cyclic somatostatin analogs useful as local anti-inflammatory agents
US5525338A (en) * 1992-08-21 1996-06-11 Immunomedics, Inc. Detection and therapy of lesions with biotin/avidin conjugates
US4721775A (en) 1985-08-26 1988-01-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Effective peptides related to the luteinizing hormone releasing hormone from L-amino acids
US4904642A (en) 1985-09-12 1990-02-27 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4853371A (en) 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4871717A (en) 1987-01-07 1989-10-03 Administrators Of The Tulane Educational Fund Peptides
US5723578A (en) 1987-09-24 1998-03-03 The Administrators Of Tulane Educational Fund Peptide analogs of bombesin
US5084555A (en) 1989-08-21 1992-01-28 The Administrators Of The Tulane Educational Fund An octapeptide bombesin analog
US5877277A (en) 1987-09-24 1999-03-02 Biomeasure, Inc. Octapeptide bombesin analogs
WO1989002897A1 (en) 1987-09-24 1989-04-06 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic peptides
US4943579A (en) * 1987-10-06 1990-07-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble prodrugs of camptothecin
US5140009A (en) 1988-02-10 1992-08-18 Tap Pharmaceuticals, Inc. Octapeptide LHRH antagonists
WO1989007451A1 (en) 1988-02-10 1989-08-24 Abbott Laboratories Reduced size lhrh analogs
GB8808768D0 (en) 1988-04-14 1988-05-18 Erba Carlo Spa Peptide ligands for bombesin receptors
GR1000608B (el) 1988-07-21 1992-08-31 Erba Carlo Spa Μεθοδος για την παρασκευη ανταγωνιστων bombesin.
DK375789A (da) 1988-08-18 1990-02-19 Syntex Inc Peptidderivater
HU208439B (en) 1988-10-14 1993-10-28 Univ Tulane Process for producing pharmaceutical peptides
CA2012115C (en) 1989-03-15 2001-07-03 Biomeasure, Inc. Iodinated somatostatins
US5484592A (en) 1989-03-23 1996-01-16 Stitching Centraal Diergeneeskundig Instituut Peptide, immunogenic composition and vaccine or medicinal preparation: a method of immunising a mammal against LHRH, and a method of improving the meat quality of pigs
NL8900726A (nl) 1989-03-23 1990-10-16 Stichting Centr Diergeneeskund Peptide, immunogene samenstelling en vaccin- of geneesmiddelpreparaat; werkwijze voor het immuniseren van een zoogdier tegen lhrh, en werkwijze voor het verbeteren van de vleeskwaliteit van varkens.
WO1990012811A1 (en) 1989-04-26 1990-11-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Linear somatostatin analogs
CA2016584C (en) 1989-05-17 1999-06-29 Robert S. Greenfield Anthracycline conjugates having a novel linker and methods for their production
GB8913844D0 (en) 1989-06-15 1989-08-02 Erba Carlo Spa Irreversible bombesin antagonists
US5217955A (en) 1989-09-15 1993-06-08 Biomeasure, Inc. Treatment of cancer with peptide analog of bombesin, grp, litorin or neuromedin
IE903958A1 (en) 1989-11-06 1991-05-08 Erba Carlo Spa Reduced irreversible bombesin antagonists
NZ236114A (en) 1989-11-22 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptide antagonists of bombesin and of gastrin releasing peptide, and pharmaceutical compositions
DK0457888T3 (da) 1989-12-08 1996-08-12 Univ Tulane Octapeptidanaloger af somatostatin med threonin i 6-stillingen
ATE127476T1 (de) 1990-04-06 1995-09-15 Univ Tulane Lhrh-analoge.
ES2075244T3 (es) 1990-04-06 1995-10-01 Univ Tulane Analogos de la somatostatina.
HUT62604A (en) 1990-05-09 1993-05-28 Univ Tulane Process for producing peptides for treating tissue proliferation and pharmaceutical compositions comprising same
IT1240643B (it) 1990-05-11 1993-12-17 Mediolanum Farmaceutici Spa Peptidi biologicamente attivi contenenti in catena 2-alchiltriptofano
AU641789B2 (en) 1990-07-26 1993-09-30 Aventisub Ii Inc. Peptides
US5369094A (en) 1990-11-29 1994-11-29 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Polypeptide bombesin antagonists
HU207104B (en) 1991-01-25 1993-03-01 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Process for producing new somatostatin analogs inhibiting tumour growth and pharmaceutical compositions comprising such compounds
PL296623A1 (en) 1991-03-01 1993-09-20 Rhone Merieux Method of improving organoleptic properties of male slaughter animal meat
US5436137A (en) 1992-07-27 1995-07-25 Oregon Regional Primate Research Center DNA sequence which encodes a peptide capable of promoting acrosome reaction
JP3568952B2 (ja) 1992-12-18 2004-09-22 アボット・ラボラトリーズ ５位及び６位に修飾アミノアシル残基を有するｌｈｒｈ拮抗薬
US5482698A (en) * 1993-04-22 1996-01-09 Immunomedics, Inc. Detection and therapy of lesions with biotin/avidin polymer conjugates
JP3795914B2 (ja) 1993-04-27 2006-07-12 ユナイテッド・バイオメディカル・インコーポレイテッド ワクチン用免疫原性ｌｈｒｈペプチド構築体および合成普遍免疫刺激器
JP2944419B2 (ja) 1993-05-10 1999-09-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 持続性遊離組成物中の薬理学的活性成分の安定
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5620955A (en) 1993-06-18 1997-04-15 Peptide Technologies Corporation Bombesin receptor antagonists and uses thereof
US5410018A (en) 1994-02-25 1995-04-25 Oregon Regional Primate Research Center Bombesin-related peptides
JP3959746B2 (ja) 1995-06-07 2007-08-15 ペプスキャン システムズ ベー．フェー． 改良ペプチド、免疫原性組成物およびワクチンまたは医薬製剤、ｌｈｒｈホルモンに対する動物の免疫方法、ならびにｌｈｒｈ縦列反復ペプチドおよびそのワクチンとしての使用
CA2222231A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
US5885966A (en) 1995-06-07 1999-03-23 Dlo Instituut Voor Dierhouderij En Diergezondheid Peptide, immunogenic composition and vaccine or medical preparation, a method to immunise animals against the hormone LHRH, and analogs of the LHRH tandem repeat peptide and their use as vaccine
GB9513121D0 (en) * 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MY147327A (en) 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
KR0144618B1 (ko) * 1995-09-29 1998-07-15 김완섭 음식물 쓰레기 처리방법
US5843903A (en) * 1995-11-27 1998-12-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Targeted cytotoxic anthracycline analogs
US7078413B2 (en) 1996-04-19 2006-07-18 Wisconsin Alumni Research Foundation Compositions and methods of use for a bombesin peptide
AU717020B2 (en) * 1996-05-03 2000-03-16 Immunomedics Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6156725A (en) 1996-08-16 2000-12-05 National Institute Of Immunology Drug for the treatment of cancer
CA2264007A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Patel, Cell & Receptor Technologies Inc. Agonist-dependent internalization of human somatostatin receptors types 1-5
EP0835662B1 (en) 1996-10-08 2001-11-14 National Institute of Immunology A drug for the treatment of cancer
US5948750A (en) * 1996-10-30 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6063796A (en) 1997-04-04 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6025372A (en) 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
CA2346154A1 (en) * 2001-05-02 2002-11-02 University Of Missouri Gastrin receptor-avid peptide conjugates
US20020115596A1 (en) * 1997-10-27 2002-08-22 Merk & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
AU1285499A (en) 1997-10-30 1999-05-24 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
ATE274357T1 (de) * 1998-06-05 2004-09-15 Univ Texas Texaphyrin-konjugate und ihre anwendiung
US6025468A (en) 1998-06-20 2000-02-15 United Biomedical, Inc. Artificial T helper cell epitopes as immune stimulators for synthetic peptide immunogens including immunogenic LHRH peptides
GB9814527D0 (en) * 1998-07-03 1998-09-02 Cyclacel Ltd Delivery system
GB2343182A (en) 1998-10-27 2000-05-03 Ferring Bv Use of GnRH-II and analogues thereof for the treatment of osteoporosis
WO2000050059A1 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 The Uab Research Foundation Taxane derivatives for targeted therapy of cancer
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
PL354623A1 (en) 1999-10-12 2004-02-09 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
AU4267700A (en) 2000-01-13 2001-07-19 Academia Sinica Application of somatostatin analogs to specific delivery of anti-tumor drugs into tumor cells
US8263739B2 (en) * 2000-06-02 2012-09-11 Bracco Suisse Sa Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use
US7109167B2 (en) * 2000-06-02 2006-09-19 Bracco International B.V. Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use
JP2002047298A (ja) 2000-07-10 2002-02-12 Academia Sinica 新規抗がん剤伝達系
ATE291587T1 (de) 2000-07-31 2005-04-15 Dabur Res Foundation Somatostatin analoge und deren verwendung zur behandlung von krebs
US6316414B1 (en) 2000-07-31 2001-11-13 Dabur Research Foundation Somatostatin analogs for the treatment of cancer
WO2002020715A2 (en) * 2000-09-05 2002-03-14 Biosight Ltd. Peptide conjugated anti-cancer prodrugs
EP1315512A4 (en) * 2000-09-08 2005-11-09 Univ Texas NOVIRAL AD TARGETING AND MANIPULATION OF IMMUNE SYSTEM RESPONSE USING TARGETING PEPTIDES
US7420030B2 (en) * 2000-09-08 2008-09-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Aminopeptidase A (APA) targeting peptides for the treatment of cancer
WO2002087497A2 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Therapeutic agent/ligand conjugate compositions, their methods of synthesis and use
EP1401818A2 (en) 2001-05-30 2004-03-31 Targesome, Inc. Targeted multivalent macromolecules
IL154183A0 (en) * 2001-05-31 2003-07-31 Medarex Inc Cytotoxins, prodrugs, linkers and stabilizers useful therefor
CA2449634C (en) * 2001-06-08 2011-08-02 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R Somatostatin-dopamine chimeric analogs
US7893223B2 (en) * 2001-07-17 2011-02-22 Bracco Imaging S.P.A. Multidentate AZA ligands able to complex metal ions and the use thereof in diagnostics and therapy
WO2003020906A2 (en) * 2001-08-31 2003-03-13 Abmaxis, Inc. Multivalent protein conjugate with multiple ligand-binding domains of receptors
WO2003028527A2 (en) * 2001-09-21 2003-04-10 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Diagnostic or therapeutic somatostatin or bombesin analog conjugates and uses thereof
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US20030083241A1 (en) 2001-11-01 2003-05-01 Young Charles W. Use of somatostatin receptor agonists in the treatment of human disorders of sleep hypoxia and oxygen deprivation
WO2003057214A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Somatocor Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidin-2,4-dione derivatives as non-peptide somatostatin receptor ligands
EP1531846A4 (en) * 2002-02-27 2006-04-19 Us Gov Health & Human Serv CONJUGATES OF LIGAND, LINK AND CYTOTOXIC AGENS, AND RELATED COMPOSITIONS AND USE PROCESSES
US7211240B2 (en) * 2002-03-01 2007-05-01 Bracco International B.V. Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
ES2506142T3 (es) * 2002-03-01 2014-10-13 Dyax Corp. Péptidos de unión a KDR y a VEGF/KDR y su uso en diagnóstico
DK1487493T3 (da) * 2002-03-01 2010-05-25 Univ Tulane Konjugater af cytotoksiske midler og biologisk aktive peptider
WO2004093804A2 (en) 2003-04-18 2004-11-04 Five Prime Therapeutics, Inc. Human polypeptides encoded by polynucleotides and methods of their use
SG173223A1 (en) * 2003-04-22 2011-08-29 Ipsen Pharma Sas Peptide vectors
TWI262192B (en) * 2003-07-01 2006-09-21 Univ Nat Taiwan Labeling peptide for nasopharyngeal carcinoma (NPC) cells
WO2008051421A2 (en) * 2006-10-20 2008-05-02 Ipsen Pharma S.A.S. Peptide-cytotoxic conjugates

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FUSELIER J A; ET AL, "An adjustable release rate linking strategy for cytotoxinpeptide conjugates." BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2003, Vol: 13, Page(s): 799-803. SAFAVY; ET AL, "Synthesis and biological evaluation of paclitaxel-c225 conjugate as a model for targeted drug delivery". BIOCONJUGATE CHEMISTRY, 2003, Vol: 14, №2, p.302-310. HUANG C-M; WU Y-T; CHEN S-T, "Targeting delivery of paclitaxel into tumor cells via somatostatin receptor endocytosis." CHEMISTRY AND BIOLOGY, 2000, Vol: 7, №7, p.453-461. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2523197C (en) 2016-05-24
SG173223A1 (en) 2011-08-29
WO2004093807A2 (en) 2004-11-04
CA2523197A1 (en) 2004-11-04
RU2005136221A (ru) 2006-05-27
CN101791409A (zh) 2010-08-04
EP2662087A1 (en) 2013-11-13
MXPA05011233A (es) 2005-12-14
IL171204A (en) 2013-01-31
EP2161037A3 (en) 2010-05-26
EP1624884A4 (en) 2009-08-05
JP4578470B2 (ja) 2010-11-10
JP2010265271A (ja) 2010-11-25
AU2004232314A1 (en) 2004-11-04
CN1777439A (zh) 2006-05-24
NZ564694A (en) 2009-11-27
JP2006524256A (ja) 2006-10-26
WO2004093807A3 (en) 2005-08-04
NO20054494D0 (no) 2005-09-28
KR20070108953A (ko) 2007-11-13
NO20054494L (no) 2006-01-09
NZ576739A (en) 2011-01-28
EP1624884A2 (en) 2006-02-15
US8709998B2 (en) 2014-04-29
KR100817232B1 (ko) 2008-03-27
AU2004232314B2 (en) 2007-11-22
EP2161037A2 (en) 2010-03-10
KR20060003047A (ko) 2006-01-09
US20070093645A1 (en) 2007-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010265271A (ja) ソマトスタチンベクター
CA3017926C (en) Methods for synthesizing .alpha.4.beta.7 peptide antagonists
KR20110125235A (ko) 뉴로펩타이드 ｙ 수용체 결합성 화합물을 포함하는 세포독성 접합체
BRPI0707599A2 (pt) sÍntese de peptÍdeo semelhante a glucagon
JPH05163299A (ja) ヘプタペプチドおよびオクタペプチドのソマトスタチン類似アミド誘導体、それを含有する製剤組成物、およびその製造法
KR20220035199A (ko) 인크레틴 유사체의 제조 방법
KR101417872B1 (ko) 59번 위치에 아미노산 치환을 포함하는 인슐린 유사 성장 인자-1(ｉｇｆ-1)의 유사체
AU2005298840B2 (en) S-alkyl-sulphenyl protection groups in solid-phase synthesis
JP4988851B2 (ja) ペプチド−細胞傷害性コンジュゲート
CA2376506C (en) Neuromedin b and somatostatin receptor agonists
US6673769B2 (en) Lanthionine bridged peptides
US5962409A (en) Somatostatin-analogous cyclic peptides with inhibitory activity on growth hormone
AU2007221964B2 (en) Peptide vectors
JP2010150253A (ja) 肝癌を治療するための薬剤
KR20130034701A (ko) 생리적 안정성을 증가시킨 ｐａｒ―2 활성화 펩타이드 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5502164A (en) Peptide compounds having therapeutic activity
JPH0940699A (ja) ポリペプチド及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130422