RU2259825C9 - Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности - Google Patents

Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности Download PDF

Info

Publication number
RU2259825C9
RU2259825C9 RU2001117033/15A RU2001117033A RU2259825C9 RU 2259825 C9 RU2259825 C9 RU 2259825C9 RU 2001117033/15 A RU2001117033/15 A RU 2001117033/15A RU 2001117033 A RU2001117033 A RU 2001117033A RU 2259825 C9 RU2259825 C9 RU 2259825C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
nitropropylene
nitroethylene
substances
antimicrobial
Prior art date
Application number
RU2001117033/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001117033A (ru
RU2259825C2 (ru
Inventor
П.П. Денисенко (RU)
П.П. Денисенко
Н.С. Сапронов (RU)
Н.С. Сапронов
А.А. Тарасенко (RU)
А.А. Тарасенко
Original Assignee
БиоДием Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2001117033/15A priority Critical patent/RU2259825C9/ru
Application filed by БиоДием Лимитед filed Critical БиоДием Лимитед
Priority to EP11192901.4A priority patent/EP2471531B1/en
Priority to CN2010101446793A priority patent/CN101804047B/zh
Priority to EP02734905A priority patent/EP1404665B1/en
Priority to CN028121716A priority patent/CN1863788B/zh
Priority to AU2002311088A priority patent/AU2002311088B2/en
Priority to EP11192905.5A priority patent/EP2468276B1/en
Priority to PCT/AU2002/000783 priority patent/WO2002102789A1/en
Priority to EP11192904.8A priority patent/EP2468275B1/en
Priority to JP2003506262A priority patent/JP5138146B2/ja
Priority to CA2450121A priority patent/CA2450121C/en
Priority to US10/481,667 priority patent/US20040266844A1/en
Priority to BR0210506-3A priority patent/BR0210506A/pt
Publication of RU2001117033A publication Critical patent/RU2001117033A/ru
Priority to ZA2003/09750A priority patent/ZA200309750B/en
Priority to HK04104888.3A priority patent/HK1061856A1/xx
Application granted granted Critical
Publication of RU2259825C2 publication Critical patent/RU2259825C2/ru
Publication of RU2259825C9 publication Critical patent/RU2259825C9/ru
Priority to US11/923,404 priority patent/US7825145B2/en
Priority to JP2009139677A priority patent/JP5281960B2/ja
Priority to US12/776,896 priority patent/US8158664B2/en
Priority to US13/425,054 priority patent/US8569363B2/en
Priority to JP2012271814A priority patent/JP5679128B2/ja
Priority to US14/026,641 priority patent/US9045452B2/en
Priority to US14/728,854 priority patent/US20150258059A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/52—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Предложен новый класс соединений для борьбы с возбудителями бактериальной, протозойной и грибковой природы. Соединения являются производными гетеронитроалкенов (диоксолы, оксазолы, имидазолы) с указанными ниже структурными формулами и эффективны в отношении грамположительных бактерий и грамотрицательных аэробов, грибков рода Candida, Trichophyton и др., трихомонад. Они могут использоваться при лечении раневых инфекций, грибковых поражений, септических состояний, пневмонии, трахомы, орнитоза, сальмонеллеза, в том числе в ветеринарии. 5 н.п. ф-лы, 5 табл.
1. 1,3-бензодиоксол-5-β-нитроэтилен
Figure 00000001
2. 1,3-бензодиоксол-5-β-нитропропилен
Figure 00000002
3. бензимидазол-5-β-нитропропилен
Figure 00000003
4. 2-метилбензимидазол-5-β-нитроэтилен
Figure 00000004
5. бензоксазол-5-β-нитроэтилен
Figure 00000005
6. 2-метилбензоксазол-5-β-нитропропилен

Description

Изобретение относится к области экспериментальной медицины и биологии и может быть использовано в медицине, ветеринарии, в сельском хозяйстве для борьбы с возбудителями бактериальной, грибковой и протозойной природы, а также для защиты живых организмов от лучевого поражения.
В настоящее время ассортимент средств с широким спектром активности по отношению к возбудителям бактериальной, грибковой и протозойной природы довольно ограничен.
Наиболее широкое применение для борьбы с патогенными микроорганизмами получили антибиотики. Однако, как правило, антибиотики обладают узкой специфичностью. Одним из наиболее универсальных антибиотиков является полимиксин, проявляющий активность в отношении большой группы грамотрицательных бактерий, но в отношении возбудителей грибковой и протозойной природы указанный антибиотик неэффективен.
Выбор средств для защиты живых организмов от радиоактивного излучения также достаточно ограничен.
Среди радиопротекторов наиболее эффективными являются серосодержащие соединения [1].
Известно официально применяемое радиозащитное средство цистамин [2]. Индекс защиты указанного препарата не превышает 1,45. Недостатком средства является то, что он вызывает диарею.
Известным радиозащитным препаратом является меркамин (b-меркаптоэтиламин) [3].
Недостатками меркамина являются невысокий терапевтический индекс, небольшая длительность действия (0,5 - 1 час), малая отсроченность радиозащитного действия (15-30 мин).
Известны вещества - производные арилнитроалкенов, которые проявляют антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности [4].
Их структурная формула:
Figure 00000013
где R1 = Н, СН3; R2, R3 - одинаковые или различные заместители, выбранные из ряда Н, ОСН3, ОН, NO2, (СН3)2N или R2 и R3 вместе (-CH2O-).
Их активности удовлетворительны, но стремление получить более дешевые, из более доступного сырья низкотоксичные препараты с широким спектром биологических активностей предполагает изучение других химических соединений.
Целью заявляемого изобретения является расширение арсенала средств, эффективных в отношении широкого круга патогенных микробов, грибков и простейших, а также расширение арсенала радиозащитных средств. Указанная цель достигается тем, что в качестве антимикробных, антигрибковых, антипротозойных и радиозащитных веществ применяют производные гетероциклических арилнитроалкенов (диоксолы, оксазолы и имидазолы).
Предлагаемый для патентования ряд биологически активных веществ относится к классу конденсированных ароматических систем: бензольной и пятичленной гетероциклической, содержащей в гетерокольце два гетероатома: кислород или азот, или оба вместе в положении 1,3, а также боковую цепь в положении 5-нитроалкен.
Наличие пятичленной гетероциклической системы, сконденсированной с арилнитроалкеном, обуславливает особые свойства, позволяющие выделить такие соединения в особый класс.
К классу гетероциклических арилнитроалкенов относятся диоксолы, оксазолы и имидазолы. Диоксолы описаны в литературе [5]. Синтез производных бензимидазола и бензоксазола осуществляли стандартным способом [6, 7].
Реакция конденсации:
Figure 00000014
где х = N, О; у = N, NH, О; R = СН3, Н
Катализаторы: NaOH, KOH или первичные алифатические амины низкомолекулярного ряда или этилендиамин
Эквимолекулярную смесь соответствующего альдегида и первичного нитроалкильного соединения с катализатором выдерживали в течение 7-10 дней при t=16 - 22°С в темноте. Выпавшие кристаллы отделяли, промывали спиртом, сушили. Выход 95 - 97%. Температура плавления соединений совпадает с известной в литературе. При многократной перекристаллизации Тпл. повышается на 1 - 1,5°С. ИК-спектры полученных веществ совпадают с описанными в литературе: [8, 9, 10].
Известно, что β-нитростирол и некоторые его производные проявляют биологическую, в частности, фунгицидную, активность [11]. Известные арилнитроалкены [4] обладали антимикробной, антигрибковой, антипротозойной активностями, способностью защиты живых организмов от лучевого поражения.
Однако в опубликованных источниках информации нами не выявлено сведений о применении заявляемых соединений, а именно 3,4-замещенных гетероарилнитроалкенов при указанных в формулах заместителях и их сочетании в качестве веществ, проявляющих антимикробную, антигрибковую, антипротозойную и радиозащитную активности.
Примеры наиболее эффективных соединений из заявляемого ряда с точки зрения активности и спектра действия представлены ниже:
1. 1,3-бензодиоксол-5-β-нитроэтилен
Figure 00000015
2. 1,3-бензодиоксол-5-β-нитропропилен
Figure 00000016
3. бензимидазол-5-β-нитропропилен
Figure 00000017
4. 2-метилбензимидазол-5-β-нитроэтилен
Figure 00000018
5. бензоксазол-5-β-нитроэтилен
Figure 00000019
6. 2-метилбензоксазол-5-β-нитропропилен
Figure 00000020
Влияние природы и положения заместителей, а также бициклической структуры на биологические свойства и действие вещества не может быть точно определено и предсказано теоретически, несмотря на принципиальную известность некоторых общих закономерностей, поскольку существует ряд факторов, который проявляется лишь при экспериментальной проверке на живых организмах, например, взаимодействие с рецептором, способность проникать через мембраны, наличие равновесия между лечебным действием и детоксикацией в организме, побочные эффекты и другие факторы.
Исследования, проведенные авторами в опытах in vitro и in vivo, показали, что соединения заявляемой группы проявляют достоверно широкий спектр антимикробного, антигрибкового, антипротозойного действия и, кроме того, обладают радиозащитными свойствами. Из приведенного перечня сединений наилучшие результаты в испытаниях на биологическое действие показало соединение 1, которое ранее на биологическую активность не проверяли [9, 10]. Минимальная концентрация, при которой проявляется активность указанных соединений, составляет 0,03%.
Из шести заявляемых веществ два вещества (1 и 2): 1,3-бензодиоксол-5-β-нитроэтилен и 1,3-бензодиоксол-5-β-нитропропилен были известны на дату приоритета заявляемого изобретения под названием соответственно piperonyliden-nitromethan и piperonyliden-nitroathan и три метода их получения были описаны в литературе [9] соответственно на стр.4504-4505 и стр.4508.
Заявляемые диоксолы могут быть описаны общей структурной формулой:
Figure 00000021
где R=Н, СН3
Остальные четыре вещества (3, 4, 5, 6): бензимидазол-5-β-нитропропилен, 2-метилбензимидазол-5-β-нитроэтилен, бензоксазол-5-β-нитроэтилен и 2-метилбензоксазол-5-β-нитропропилен не были известны из уровня техники на дату подачи заявки.
Заявляемые вещества являются малотоксичными - средняя летальная доза составляет для мышей не более 1,5 г на 1 кг веса.
В испытаниях использовали музейные (с индексом "М") штаммы возбудителей и штаммы, выделенные (с индексом "В") из патологического материала, взятого от больных, и прошедшие не более трех лабораторных пассажей. Для каждого рода возбудителей использовали соответствующие оптимальные питательные среды. Был применен метод импрегнации исследуемыми веществами питательных твердых сред в дозах от 0,03% до 2,0%. Частично использовали метод диффузии в агаре по аналогии со стандартными методиками определения чувствительности к антибиотикам.
Метод диффузии в агаре осуществляли следующим образом.
Готовили среду АГВ (официальный стандарт), импрегнированную исследуемыми соединениями в концентрации от 0,01 до 2,0%. Среду разливали в чашечки Петри и после застывания из нее вырезали столбики диаметром 10 мм, которые накладывали на поверхность чашек Петри сразу же после посева на них испытуемых микроорганизмов (не менее 6-ти столбиков на культуру). Через сутки инкубации при 37°С измеряли диаметр зон задержки роста культуры вокруг столбиков. Оценку результатов выполняли в соответствии с официальными нормативами тестирования антибиотикочувствительности: диаметр ≤ 20 мм соответствовал устойчивости культуры, 21 - 28 мм - ее умеренной устойчивости и ≥ 29 мм - чувствительности.
Параллельно проводили испытания чувствительности возбудителей к 15-ти антибиотикам по официальной инструкции Управления по внедрению новых лекарственных средств и медтехники (метод дисков).
В пределах каждого рода использовали несколько видов и штаммов возбудителя для выявления пределов штаммовых и видовых вариаций чувствительности к исследуемым веществам с целью оценки их вероятной общеродовой широты действия.
В таблице 1 представлены результаты испытаний соединений при концентрации 1,0%, при которой они подавляли размножение
5·105 - 5·107 микр. тел/мл, и сравнительные результаты испытаний чувствительности к 15-ти антибиотикам:
1 - пенициллин,
2 - ампициллин,
3 - гентамицин,
4 - карбенициллин,
5 - канамицин,
6 - линкомицин,
7 - левомицетин,
8 - оксациллин,
9 - полимиксин,
10 - рифамицин
11 - ристомицин,
12 - стрептомицин,
13 - тетрациклин,
14 - эритромицин,
15 - цефалоспорин.
В таблице 2 представлены результаты испытаний чувствительности некоторых микроорганизмов к исследуемым соединениям методом диффузии в агаре.
В таблице 3 представлены результаты испытаний чувствительности патогенных грибов к исследуемым соединениям.
Проводили также испытания действия исследуемых соединений на трихомонады.
Использовали штаммы паразита, выделенные от больных. Трихомонады культивировали в среде 199 с добавлением 5,0% нативной сыворотки эмбрионов коров, углеводов и антибиотиков для подавления сопутствующей флоры. В культуральные пробирки на поверхность Среды наслаивали вазелиновое масло. Опытные образцы содержали исследуемые соединения в концентрации 0,3%.
Было исследовано 7 исходных проб, содержащих подвижные формы паразита в количестве 5-8 клеток в 1,0 см3. Культивирование паразита в контроле при рН 5,8 - 6,5 и t = 37°С удавалось в пределах 3 - 4-х пассажей (5-6 дней каждый пассаж). Во всех случаях культивирование подвижных форм в среде, содержащей испытуемые вещества, не удалось. Уже после первого пассажа подвижные формы не воспроизводились.
Лечебно-профилактическое действие веществ определяли в опытах in vivo на мышах, зараженных внутрибрюшинно или интраназально бактериями псевдотуберкулеза и сальмонеллеза.
Испытуемые вещества в дозе < 20% ЛД50/0,2 вводили внутрибрюшинно, внутримышечно и перорально в разные сроки от дня заражения. За 2 и 1 день до заражения (схемы 2, 1), в день заражения (схема 0) и после заражения через 1, 2, 3 и т. д. дней (схемы +1, +2, +3 и т. д.).
Учитывали ежедневные показатели смертности, вычисляли их кумулятивные вариации, на основе которых определяли результаты действия препарата по формуле
ИД=[(Б-А):Б]•100,
где ИД - индекс действия препарата, %;
А - кумулята смертности в опыте;
Б - кумулята смертности в контроле.
Результаты испытаний представлены в таблице 4.
Результаты испытаний показали наличие у всех исследуемых соединений лечебной и профилактической активности на моделях сальмонеллезной псевдотуберкулезной инфекции.
При внутримышечном введении препаратов лечебно-профилактическое действие в виде снижения смертности животных составило 52 - 53%. Лечебное действие для сальмонеллеза варьировало в пределах 50,0% - 20,0%. Для псевдотуберкулеза профилактическое действие составило 50,0%.
Радиозащитное действие исследуемых соединений испытывали на белых мышах, самцах, с массой 18-20 г.
Дозы R0 - 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, Гр (1 Гр = 100 рентген).
Срок наблюдений - 25 дней.
Метод учета: смертность в динамике, расчет кумулятивной смертности и фактические изменения дозы (ФИД).
Схема введения: 50 мг/кг по 0,2 мл в мышь.
1 группа - контроль,
2 группа - за 2 и 1 сутки до облучения.
Результаты испытаний радиозащитного действия исследуемых соединений представлены в таблице 5.
Как показали результаты испытаний, при профилактическом применении существенно снижается смертность облученных животных по сравнению с контролем для всех доз облучения. ФИД (ЛД50 контр.) = 1,39-1,43, что говорит о высоком радиозащитном эффекте указанных соединений, не уступающих по своему действию табельным средствам.
Таким образом, заявляемые вещества проявляют широкий спектр антимикробной, антигрибковой и антипротозойной активности и по спектру действия превосходят антибиотики. Кроме того, указанные соединения обладают высоким радиозащитным действием.
Благодаря описанным свойствам заявляемые вещества могут найти применение при лечении раневых инфекций, септических состояний, пневмонии, трахомы, оринтоза, трихомониаза, грибковых поражений, в ветеринарной практике - для профилактики и лечения сальмонеллезов. Кроме того, данные вещества могут быть использованы для защиты живых организмов от лучевого поражения. Возможно также применение заявляемых соединений в различных отраслях, где требуется антисептическая обработка материалов.
Figure 00000022
Figure 00000023
ТАБЛИЦА 2
Название микроорганизма Диаметр зон в мм для концентрации препарата в диске, %
2,0 1.0 0,1
Гамма-гемолитический стрептококк В-672 35 # 34 # 32 #
Вета-гемолитический стрептококк В-624 31 # 32 # 31 #
Staph. Aurens B-685 39 # 37 # 35 #
Staph. epidermis B-513 38 # 34# 32 #
Shigella flexner M-2A6907 36 # 33 # 31 #
Shigella Sonnei B-720 39 # 35 # 30 #
Salmonella typhimyrium M-727 32 # 30 # 24 #
Salmonella paratyphi M-16469 36 # 30 # 28 #
Acinetobakter B-681 38 # 35 # 32 #
Alkaligenes sp. B-689 40 # 38 # 36 #
Enterobakter agglomerans B-679 33 # 30 # 25 #
Corynebakterium B-670 40 # 35 # 31 #
Bacillus sp. B-575 38 # 34 # 29
Примечание:
# чувствителен;
+ умеренно чувствителен;
- устойчив.
ТАБЛИЦА 3
Название грибка Посевная доза Результат Число микробных тел в присутствии препарата при концентрациях, %
2,0 0,5 0,1
Candida albicans В-45 5×104 рост 0 0 о
задержано 5×104 5×106 5×106
Candida albicans М-3 5×104 рост 0 0 0
задержано 5×106 5×106 5×106
Trichophyton (музей ГИДУВ) 102 рост 0 0 0
задержано 107 107 107
Geotrichum М-158 105 рост 0 0 0
задержано 105 105 104
Torula histolytika (Cryptococcus) 105 рост 0 0 о
задержано 105 105 105
ТАБЛИЦА 4
№
п/п		 Возбудитель и метод заражения Схема введения препара-та Инкубационный период в днях Кумулята смертности Индекс дейст-вия, %
опыт контр. опыт контр  
1 2 3 4 5 6 7 8
1 Сальмонелла внутрибрюшинно -1,0, +1, +2, +3
200 мг/кг внутримышечно		 0 0 47 99 +52,53
2 Сальмонелла интраназально +2, +3
200 мг/кг внутримышечно		 1 0 15 30 +50,00
3 Сальмонелла внутрибрюшинно +1, +2, +3
200 мг/кг внутримышечно		 5 5 17 22 +22,73
4 Ерсения псевдотуберкулеза внутрибрюшинно -3, -2
200 мг/кг внутримышечно		 4 4 20 40 +50,00
5 Сальмонелла внутрибрюшинно +1, +2, +5
200 мг/кг внутримышечно		 0 0 56 70 +20,00
6 Сальмонелла внутрибрюшинно 0 внутрибрюшинно
100 мг/кг		 0 0 31 44 +36,36
ТАБЛИЦА 5
Доза R (Гр*) Кумулятивная смертность в группах, %
контроль профилактика
2 2,9 0
4 3,6 0
6 13,1 3,8
8 21,1 9,5
10 43.8 13,3
15 66,7 45,5
20 94,1 83,3
ФИД   1,39-1,48
ЛД50 10,73 Гр 15,88 Гр
Примечание: *1 Гр = 100 Рентген
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Куна П. Химическая радиозащита. Москва, 1989 г., стр.25-28.
2. Владимиров В.Г. и др. Радиопротекторы, структура и функция. Киев, 1989 г., стр.139.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч.2, Москва, 1986 г., стр.189.
4. Денисенко П.П., Тарасенко А.А. Патент РФ на изобретение No.2145215. Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности. БИ No.4, 10.02.2000 г.
5. Перекалин В.В. Непредельные нитросоединения. Ленинград, 1961 г., стр.67.
6. Перекалин В.В. Непредельные нитросоединения. Москва, 1966 г., стр.119.
7. Перекалин В.В. Непредельные нитросоединения. Ленинград, 1982 г. стр.55, 59, 61, 71, 73, 88, 89, 91, 95.
8. Otto Senates, Heinz A. Graefe "Arylnitroalkenes: a new group of antibacterial agents"; Journal of the American Chemical Society, том 74, стр.4486-4490 (1952 г.).
9. Е. Knoevenagel, Leonard Walter "Condensation aliphatischer Nitrokorper mit aromatischen Aldehyden durch organische Basen"; Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft, том 37, стр.4502-4510 (1904 г.)
10. H.Burton, (miss) J. A. Duffield "The synthesis of derivatives of 5:6-dihydroxyindole.Part 1. 5:6-methylenedioxyindole and its 2-methyl derivative"; Journal of the Chemical Society, London, 1949 г., стр.78-79
11. Г.Фойер. Химия нитро- и нитрозогрупп. Москва, 1973 г., ч.2, стр.194-195; Liebigs Annalen der Chemie, 1987 г., стр.495-498; н.з. Японии No.62 - 42923, А 61 К 31/04, публ. 1987 г.; а.с. ГДР No. 234782, опубл. 1986 г.

Claims (5)

1. Средство, проявляющее антимикробную, антигрибковую, антипротозойную, радиозащитную активности, отличающееся тем, что оно представляет собой производные гетероциклических арилнитроалкенов общей формулы:
Figure 00000024
где R=Н, СН3
2. Средство, проявляющее антимикробную, антигрибковую, антипротозойную, радиозащитную активности, отличающееся тем, что оно представляет собой производное гетероциклического арилнитроалкена, а именно, бензимидазол-5-β-нитропропилен структурной формулы:
Figure 00000025
3. Средство, проявляющее антимикробную, антигрибковую, антипротозойную, радиозащитную активности, отличающееся тем, что оно представляет собой производное гетероциклического арилнитроалкена, а именно, 2-метилбензимидазол-5-β-нитроэтилен структурной формулы:
Figure 00000026
4. Средство, проявляющее антимикробную, антигрибковую, антипротозойную, радиозащитную активности, отличающееся тем, что оно представляет собой производное гетероциклического арилнитроалкена, а именно, бензоксазол-5-β-нитроэтилен структурной формулы:
Figure 00000027
5. Средство, проявляющее антимикробную, антигрибковую, антипротозойную, радиозащитную активности, отличающееся тем, что оно представляет собой производное гетероциклического арилнитроалкена, а именно, 2-метилбензоксазол-5-β-нитропропилен структурной формулы:
Figure 00000028
RU2001117033/15A 2001-06-18 2001-06-18 Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности RU2259825C9 (ru)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2001117033/15A RU2259825C9 (ru) 2001-06-18 2001-06-18 Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности
EP11192904.8A EP2468275B1 (en) 2001-06-18 2002-06-14 Nitrostyrene derivatives with antimicrobial action
CN2010101446793A CN101804047B (zh) 2001-06-18 2002-06-14 抗菌和防辐射化合物
CN028121716A CN1863788B (zh) 2001-06-18 2002-06-14 抗菌和防辐射化合物
AU2002311088A AU2002311088B2 (en) 2001-06-18 2002-06-14 Antimicrobial and radioprotective compounds
EP11192905.5A EP2468276B1 (en) 2001-06-18 2002-06-14 Nitrostyrene derivatives having antimicrobial action
PCT/AU2002/000783 WO2002102789A1 (en) 2001-06-18 2002-06-14 Antimicrobial and radioprotective compounds
US10/481,667 US20040266844A1 (en) 2001-06-18 2002-06-14 Antimicrobial and radioprotective compounds
JP2003506262A JP5138146B2 (ja) 2001-06-18 2002-06-14 抗微生物及び放射線防御化合物
CA2450121A CA2450121C (en) 2001-06-18 2002-06-14 Antimicrobial and radioprotective compounds
EP11192901.4A EP2471531B1 (en) 2001-06-18 2002-06-14 Nitro-styrene derivatives having antimicrobial activity
BR0210506-3A BR0210506A (pt) 2001-06-18 2002-06-14 Compostos antimicrobianos e radioprotetores
EP02734905A EP1404665B1 (en) 2001-06-18 2002-06-14 Antimicrobial compounds
ZA2003/09750A ZA200309750B (en) 2001-06-18 2003-12-17 Antimicrobial and radioprotective compounds
HK04104888.3A HK1061856A1 (en) 2001-06-18 2004-07-06 Antimicrobial compounds
US11/923,404 US7825145B2 (en) 2001-06-18 2007-10-24 Antimicrobial and radioprotective compounds
JP2009139677A JP5281960B2 (ja) 2001-06-18 2009-06-10 抗微生物及び放射線防御化合物
US12/776,896 US8158664B2 (en) 2001-06-18 2010-05-10 Antimicrobial and radioprotective compounds
US13/425,054 US8569363B2 (en) 2001-06-18 2012-03-20 Antimicrobial and radioprotective compounds
JP2012271814A JP5679128B2 (ja) 2001-06-18 2012-12-12 抗微生物及び放射線防御化合物
US14/026,641 US9045452B2 (en) 2001-06-18 2013-09-13 Antimicrobial and radioprotective compounds
US14/728,854 US20150258059A1 (en) 2001-06-18 2015-06-02 Antimicrobial and radioprotective compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2001117033/15A RU2259825C9 (ru) 2001-06-18 2001-06-18 Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2001117033A RU2001117033A (ru) 2003-04-20
RU2259825C2 RU2259825C2 (ru) 2005-09-10
RU2259825C9 true RU2259825C9 (ru) 2006-04-10

Family

ID=20250935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001117033/15A RU2259825C9 (ru) 2001-06-18 2001-06-18 Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности

Country Status (11)

Country Link
US (6) US20040266844A1 (ru)
EP (4) EP2468276B1 (ru)
JP (3) JP5138146B2 (ru)
CN (2) CN101804047B (ru)
AU (1) AU2002311088B2 (ru)
BR (1) BR0210506A (ru)
CA (1) CA2450121C (ru)
HK (1) HK1061856A1 (ru)
RU (1) RU2259825C9 (ru)
WO (1) WO2002102789A1 (ru)
ZA (1) ZA200309750B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2259825C9 (ru) * 2001-06-18 2006-04-10 БиоДием Лимитед Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности
AU2003900927A0 (en) * 2003-02-28 2003-03-13 Biodiem Ltd Growth promotion method
US20070004805A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Navinta Llc Process for preparation of liquid dosage form containing sodium 4-phenylbutyrate
WO2008061308A1 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Biodiem Ltd Protein tyrosine phosphatase modulators
JP5797377B2 (ja) * 2007-02-20 2015-10-21 テンネコ・オートモティブ・オペレーティング・カンパニー・インコーポレイテッド 正確な車高のための位置決めの形態および方法
CN101077866B (zh) * 2007-05-15 2012-07-11 中国人民解放军第二军医大学 取代苯并噁唑类抗真菌化合物及其制备方法
AU2013204604B2 (en) * 2012-05-30 2016-05-19 Biodiem Limited Method of treating Scedosporium spp. infection
CN103910709A (zh) * 2014-03-05 2014-07-09 甘肃省农业科学院植物保护研究所 一种高活性化合物(e)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)丙烯酸环己酰氨及其制备方法和应用
CN105875292A (zh) * 2016-04-12 2016-08-24 江苏大学 卵磷脂结合葡萄汁有孢汉逊酵母防治柑橘采后病害的方法
CN111194213A (zh) * 2017-08-01 2020-05-22 澳宝生物科学有限公司 使用取代的硝基苯乙烯化合物治疗葡萄球菌和肠球菌感染
CN109400573B (zh) * 2017-08-17 2023-04-11 中国人民解放军第二军医大学 苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物、制备方法及其应用
CN115025073A (zh) * 2022-06-23 2022-09-09 海南大学 一种苯烯烃硝基类化合物作为群体感应抑制剂的非经典抗菌活性用途
CN116836814B (zh) * 2023-06-28 2024-01-30 贵州省草业研究所 一株内生真菌及其在提高紫花苜蓿铝耐受性中的应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE347818C (de) 1922-01-25 Adalbert Wagner Dr Verfahren zur Herstellung aromatischer ss-Nitropropenylverbindungen
FR2115089A1 (en) 1970-11-30 1972-07-07 Anvar Medicaments contg trans carbocyclic or heterocyclic - nitro ethylene cpds - as antitumour and cytoxic agents
DE2134419A1 (de) 1971-07-09 1973-01-25 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2-phenyl3-nitro-buttersaeure-verbindungen
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
HU179696B (en) * 1979-07-26 1982-11-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Plant protective compositions with antimicrobial,mainly fungicide activity and process for preparing the active substances
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
IT1210926B (it) * 1982-08-20 1989-09-29 Farmatis Srl Derivati della 1-metil-5-nitro-imidazolina e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo.
JPS6242923A (ja) 1985-08-19 1987-02-24 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 酵素阻害剤
ATE64854T1 (de) * 1986-05-22 1991-07-15 Atlantic Pharma Prod Zusammensetzung mit hemmender wirkung auf zumindest ein einzelliges lebewesen und/oder virus, herstellungsverfahren und anwendungen dieser zusammensetzung.
EP0447813A1 (en) * 1990-02-28 1991-09-25 GRUPPO LEPETIT S.p.A. Water soluble salts of purpuromycin and pharmaceutical formulations thereof
US5466680A (en) * 1992-03-26 1995-11-14 Cytologics, Inc. Method and compositions for enhancing white blood cell functioning on a mucosal or cutaneous surface
AU7695596A (en) * 1995-12-04 1997-06-27 Hoechst Aktiengesellschaft Use of 1-hydroxy-2-pyridones for treating mucosa diseases which are difficult to treat
CN1079397C (zh) * 1996-02-13 2002-02-20 艾博特公司 作为内皮素拮抗剂的4－(苯并－1,3－间二氧杂环戊烯基)－吡咯烷－3－羧酸衍生物
US5801250A (en) * 1996-12-13 1998-09-01 Abbott Laboratories Process for the stereoselective production of nitro-enamine compounds
RU2145215C1 (ru) * 1997-04-18 2000-02-10 Денисенко Петр Прокофьевич Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности
EA002644B1 (ru) * 1997-08-22 2002-08-29 Мерк Энд Ко., Инк. Производные 4-циано-4-деформилсордарицина
FR2768728B1 (fr) 1997-09-19 1999-12-03 Rhodia Chimie Sa Procede d'acylation d'un compose aromatique
FR2768729A1 (fr) 1997-09-19 1999-03-26 Rhodia Chimie Sa Procede d'acylation d'un compose aromatique et complexes catalytiques
JP2001518470A (ja) 1997-09-26 2001-10-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規な血管形成阻害剤
US6165997A (en) * 1997-11-20 2000-12-26 Statens Serum Institut Phospholipids having antimicrobial activity with or without the presence of antimicrobials
JPH11171773A (ja) * 1997-12-11 1999-06-29 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤
MA26628A1 (fr) * 1998-05-11 2004-12-20 Glaxo Wellcome Sa Morpholino ethers
CA2341409A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck And Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
JP2002524546A (ja) * 1998-09-14 2002-08-06 アボット・ラボラトリーズ 立体選択性ニトロ化合物の製造方法
RU2148215C1 (ru) 1998-12-21 2000-04-27 Конструкторское бюро "Арматура" Электродный нагреватель
CA2417500C (en) 2000-07-28 2008-11-18 Georgetown University Medical Center Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors
RU2259825C9 (ru) * 2001-06-18 2006-04-10 БиоДием Лимитед Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
СПАСОВ А.А. и др. Спектр фармакологической активности и токсикологические свойства производных бензимидазола (обзор). Химико-фармацевтический журнал. - М., 1999, т.33, №5, с.6-17. *
ЭФРОС Л.С. Исследование в области производных имидазола. III. Нитрование производных бензимидазола и получение новых производных 1,2,4,5-диимидазоло-бензола [1]. Журнал общей химии. 1952, т.22, вып.6, июнь, с.1008-1015. Реферат из АБД "Medline": Ying H.Q. et al. Studies on chemotherapeutic agents against Schisto-somiasis japonica: synthesis of benzimidazole derivatives. Yao Xue Xue Bao. 1993; 28(7):553-6. Реферат из АБД CAS: CASALE, JOHN F. et al. Synthesis and characterization of the 2,3-methylenedioxyamphetammes. J. Forensic Sci. 1995, 40(391-400). *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2468276A1 (en) 2012-06-27
EP2468275A1 (en) 2012-06-27
US20120225935A1 (en) 2012-09-06
EP2468276B1 (en) 2015-11-11
US20090012137A1 (en) 2009-01-08
EP2471531A3 (en) 2012-10-17
CA2450121A1 (en) 2002-12-27
CN101804047B (zh) 2012-12-26
JP5138146B2 (ja) 2013-02-06
EP2471531A2 (en) 2012-07-04
JP2009263372A (ja) 2009-11-12
US7825145B2 (en) 2010-11-02
WO2002102789A1 (en) 2002-12-27
CA2450121C (en) 2012-08-21
JP2005511487A (ja) 2005-04-28
JP5679128B2 (ja) 2015-03-04
US8569363B2 (en) 2013-10-29
US20100292317A1 (en) 2010-11-18
JP2013082719A (ja) 2013-05-09
US20150258059A1 (en) 2015-09-17
CN101804047A (zh) 2010-08-18
CN1863788A (zh) 2006-11-15
HK1061856A1 (en) 2004-10-08
EP1404665A4 (en) 2007-06-27
US9045452B2 (en) 2015-06-02
BR0210506A (pt) 2004-05-18
EP1404665B1 (en) 2012-08-08
CN1863788B (zh) 2010-05-12
ZA200309750B (en) 2005-05-25
US20040266844A1 (en) 2004-12-30
RU2259825C2 (ru) 2005-09-10
JP5281960B2 (ja) 2013-09-04
US8158664B2 (en) 2012-04-17
EP1404665A1 (en) 2004-04-07
AU2002311088B2 (en) 2009-01-08
US20140080876A1 (en) 2014-03-20
EP2468275B1 (en) 2015-11-04
EP2471531B1 (en) 2015-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2259825C9 (ru) Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности
JP2009263372A6 (ja) 抗微生物及び放射線防御化合物
US11053205B2 (en) Phenazine derivatives as antimicrobial agents
US10927100B2 (en) Degradable imidazolium oligomer and polymer for antimicrobial applications
AU2002311088A1 (en) Antimicrobial and radioprotective compounds
Lam et al. Antifungal study of substituted 4-pyridylmethylene-4′-aniline Schiff bases
US20180312473A1 (en) Phenazine derivatives as antimicrobial agents
RU2145215C1 (ru) Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности
RU2806095C1 (ru) 8-(2,2,2-ТРИХЛОРАЦЕТИЛ)-9-(п-ХЛОРФЕНИЛ)-6,10-ДИОКСОСПИРО[4,5]ДЕК-8-ЕН-7-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ
RU2811249C1 (ru) Применение 5-бензоил-4-гидрокси-N-(4-йодфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью
RU2803936C1 (ru) 6&#39;-фенил-5&#39;-(2,2,2-трихлорацетил)-4&#39;н-спиро[адамантан-2,2&#39;-[1,3]диоксин]-4&#39;-он, проявляющий противомикробную активность
RU2785688C1 (ru) Применение 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью
SU562978A1 (ru) Производные тиазолидина, обладающие противогрибковой активностью и способ их получени
Grunberg et al. α-Chloromethyl-2-methyl-5-nitro-1-imidazoleethanol (Ro 7-0207), a Substance Exhibiting Antiparasitic Activity against Amebae, Trichomonads, and Pinworms
RU2003655C1 (ru) Метиловый эфир 4-оксо-4-фенил-2-(9-флуорениленгидразино)-2-бутеновой кислоты, ингибирующий рост грамположительной микрофлоры
SU770044A1 (ru) Производственные , -непредельных тиофенсовых кетонов,обладающие противотуберкулезной активностью
RU2281286C1 (ru) 11,11-ДИМЕТИЛ-1-ОКСО-1,2,10,11-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО [h]ПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-СПИРО-2-(1-АРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРОПИРРОЛЫ), ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ ОТНОСИТЕЛЬНО ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ
RU2364590C1 (ru) Изопропиламид 2-(бета-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты, проявляющий противомикробную активность
RU2163236C2 (ru) 1-(21-оксифенил)-2-метилпиррол, проявляющий антимикробную активность
RU2024258C1 (ru) Антибактериальное средство
Sivakumar et al. International Journ Pharmaceut
Abdel Aziz et al. New synthesis of chromonopyrroloimidazolinones and arylidene thioxoimidazolinones: Study of their antimicrobial activities
MXPA03009899A (es) 2-metil-5-nitroimidazol-1-etanol derivados.
UA118268C2 (uk) (5z)-5-[(4-етилсульфанілсульфоніланіліно)-метилен]-4-тіоксотіазолідин-2-он з високим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності та спосіб його одержання

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification