CN109400573B - 苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物、制备方法及其应用，本发明所提供的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物对氟康唑产生的耐药白色念球菌103有明显的协同作用。

Description

苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物、制备方法及其应用。
背景技术
20世纪80年代起，由于广谱抗生素的大量使用、HIV感染、癌症化学治疗和器官移植引起的免疫抑制患者增加等因素，侵袭性真菌感染逐年上升，主要以白念珠菌、新生隐球菌、曲霉菌为主。其中，以白念珠菌的发病率最高。统计显示，白念珠菌感染占院内病原微生物感染的第四位。侵袭性真菌感染的死亡率较高，大多数的统计文献表明真菌感染的死亡率高于50％。
临床抗真菌药物相对偏少，仅有氮唑类、多烯类、棘白菌素类等有限的种类和品种。其中，以唑类药物使用最为广泛，如氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。近年来，随着唑类抗真菌药物的广泛大量使用，临床上已经出现了对唑类抗真菌药物耐药的菌株。其中以氟康唑的耐药最为严重和广泛。真菌耐药成为临床抗真菌感染治疗失败的主要原因之一。
对于耐药真菌感染的治疗策略不多，除了增加抗真菌药物的剂量和更换药物品种外，临床尝试联合用药。但是，在有限的药物品种中，联合用药治疗耐药真菌的效果并不显著，甚至无效。近年来，研究的重点集中于筛选能够与抗真菌药物协同的非抗真菌药物的研究。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于为了克服现有技术中抗真菌药物的耐药性强，以及抗真菌联合用药效果差或无效的问题，从而提供了一种苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物、制备方法及其应用，本发明所提供的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物对氟康唑产生的耐药白色念球菌103有明显的协同作用。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0001382162360000011
其中，n1为0、1、2或3；
R为取代或未取代的C6～C10的芳基、C3～C6的环烷基、
Figure BDA0001382162360000021
噻吩基、呋喃基、C2～C4的炔基、
Figure BDA0001382162360000022
R1与R2连接成
Figure BDA0001382162360000023
R3为C1～C3的烷基；
所述
Figure BDA0001382162360000024
中的A为C3～C6的环烷基，并与苯环形成并环结构；
所述取代或未取代的C6～C10的芳基的取代基的数目为一个或多个(例如2个)，所述取代基为卤素(例如氟、氯、溴或碘)或C1～C6的烷基(例如C1～C3的烷基，再例如甲基)中的一种或多种；当取代基为一个时，取代基的位置可为邻位、对位或间位；当取代基为两个时，取代基的位置可为邻邻、邻对、邻间、间间或间对。
如式I所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物不包含以下结构所示的化合物：
Figure BDA0001382162360000031
本发明中，所述取代或未取代的C6～C10的芳基可为苯基；
所述C3～C6的环烷基可为环丙基、环戊基或环己基；
所述
Figure BDA0001382162360000032
可为
Figure BDA0001382162360000033
所述C2～C4的炔基可为乙炔基；所述
Figure BDA0001382162360000041
可为
Figure BDA0001382162360000042
本发明中，较佳地，当n＝0时，所述R为
Figure BDA0001382162360000043
例如
Figure BDA0001382162360000044
当n＝1时，所述R为取代或未取代的C6～C10的芳基、C4～C6的环烷基、噻吩基、呋喃基、或
Figure BDA0001382162360000045
所述取代或未取代的C6～C10的芳基的取代基的数目可为一个或多个(例如2个)，所述取代基为卤素(例如氟、氯、溴或碘)；
当n＝2时，所述R为取代或未取代的C6～C10的芳基；所述取代或未取代的C6～C10的芳基的取代基的数目可为一个或多个(例如2个)，所述取代基为卤素(例如氟、氯、溴或碘)或C1～C6的烷基(例如C1～C3的烷基，再例如甲基)中的一种或多种。
本发明中，所述R可选自如下任一结构：
Figure BDA0001382162360000046
所述的式I所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物可选自以下任一化合物：
化合物5，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-溴苄基)丙酰胺，结构式所示：
Figure BDA0001382162360000051
化合物12，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-溴苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000052
化合物13，化学名称：3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-溴苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000053
化合物14，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3,4-二氯苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000054
化合物15，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2,4-二氟苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000055
化合物18，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(环己基甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000056
化合物21，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(噻吩-3-甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000057
化合物26，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基苯乙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000058
化合物30，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-溴苯乙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000059
化合物32，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氯苯丙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000061
本发明还提供了一种如式II所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0001382162360000062
其中，n2为1、2或3；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢，或者取代或未取代的苯基或芳杂基；且R4、R5、R6、R7和R8中至少有一个取代基为取代或未取代的苯基或芳杂基；所述芳杂基为吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基或噁唑基；例如，R4、R5、R6、R7和R8中仅一个取代基为取代或未取代的苯基或芳杂基，其余均为氢；
所述取代或未取代的苯基或芳杂基的取代基为C1～C3的烷基(例如甲基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代烷基(例如-CF3)或卤素取代的苯氧基(例如
Figure BDA0001382162360000063
)；
所述如式II所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物的不包含以下结构所示的化合物：
Figure BDA0001382162360000064
本发明中，所述R4、R5、R6和R7同时为氢时，R8可为
Figure BDA0001382162360000065
Figure BDA0001382162360000066
所述R6、R7和R8同时为氢时，所述R4和R5中一个为氢，另一个可为
Figure BDA0001382162360000067
Figure BDA0001382162360000071
Figure BDA0001382162360000072
例如
Figure BDA0001382162360000073
Figure BDA0001382162360000074
所述R4、R5和R8同时为氢时，所述R6和R7中一个为氢，另一个可为
Figure BDA0001382162360000075
Figure BDA0001382162360000076
Figure BDA0001382162360000077
例如
Figure BDA0001382162360000078
Figure BDA0001382162360000079
本发明中，较佳地，当n2＝1时，所述取代或未取代的苯基或芳杂基的取代基为C1～C3的烷基(例如甲基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、或卤素取代的苯氧基(例如
Figure BDA00013821623600000710
)；
当n2＝2或3时，所述所述取代或未取代的苯基或芳杂基的取代基为卤素(例如氟、氯、溴或碘)。
本发明中，所述如式II所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物可选自以下任一化合物：
化合物33，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA00013821623600000711
化合物34，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA00013821623600000712
化合物35，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-三氟甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000081
化合物36，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000082
化合物37，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000083
化合物39，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2,4-二氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000084
化合物40，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000085
化合物41，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000086
化合物42，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-4-基甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000087
化合物44，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(吡啶-4-基)苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000091
化合物45，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(噻吩-2-基)苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000092
化合物46，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(噻吩-3-基)苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000093
化合物47，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(呋喃-2-基)苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000094
化合物48，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1,1’-联苯基)-2-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000095
化合物49，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-2-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000096
化合物50，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-2-基甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000101
化合物51，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1,1’-联苯基)-3-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000102
化合物52，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-3-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000103
化合物53，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-3-基甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000104
化合物54，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)乙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000105
化合物55，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)乙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000106
化合物56，化学名称：3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1，1’-联苯基-4-基乙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000107
本发明还提供了一种如式I所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备抗真菌的药物组合物中的应用；
Figure BDA0001382162360000111
其中，n1为0、1、2或3；
R为取代或未取代的C6～C10的芳基、C3～C6的环烷基、
Figure BDA0001382162360000112
噻吩基、呋喃基、C2～C4的炔基、
Figure BDA0001382162360000113
R1与R2连接成
Figure BDA0001382162360000114
R3为C1～C3的烷基；
所述
Figure BDA0001382162360000115
中的A为C3～C6的环烷基，并与苯环形成并环结构；
所述取代或未取代的C6～C10的芳基的取代基的数目可为一个或多个(例如2个)，所述取代基为卤素(例如氟、氯、溴或碘)或C1～C6的烷基(例如C1～C3的烷基，再例如甲基)中的一种或多种。
本发明中，所述取代或未取代的C6～C10的芳基可为苯基；
所述C3～C6的环烷基可为环丙基、环戊基或环己基；
所述
Figure BDA0001382162360000116
可为
Figure BDA0001382162360000117
所述C2～C4的炔基可为乙炔基；
所述
Figure BDA0001382162360000118
可为
Figure BDA0001382162360000119
本发明中，所述R可选自如下任一结构：
Figure BDA0001382162360000121
本发明中，较佳地，当n＝0时，所述R为
Figure BDA0001382162360000122
例如
Figure BDA0001382162360000123
当n＝1时，所述R为取代或未取代的C6～C10的芳基、C4～C6的环烷基、噻吩基、呋喃基、或
Figure BDA0001382162360000124
所述取代或未取代的C6～C10的芳基的取代基的数目可为一个或多个(例如2个)，所述取代基为卤素(例如氟、氯、溴或碘)；
当n＝2时，所述R为取代或未取代的C6～C10的芳基；所述取代或未取代的C6～C10的芳基的取代基的数目可为一个或多个(例如2个)，所述取代基为卤素(例如氟、氯、溴或碘)或C1～C6的烷基(例如C1～C3的烷基，再例如甲基)中的一种或多种。
所述的式I所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物的结构可选自以下任一结构：
化合物1，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟苯基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000125
化合物2，化学名称：(R)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-茚满酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000131
化合物3，化学名称：(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-茚满酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000132
化合物4，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000133
化合物5，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-溴苄基)丙酰胺，结构式所示：
Figure BDA0001382162360000134
化合物6，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氯苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000135
化合物7，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000136
化合物8，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-氯苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000137
化合物9，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氯苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000138
化合物10，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-氟苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000139
化合物11，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-甲基苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000141
化合物12，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-溴苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000142
化合物13，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-溴苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000143
化合物14，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3,4-二氯苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000144
化合物15，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2,4-二氟苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000145
化合物16，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-丙炔-1-基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000146
化合物17，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(环丙基甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000147
化合物18，化学名称：3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(环己基甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000148
化合物19，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(呋喃-2-甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000149
化合物20，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(噻吩-2-甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000151
化合物21，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(噻吩-3-甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000152
化合物22，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-2-甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000153
化合物24，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000154
化合物25，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(苯乙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000155
化合物26，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基苯乙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000156
化合物27，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-乙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000157
化合物28，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟苯乙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000158
化合物29，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-甲基苯乙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000159
化合物30，化学名称：3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-溴苯乙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000161
化合物31，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(苯丙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000162
化合物32，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氯苯丙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000163
所述应用中，所述药物组合物包含如式I所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和氟康唑。
本发明还提供了一种如式II所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备抗真菌的药物组合物中的应用；
Figure BDA0001382162360000164
其中，n2为1、2或3；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢，或者取代或未取代的苯基或芳杂基；且R4、R5、R6、R7和R8中至少有一个取代基为取代或未取代的苯基或芳杂基；所述芳杂基为吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基或噁唑基；例如，R4、R5、R6、R7和R8中仅一个取代基为取代或未取代的苯基或芳杂基，其余均为氢；
所述取代或未取代的苯基或芳杂基的取代基为C1～C3的烷基(例如甲基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代烷基(例如-CF3)或卤素取代的苯氧基(例如
Figure BDA0001382162360000165
)。
本发明中，较佳地，当n2＝1时，所述取代或未取代的苯基或芳杂基的取代基为C1～C3的烷基(例如甲基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、或卤素取代的苯氧基(例如
Figure BDA0001382162360000166
)；
当n2＝2或3时，所述所述取代或未取代的苯基或芳杂基的取代基为卤素(例如氟、氯、溴或碘)。
本发明中，所述R4、R5、R6和R7同时为氢时，R8可为
Figure BDA0001382162360000171
Figure BDA0001382162360000172
所述R6、R7和R8同时为氢时，所述R4和R5中一个为氢，另一个可为
Figure BDA0001382162360000173
Figure BDA0001382162360000174
Figure BDA0001382162360000175
例如
Figure BDA0001382162360000176
Figure BDA0001382162360000177
所述R4、R5和R8同时为氢时，所述R6和R7中一个为氢，另一个可为
Figure BDA0001382162360000178
Figure BDA0001382162360000179
Figure BDA00013821623600001710
例如
Figure BDA00013821623600001711
Figure BDA00013821623600001712
本发明中，所述如式II所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物的结构可选自以下任一结构：
化合物33，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA00013821623600001713
化合物34，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000181
化合物35，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-三氟甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000182
化合物36，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000183
化合物37，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000184
化合物39，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2,4-二氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000185
化合物40，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000186
化合物41，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000187
化合物42，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-4-基甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000191
化合物43，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000192
化合物44，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(吡啶-4-基)苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000193
化合物45，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(噻吩-2-基)苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000194
化合物46，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(噻吩-3-基)苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000195
化合物47，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(呋喃-2-基)苄基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000196
化合物48，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1,1’-联苯基)-2-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000197
化合物49，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-2-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000201
化合物50，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-2-基甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000202
化合物51，化学名称：3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1，1’-联苯基)-3-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000203
化合物52，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-3-基)甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000204
化合物53，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-3-基甲基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000205
化合物54，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)乙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000206
化合物55，化学名称：3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1，1’-联苯基)-4-基)乙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000207
化合物56，化学名称：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-4-基乙基)丙酰胺，结构式：
Figure BDA0001382162360000211
所述应用中，所述药物组合物包含如式II所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和氟康唑。
本发明还提供了一种如式I所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在碱和缩合剂的作用下，将胡椒基丙酸和式I-1所示的化合物进行如下所示缩合反应，即可；
Figure BDA0001382162360000212
所述缩合反应中，所述缩合剂可为酸和胺缩合反应中常用的缩合剂，例如PyBOP；所述碱可为酸和胺缩合反应中常用的缩合剂，例如DIEA(；所述溶剂可为DMF。
所述缩合反应中，所述胡椒基丙酸和式I-1所示的化合物的摩尔比可为本领域内酸和胺进行缩合反应时的常规比例，例如1:1。
所述缩合反应中，所述缩合剂和所述椒基丙酸的摩尔比可参考本领域该类反应的常规用量，例如1:1。
所述缩合反应中，所述碱和所述椒基丙酸的摩尔比可参考本领域该类反应的常规用量，例如3:1～5:1。
所述缩合反应的温度可为20～35℃。
所述缩合反应可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监控，一般以椒基丙酸或者式I-1所示化合物消失时为反应终点，反应时间一般为2h～3h。
所述缩合反应结束后，还可包含后处理，所述后处理可选自猝灭、萃取、洗涤、干燥、过滤、柱层析和重结晶中的一种或多种后处理方式。
所述猝灭时可选用水；所述萃取时可选用乙酸乙酯；所述洗涤时可选用饱和氯化钠水溶液；所述干燥时可选用无水硫酸钠；所述重结晶选用甲醇和水。
本发明还提供了一种如式II所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在碱和催化剂的作用下，将式II-1所示的化合物和式II-2所示的化合物进行如下所示偶联反应：
Figure BDA0001382162360000221
R4’、R5’、R6’、R7’和R8’各自独立地为氢，取代或未取代的苯基或芳杂基，或者卤素；且R4’、R5’、R6’、R7’和R8’中必须有一个为卤素；所述芳杂基为吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基或噁唑基；
所述Ar为取代或未取代的苯基或芳杂基；所述芳杂基为吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基或噁唑基。
所述催化剂可为本领域偶联反应中常用的催化剂，例如双三苯基磷二氯化钯。
所述碱可为本领域偶联反应中常用的碱，例如碳酸钾。
所述溶剂可采用DMF。
所述偶联反应中，所示式II-1化合物和所述式II-2化合物的摩尔比可为本领域该类反应的常规比例，例如5:6。
所述偶联反应中，所述式II-1化合物和所述催化剂的摩尔比可参考本领域该类反应的常规比例，例如20:1。
所述偶联反应中，所述式II-1化合物和所述碱的摩尔比可参考本领域该类反应的常规比例，例如1:2。
所述偶联反应的温度可为80℃。
所述偶联反应可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监控，一般以HPLC检测所述式II-1所示化合物或II-2所示化合物的量小于5％为反应终点，反应时间一般为6h～8h。
所述偶联反应结束后，还可包含后处理，所述后处理可选自猝灭、萃取、洗涤、干燥、过滤、柱层析和重结晶中的一种或多种后处理方式。
所述猝灭时可选用水；所述萃取时可选用乙酸乙酯；所述洗涤时可选用饱和氯化钠水溶液；所述干燥时可选用无水硫酸钠；所述重结晶选用乙酸乙酯和正己烷。
所述如式II所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物的制备方法，还可包含以下步骤：溶剂中，在碱和缩合剂的作用下，将胡椒基丙酸和式I-1所示的化合物进行如下所示缩合反应，即可；
Figure BDA0001382162360000222
所述缩合反应中，所述缩合剂可为酸和缩合反应中常用的缩合剂，例如PyBOP；所述碱可为酸和胺缩合反应中常用的缩合剂，例如DIEA。
所述缩合反应中，所述胡椒基丙酸和式III所示的化合物的摩尔比可为本领域内酸和胺进行缩合反应时的常规比例，例如1:1。
所述缩合反应中，所述缩合剂和所述椒基丙酸的摩尔比可参考本领域该类反应的常规用量，例如1:1。
所述缩合反应中，所述碱和所述椒基丙酸的摩尔比可参考本领域该类反应的常规用量，例如3:1～5:1。
所述缩合反应的温度可为20～35℃。
所述缩合反应可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监控，一般以椒基丙酸或者式III所示化合物消失时为反应终点，反应时间一般为2h～3h。
所述缩合反应结束后，还可包含后处理，所述后处理可选自猝灭、萃取、洗涤、干燥、过滤、柱层析和重结晶中的一种或多种后处理方式。
所述猝灭时可选用水；所述萃取时可选用乙酸乙酯；所述洗涤时可选用饱和氯化钠水溶液；所述干燥时可选用无水硫酸钠；所述重结晶选用甲醇和水。
本发明中，所述室温是指20℃～35℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物对氟康唑产生的耐药白色念球菌103有明显的协同作用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟苯基)丙酰胺(E)-N-(化合物1)的制备
原料羧酸和原料胺按摩尔比为1:1的比例溶于DMF中，加入1.1当量的PyBOP和3当量的DIEA，室温反应2-3小时，TLC跟踪反应，待反应完全后，将反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析纯化，甲醇和水(体积比为1:1～1:2)重结晶，得白色固体1(收率：61％，纯度大于98％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6):δ967(s，2H)，784(m，2H)，729–707(m2H),6.89–6.77(m,2H),6.71(d,J＝7.8Hz,2H),5.96(s,2H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:288.1
实施例2：(R)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-茚满酰胺(化合物2)的制备
化合物2的制备过程与化合物1的制备过程相似，改变胺的种类，最终得白色固体2(收率：63％，纯度大于98％)，该产物涉及的手性中心是反应原料带入的，由于反应过程不涉及手性变化，因而可以不用再次测试手性纯度。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.32–7.06(m,3H),6.99(d,J＝7.0Hz,1H),6.84(d,J＝6.8Hz,2H),6.70(d,J＝7.8Hz,1H),5.98(s,2H),5.28(dd,J＝15.8,7.9Hz,1H),2.97–2.66(m,4H),2.39(dd,J＝17.1,9.8Hz,3H),1.83–1.62(m,1H).[M+H]+:310.1
实施例3：(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-茚满酰胺(化合物3)的制备
化合物3的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体3(收率：58％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.31–7.07(m,3H),6.99(d,J＝6.9Hz,1H),6.84(d,J＝6.3Hz,2H),6.70(d,J＝7.8Hz,1H),5.98(s,2H),5.28(q,J＝7.8Hz,1H),3.07–2.67(m,4H),2.39(dd,J＝17.4,10.0Hz,3H),1.82–1.61(m,1H).[M+H]+:310.1
实施例4：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟苄基)丙酰胺(化合物4)的制备
化合物4的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体4(收率：55％；纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.31(t,J＝5.7Hz,1H),7.28(dt,J＝11.5,4.2Hz,1H),7.21–6.95(m,3H),6.84–6.71(m,2H),6.65(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),5.96(s,2H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H),2.41(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:302.1
实施例5：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-溴苄基)丙酰胺(化合物5)的制备
化合物5的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体5(收率：63％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(t,J＝5.8Hz,1H),7.50–7.39(m,1H),7.37–7.23(m,1H),7.11(dd,J＝18.0,8.5Hz,2H),6.79(dd,J＝7.6,4.7Hz,2H),6.65(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),5.96(s,2H),4.21(t,J＝5.9Hz,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.39(d,J＝7.3Hz,2H).[M+H]+:362.0
实施例6：丙酰胺3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氯苄基)丙酰胺(化合物6)的制备
化合物6的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体6(收率：64％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.33(t,J＝5.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),6.79(dd,J＝6.5,4.6Hz,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),5.96(s,2H),4.22(d,J＝5.9Hz,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:318.0
实施例7：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲基)(化合物7)的制备
化合物7的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体7(收率：59％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.21(t,J＝5.8Hz,1H),6.86–6.74(m,3H),6.69(s,1H),6.63(dd,J＝10.1,3.7Hz,2H),5.95(d,J＝5.9Hz,4H),4.13(d,J＝5.9Hz,2H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),2.37(t,J＝7.6Hz,2H).[M+H]+:328.1
实施例8：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-氯苄基)丙酰胺(化合物8)的制备
化合物8的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体8(收率：62％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(s,1H),7.15(dt,J＝17.3,7.8Hz,4H),6.82(d,J＝9.3Hz,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),5.98(s,2H),4.24(d,J＝5.5Hz,2H),2.78(t,J＝7.3Hz,2H),2.42(t,J＝7.4Hz,2H).[M+H]+:302.1
实施例9：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氯苄基)丙酰胺(化合物9)的制备
化合物9的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体9(收率：57％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.35–7.17(m,2H),7.09(d,J＝6.8Hz,1H),6.83(d,J＝6.8Hz,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.99(s,2H),4.32(d,J＝5.5Hz,2H),2.80(t,J＝7.3Hz,2H),2.64–2.47(m,3H).[M+H]+:318.1
实施例10：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-氟苄基)丙酰胺(化合物10)的制备
化合物10的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体10(收率：54％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.38(brs,1H),7.33(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),7.01(dt,J＝30.0,10.6Hz,3H),6.81(s,2H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),5.98(s,2H),4.28(d,J＝5.6Hz,2H),2.79(t,J＝7.3Hz,2H),2.44(t,J＝7.3Hz,2H).[M+H]+:302.1
实施例11：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-甲基苄基)丙酰胺(化合物11)的制备
化合物11的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体11(收率：61％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(brs,1H),7.25–6.93(m,4H),6.77(d,J＝5.6Hz,2H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.93(s,2H),4.18(d,J＝5.4Hz,2H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),2.39(t,J＝7.5Hz,2H),2.18(s,3H).[M+H]+:298.1
实施例12：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-溴苄基)丙酰胺(化合物12)的制备
化合物12的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体12(收率：63％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.33(t,J＝5.5Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.31–7.09(m,2H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(d,J＝6.6Hz,2H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),5.94(s,2H),4.23(d,J＝5.7Hz,2H),2.76(t,J＝7.4Hz,2H),2.45(d,J＝7.7Hz,2H).[M+H]+:362.0
实施例13：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-溴苄基)丙酰胺(化合物13)的制备
化合物13的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体13(收率：59％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.34(t,J＝5.7Hz,1H),7.44–7.31(m,2H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝6.9Hz,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.93(s,2H),4.21(d,J＝5.9Hz,2H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.39(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:362.0
实施例14：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3,4-二氯苄基)丙酰胺(化合物14)的制备
化合物14的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体14(收率：58％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.40(t,J＝5.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,2H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.25(d,J＝5.7Hz,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.44(t,J＝7.4Hz,2H).[M+H]+:352.0
实施例15：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2,4-二氟苄基)丙酰胺(化合物15)的制备
化合物15的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体15(收率：61％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(t,J＝5.3Hz,1H),7.34–7.13(m,2H),7.01(t,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.25(d,J＝5.4Hz,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.41(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:320.1
实施例16：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-丙炔-1-基)丙酰胺(化合物16)的制备
化合物16的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体16(收率：56％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.90(s,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),5.97(s,2H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),2.33(t,J＝7.5Hz,2H),1.85(d,J＝7.3Hz,1H).[M+H]+:218.1
实施例17：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(环丙基甲基)丙酰胺(化合物17)的制备
化合物17的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体17(收率：59％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.90(s,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),5.97(s,2H),2.93(t,J＝5.7Hz,2H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),2.33(t,J＝7.5Hz,2H),0.85(m,1H),0.39(d,J＝7.4Hz,2H),0.13(d,J＝4.0Hz,2H).[M+H]+:248.1
实施例18：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(环己基甲基)丙酰胺(化合物18)的制备
化合物18的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体18(收率：51％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.75(s,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),5.96(s,2H),2.86(t,J＝6.0Hz,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.33(t,J＝7.4Hz,2H),1.58(m,5H),1.30(m,1H),1.15(m,3H),0.81(m,2H).[M+H]+:290.2
实施例19：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(呋喃-2-甲基)丙酰胺(化合物19)的制备
化合物19的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体19(收率：57％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.30(s,1H),7.58(s,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,2H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),6.39(s,1H),6.18(s,1H),5.97(s,2H),4.25(d,J＝5.4Hz,2H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H).[M+H]+:274.1
实施例20：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(噻吩-2-甲基)丙酰胺(化合物20)的制备
化合物20的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体20(收率：59％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H),7.39(d,J＝4.7Hz,1H),7.04–6.87(m,2H),6.80(s,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),5.97(s,2H),4.43(d,J＝5.5Hz,2H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.39(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:290.1
实施例21：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(噻吩-3-甲基)丙酰胺(化合物21)的制备
化合物21的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体21(收率：56％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.29(s,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(s,1H),6.94(s,1H),6.81(s,2H),6.68(d,J＝7.1Hz,1H),5.98(s,2H),4.25(d,J＝4.1Hz,2H),2.77(d,J＝6.3Hz,2H),2.41(t,J＝6.5Hz,2H).[M+H]+:290.1
实施例22：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-2-甲基)丙酰胺(化合物22)的制备
化合物22的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体22(收率：61％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.46(d,J＝6.1Hz,3H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.47–7.32(m,1H),6.80(d,J＝7.2Hz,2H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),5.98(s,2H),4.29(d,J＝5.6Hz,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.43(t,J＝7.4Hz,2H).[M+H]+:285.1
实施例23：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-3-甲基)丙酰胺(化合物23)的制备
化合物23的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体23(收率：58％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.46(d,J＝6.1Hz,3H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.47–7.32(m,1H),6.80(d,J＝7.2Hz,2H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),5.98(s,2H),4.29(d,J＝5.6Hz,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.43(t,J＝7.4Hz,2H).[M+H]+:285.1
实施例24：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-甲基)丙酰胺(化合物24)的制备
化合物24的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体24(收率：62％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.75(s,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),5.96(s,2H),2.86(t,J＝6.0Hz,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.33(t,J＝7.4Hz,2H),1.58(m,5H),1.30(m,1H),1.15(m,3H),0.81(m,2H).[M+H]+:290.2
实施例25：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(苯乙基)丙酰胺(化合物25)的制备
化合物25的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体25(收率：61％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.90(s,1H),7.45–7.24(m,2H),7.20(d,J＝7.0Hz,3H),6.92–6.71(m,2H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),5.98(s,2H),3.31–3.14(m,2H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H).[M+H]+:298.1
实施例26：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基苯乙基)丙酰胺(化合物26)的制备
化合物26的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体26(收率：58％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.88(s,1H),7.08(s,4H),6.89–6.70(m,2H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H),5.98(s,2H),3.22(d,J＝6.3Hz,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.33(t,J＝7.7Hz,2H),2.27(s,3H).[M+H]+:312.1
实施例27：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-乙基)丙酰胺(化合物27)的制备
化合物27的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体27(收率：61％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.33(t,J＝5.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),6.79(dd,J＝6.5,4.6Hz,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),5.96(s,2H),4.22(d,J＝5.9Hz,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:318.0
实施例28：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟苯乙基)丙酰胺(化合物28)的制备
化合物28的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体28(收率：56％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.84(t,J＝5.4Hz,1H),7.28–7.12(m,2H),7.07(ddd,J＝8.9,5.8,2.5Hz,2H),6.76(dd,J＝9.2,4.7Hz,2H),6.62(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),5.94(s,2H),3.20(dt,J＝10.4,6.1Hz,2H),2.67(dt,J＝14.5,7.2Hz,4H),2.28(t,J＝7.7Hz,2H).[M+H]+:316.1
实施例29：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-甲基苯乙基)丙酰胺(化合物29)的制备
化合物29的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体29(收率：59％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.13(t,J＝5.5Hz,1H),7.17–6.95(m,4H),6.78(dd,J＝4.7,3.0Hz,2H),6.64(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),5.95(s,2H),4.20(d,J＝5.6Hz,2H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(s,3H).[M+H]+:298.1
实施例30：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-溴苯乙基)丙酰胺(化合物30)的制备
化合物30的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体30(收率：61％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.84(t,J＝5.4Hz,1H),7.51–7.33(m,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),6.76(dd,J＝9.5,4.7Hz,2H),6.61(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),5.94(s,2H),3.21(dt,J＝13.5,6.7Hz,2H),2.66(dt,J＝17.7,7.2Hz,4H),2.28(t,J＝7.6Hz,2H).[M+H]+:376.0
实施例31：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(苯丙基)丙酰胺(化合物31)的制备
化合物31的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体31(收率：63％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.80(t,J＝5.2Hz,1H),7.35–7.19(m,2H),7.14(t,J＝5.7Hz,3H),6.76(d,J＝7.1Hz,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.89(s,2H),3.00(dd,J＝12.7,6.5Hz,2H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),2.48(d,J＝7.0Hz,2H),2.29(t,J＝7.6Hz,2H),1.71–1.53(m,2H).[M+H]+:312.1
实施例32：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氯苯丙基)丙酰胺(化合物32)的制备
化合物32的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得白色固体31(收率：62％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.79(t,J＝5.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),6.75(d,J＝7.1Hz,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.89(s,2H),2.98(q,J＝6.5Hz,2H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),2.53–2.46(m,2H),2.29(t,J＝7.6Hz,2H),1.65–1.48(m,2H).[M+H]+:346.1
实施例33：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺(化合物32)的制备
将化合物5(10mmol)与对甲苯硼酸(12mmol)溶于20ml DMF中，再加入双三苯基磷二氯化钯(0.5mmol)和碳酸钾(20mmol)，氮气保护下，80℃反应6小时，HPLC检测原料小于5％后，终止反应。反应液冷却至室温后，加入30ml水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂。柱层析纯化，乙酸乙酯和正己烷重结晶，得灰色固体，即化合物32(收率：41％，纯度大于98％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.35(t,J＝5.4Hz,1H),7.66–7.51(m,4H),7.25(dd,J＝18.0,7.9Hz,4H),6.83(d,J＝7.5Hz,2H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),5.97(s,2H),4.29(d,J＝5.6Hz,2H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.44(t,J＝7.4Hz,2H),2.36(s,3H).[M+H]+:374.2
实施例34：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺(化合物34)的制备
化合物34的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体33(收率：44％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6))δ:8.37(brs,1H),7.82–7.30(m,5H),7.28–6.98(m,3H),6.83(d,J＝7.1Hz,2H),6.69(d,J＝7.3Hz,1H),5.98(s,2H),4.30(d,J＝5.3Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.39(s,3H).[M+H]+:374.2
实施例35：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-三氟甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺(化合物35)的制备
化合物35的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体35(收率：37％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.39(t,J＝5.6Hz,1H),7.86(dd,J＝18.3,8.3Hz,4H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),6.83(d,J＝7.8Hz,2H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),5.98(s,2H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.45(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:427.1
实施例36：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺(化合物36)的制备
化合物36的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体36(收率：39％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.38(t,J＝5.5Hz,1H),7.58–7.38(m,4H),7.39–7.20(m,4H),6.96–6.80(m,2H),6.69(d,J＝7.7Hz,1H),5.97(s,2H),4.32(d,J＝5.6Hz,2H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.45(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:378.1
实施例37：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺(化合物37)的制备
化合物37的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体37(收率：45％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.37(t,J＝5.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝5.6Hz,3H),7.37–7.11(m,3H),6.84(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.31(d,J＝5.7Hz,2H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.44(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:378.1
实施例38：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氰基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺(化合物38)的制备
化合物38的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体38(收率：42％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.35(t,J＝5.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,4H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(d,J＝8.1Hz,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.92(s,2H),4.27(d,J＝5.7Hz,2H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:385.2
实施例39：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2,4-二氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺(化合物39)的制备
化合物39的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体39(收率：43％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.38(t,J＝5.6Hz,1H),7.80–7.32(m,5H),7.23(dd,J＝13.6,8.2Hz,3H),6.89–6.75(m,2H),6.69(d,J＝7.7Hz,1H),5.97(s,2H),4.31(d,J＝5.7Hz,2H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.44(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:396.1
实施例40：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺(化合物40)的制备
化合物40的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体40(收率：46％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.33(t,J＝5.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.35–7.12(m,4H),6.77(dd,J＝9.8,4.6Hz,2H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),5.93(s,2H),4.25(d,J＝5.7Hz,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.39(t,J＝7.3Hz,2H).[M+H]+:378.1
实施例41：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺(化合物41)的制备
化合物41的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体41(收率：41％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.35(t,J＝5.4Hz,1H),7.66–7.51(m,4H),7.25(dd,J＝18.0,7.9Hz,4H),6.83(d,J＝7.5Hz,2H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),5.97(s,2H),4.29(d,J＝5.6Hz,2H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.44(t,J＝7.4Hz,2H),2.36(s,3H).[M+H]+:388.2
实施例42：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-4-基甲基)丙酰胺(化合物42)的制备
化合物42的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体42(收率：45％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.11(s,1H),7.61(dd,J＝20.2,7.7Hz,4H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(dd,J＝18.6,7.6Hz,3H),6.87–6.70(m,2H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),5.95(s,2H),3.42(s,2H),3.25(dd,J＝12.8,6.7Hz,2H),2.63(t,J＝7.0Hz,2H).[M+H]+:360.1
实施例43：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苄基)丙酰胺(化合物43)的制备
化合物43的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体43(收率：38％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.30(t,J＝5.5Hz,1H),7.18(t,J＝8.7Hz,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),6.98(dd,J＝8.9,4.5Hz,2H),6.85(d,J＝7.7Hz,2H),6.74(d,J＝7.4Hz,2H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.87(s,2H),4.17(d,J＝5.7Hz,2H),2.72(t,J＝7.4Hz,2H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H).[M+H]+:394.1
实施例44：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(吡啶-4-基)苄基)丙酰胺(化合物44)的制备
化合物44的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体44(收率：36％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.60(s,2H),8.36(t,J＝5.7Hz,1H),7.68(dd,J＝10.3,6.9Hz,4H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.93(s,2H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:361.2
实施例45：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(噻吩-2-基)苄基)丙酰胺(化合物45)的制备
化合物45的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体45(收率：36％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.32(t,J＝5.6Hz,1H),7.62–7.39(m,4H),7.11(dd,J＝10.0,6.4Hz,3H),6.78(d,J＝8.1Hz,2H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),5.93(s,2H),4.22(d,J＝5.8Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.39(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:366.2
实施例46：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(噻吩-3-基)苄基)丙酰胺(化合物46)的制备
化合物46的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体46(收率：39％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.31(t,J＝5.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,3H),7.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(d,J＝7.8Hz,2H),6.64(d,J＝7.7Hz,1H),5.93(s,2H),4.23(d,J＝5.7Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.39(t,J＝7.4Hz,2H).[M+H]+:366.2
实施例47：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(呋喃-2-基)苄基)丙酰胺(化合物47)的制备
化合物47的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体47(收率：41％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.31(t,J＝5.3Hz,1H),7.69–7.47(m,4H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(d,J＝3.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.1Hz,2H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),5.93(s,2H),4.22(d,J＝5.7Hz,2H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),2.39(t,J＝7.3Hz,2H).[M+H]+:350.1
实施例48：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1,1’-联苯基)-2-基)甲基)丙酰胺(化合物48)的制备
化合物48的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体48(收率：43％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.18(t,J＝5.2Hz,1H),7.37–7.06(m,8H),6.83–6.70(m,2H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),5.93(s,2H),4.12(d,J＝5.4Hz,2H),2.71(t,J＝7.3Hz,2H),2.37(m,2H),2.32(s,3H).[M+H]+:374.2
实施例49：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-2-基)甲基)丙酰胺(化合物49)的制备
化合物49的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体49(收率：41％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.19(t,J＝5.3Hz,1H),7.46–7.08(m,8H),6.86–6.70(m,2H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),5.93(s,2H),4.11(d,J＝5.3Hz,2H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),2.35(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:378.2
实施例50：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-2-基甲基)丙酰胺(化合物50)的制备
化合物50的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体50(收率：42％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.19(t,J＝5.3Hz,1H),7.46–7.08(m,8H),6.86–6.70(m,2H),6.62(d,J＝7.9Hz,2H),5.93(s,2H),4.11(d,J＝5.3Hz,2H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),2.35(t,J＝7.5Hz,2H).[M+H]+:360.2
实施例51：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1,1’-联苯基)-3-基)甲基)丙酰胺(化合物51)的制备
化合物51的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体51(收率：45％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.33(t,J＝5.5Hz,1H),7.62–7.40(m,4H),7.38–7.19(m,3H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.82–6.68(m,2H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.01–5.85(m,2H),4.30(t,J＝8.3Hz,2H),3.33(s,2H),2.84–2.66(m,2H),2.38(dd,J＝14.4,7.0Hz,2H),2.31(s,3H).[M+H]+:374.2
实施例52：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-3-基)甲基)丙酰胺(化合物52)的制备
化合物52的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体52(收率：38％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.33(t,J＝5.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.41–7.16(m,3H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.81–6.69(m,2H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),5.91(s,2H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),2.38(d,J＝7.4Hz,2H).[M+H]+:378.2
实施例53：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-3-基甲基)丙酰胺(化合物53)的制备
化合物53的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体53(收率：39％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.11(s,1H),7.61(dd,J＝20.2,7.7Hz,4H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(dd,J＝18.6,7.6Hz,3H),6.87–6.70(m,2H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),5.95(s,2H),3.42(s,2H),3.25(dd,J＝12.8,6.7Hz,2H),2.63(t,J＝7.0Hz,2H).[M+H]+:360.1
实施例54：3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1，1’-联苯基)-4-基)乙基)丙酰胺(化合物54)的制备
化合物54的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体54(收率：36％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.35(t,J＝5.4Hz,1H),7.66–7.51(m,4H),7.25(dd,J＝18.0,7.9Hz,4H),6.83(d,J＝7.5Hz,2H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),5.97(s,2H),4.29(d,J＝5.6Hz,2H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.44(t,J＝7.4Hz,2H),2.36(s,3H).[M+H]+:388.2
实施例55：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)乙基)丙酰胺(化合物55)的制备
化合物55的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体55(收率：36％。纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.33(t,J＝5.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.35–7.12(m,4H),6.77(dd,J＝9.8,4.6Hz,2H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),5.93(s,2H),4.25(d,J＝5.7Hz,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.39(t,J＝7.3Hz,2H).[M+H]+:392.1
实施例56：3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-4-基乙基)丙酰胺(化合物56)的制备
化合物56的制备过程与化合物33的制备过程相似，最终得白色固体56(收率：38％，纯度大于98％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.11(s,1H),7.61(dd,J＝20.2,7.7Hz,4H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(dd,J＝18.6,7.6Hz,3H),6.87–6.70(m,2H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),5.95(s,2H),3.42(s,2H),3.25(dd,J＝12.8,6.7Hz,2H),2.63(t,J＝7.0Hz,2H).[M+H]+:374.1
效果实施例
一、实验材料
1、菌株：
临床分离耐药白念珠菌103由长海医院菌种保存中心赠送(也可购自中科院细胞所)。
培养条件：所有实验用菌株均于沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)划板活化，于30℃培养2周后，分别挑取单克隆再次划板活化，取第二次所得单克隆置SDA斜面，用上述方法培养后于4℃保存备用。
2、培养液：
RPMI 1640液体培养液：RPMI1640(Gibco BRL)10g，NaHCO3 2.0g，***啉丙磺酸(MOPS)(Sigma)34.5g(0.165M)，加三蒸水900ml溶解，1N NaOH调pH至7.0(25℃)，三蒸水定容至1000ml，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装后于4℃保存备用。
沙堡葡萄糖琼脂固体培养基(SDA)：蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900ml溶解，调整pH至7.0，以三蒸水定容至1000ml，高压灭菌(121℃，15min)后于4℃保存备用。
YEPD培养液：酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900ml溶解，三蒸水定容至1000ml，高压灭菌(121℃，15min)后于4℃保存备用。
3、试剂：
氟康唑(Fluconazole，FCZ)注射液由大连辉瑞药业有限公司提供，连翘酯苷A由上海长海医院提供(也可购自成都曼思特生物科技有限公司)。二甲基亚砜(DimethylSulphoxide，DMSO)中国医药集团上海化学试剂公司出品
4、仪器设备：
Multiskan MK3型酶标检测仪(芬兰Labsystems产品)
隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂)
MJX型智能霉菌培养箱(宁波江南仪器厂)
THZ－82A台式恒温振荡器(上海跃进医疗器械厂)
SW-CT-IF型超净化工作台(苏州安泰空气技术有限公司)
倒置显微镜(amersham Pharmacia产品)
微量加样器(芬兰Finnpette产品)
96孔细胞培养板(丹麦Nunclon公司产品)
二、实验方法
1、真菌悬液的配制：
实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取白念珠菌少量，接种至1ml YEPD培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1mlYEPD培养液中，用上述方法再次活化，16h后，用血细胞计数板计数，以RPMI1640培养液调整菌液浓度至1×103～5×103CFU/ml。
2、药敏反应板的制备：
取无菌96孔板，于每排1号孔加RPMI 1640液体培养基100μl作空白对照；3～12号孔各加新鲜配制的菌液100μl；2号孔分别加菌液160μl和受试化合物溶液40μl；12号孔不含药物，只加菌液100μl作阳性生长对照。2～11号孔进行倍比稀释，使各孔的最终药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125μg/ml，各孔中DMSO含量均低于1％。每次配制药敏板的同时均制备一质控菌药敏板，各药敏板于30℃恒温箱培养。
3、最低抑菌浓度(MIC值)的判定：
在30℃恒温箱中，念珠菌培养24h后，用酶标分析仪于620nm测各孔OD值。阳性对照孔的OD值控制在0.2左右，与阳性对照孔比，以OD值下降80％以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC80(真菌生长80％被抑制时的药物浓度)。当药物的MIC80值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC80值高于最高浓度64μg/ml时，计为“>64μg/ml”；MIC80值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为“≤0.125μg/ml”。上述实验均平行操作2到3次，当MIC80值能准确重复或只差一个浓度时才被接受，并以较高浓度作为MIC80值；当MIC80值相差两个浓度以上时，则需重新实验，直到符合要求为止。
参照1997年美国国家临床试验标准化委员会(NCCLS)提出的标准J(M27－A方案)：AmB的MIC的确定，与生长对照孔比较，生长100％完全抑制，培养基清亮所对应的最低药物浓度为AmB的MIC；与生长对照孔比较≥80％生长抑制所对应的最低药物浓度为氟康唑和连翘酯苷A的MIC80。
4、质控菌：
根据NCCLS M27一A方案的建议，我们采用***滑念珠菌ATCC18062为质控菌，每次配制药敏板的同时均制备一质控菌药敏板，其MIC参考值如下：FCZ：MIC80值0.25～1.0μg/ml；AmB：MIC值0.5～2.0μg/ml。每次试验以此株菌为参照菌株，只有当其MIC值界于上述范围时，方认为试验操作准确可靠。如同时试验菌株生长良好，则可认为试验成功，结果可接受。
5、联合用药的效果评价：
部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index，FICI)是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数。抑菌浓度分数(FIC)，分别为每一种药物联合抑菌时所需最低抑菌浓度(MIC)与单用时MIC的比值.而FIC指数(FICI)则等于两种药物FIC之和。当MIC值高于检测最高限时以最高限浓度的两倍值用以计算FICI。很多文献报道当FICI≤0.5时两药的相互作用确定为协同作用，且FIC指数越小，协同作用越强；0.5<FICI≤1时两药的相互作用确定为相加作用；1<FICI≤4时为无关作用；当FICI>4时两药产生拮抗作用。本课题选用目前国外期刊采用的最新标准：当FICI≤0.5时，两药的相互作用确定为协同作用；0.5<FICI≤4时为无关作用；当FICI>4时两药产生拮抗作用。
三、实验结果
1、化合物1～56协同氟康唑抗耐药白色念珠菌103菌的FICI与MIC80测定结果；同时对已知化合物A也进行了同样的测试，化合物A的结构为：
Figure BDA0001382162360000371
Figure BDA0001382162360000372
Figure BDA0001382162360000381
Figure BDA0001382162360000391
实验结论：
应用棋盘式稀释法体外药敏实验测试上述化合物1～56的协同氟康唑抗耐药白色念珠菌103菌作用，发现除了化合物23和化合物38外，对氟康唑产生耐药的白色念珠菌103菌均有明显的协同作用，可作为抗真菌药物抗耐药真菌增效剂的药物用途。且化合物4的协同作用由于化合物A的协同作用。
此处描述的实施例只用于说明(作为例证)，技术人员所做的各种修改或变更也应包括在专利申请的实质和范围内以及附加权利要求范畴之内。

Claims (16)

1.如式I所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004091891890000011
其中，n1为0、1、2或3；
R为取代或未取代的苯基、C3～C6的环烷基、
Figure FDA0004091891890000012
Figure FDA0004091891890000013
C2～C4的炔基、
Figure FDA0004091891890000014
所述取代或未取代的苯基的取代基的数目为一个或两个，所述取代基为卤素或C1～C3的烷基；
如式I所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物不包含以下结构所示的化合物：
Figure FDA0004091891890000021
2.如权利要求1所述的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述的C3～C6的环烷基为环丙基、环戊基或环己基；
和/或，所述的C2～C4的炔基为乙炔基。
3.如权利要求1所述的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1～C3的烷基为甲基。
4.如权利要求1所述的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当n1＝0时，所述R为
Figure FDA0004091891890000031
当n1＝1时，所述R为取代或未取代的苯基、C4～C6的环烷基、
Figure FDA0004091891890000032
Figure FDA0004091891890000033
所述取代或未取代的苯基的取代基的数目为一个或两个；所述取代基为卤素；
当n1＝2时，所述R为取代或未取代的苯基；所述取代或未取代的苯基的取代基的数目为一个或两个；所述取代基为卤素或C1～C3的烷基。
5.如权利要求4所述的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当n1＝1时，所述取代基为氟、氯、溴或碘。
6.如权利要求4所述的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当n1＝2时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
7.如权利要求1所述的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R选自如下任一结构：
Figure FDA0004091891890000041
8.如权利要求1所述的式I所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物选自以下任一化合物：
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-溴苄基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-溴苄基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-溴苄基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3,4-二氯苄基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2,4-二氟苄基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(环己基甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(噻吩-3-甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基苯乙基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-溴苯乙基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氯苯丙基)丙酰胺。
9.如式II所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004091891890000051
其中，n2为1、2或3；
所述R4、R5、R6和R7同时为氢时，R8为
Figure FDA0004091891890000052
Figure FDA0004091891890000053
或，所述R6、R7和R8同时为氢时，所述R4和R5中一个为氢，另一个为
Figure FDA0004091891890000054
Figure FDA0004091891890000055
或，所述R4、R5和R8同时为氢时，所述R6和R7中一个为氢，另一个为
Figure FDA0004091891890000056
Figure FDA0004091891890000057
所述如式II所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物不包含以下结构所示的化合物：
Figure FDA0004091891890000058
10.如权利要求9所述的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R6、R7和R8同时为氢时，所述R4和R5中一个为氢，另一个为
Figure FDA0004091891890000059
Figure FDA00040918918900000510
11.如权利要求9所述的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R4、R5和R8同时为氢时，所述R6和R7中一个为氢，另一个为
Figure FDA0004091891890000061
Figure FDA0004091891890000062
12.如权利要求9所述的式II所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物选自以下任一化合物：
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-三氟甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2,4-二氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-4-基甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(吡啶-4-基)苄基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(噻吩-2-基)苄基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(噻吩-3-基)苄基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(呋喃-2-基)苄基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1,1’-联苯基)-2-基)甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-2-基)甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-2-基甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1,1’-联苯基)-3-基)甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-3-基)甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-3-基甲基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-甲基-(1,1’-联苯基)-4-基)乙基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氟-(1,1’-联苯基)-4-基)乙基)丙酰胺；
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1,1’-联苯基-4-基乙基)丙酰胺。
13.一种如式I所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗白念珠菌的药物组合物中的应用；
Figure FDA0004091891890000071
其中，n1为0、1、2或3；
R为取代或未取代的苯基、C3～C6的环烷基、
Figure FDA0004091891890000072
Figure FDA0004091891890000073
C2～C4的炔基、
Figure FDA0004091891890000074
所述取代或未取代的苯基的取代基的数目为一个或两个，所述取代基为卤素或C1～C3的烷基。
14.一种如式II所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗白念珠菌的药物组合物中的应用：
Figure FDA0004091891890000075
其中，n2为1、2或3；
所述R4、R5、R6和R7同时为氢时，R8为
Figure FDA0004091891890000076
Figure FDA0004091891890000077
或，所述R6、R7和R8同时为氢时，所述R4和R5中一个为氢，另一个为
Figure FDA0004091891890000078
Figure FDA0004091891890000081
或，所述R4、R5和R8同时为氢时，所述R6和R7中一个为氢，另一个为
Figure FDA0004091891890000082
Figure FDA0004091891890000083
15.一种如式I所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：溶剂中，在碱和缩合剂的作用下，将胡椒基丙酸和式I-1所示的化合物进行如下所示缩合反应，即可；
Figure FDA0004091891890000084
n1和R的定义如权利要求1～7任一项所述。
16.一种如式II所示的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：溶剂中，在碱和催化剂的作用下，将式II-1所示的化合物和式II-2所示的化合物进行如下所示偶联反应：
Figure FDA0004091891890000085
n2、R4、R5、R6、R7和R8的定义如权利要求9-11任一项所述。
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