RU2252754C2 - Применение карипорида для уменьшения нежелательных воздействий макролидных антибиотиков при ишемии и реперфузии сердца - Google Patents

Применение карипорида для уменьшения нежелательных воздействий макролидных антибиотиков при ишемии и реперфузии сердца Download PDF

Info

Publication number
RU2252754C2
RU2252754C2 RU98116473/14A RU98116473A RU2252754C2 RU 2252754 C2 RU2252754 C2 RU 2252754C2 RU 98116473/14 A RU98116473/14 A RU 98116473/14A RU 98116473 A RU98116473 A RU 98116473A RU 2252754 C2 RU2252754 C2 RU 2252754C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cariporide
reperfusion
heart
ischemia
case
Prior art date
Application number
RU98116473/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98116473A (ru
Inventor
Ханс Йохен ЛАНГ (DE)
Ханс Йохен Ланг
Хартмут РЮТТЕН (DE)
Хартмут Рюттен
Хольгер ХАЙЧ (DE)
Хольгер Хайч
Вольфганг ЛИНЦ (DE)
Вольфганг Линц
Бернвард ШЕЛКЕНС (DE)
Бернвард Шелкенс
Original Assignee
Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма Дойчланд Гмбх filed Critical Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Publication of RU98116473A publication Critical patent/RU98116473A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2252754C2 publication Critical patent/RU2252754C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается уменьшения побочных эффектов лекарственного средства с кардиотоксическим компонентом. Для этого предлагается использовать карипорид для уменьшения нежелательных воздействий макролидного антибиотика, в частности рулида. Изобретение обеспечивает возможность устранения побочных эффектов макролидного антибиотика в отношении сердца в условиях его ишемии и реперфузии. 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора натрий-водородного обмена в медицине и ветеринарии для уменьшения функциональных нарушений сердца в условиях ишемии и реперфузии, которые могут быть вызваны, например, сердечными ядами животного и растительного происхождения, лекарственными средствами с кардиотоксическим компонентом или с нежелательными побочными воздействиями на сердце и в результате постоянного или ударного введения в организм могут вызывать расстройства здоровья.
Ингибиторы натрий-водородного обмена (NHE) в течение последних лет охарактеризованы в многочисленных доклинических исследованиях как вещества, наиболее пригодные при пониженном кровоснабжении сердца для защиты сердечной ткани от гибели. Защита сердечной ткани благодаря ингибиторам натрий-водородного обмена охватывает все формы вызываемых недостаточным кровоснабжением повреждений, начиная с нарушений сердечного ритма через гиперконтрактуру сердечной мышцы и временную потерю функции вплоть до отмирания сердечной ткани и связанных с этим устойчивых повреждений.
Механизм действия ингибиторов NHE состоит в том, что они уменьшают усиленный приток ионов натрия, возникающий в недостаточно снабжаемых кровью тканях за счет активации NHE вследствие внутриклеточного подкисления. Благодаря этому замедляется перегрузка ткани натрием. Так как в сердечной ткани транспортировка ионов натрия и транспортировка ионов кальция связаны друг с другом, таким образом предотвращается также угрожающая жизни перегрузка кальцием клеток сердца.
Действие ингибиторов NHE, как уже описано выше, направлено на устранение и уменьшение повреждений, которые происходят вследствие ишемии, по существу из-за отсутствия или недостатка снабжения сердца кислородом и питательными веществами.
Поэтому оказалось неожиданным, что с помощью ингибитора NHE можно также предотвращать или уменьшать повреждения, возникающие за счет присутствия веществ с кардиотоксическим потенциалом. При этом речь может идти о природных или синтетических ядах с кардиотоксическим компонентом, таких, как змеиные яды, токсины рыб, жгучие яды морских медуз, яды скорпионов или пауков и т.д.
Важным является применение ингибиторов NHE при лечении острых хронических заболеваний, используемая до сих пор при этом терапия ограничена кардиотоксичностью вводимых лекарственных средств. Комбинированное применение при этом можно осуществлять в форме отдельных веществ или в виде определенной комбинированной композиции. К такого рода показаниям в отношении лекарственных средств, использование которых характеризуется кардиотоксическими побочными действиями, относится применение ингибиторов NHE в сочетании с гормонами щитовидной железы, такими, как тироксин и трииодтиронин. Это также относится к применению ингибиторов NHE в сочетании с антихолестеринемическими лекарственными средствами, которые химически и фармакологически являются производными гормонов щитовидной железы, как, например, тиропропиковая кислота. Логическим следствием этого является использование ингибиторов NHE для лечения гиперфункции щитовидной железы, при которой высокий уровень выделяющихся гормонов щитовидной железы, как известно, ведет к поражениям сердца.
Особое значение имеет применение ингибиторов NHE в терапии раковых заболеваний, в случае которой используют лекарственные средства, обладающие отчетливым кардиотоксическим потенциалом. Так, дозировка ряда лекарственных средств для терапии опухолей ограничивается вследствие их кардиотоксического действия и таким образом сильно ограничивается успех эффективной и более продолжительной терапии рака вследствие побочных воздействий на сердце. Механизм действия ряда кардиотоксических противораковых препаратов, в частности, объясняется тем, что за счет некоторых противораковых лекарственных средств образуются пероксиды и высокореакционные формы кислорода, как пероксидные радикалы, которые действуют цитотоксически и проявляют по меньшей мере часть своего цитостатического действия. Эта цитотоксичность является относительно неспецифической и направлена не только на опухолевую ткань, но повреждает и другие органы, в особенности сердечную ткань. В некоторых клиниках цитотоксические компоненты реакционных форм кислорода, которые воздействуют на сердце, пытаются устранить путем улавливания радикалов за счет параллельного введения антиоксидантов, как витамины или пробукол. Однако также принимают во внимание, что вследствие неспецифического распределения антиоксидантов в организме также улавливаются желательные для раковой ткани цитотоксические формы кислорода и таким образом ослабляется по своей эффективности воздействие канцеростатических средств, дополнительно к резистентному действию опухоли. Преимущество защитного действия ингибиторов NHE по сравнению с антиоксидантами заключается в их специфическом, в значительной степени ограниченном в отношении сердца, сильном защитном действии, так что чужеродная сердцу опухолевая ткань не затрагивается защитным действием ингибиторов NHE и таким образом полностью подвергается цитотоксическому воздействию противоопухолевого средства. Сверх того, кардиотоксическое действие цитостатических средств в значительной степени снижается за счет ингибиторов NHE, так что цитостатические средства можно вводить в значительно более высоких дозах. Таким образом можно гораздо успешнее осуществлять терапию с помощью цитостатических средств. К такого рода цитостатическим средствам с кардиотоксическим компонентом, которые осообенно благоприятно использовать вместе с ингибиторами NHE или в определенной комбинации, причисляют в особенности хиноноподобные терапевтические средства, как, например, антрациклинподобные и антрахинонподобные химиотерапевтические средства, в особенности адриамицин (доксорубицин), 4'-эпидоксорубицин, даунорубицин, карубицин, акларубицин, дактиномицин, митоксантрон, аметантрон, бисантрен, амсакрин, нитакрин, митомицин и т.д.
Особое значение имеет также применение ингибиторов NHE для уменьшения нарушений функции сердца, которые могут возникать как побочные действия терапевтических средств для лечения инфекций. При этом речь может идти о терапевтических средствах против простейших, грибов, бактерий и вирусов. Известно, что инфекции с помощью бактерий и вирусов, в особенности за счет хламидий, приводят к тяжелым осложнениям в области сердца и к увеличению новых случаев заболевания инфарктами миокарда. Оптимальное лечение такого рода инфекций с помощью антибиотиков поэтому должно проводиться без побочных воздействий на сердце, чтобы нагрузку подвергаемого опасности сердца поддерживать настолько незначительной, насколько возможно.
Большой терапевтический прогресс представляет то, что нарушения функций сердца, которые могут возникать, например, при лечении макролидными антибиотиками как побочные действия, можно уменьшать или устранять с помощью ингибиторов NHE с кардиозащитным компонентом, например, с помощью карипорида (НОЕ 642) и его фармакологически приемлемых солей.
Неожиданным оказалось также, что также ингибируются такие аритмии, которые индуцируются не за счет ишемий, а благодаря лекарственным веществам с аритмогенным потенциалом. Таким образом, ингибиторы натрий-водородного обмена в виде индивидуальных препаратов или в определенном сочетании с многочисленными лекарственными средствами, использование которых может быть ограничено побочными воздействиями на сердце, открывают возможность их применения в терапии с меньшим риском или без риска побочных действий.
Такого рода аритмогенно действующие группы лекарственных веществ, в особенности в течение последнего десятилетия, из-за их отчасти небольших, однако, отчасти также угрожающих жизни побочных действий приобретают возрастающее значение в научных исследованиях, в клиниках и врачебной практике и для здравоохранения. К такого рода классам биологически активных веществ с аритмогенным потенциалом относятся, например, противогистаминные средства (например, терфенадины), усиливающие мужскую потенцию средства (например, виагра), ингибиторы фосфодиэстеразы, как, например, милринон или амринон, активаторы аденилатциклазы, как, например, форсколин и его производные (например, NK H477), нейролептические средства, как, например, хлорпромазин, и многочисленные другие классы лекарственных веществ, а также их отдельные представители.
Как показали проведенные в широком масштабе клинические исследования прошлых лет, также антиаритмические средства классов 1 и 3 обладают вызывающим значительные аритмии потенциалом. Эти аритмии нельзя уменьшить или подавить за счет комбинированного введения с другим антиаритмическим средством. Поэтому ингибирование такого рода индуцируемых антиаритмическими средствами аритмий с помощью ингибиторов NHE представляет собой неожиданный вариант применения ингибиторов натрий-водородного обмена.
Задачей настоящего изобретения является применение ингибитора NHE для получения лекарственного средства для уменьшения нежелательных воздействий рулида на сердце в условиях ишемии и реперфузии. Поставленная задача решается применением карипорида (НОЕ 642) нижеследующей формулы, а также его фармакологически приемлемых солей:
Figure 00000001
для получения лекарственного средства для уменьшения нежелательных воздействий на сердце рулида, относящегося к группе макролидных антибиотиков.
Рулид при постоянном или ударном введении в организм провоцирует ухудшение функции сердца, которое может быть уменьшено или ликвидировано посредством ингибитора NHE, представляющего собой карипорид (НОЕ 642). Действие карипорида описывается в нижеследующих экспериментах на изолированном функционирующем сердце крысы.
Все исследования осуществляют при использовании сердец крыс линии Wistar-Kyoto (масса тела 300-400 г). Крыс содержат на стандартной диете и они имеют свободный доступ к воде.
Крыс анестезируют с помощью пентобарбитала (60 мг/кг внутрибрюшинно), гепаринизируют (500 Ед./100 г массы тела, внутрибрюшинно) и осуществляют искусственную вентиляцию легких с помощью воздуха в помещении через канюлю, которая введена в трахею. Затем вскрывают грудную клетку, извлекают сердце и помещают его в физиологический раствор с температурой 4°С. После канюлирования аорты сердца навешивают на опору и ретроградно, по методу Лангендорфа, перфундируют оксигенированным (95% кислорода, 5% диоксида углерода), не циркулирующим раствором Тироде (в ммоль/л; 124,6 NaCl 4,0 KCl; 2,2 CaCl2; 1,1 MgCl2; 24,9 NаНСО3; 0,3 NaH2PO4; 11,1 глюкозы) с перфузионным давлением 51 мм рт.ст. После этого канюлируют легочную артерию, а также левое предсердие и лигируют все легочные вены вблизи предсердия. После пятнадцатиминутной фазы уравновешивания переключают ретроградную перфузию на антероградную перфузию (состояние работающего сердца, "работающее сердце"). При этом давление наполнения устанавливают при 11 мм рт.ст. и дополнительную нагрузку устанавливают при 51 мм рт.ст. В течение всего эксперимента сердца функционируют с частотой 5 Гц. По истечении 15 минут в "работающем" состоянии коронарный поток уменьшают на 90%, чтобы индуцировать малокровную ишемию. Давление в аорте при этом возвращается от 51 мм рт.ст. к 11 мм рт.ст. Эта ситуация провоцирует у пациента приступ стенокардии. "Малокровная" ишемия продолжается в течение 30 минут. Затем сердца реперфундируют в течение 15 минут по методу Лангендорфа в течение следующих 15 минут в "работающем" состоянии.
Все животные за 1 час до экспериментов получают перорально рулид (макролид, 20 мг/кг), растворенный в 1 мл оливкового масла, или только 1 мл оливкового масла (контроль). Ингибитор натрий-водородного обмена карипорид (1 мкмоль/л), соответственно его эксципиент (раствор Тироде) добавляют прямо в перфузионный раствор и именно непосредственно до того, как он попадает в сердце. Регулируемую компьютером инфузию карипорида, соответственно раствора эксципиента, начинают за 15 минут до "малокровной" ишемии и продолжают в течение всего эксперимента. Инфундируемое количество составляет 1:100 от минутного объема сердца. За 15 минут до ишемии и в конце фазы реперфузии определяют следующие параметры: давление в левом желудочке (LVD), давление в левом предсердии (LAD), давление в аорте (AD), минутный объем сердца (HZV), коронарный поток (KF)/поток через аорту (AF), частота сердечных сокращений (HF), сократимость (dP/dtnax)/повышение давления в левом желудочке (LVDA) и внешняя работа сердца (ЕНА). Из этих величин рассчитывают "восстановление" (значения после реперфузии в расчете на исходные данные перед ишемией в %). Сверх того, снимают ЭКГ в течение всего эксперимента и получают сумму из отдельных интервалов аритмий (желудочковые тахикардии и мерцание желудочков) в течение всей продолжительности эксперимента.
Результаты.
Ни одно из используемых веществ само не оказывает воздействия ни на один из определяемых параметров.
Ишемия и реперфузия приводят к 20-50%-ному уменьшению "восстановления" в случае всех параметров (таблица 1). Частота новых случаев желудочковых аритмий составляет 33% при средней продолжительности 34 секунды во время ишемии и 100% при продолжительности 797 секунд во время реперфузии.
Предварительная обработка с помощью рулида (макролид) приводит к дальнейшему ухудшению "восстановления" и к повышению частоты новых случаев и продолжительностей желудочковых аритмий по сравнению с контрольной группой (таблицы 1 и 2). Это указывает на кардиотоксическое действие макролидов во время миокардиальной ишемии и реперфузии.
Предварительная обработка сердец карипоридом (НОЕ 642) полностью предотвращает кардиотоксическое действие макролида (таблицы 1 и 2). Так, сердца после ишемии и реперфузии в группах при обработке карипоридом восстанавливаются почти полностью (восстановление всех параметров на 90% при использовании НОЕ 642) и также частота новых случаев мерцания желудочков во время фазы реперфузии может уменьшаться со 100% в макролидной группе до 38% за счет карипорида. Сверх того, продолжительность желудочковых аритмий во время фазы реперфузии снижается от 1709 секунд в макролидной группе до 198 секунд вследствие обработки карипоридом. Карипорид, напротив, не оказывает никакого воздействия на аритмии во время ишемии.
Таблица 1:
Восстановление коронарного потока (KF), минутного объема сердца (HZV), потока через аорту (AF), сократимости (dP/dtmax), повышения давления в левом желудочке (LVDA) и внешней работы сердца (ЕНА) {в %) после "малокровной" ишемии и реперфузии в случае изолированного, функционирующего сердца крысы
  LVDA % dP/dtmax % KF % AF % HZV % ЕНА %
Эксципиент (оливковое масло или раствор Тироде) 76±8 80±10 66±9 52±10 56±10 46±10
Карипорид (НОЕ 642) 89±2 88±3 81±2 85±3 84±2 79±4
Рулид 31±14 33±15 32±4 8±6 14±8 10±7
Рулид+НОЕ 642 99±2 100±3 95±2 83±2 85±2 87±4
 
Таблица 2.
Частота новых случаев и средняя продолжительность желудочковых тахикардии (VT) и мерцания желудочков (KF) во время и после ишемии/реперфузии в случае изолированного, функционирующего сердца крысы
  Ишемия Реперфузия
  KF % KF сек VT % KF % VT+KF сек
Эксципиент 33 34±30 100 100 797±183
Карипорид (НОЕ 642) 33 38±26 100 0 204±32
Рулид 100 181±79 100 100 1709±319
Рулид+НОЕ 642 100 194±28 100 14 198±27
Результаты, полученные на изолированном, функционирующем сердце крысы показывают, что ингибитор натрий-водородного обмена карипорид (НОЕ 642) полностью подавляет кардиотоксическое и проаритмогенное действие макролидов во время ишемии и реперфузии.

Claims (1)

  1. Применение карипорида формулы:
    Figure 00000002
    для получения лекарственного средства для уменьшения нежелательных воздействий макролидного антибиотика при ишемии и реперфузии сердца.
RU98116473/14A 1997-09-04 1998-09-03 Применение карипорида для уменьшения нежелательных воздействий макролидных антибиотиков при ишемии и реперфузии сердца RU2252754C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19738604.0 1997-09-04
DE19738604A DE19738604A1 (de) 1997-09-04 1997-09-04 Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98116473A RU98116473A (ru) 2000-07-27
RU2252754C2 true RU2252754C2 (ru) 2005-05-27

Family

ID=7841131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98116473/14A RU2252754C2 (ru) 1997-09-04 1998-09-03 Применение карипорида для уменьшения нежелательных воздействий макролидных антибиотиков при ишемии и реперфузии сердца

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6462024B1 (ru)
EP (1) EP0916337A3 (ru)
JP (1) JP4555409B2 (ru)
KR (1) KR19990029520A (ru)
CN (1) CN1195508C (ru)
AR (1) AR015718A1 (ru)
AU (1) AU753899B2 (ru)
BR (1) BR9803319A (ru)
CA (1) CA2246633A1 (ru)
CZ (1) CZ280898A3 (ru)
DE (1) DE19738604A1 (ru)
HK (1) HK1018212A1 (ru)
HR (1) HRP980488A2 (ru)
HU (1) HUP9802005A3 (ru)
IL (1) IL126068A0 (ru)
NO (1) NO984071L (ru)
NZ (1) NZ331682A (ru)
PL (1) PL328366A1 (ru)
RU (1) RU2252754C2 (ru)
SK (1) SK121198A3 (ru)
TR (1) TR199801728A2 (ru)
TW (1) TW592693B (ru)
ZA (1) ZA988066B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7375138B2 (en) 2002-05-18 2008-05-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them
FR2840302B1 (fr) * 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US6878748B2 (en) 2002-06-13 2005-04-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Fluorinated cycloalkyl-derivatized benzoylguanidines, process for their preparation, their uses as medicament, and medicament containing them
DE502004007841D1 (de) * 2003-05-06 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Verfahren zur kristallisation von guanidinium-salzen
CN112107568B (zh) * 2019-06-19 2022-03-25 北京龙嘉博创医药科技有限公司 二芳基酰胺类化合物及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE4127026A1 (de) * 1991-08-16 1993-02-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue pyrazinderivate, ihre herstellung und verwendung
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ATE147375T1 (de) * 1992-09-22 1997-01-15 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika
TW250479B (ru) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE4337609A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4428480A1 (de) * 1994-08-11 1996-03-07 Hoechst Ag Substituierte Benzoesäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Austauschs
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19734693A1 (de) * 1997-08-11 1998-01-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Cariporide als Inhibitor des zellulären NA+/H+-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von cardialen und nichtcardialen Krankheiten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Противоопухолевая химиотерапия. Под ред. Переводчиковой Н.И. - М.: Медицина, 1993, с.201-202. ГЕНДЕНШТЕЙН Э.И. и др. Кардиотоксичность строфантина и ее коррекция анаприлином. Бюлл. эксп.биологии и клин. медицины. 1984, №6, с.683-686. ОРЛОВА Р.В. Пути снижения кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков при комбинированной химиотерапии рака молочной железы. Акт. вопросы онкологии. - СПб., 1996, с.218-219. KARMAZYN M. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996, 112, 776-777. VERDONCK F. et al. Eur. J. Pharmacol. 1991, 203, 371-378. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO984071D0 (no) 1998-09-04
US6462024B1 (en) 2002-10-08
JP4555409B2 (ja) 2010-09-29
HU9802005D0 (en) 1998-11-30
NZ331682A (en) 2001-08-31
EP0916337A2 (de) 1999-05-19
SK121198A3 (en) 1999-03-12
CN1209995A (zh) 1999-03-10
HUP9802005A3 (en) 2005-06-28
PL328366A1 (en) 1999-03-15
ZA988066B (en) 1999-03-11
JPH11180896A (ja) 1999-07-06
DE19738604A1 (de) 1999-03-11
TW592693B (en) 2004-06-21
AU8307398A (en) 1999-03-18
HUP9802005A2 (hu) 1999-04-28
AR015718A1 (es) 2001-05-16
AU753899B2 (en) 2002-10-31
BR9803319A (pt) 2000-03-21
IL126068A0 (en) 1999-05-09
EP0916337A3 (de) 2004-03-17
KR19990029520A (ko) 1999-04-26
CN1195508C (zh) 2005-04-06
CZ280898A3 (cs) 1999-03-17
HK1018212A1 (en) 1999-12-17
NO984071L (no) 1999-03-05
CA2246633A1 (en) 1999-03-04
TR199801728A2 (xx) 1999-04-21
HRP980488A2 (en) 1999-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0156597B1 (ko) 허혈 및 재관류로 인한 조직 손상 개선용 조성물
Herzog et al. Short-term low dose intracoronary diltiazem administered at the onset of reperfusion reduces myocardial infarct size
UA109887C2 (uk) Спосіб лікування фібриляції передсердь
US6100297A (en) Intravenous magnesium gluconate for treatment of conditions caused by excessive oxidative stress due to free radical distribution
Kojima et al. Protective effects of an aged garlic extract on doxorubicin‐induced cardiotoxicity in the mouse
US4978668A (en) Treatment to reduce ischemic tissue injury
RU2252754C2 (ru) Применение карипорида для уменьшения нежелательных воздействий макролидных антибиотиков при ишемии и реперфузии сердца
RU2432948C2 (ru) Применение активаторов растворимой гуанилатциклазы для лечения нарушений кровоснабжения
CN102056602A (zh) 决奈达隆用于预防心脏复律
US4877810A (en) Protection of heart tissue from reperfusion injury
ES2265394T3 (es) Reduccion de las complicaciones post-operatorias del by-pass coronario con taurolidina o taurultam.
US5462524A (en) Methods for improving recovery of heart function from open heart surgery
DE60108880T2 (de) Kardiopflegische lösung
CN115645402A (zh) 阿雷地平在制备治疗或预防急性心肌梗死药物中的应用
Engel et al. Preoperative chemotherapy for soft tissue sarcomas of the extremities: the experience at the University of California, Los Angeles
RU2245147C2 (ru) Применение ингибитора вазопептидазы для лечения стенокардии
EP0725638B1 (en) Treatment of laminitis
KR20100084687A (ko) 3-(2,2,2-트리메틸히드라지늄)프로피온산 염의 새로운 의약 용도
WO1996012496A1 (en) Use of n-[(1s,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosine for reducing myocardial injury
LV12491B (lv) Farmaceitiska kompozīcija
Moschos et al. Effect of sulfinpyrazone on ventricular fibrillation during acute myocardial ischemia.
RU2345761C2 (ru) Применение каурановых соединений в производстве медикаментов
JP4733348B2 (ja) 心不全、他の加齢関連臓器機能不全および加齢関連障害の予防のための、ならびに寿命を延長するための、ナトリウム−水素交換阻害剤であるカリポライドとａｃｅ阻害剤との組み合わせ製剤
US20020051795A1 (en) Ascorbic acid as an adjuvant in the removal of vascular occlusions
RU2094056C1 (ru) Вещество, обладающее антигипоксической активностью

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060904