CN102056602A - 决奈达隆用于预防心脏复律 - Google Patents

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Abstract

决奈达隆在制备用于预防心脏复律的药物中的用途。

Description

决奈达隆用于预防心脏复律
本发明涉及决奈达隆(dronedarone)在制备用于预防心脏复律(cardioversion)(尤其是电击心脏复律(electrical cardioversion))的药物中的用途。
2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃(2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfon amido-benzofuranne)或决奈达隆及其药学可接受盐记载于欧洲专利EP 0 471 609 B1。
决奈达隆是一种多通道阻断剂，影响钙、钾和钠通道，而且具有抗肾上腺素能特性。
决奈达隆是一种抗心律不齐药，用于治疗具有心房纤颤或心房扑动历史的患者。
自18世纪起，电击疗法已经用于治疗多种状况，而且已经导致经胸腔直流电击心脏复律的开发。它现在是多种心律失常的治疗选项。
自Lown首次记载于1962年(Lown B，Amarasingham R，Neuman J，et al：New method for treating cardiac arrhythmias；Use of synchronized capacitor discharge.JAMA 182：548-555，1962)后，经胸廓电击心脏复律已经成为用于终止AF的标准方法。自此，这种技术得到广泛使用并显示出非常有效。过去十年里的研究导致对心脏除颤机制的更好了解、新技术和能量波形的开发、及新的优化策略来改善有效率、患者安全性和在顽固性病例中的成功。
电击经胸廓心脏复律通过经两除颤电极在患者的胸部上应用的同步化冲击的投递来终止心律失常，它使负责心律失常的折返线路中所涉及的组织去极化。线路中所有涉及的可兴奋组织的去极化使得组织不应，这不再能够传播或维持折返。
依照“临界质量假说”，高心脏除颤能量水平能消除纤颤活动(fibrillatory activity)。这种理论假设，心房或心室纤颤由一定量的心肌膜来维持并在整个心肌膜一致去极化时终止(Zipes DP，Fischer J，King RM：Termination of ventricular fibrillation in dogs by depolarizing a critical amount of myocardium.Am J Cardiol 36：37-44，1975)。
电击心脏复律用于治疗心房纤颤的成功可高达87％，这取决于患者的状况(特别是心房纤颤发作的持续时间)以及干预模态。除颤电极用于应用冲击的位置是特别重要的，前侧卧位时一个除颤电极在心尖上而一个在右锁骨下是最有效的(Botto GL，Politi A，Bonini W，et al：External cardioversion of atrial fibrillation：Role of paddle position on technical efficacy and energy requirements.Heart 82：726-730，1999)。
虽然有效，但是电击心脏复律规程有时可导致严重的并发症，特别是血栓栓塞事件(诸如中风)和危及生命的心律失常。
1-7％的患者中报告了血栓栓塞并发症，特别是在没有适当抗凝的情况中(Bjerkelund CJ，Orning OM：The efficacy of anticoagulant therapy in preventing embolism related to DC electrical conversion of atrial fibrillation.Am J Cardiol 23：208-216，1969)，(Arnold AZ，Mick MJ，Mazurek RP，et al：Role of prophylactic anticoagulation for direct current cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter.J Am Coll Cardiol 19：851-855，1992)。
心房纤颤的心脏复律后可发生多种心律失常，尤其是心室和室上性过早搏动、心动过缓、和短期窦性停搏(Rabbino MD，et al：Complications and limitations of direct current countershock.JAMA 190：417-420，1964)。电解质失衡或洋地黄处理可促成其它危险的心律失常，诸如室性心动过速和纤颤(Lown B，Likoff W，Dreifus LS：Cardioversion and digitalis drugs：Changed threshold to electric shock in digitalized animals.Circ Res 17：519-531，1965)，(Aberg H，Cullhed I：Direct current countershock complications.Acta Med Scand 183：415-421，1968)。
皮肤烧伤也是电击心脏复律的一种频发并发症(Pagan-Carlo，Stone MS，Kerber RE：Nature and determinants of skin burns after transthoracic cardioversion.Am J Cardiol 79：689-691，1997)。
电击心脏复律期间还可发生心肌损伤(Lipkin DP，Frenneaux M，Stewart R，et al：Delayed improvement in exercise capacity after cardioversion of atrial fibrillation to sinus rhythm.Br Heart J 59：572-577，1988)，(Patton JN，Allen JD，Pantridge JF：The effects of shock energy，propranolol，and verapamil on cardiac damage caused by transthoracic countercheck.Circulation 69：357-368，1984)。
此外，电击心脏复律在全身麻醉下进行，这本身可导致并发症。
总之，电击心脏复律常用于治疗心房纤颤。虽然是一种高度成功的疗法，但是它常常因心房纤颤复发(这可在任何时间发生)而需要重复。每个电击心脏复律规程产生一定的并发症风险，这可以是严重的，诸如中风或危及生命的心律失常。
出于这些原因，会降低电击心脏复律需要的药剂对心房纤颤患者会是大大有益的。
发明人现在发现决奈达隆降低对心脏复律(尤其是电击心脏复律)的需要。
本发明的主题是决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中预防心脏复律的药物中的用途。
更准确地说，本发明涉及决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中预防电击心脏复律的药物中的用途。
更准确地说，本发明涉及决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中预防约32％心脏复律的药物的用途。
上文的百分比对应于平均值。
“预防约32％”意味着用决奈达隆治疗的患者心脏复律的风险比未用决奈达隆治疗的患者低32％。
在决奈达隆的药学可接受盐中，可提到盐酸盐。
还会规定，表述“有心房纤颤或心房扑动历史”、“有心房纤颤或扑动历史或者有当前心房纤颤或扑动”或“有心房纤颤或扑动最近历史或者有当前心房纤颤或扑动”或“有发作性或持续性心房纤颤或扑动”或“有发作性或持续性心房纤颤或扑动历史或者有当前发作性或持续性心房纤颤或扑动”或“有发作性或持续性心房纤颤或扑动最近历史或者有当前发作性或持续性心房纤颤或扑动”意味着患者在过去呈现过一次或多次心房纤颤或扑动发作和/或在使用决奈达隆或其药学可接受盐时正在罹患心房纤颤或心房扑动。更具体地说，此表述意味着患者有开始治疗前的最后6个月内处于心房纤颤或扑动和窦性心律的记录。患者在启动决奈达隆或其药学可接受盐时可以处于窦性心律或处于心房纤颤或扑动。
在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中，还可以提到还展现至少一项下述风险因子的患者：
-年龄值得注意地等于或超出70，或甚至超出75，
-高血压，
-糖尿病，
-脑卒中或全身性栓塞历史，
-根据超声心动图显像的测量，左心房直径大于或等于50mm，
-根据二维回波描记术的测量，左心室射血分数小于40％。
在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中，还可以提到有别的风险因子的患者，所述风险因子对应于至少一项下述疾病：
-高血压，
-结构性心脏病，
-心动过速，
-冠心病，
-非风湿性瓣膜心脏病，
-缺血性扩张型心肌病，
-AF/AFL消除(ablation)历史，例如导管消除(catheter ablation)或手术消除(surgical ablation)，
-AF/AFL以外的室上性心动过速，
-心脏瓣膜手术历史，
-非缺血性扩张型心肌病，
-肥厚型心肌病，
-风湿性瓣膜心脏病，
-持续室性心动过速，
-先天性心脏病，
-AF/AFL以外原因的消除历史(ablation history)，例如导管消除，
-心室纤颤，和/或至少一项选自下述的心脏装置：
-起搏器，
-植入式心复律器除颤器。
本发明的另一个目的是包含依照本发明的决奈达隆及其药学可接受盐作为活性要素(principle)的药物组合物。此药物组合物包含有效剂量的至少决奈达隆、或其加成盐及其药学可接受盐、或其水合物或溶剂合物，及至少一种药学可接受赋形剂。所述赋形剂是依照想要的施用路径和药物形式在本领域技术人员知道的常规赋形剂中选择的。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠施用的依照本发明的药物组合物中，决奈达隆或其盐、溶剂合物或水合物可作为单式剂量形式(unitary dosage form)、与常规药学赋形剂混合，为预防或治疗上文所述病理状态而施用于动物和人类。适宜的单式剂量形式包括口服形式，诸如片剂、硬或软明胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液、舌下、含服、气管内、眼内、鼻内形式，适应吸入、表面、经皮、皮下、肌肉内或静脉内投递的形式，直肠形式和植入物。对于表面应用，本发明的化合物可作为霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂使用。
为了它们的治疗用途，一般将决奈达隆及其药学可接受盐引入药物组合物。
这些药物组合物含有有效剂量的决奈达隆或其药学可接受盐，及还有至少一种药学可接受赋形剂。
所述赋形剂是依照想要的施用路径和药物形式在本领域技术人员知道的常规赋形剂中选择的。
所述药物组合物可以与食物一起每天给予一次或两次。
每天口服施用的决奈达隆剂量可达到800mg，以一次或多次(例如一次或两次)摄入来服用。
更具体地说，施用的决奈达隆剂量可以与食物一起服用。
更具体地说，每天口服施用的决奈达隆剂量可达到800mg，与进餐一起以两次摄入来服用。
每天口服施用的决奈达隆剂量可以与进餐一起以每天两次的速率来服用，例如与早餐和晚餐一起。
更具体地说，两次摄入可包含相同量的决奈达隆。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠施用的药物组合物中，决奈达隆或其药学可接受盐之一可作为单式剂量形式、与常规药学赋形剂混合而施用于处于上文所述疾病的动物和人类。
适宜的单式剂量形式包括口服形式，诸如片剂、硬或软明胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液、舌下、含服、气管内、眼内、鼻内形式，通过吸入、表面、经皮、皮下、肌肉内或静脉内形式，直肠形式和植入物。对于表面应用，本发明的化合物可作为霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂使用。
作为一个例子，决奈达隆或其药学可接受盐之一的片剂形式的单式剂量形式可包含下述组分：
  组分  mg
  决奈达隆盐酸盐(对应于400mg基药)  426
  甲羟丙基纤维素  21,1
  乳糖单水合物  46,55
  改性玉米淀粉  45,5
  聚乙烯比咯烷酮  65
  Poloxamer 407  40
  无水胶体二氧化硅  2,6
  硬脂酸镁  3,25
 650
  组分  mg
  决奈达隆盐酸盐(对应于400mg基药)  426
  微晶纤维素  65
  无水胶体二氧化硅  2,6
  无水乳糖  42,65
  聚乙烯比咯烷酮  13
  Poloxamer 407  40
  Macrogol 6000  57,5
  硬脂酸镁  3,25
 650
  组分  mg
  决奈达隆盐酸盐(对应于400mg基药)  426
  微晶纤维素  26
  玉米淀粉  45,5
  聚乙烯比咯烷酮  65
  Poloxamer 407  40
  无水胶体二氧化硅  3,25
  硬脂酸镁  3,25
  乳糖单水合物  41,65
 650
  组分   mg
  决奈达隆盐酸盐(对应于400mg基药)   213
  微晶纤维素   13
  玉米淀粉   22,75
  聚乙烯比咯烷酮   32,5
  Poloxamer 407   20
  无水胶体二氧化硅   1,3
  硬脂酸镁   1,625
  乳糖单水合物   20,825
  650
对于口服施用，决奈达隆日剂量可达到800mg。
在具体的案例中，更高或更低的剂量可能是合适的；这些剂量包含在本发明的范围内。依照常规实践，适合于每位患者的剂量是由内科医师根据患者的施用路径、体重、疾病、体表、心排血量和响应确定的。
本发明还涉及一种治疗上文所述疾病的方法，其包括对患者施用有效剂量的至少决奈达隆或其药学可接受盐之一。
本发明以上文数据例示并参照下述附图：
图1呈现各患者持续12-30个月的研究期间随机化至第一次心脏复律的Kaplan Meier累积发生率曲线。
与安慰剂相比，决奈达隆及其药学可接受盐用于预防心脏复律的功效是一项前瞻性、多国、双盲、随机化、多中心、以安慰剂为对照、平行组试验期间经决奈达隆盐酸盐提供的。
I.患者的选择
患者必须有心房纤颤或心房扑动历史和/或可以在募集时处于正常窦性心律或处于心房纤颤或扑动。
患者的募集在进行时考虑了下述选择标准：
选择标准：
1)必须存在下述风险因子之一：
-年龄等于或大于70岁，
-高血压(服用至少两种不同类别的抗高血压药)，
-糖尿病，
-脑卒中(瞬时缺血事件或完全脑卒中)或全身性栓塞历史，
-根据超声心动图显像的测量，左心房直径大于或等于50mm，
-根据二维回波描记术的测量，左心室射血分数小于40％；或
-年龄等于或超出70，或甚至超出75，可能与至少一项下述风险因子组合：
○高血压(服用至少两种不同类别的抗高血压药)，
○糖尿病，
○脑卒中(瞬时缺血事件或完全脑卒中)或全身性栓塞历史，
○根据超声心动图显像的测量，左心房直径大于或等于50mm，
○根据二维回波描记术的测量，左心室射血分数小于40％；
2)可得到最近六个月内的一张心电图，显示患者曾经或现在处于心房纤颤/扑动，
3)可得到最近六个月内的一张心电图，显示患者曾经或现在处于窦性心律。
II.持续时间和处理
研究药物处理单位(安慰剂或决奈达隆盐酸盐，对应于400mg基药)是这样的，每位患者在上午在早餐期间或之后不久服用一片药，并在晚上在晚餐期间或之后不久服用一片药。
处理持续时间取决于试验中每位患者的募集时间，而且可以由12个月至30个月构成。
III.结果
使用非参数Kaplan-Meier估值计算结果。
使用Cox氏比例风险模型来估算危害比，也称作相对危险度。
相对风险度(RR)指用决奈达隆处理的患者具有心脏复律的风险与用安慰剂处理的患者具有心脏复律的风险之间的比。
如下计算时间降低百分比：
x＝1-RR。
涉及心脏复律的结果
在试验中所包括的4628名患者中，2301人是用决奈达隆盐酸盐处理的组的一部分。
在安慰剂组中登记了481例事件，而在用决奈达隆盐酸盐处理的组中登记了339例事件。
计算相对风险度等于0.68，即电击心脏复律降低32％(p＜0.001)。
图1显示了决奈达隆的效果在早期发生，而且随时间增大。

Claims (7)

1.决奈达隆在制备用于预防心脏复律的药物中的用途。
2.依照权利要求1的用途，所述用途为制备用于预防电击心脏复律的药物中的用途。
3.依照权利要求1的用途或制备用于预防约32％心脏复律的药物中的用途。
4.依照权利要求1、2或3的用途，其特征在于患者有心房纤颤或心房扑动历史。
5.依照前述权利要求任一项的用途，其特征在于患者有至少一项下述风险因素：
-年龄值得注意地等于或超出70，或甚至超出75，
-高血压，
-糖尿病，
-在先脑血管意外或全身性栓塞，
-根据超声心动图显像，左心房直径大于或等于50mm，
-根据二维超声心动图显像，左心室射血分数小于40％。
6.依照前述权利要求任一项的用途，其特征在于患者有别的风险因素，其对应于至少一项下述疾病：
-高血压，
-结构性心脏病，
-心动过速，
-冠心病，
-非风湿性瓣膜心脏病，
-缺血性扩张型心肌病，
-AF/AFL消除，
-AF/AFL以外的室上性心动过速，
-心脏瓣膜手术历史，
-非缺血性扩张型心肌病，
-肥厚型心肌病，
-风湿性瓣膜心脏病，
-持续室性心动过速，
-先天性心脏病，
-AF/AFL以外原因的消除，
-心室纤颤，
-和/或至少一项选自下述的心脏装置：
-起搏器，
-植入式心复律器除颤器。
7.依照前述权利要求任一项的用途，其特征在于决奈达隆用于口服施用时的日剂量可达到800mg。
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