DE4428480A1 - Substituierte Benzoesäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Austauschs - Google Patents

Substituierte Benzoesäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Austauschs

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Heinz-Werner Dr Kleemann
Andreas Dr Weichert
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

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Description

Die Erfindung betrifft Benzoesäureester der Formel I
worin bedeuten:
R(1) (C₁-C₈)-Alkyl oder Benzyl.
Bevorzugt ist R(1) gleich (C₁-C₅)-Alkyl oder Benzyl.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäuremethylester, 4-Isopropyl-3- methylsulfonyl-benzoesäureethylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl­ benzoesäure-n-propylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäure- i-propylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäure-n-butylester, 4- Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäure-s-butylester, 4-Isopropyl-3- methylsulfonyl-benzoesäure-i-butylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl­ benzoesäure-t-butylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäurebenzylester.
Enthält der Substituent R(1) ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese sowohl S- als auch R-konfiguriert sein. Die Verbindungen I können als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung II in welcher R(1) die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt,
    oder daß man
  • b) 3-Iod-4-isopropy1-benzoesäure III nach an sich bekannten Verfahren zu einem Ester der Formel II umsetzt,
    in welcher R(1) die oben angegebene Bedeutung hat,
    und daß man anschließend die Verbindung II mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt,
    oder daß man
    4-Isopropylbenzoesäure mit einem Iodierungsmittel zu 3-Iod-4- isopropylbenzoesäure umsetzt, und daß man diese nach an sich bekannten Verfahren zu einem Ester der Formel II umsetzt,
    wobei R(1) die oben angegebene Bedeutung hat,
    und daß man anschließend die Verbindung II mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt.
Die 4-Isopropylbenzoesäure wird zunächst mit einem Iodierungsmittel, wie N- Iod-succinimid oder Iodmonochlorid, in einer stark sauren Lösung, zum Beispiel in Trifluormethansulfonsäure, zu 3-Iod-4-isopropylbenzoesäure bei einer Temperatur von -30°C bis zum Siedepunkt der Säure, bevorzugt von 0°C bis 100°C, umgesetzt.
Danach setzt man mit Natrium-methylsulfinat und Cu(I)-iodid zur Methylsulfonyl- Verbindung um:
Das Ausgangsmaterial 4-Isopropylbenzoesäure kann nach an sich bekannten Methoden in einen geeigneten Ester der Formel II überführt werden:
Die Einführung der Methylsulfonylgruppe zu Verbindungen der Formel (I) gelingt mit Natrium-methansulfinat und Cul in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetramethylharnstoff, 1,3-Dimethyl-2- imidazolidinon, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(H)-pyrimidon, Hexamethyl­ phosphorsäuretriamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I sind wertvolle Ausgangsmaterialien zur Synthese wirkungsvoller Inhibitioren des zellulären Natrium-Wasserstoff- Antiporters (Na⁺/H⁺-Exchanger), insbesondere des 4-Isopropyl-3- methylsulfonyl-benzoylguanidins (US-Patentschrift 5 292 755).
Liste der Abkürzungen
MeOH
Methanol
DMF N,N-Dimethylformamid
EI electron impact
DCI Desorption-Chemical Ionisation
RT Raumtemperatur
EE Ethylacetat
DIP Diisopropylether
MTB Methyltertiärbutylether
mp Schmelzpunkt
HEP n-Heptan
DME Dimethoxyethan
FAB Fast Atom bombardment
CH₂Cl₂ Dichlormethan
THF Tetrahydrofuran
eq Äquivalent
ES Elektrospray-Ionisation
Tol Toluol
Beispiel 1 a) 3-Iod-4-isopropyl-benzoesäure
1.6 g 4-Isopropylbenzoesäure und 3.2 g (1.0 ml bei 40°C) Iodmonochlorid werden in 10 ml Trifluormethansulfonsäure 14 h unter Argon auf 60°C erwärmt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus 100 ml gesättigter wäßriger Na₂S₂O₅-Lösung und 100 ml 5% wäßriger NaHSO₄-Lösung gegossen, und es wird 3 × mit 100 ml EE extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 2.8 g eines blaßgelben Öls.
Rf (EE) = 0.37 MS (DCI) : 291 (M+H)⁺
b) 3-Iod-4-isopropyl-benzoesäuremethylester
1.5 g 3-Iod-4-isopropyl-benzoesäure werden in 50 ml MeOH gelöst, dann werden 3.6 ml Thionylchlorid zugetropft, und es wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt, die Lösung wird auf 100 ml 5% NaHSO₄-Lösung gegossen, und es wird 3 × mit je 100 ml EE extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und der Rückstand mit TOL/HEP = 2 : 1 chromatographiert. Man erhält 1.5 g eines farblosen Öls.
Rf (Tol/Hep 2 : 1) = 0.29 MS (DCI): 305 (M+H)⁺
c) 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäuremethylester
410 mg 3-Iod-4-isopropyl-benzoesäuremethylester werden in 8 ml wasserfreiem DMF und 3 ml wasserfreiem Toluol gelöst und 260 mg CH₃SO₂Na sowie 530 mg Cul zugegeben. Das Gemisch wird 14 h unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf 100 ml gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gegossen und 3 × mit je 100 ml EE extrahiert. Über Na₂SO₄ wird getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und mit DIP chromatographiert. Man erhält 160 mg farbloser Kristalle mp : 155°C.
Rf (DIP) = 0.30 MS (DCI): 257 (M+H)+
d) Alternativsynthese zu 3-Iod-4-isopropyl-benzoesäure
821 mg 4-Isopropylbenzoesäure und 1.13 g N-Iodsuccinimid werden bei 0°C in 5 ml Trifluormethansulfonsäure gelöst und anschließend bei RT 4 h unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 200 ml 5% wäßriger NaHSO₄ sowie 160 ml gesättigte Na₂S₂O₅-Lösung gegossen und 3 × mit 100 ml EE extrahiert. Über Na₂SO₄ wird getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und mit EE chromatographiert. Man erhält 1.04 g eines farblosen Öls.

Claims (7)

1. Verbindung der Formel I in welcher
R(1) (C₁-C₈)-Alkyl oder Benzyl bedeuten.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R(1) darin (C₁-C₅)-Alkyl oder Benzyl bedeutet.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl­ benzoesäuremethylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäureethylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäure-n-propylester, 4-Isopropyl-3- methylsulfonyl-benzoesäure-i-propylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl­ benzoesäure-n-butylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäure­ s-butylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäure-i-butylester, 4-Isopropyl- 3-methylsulfonyl-benzoesäure-t-butylester und 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl­ benzoesäurebenzylester.
4. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung II in welcher R(1) die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat,
mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Iod-4-isopropyl-benzoesäure III nach an sich bekannten Verfahren zu einem Ester der Formel II umsetzt,
in welcher R(1) die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und daß man anschließend die Verbindung II mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt.
6. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung l nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
4-Isopropylbenzoesäure mit einem Iodierungsmittel zu 3-Iod-4- isopropylbenzoesäure umsetzt, und daß man diese nach an sich bekannten Verfahren zu einem Ester der Formel II umsetzt,
wobei R(1) die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und daß man anschließend die Verbindung II mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen des Benzoylguanidins
DE19944428480 1994-08-11 1994-08-11 Substituierte Benzoesäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Austauschs Withdrawn DE4428480A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0916337A2 (de) * 1997-09-04 1999-05-19 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung unerwünschter Wirkungen von Stoffen auf das Herz

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0916337A2 (de) * 1997-09-04 1999-05-19 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung unerwünschter Wirkungen von Stoffen auf das Herz
EP0916337A3 (de) * 1997-09-04 2004-03-17 Aventis Pharma Deutschland GmbH Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung unerwünschter Wirkungen von Stoffen auf das Herz

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