DE4428480A1 - Substituierte Benzoesäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Austauschs - Google Patents
Substituierte Benzoesäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-AustauschsInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
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- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
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Description
Die Erfindung betrifft Benzoesäureester der Formel I
worin bedeuten:
R(1) (C₁-C₈)-Alkyl oder Benzyl.
R(1) (C₁-C₈)-Alkyl oder Benzyl.
Bevorzugt ist R(1) gleich (C₁-C₅)-Alkyl oder Benzyl.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäuremethylester, 4-Isopropyl-3-
methylsulfonyl-benzoesäureethylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl
benzoesäure-n-propylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäure-
i-propylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäure-n-butylester, 4-
Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäure-s-butylester, 4-Isopropyl-3-
methylsulfonyl-benzoesäure-i-butylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl
benzoesäure-t-butylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäurebenzylester.
Enthält der Substituent R(1) ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können
diese sowohl S- als auch R-konfiguriert sein. Die Verbindungen I können als
optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben
vorliegen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
I, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung II
in welcher R(1) die oben angegebene Bedeutung hat,
mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt,
oder daß man - b) 3-Iod-4-isopropy1-benzoesäure III
nach an sich bekannten Verfahren zu einem Ester der Formel II
umsetzt,
in welcher R(1) die oben angegebene Bedeutung hat,
und daß man anschließend die Verbindung II mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt,
oder daß man
4-Isopropylbenzoesäure mit einem Iodierungsmittel zu 3-Iod-4- isopropylbenzoesäure umsetzt, und daß man diese nach an sich bekannten Verfahren zu einem Ester der Formel II umsetzt,
wobei R(1) die oben angegebene Bedeutung hat,
und daß man anschließend die Verbindung II mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt.
Die 4-Isopropylbenzoesäure wird zunächst mit einem Iodierungsmittel, wie N-
Iod-succinimid oder Iodmonochlorid, in einer stark sauren Lösung, zum Beispiel
in Trifluormethansulfonsäure, zu 3-Iod-4-isopropylbenzoesäure bei einer
Temperatur von -30°C bis zum Siedepunkt der Säure, bevorzugt von 0°C bis
100°C, umgesetzt.
Danach setzt man mit Natrium-methylsulfinat und Cu(I)-iodid zur Methylsulfonyl-
Verbindung um:
Das Ausgangsmaterial 4-Isopropylbenzoesäure kann nach an sich bekannten
Methoden in einen geeigneten Ester der Formel II überführt werden:
Die Einführung der Methylsulfonylgruppe zu Verbindungen der Formel (I) gelingt
mit Natrium-methansulfinat und Cul in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol,
Dimethylformamid, Acetonitril, Tetramethylharnstoff, 1,3-Dimethyl-2-
imidazolidinon, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(H)-pyrimidon, Hexamethyl
phosphorsäuretriamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I sind wertvolle Ausgangsmaterialien zur
Synthese wirkungsvoller Inhibitioren des zellulären Natrium-Wasserstoff-
Antiporters (Na⁺/H⁺-Exchanger), insbesondere des 4-Isopropyl-3-
methylsulfonyl-benzoylguanidins (US-Patentschrift 5 292 755).
Liste der Abkürzungen | |
MeOH | |
Methanol | |
DMF | N,N-Dimethylformamid |
EI | electron impact |
DCI | Desorption-Chemical Ionisation |
RT | Raumtemperatur |
EE | Ethylacetat |
DIP | Diisopropylether |
MTB | Methyltertiärbutylether |
mp | Schmelzpunkt |
HEP | n-Heptan |
DME | Dimethoxyethan |
FAB | Fast Atom bombardment |
CH₂Cl₂ | Dichlormethan |
THF | Tetrahydrofuran |
eq | Äquivalent |
ES | Elektrospray-Ionisation |
Tol | Toluol |
1.6 g 4-Isopropylbenzoesäure und 3.2 g (1.0 ml bei 40°C) Iodmonochlorid
werden in 10 ml Trifluormethansulfonsäure 14 h unter Argon auf 60°C
erwärmt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus
100 ml gesättigter wäßriger Na₂S₂O₅-Lösung und 100 ml 5% wäßriger
NaHSO₄-Lösung gegossen, und es wird 3 × mit 100 ml EE extrahiert. Die
organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Solvens im Vakuum
entfernt. Man erhält 2.8 g eines blaßgelben Öls.
Rf (EE) = 0.37 MS (DCI) : 291 (M+H)⁺
Rf (EE) = 0.37 MS (DCI) : 291 (M+H)⁺
1.5 g 3-Iod-4-isopropyl-benzoesäure werden in 50 ml MeOH gelöst, dann
werden 3.6 ml Thionylchlorid zugetropft, und es wird 1 h unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt.
Das Methanol wird im Vakuum entfernt, die Lösung wird auf 100 ml 5%
NaHSO₄-Lösung gegossen, und es wird 3 × mit je 100 ml EE extrahiert. Die
organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Solvens im Vakuum
entfernt und der Rückstand mit TOL/HEP = 2 : 1 chromatographiert. Man erhält
1.5 g eines farblosen Öls.
Rf (Tol/Hep 2 : 1) = 0.29 MS (DCI): 305 (M+H)⁺
Rf (Tol/Hep 2 : 1) = 0.29 MS (DCI): 305 (M+H)⁺
410 mg 3-Iod-4-isopropyl-benzoesäuremethylester werden in 8 ml wasserfreiem
DMF und 3 ml wasserfreiem Toluol gelöst und 260 mg CH₃SO₂Na sowie
530 mg Cul zugegeben. Das Gemisch wird 14 h unter Rückfluß erhitzt,
anschließend auf 100 ml gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gegossen und 3
× mit je 100 ml EE extrahiert. Über Na₂SO₄ wird getrocknet, das Solvens im
Vakuum entfernt und mit DIP chromatographiert. Man erhält 160 mg farbloser
Kristalle mp : 155°C.
Rf (DIP) = 0.30 MS (DCI): 257 (M+H)+
Rf (DIP) = 0.30 MS (DCI): 257 (M+H)+
821 mg 4-Isopropylbenzoesäure und 1.13 g N-Iodsuccinimid werden bei 0°C in
5 ml Trifluormethansulfonsäure gelöst und anschließend bei RT 4 h unter Argon
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 200 ml 5% wäßriger NaHSO₄ sowie
160 ml gesättigte Na₂S₂O₅-Lösung gegossen und 3 × mit 100 ml EE extrahiert.
Über Na₂SO₄ wird getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und mit EE
chromatographiert. Man erhält 1.04 g eines farblosen Öls.
Claims (7)
1. Verbindung der Formel I
in welcher
R(1) (C₁-C₈)-Alkyl oder Benzyl bedeuten.
R(1) (C₁-C₈)-Alkyl oder Benzyl bedeuten.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R(1)
darin (C₁-C₅)-Alkyl oder Benzyl bedeutet.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl
benzoesäuremethylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäureethylester,
4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäure-n-propylester, 4-Isopropyl-3-
methylsulfonyl-benzoesäure-i-propylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl
benzoesäure-n-butylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäure
s-butylester, 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl-benzoesäure-i-butylester, 4-Isopropyl-
3-methylsulfonyl-benzoesäure-t-butylester und 4-Isopropyl-3-methylsulfonyl
benzoesäurebenzylester.
4. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung II
in welcher R(1) die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat,
mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt.
mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
3-Iod-4-isopropyl-benzoesäure III
nach an sich bekannten Verfahren zu einem Ester der Formel II
umsetzt,
in welcher R(1) die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und daß man anschließend die Verbindung II mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt.
in welcher R(1) die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und daß man anschließend die Verbindung II mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt.
6. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung l nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man
4-Isopropylbenzoesäure mit einem Iodierungsmittel zu 3-Iod-4- isopropylbenzoesäure umsetzt, und daß man diese nach an sich bekannten Verfahren zu einem Ester der Formel II umsetzt,
wobei R(1) die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und daß man anschließend die Verbindung II mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt.
4-Isopropylbenzoesäure mit einem Iodierungsmittel zu 3-Iod-4- isopropylbenzoesäure umsetzt, und daß man diese nach an sich bekannten Verfahren zu einem Ester der Formel II umsetzt,
wobei R(1) die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und daß man anschließend die Verbindung II mit CH₃SO₂Na in Gegenwart von Cu(I)-iodid zur Verbindung der Formel I umsetzt.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zum Herstellen
des Benzoylguanidins
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19944428480 DE4428480A1 (de) | 1994-08-11 | 1994-08-11 | Substituierte Benzoesäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Austauschs |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19944428480 DE4428480A1 (de) | 1994-08-11 | 1994-08-11 | Substituierte Benzoesäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Austauschs |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4428480A1 true DE4428480A1 (de) | 1996-03-07 |
Family
ID=6525470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19944428480 Withdrawn DE4428480A1 (de) | 1994-08-11 | 1994-08-11 | Substituierte Benzoesäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Austauschs |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4428480A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0916337A2 (de) * | 1997-09-04 | 1999-05-19 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung unerwünschter Wirkungen von Stoffen auf das Herz |
-
1994
- 1994-08-11 DE DE19944428480 patent/DE4428480A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0916337A2 (de) * | 1997-09-04 | 1999-05-19 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung unerwünschter Wirkungen von Stoffen auf das Herz |
EP0916337A3 (de) * | 1997-09-04 | 2004-03-17 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung unerwünschter Wirkungen von Stoffen auf das Herz |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |