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Die
vorliegende Erfindung betrifft Benzothiazolylderivate zur Verwendung
als therapeutisch wirksame Substanzen, sowie auch Arzneimittel,
die diese enthalten. Die erfindungsgemäßen Benzothiazolylderivate sind
zur Behandlung von Fettleibigkeit und anderen Störungen verwendbar.
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Insbesonders
betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I):
wobei
R
1 ist
Phenyl oder Phenyl, das unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C
1-C
8)-Alkoxy, (C
1-C
8)-Alkyl, halogeniertem
(C
1-C
8)-Alkoxy oder
Di-(C
1-C
8)-alkylamino;
R
2 ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander
mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, halogeniertem (C
1-C
8)-Alkyl, Nitro
oder Cyano;
R
3 ist Wasserstoff, (C
1-C
8)-Alkyl, Benzyl,
(C
1-C
8)-Alkoxy,
Halogen, Cyano, Nitro, Amino, -NHSO
2-R
3a oder -NHCO-R
3b;
R
3a ist (C
1-C
8)-Alkyl, Di-(C
1-C
8)-alkylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl,
das unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit (C
1-C
8)-Alkyl;
R
3b ist
Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di
oder trisubstituiert ist mit (C
1-C
8)-Alkyl;
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon, zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
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Zwei
verschiedene Unterarten von cannabinoiden Rezeptoren (CB1 und CB2) sind isoliert
worden und beide gehören
zu der an das G-Protein gekoppelten Rezeptorüberfamilie. Eine alternative
gespleisste Form von CB1, CB1A ist
ebenfalls beschrieben worden, sie weist jedoch hinsichtlich der
Ligandenbindung und Rezeptoraktivierung keine zu CB1 unterschiedlichen
Eigenschaften auf (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra,
M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem.
270 (8), (1995) 3726–31).
Der CB1 Rezeptor ist hauptsächlich im
Gehirn lokalisiert, während
der CB2 Rezeptor überwiegend in der Peripherie
verteilt ist und primär
in der Milz und Zellen des Immunsystems lokalisiert ist (S. Munro,
K. L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993), 61–65). Zur
Vermeidung von Nebenwirkungen ist daher eine CB1 selektive
Verbindung wünschenswert.
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Δ9-Tetrahydrocannabinol
(Δ9-THC) ist die hauptsächlich psycho-wirksame Verbindung
im indischen Hanf (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86
(1964), 1646), Cannabis sativa (Marihuana), das in der Medizin seit
langem verwendet wird (R. Mechoulam (Ed.) in „Cannabinoids as therapeutic
Agents", 1986, Seiten
1–20,
CRC Press). Δ9-THC ist ein nichtselektiver CB1/2 Rezeptor
Agonist und ist in den USA als Dronabinol (Marinol®) erhältlich zur
Linderung von durch Krebs-Chemotherapie induziertem Erbrechen (CIE)
und zur Umkehr von Körpergewichtsverlust,
der bei AIDS Patienten auftritt durch Stimulation des Appetits.
Im UK wird Nabolinon (LY-109514, Cesamet®),
ein synthetisches Analog zu Δ9-THC, für
CIE verwendet (R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11), (1997), 539–545, E.
M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6), (2000), 1303–1314).
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Anandamid
(Arachidonylethanolamid) wurde als der endogene Ligand (Agonist)
für den
CB1 Rezeptor identifiziert (R. G. Pertwee,
Curr. Med. Chem., 6 (8), (1999) 635–664; W. A. Devane, L. Hanus,
A. Breuer, R. G. Pertwee, L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson,
A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992), 1946–9). Anandamid
und 2-Arachidonoylglycerol
(2-AG) modulieren an dem präsynaptischen
Nervenende negativ Adenylatcyclase und Spannungs-empfindliche Ca2+Kanäle
und aktivieren den nach innen rektifizierendem K+ Kanal
(V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience
21 (12), (1998), 521–8),
wodurch die Neurotransmitter-Freisetzung und/oder -Wirkung beeinflusst
wird, was die Freisetzung von Neurotransmittern vermindert (A. C.
Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1), (2001), 45–60).
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Anandamid
als Δ9-THC erhöht
durch CB1 Rezeptor-vermittelnde Mechanismen
ebenfalls die Nahrungsaufnahme. CB1 Rezeptor
selektive Antagonisten blockieren die Erhöhung der Nahrungsaufnahme,
die mit der Verabreichung von Anandamid verbunden ist (C. M. Williams,
T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3), (1999), 315–317; C.
C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W.
A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90 (16), (1993), 7656–60) und
rufen Appetitsuppression und Gewichtsverlust hervor (G. Colombo,
R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci.
63 (8), (1998), L 113–PL117).
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Leptin
ist das hauptsächliche
Signal durch das der Hypothalamus den Ernährungszustand erfährt und die
Nahrungsaufnahme und das Energiegleichgewicht (-bilanz) moduliert.
Durch Befolgen von temporärer Nahrungseinschränkung essen
CB1 Rezeptor Knockout-Mäuse
weniger als deren Wurfkameraden vom Wildtyp und der CB1 Antagonist
SR141716A vermindert die Nahrungsaufnahme beim Wildtyp jedoch nicht
bei den Knockout-Mäusen.
Weiterhin ist fehlerhaftes Leptin-Signalisieren mit erhöhten Konzentrationen
an Endocannabinoiden im Hypothalamus nicht aber im Cerebrum von
fettleibigen db/db und ob/ob Mäusen
und Zuckerratten verbunden. Akute Leptinbehandlung von normalen
Ratten und ob/ob Mäusen
verringert Anandamid und 2-Arachidonoylglycerol im Hypothalamus.
Diese Erkenntnisse zeigen an, dass Endocannabinoide im Hypothalamus
CB1 Rezeptoren zur Erhaltung der Nahrungsaufnahme tonisch aktivieren
können
und einen Teil der neuronalen Schaltung bilden, die durch Leptin
reguliert wird (V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai,
Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G.
Kunos, Nature 410 (6830), 822–825).
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SR-141716A , ein
CB1 selektiver Antagonist/inverser Agonist wird gegenwärtig in
klinischen Untersuchungen der Phase III zur Behandlung von Fettleibigkeit
untersucht. In einer Doppelblindversuch-Placebo-kontrollierten Studie,
verminderte
SR 141716 bei
einer täglichen
Dosis von 5, 10 und 20 mg signifikant das Körpergewicht, wenn es mit dem
Placebo verglichen wurde (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone,
H. Heshmati, G. Le Fur, „Cannabinoid
antagonists: From research tools to potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd
ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26–30, 2001).
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Weitere
Verbindungen, die als CB1 Rezeptor Antagonisten beziehungsweise
inverse Agonisten vorgeschlagen worden sind, sind Aminoalkylindole
(AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1), (1991), 170–183), wie 6-Brompravadolin
(WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J.
Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991), 295–6) oder 6-Iodpravadolin (AM630,
K. Hosohata, R. M. Quock, R. M. Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis,
P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997), 115–118; R.
Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life
Sci. 56 (23–24),
(1995), 1949–55).
Von Arylbenzo[b]thiophen und Benzo[b]furan (LY320135, C. C. Felder, K.
E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G.
J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, N O. Chaney, G. A. Koppel,
M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1), (1998), 291–7), wie
in
WO9602248 oder
US5596106 offenbart, 3-Alkyl(5,5-diphenyl)imidazolidindione
(M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M.
Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15), (1999), 2233–2236),
wie auch 3-Alkyl-5-arylimidazolidindione (F. Ooms, J. Wouters, O.
Oscaro, T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert,
J. Med. Chem. 45 (9), (2002), 1748–1756) ist bekannt, dass sie
dem CB
1 Rezeptor entgegenwirken, beziehungsweise
als ein inverser Agonist auf den hCB
1 Rezeptor
wirken.
WO0015609 (
FR2783246-A1 ),
WO0164634 (
FR2805817-A1 ),
WO0228346 ,
WO0164632 (
FR2805818-A1 ),
WO0164633 (
FR2805810-A1 ) offenbaren
substituierte 1-Bis(aryl)methylazetidin-derivate
als Antagonisten von CB
1. In
WO0170700 sind 4,5-Dihydro-1H-pyrazolderivate als CB
1 Antagonisten beschrieben. In verschiedenen
Patenten sind verbrückte und
nicht verbrückte
1,5-Diphenyl-3-pyrazolcarboxamidderivate als CB1 Antagonisten/inverse
Agonisten offenbart (
WO0132663 ,
WO0046209 ,
WO9719063 ,
EP658546 ,
EP656354 ,
US5624941 ,
EP576357 ,
US3940418 ).
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2-(N-Phenylbenzamido)benzothiazol
ist in Kurzer et al.; Journal of the Chemical Society 1962, 230
bis 236, offenbart. Die Verbindung wurde zur Charakterisierung von
2-Anilinbenzothiazol
hergestellt.
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Es
ist eine Aufgabe dieser Erfindung selektive, direkt wirkende CB1
Rezeptor Antagonisten beziehungsweise inverse Agonisten zur Verfügung zu
stellen. Solche Antagonisten/inverse Antagonisten sind in der medizinischen
Therapie brauchbar, insbesondere bei der Behandlung und/oder Prophylaxe
von Krankheiten, die mit der Modulation von CB1 Rezeptoren verbunden
sind.
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Sofern
es nicht anderweitig angezeigt ist, sollen die folgenden Definitionen
die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen Ausdrücke erläutern und
definieren, die hier zur Beschreibung der Erfindung verwendet werden.
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In
dieser Beschreibung wird der Ausdruck „Nieder" verwendet um eine Gruppe zu bezeichen,
die aus einem bis acht, bevorzugt einem bis sechs und stärker bevorzugt
aus einem bis vier Kohlenstoffatomen besteht.
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Der
Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf
Fluor, Chlor, Brom und Iod, bevorzugt Chlor und Fluor.
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Der
Ausdruck „Alkyl" alleine oder in
Kombination mit anderen Gruppen, bezieht sich auf verzweigte oder
geradkettige monovalente gesättigte
aliphatische Kohlenwasserstoffreste von einem bis zwanzig Kohlenstoffatomen,
bevorzugt von einem bis sechzehn Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt
von einem bis zehn Kohlenstoffatomen.
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Der
Ausdruck „Niederalkyl" alleine oder in
Kombination mit anderen Gruppen, bezieht sich auf verzweigte oder
geradkettige monovalente Alkylreste mit einem bis acht Kohelnstoffatomen,
bevorzugt mit einem bis vier Kohlenstoffatomen. Beispiele für diesen
Ausdruck sind Reste wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
s-Butyl, Isobutyl, t-Butyl,
n-Pentyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 2-Ethylbutyl und dergleichen.
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Der
Ausdruck „Alkoxy" bezieht sich auf
die Gruppe R'-O-,
wobei R'Alkyl ist.
Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezieht sich die
Gruppe R'-O-, wobei
R' Niederalkyl ist.
Beispiele für
Niederalkoxygruppen sind z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy,
Butoxy, Isobutoxy und Hexyloxy, wobei Methoxy besonders bevorzugt
ist.
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Der
Ausdruck „di-Niederalkylamino" bezieht sich auf
die Gruppe -N(R')R'', wobei R' und R'' jeder
unabhängig
voneinander ein Niederalkylrest ist.
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Der
Ausdruck „halogeniertes
Niederalkyl" bezieht
sich auf eine Niederalkylgruppe, wobei wenigstens eines der Wasserstoffatome
der Niederalkylgruppe durch Halogen ersetzt ist, wie Fluor und Chlor,
bevorzugt Fluor. Unter den bevorzugten Niederalkylgruppen sind Trifluormethyl,
Difluormethyl, Fluormethyl und Chlormethyl, wobei Trifluormethyl
besonders bevorzugt ist.
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Der
Ausdruck „halogeniertes
Niederalkoxy" bezieht
sich auf eine Niederalkoxygruppe, wobei wenigstens eines der Wasserstoffatome
der Niederalkoxygruppe durch Halogen ersetzt ist, wie Fluor und
Chlor, bevorzugt Fluor. Unter den bevorzugten halogenierten Niederalkoxygruppen
sind fluorierte Niederalkoxygruppen, wie Trifluormethoxy, Difluormethoxy,
Fluormethoxy, wobei Trifluormethoxy besonders bevorzugt ist.
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Der
Ausdruck „pharmazeutisch
verträgliche
Salze" schließt Salze
der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen
Säuren
ein, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Salpetersäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
Zitronensäure,
Ameisensäure,
Maleinsäure,
Essigsäure,
Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure und
dergleichen, die für
lebende Organismen nicht-toxisch sind. Bevorzugte Salze mit Säuren sind
Formiate, Maleate, Citrate, Hydrochloride, Hydrobromide und Methansulfonsäuresalze,
wobei Hydrochloride besonders bevorzugt sind.
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In
einer Ausführungsform
bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel
(I) zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff, wie vorstehend
definiert, wobei R1 Phenyl ist oder Phenyl,
das unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, wie
Chlor, mit Niederalkoxy, wie Methoxy, Ethoxy und Isopropoxy, mit
Niederalkyl, wie Methyl, halogeniertem-Niederalkoxy, wie Trifluormethoxy
oder mit di-Niederalkylamino,
wie Dimethylamino und Diethylamino. In einer bevorzugten Ausführungsform
ist R1 Phenyl, das unabhängig voneinander mono- oder
disubstituiert ist mir Halogen, wie Chlor oder Niederalkoxy, wie
Methoxy. Besonders bevorzugt ist R1 4-Chlorphenyl, 4-Chlor-3-methoxyphenyl
und 3,4-Dimethoxyphenyl.
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In
einer weiteren Ausführungsform
bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel
(I) zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff, wie vorstehend
definiert, wobei R2 Phenyl ist oder Phenyl,
das unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, wie
Chlor und Fluor, mit halogeniertem-Niederalkyl, wie Trifluormethyl,
mit Nitro oder mit Cyano. In einer bevorzugten Ausführungsform
ist R2 Phenyl, das monosubstituiert ist
mit Halogen. Am stärksten
bevorzugt ist R2 ortho-Chlorphenyl oder 2,4-Dichlorphenyl.
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In
einer weiteren Ausführungsform
bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel
(I) zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff, wie vorstehend
definiert, wobei R3 Wasserstoff, Niederalkyl,
Benzyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, -NHSO2R3a oder NHCO-R3b ist. In einer bevorzugten Ausführungsform
ist R3 Wasserstoff, Nitro, Amino, -NHSO2-R3a oder -NHCO-R3b. Am stärksten
bevorzugt ist R3 Wasserstoff.
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Der
Substituent R3 kann an den Positionen 4,
5, 6 oder 7 des Benzthiazolrings vorhanden sein Bevorzugt befindet
sich der Substituent R3 an der 6-Position
des Benzthiazolrings.
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In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I)
zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff, wie vorstehend definiert,
wobei R3a Niederalkyl ist, wie Methyl oder n-Butyl,
di-Niederalkylamino, wie Dimethylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl,
das unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl,
wie Methyl.
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In
einer weiteren Ausführungsform
betrifftt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur
Verwendung als therapeutischer Wirkstoff, wie vorstehend definiert,
wobei R3b Niederalkyl, di-Niederalkylamino,
Benzyl, Phenyl ist oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di
oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl, wie Methyl. In einer bevorzugten
Ausführungsform
ist R3b Benzyl oder Phenyl, das monosubstituiert ist
mit Niederalkyl, wie Methyl.
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In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
oder pharmazeutisch verträgliche Salze
davon, wobei
R
1 ist Phenyl oder Phenyl,
das unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, Niederalkoxy,
Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy oder di-Niederalkylamino;
R
2 ist
Phenyl oder Phenyl, das unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, halogeniertem
Niederalkyl, Nitro oder Cyano;
R
3 ist
Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkoxy, Cyano, Nitro, Amino,
-NHSO
2-R
3a oder
NHCO-R
3b;
R
3a ist
Niederalkyl, di-Niederalkylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das
unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
R
3b ist Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander
mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
mit der
Maßgabe,
dass wenn R
3 Wasserstoff ist, R
1 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus 2-Halogenphenyl, 4-Niederalkoxyphenyl,
3-Niederalkylphenyl, 4-Halogen-2-niederalkylphenyl,
3-Halogen-2-niederalkylphenyl, 4-Halogen-3-niederalkylphenyl, 2-Halogen-4-niederalkylphenyl,
3-Halogen-4-niederalkylphenyl, 2-Niederalkoxy-4-niederalkylphenyl,
3-Niederalkoxy-4-niederalkylphenyl, 4-Niederalkoxy-2-niederalkylphenyl, 4-Niederalkoxy-3-niederalkylphenyl,
3-Niederalkoxy-2-niederalkylphenyl,
Phenyl
substituiert mit halogeniertem Niederalkoxy oder di-Niederalkylamino,
Phenyl
substituiert mit zwei oder drei Gruppen, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus Halogen, Niederalkoxy, halogeniertem Alkoxy und di-Niederalkylamino,
Phenyl
substituiert mit einer Niederalkylgruppe und einer oder zwei Gruppen
ausgewählt
aus halogeniertem Alkoxy und di-Niederalkylamino, und
Phenyl
substituiert mit zwei Niederalkylgruppen und einer Gruppe ausgewählt aus
Halogen, Niederalkoxy, halogeniertem Alkoxy und di-Niederalkylamino.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (Ia) oder pharmazeutisch
verträgliche
Salze davon, wobei
R
1 ist Phenyl oder
Phenyl, das unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, Niederalkoxy,
Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy oder di-Niederalkylamino;
R
2 ist
Phenyl oder Phenyl, das unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, halogeniertem
Niederalkyl, Nitro oder Cyano;
R
3 ist
Niederalkyl, Benzyl, Niederalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, -NHSO
2-R
3a oder -NHCO-R
3b;
R
3a ist
Niederalkyl, di-Niederalkylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das
unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
und
R
3b ist Benzyl, Phenyl oder Phenyl,
das unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
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Die
folgenden Verbindungen der Formel (Ia) sind Beispiele dafür:
2-Chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-fluor-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2-Chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(4-ethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-[6-(Butan-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3‚4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-[6-(Dimethylamino-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2,4-dichlor-N-(3‚4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-(6-Benzolsulfonylaminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-Phenylmethansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[6-(toluol-2-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]benzamid,
2‚4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylacetylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-[6-(Butan-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-[6-(Dimethylamino-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-(6-Benzolsulfonylaminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylmethansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[6-(toluol-2-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]benzamid,
N-(6-(2-methylbenzoylamino)benzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid
oder
pharmazeutisch verträgliche
Salze davon.
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In
einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform
betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (Ia), wie vorstehend
definiert, wobei R3 Wasserstoff ist und
R1 ausgewählt ist aus 3,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl,
4-Chlor-2-methylphenyl und 4-Chlor-3-methoxyphenyl.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (Ia), wie vorstehend
definiert, wobei R3 Wasserstoff ist und
R1 ausgewählt ist aus 4-Niederalkoxyphenyl,
3,4-di-Niederalkoxyphenyl, 3,4,5-tri-Niederalkoxyphenyl und 3-Niederalkoxy-4-niederalkylphenyl.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (Ia), wie vorstehend
definiert, wobei R3 Wasserstoff ist und
R1 Phenyl ist, das mit halogeniertem Niederalkoxy
oder di-Niederalkylamino substituiert ist.
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Bevorzugte
Verbindungen der Formel (Ia), wobei R3 Wasserstoff
ist, sind die Folgenden:
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,5-dichlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dichlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dichlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-chlor-2-methylphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-fluor-N-(4-methoxyphenyl)-4-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(4-methoxyphenyl)-2,4-bis-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-methoxyphenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-4-cyano-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(4-ethoxyphenyl)-2-fluor-4-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-4-cyano-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-fluor-4-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-bis-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-dimethylaminophenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-dimethylaminophenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-diethylaminophenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-diethylaminophenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3-methoxy-4-methylphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(3-methoxy-4-methylphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-isopropoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid
oder
pharmazeutisch verträgliche
Salze davon.
-
Bevorzugte
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die Verbindungen, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus:
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-chlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,5-dichlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dichlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dichlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-chlor-2-methylphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-fluor-N-(4-methoxyphenyl)-4-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(4-methoxyphenyl)-2,4-bis-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-methoxyphenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-4-cyano-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(4-ethoxyphenyl)-2-fluor-4-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-4-cyano-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-fluor-4-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-bis-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-dimethylaminophenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-dimethylaminophenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-diethylaminophenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-diethylaminophenyl)benzamid,
2-Chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-fluor-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2-Chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(4-ethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3-methoxy-4-methylphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(3-methoxy-4-methylphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-isopropoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-[6-(Butan-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-[6-(Dimethylamino-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-(6-Benzolsulfonylaminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylmethansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[6-(toluol-2-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylacetylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-[6-(Butan-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-[6-(Dimethylamino-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-(6-Benzolsulfonylaminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylmethansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[6-(toluol-2-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]benzamid,
N-(6-(2-methylbenzoylamino)benzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid
und
pharmazeutisch vertragliche Salze davon.
-
Die
am stärksten
bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dichlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2,4-Dichlor-N(4-ethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)benzamid,
N-[6-(Butan-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid,
und
pharmazeutisch verträgliche
Salze davon.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) können
unter Verwendung der nachstehend beschriebenen allgemeinen Methoden
hergestellt werden:
-
Die
Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder Formel (Ia) der
vorliegenden Erfindung (Verbindungen der Formeln IB, IC beziehungsweise
ID im Schema I nachstehend) kann in aufeinanderfolgenden oder konvergenten
Synthesewegen durchgeführt
werden. Synthesen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind im folgenden
Schema I beschrieben. Die erforderlichen Fähigkeiten zur Durchführung der
Umsetzung und Reinigung der erhaltenen Produkte sind dem Fachmann
bekannt. Die Substituenten und die Indices, die in der folgenden
Beschreibung der Verfahren verwendet werden, weisen die vorstehende
Signifikanz auf, sofern es nicht anderweitig angegeben ist. Schema
1:
-
Verbindungen
der Formel IB (Verbindungen der Formel I, wobei R3 Wasserstoff,
Niederalkyl, Benzyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano ist) können gemäß Schema
1 wie folgt hergestellt werden:
- a) N-Aryl-1,3-Benzothiazol-2-aminderivate
IV sind entweder käuflich
erhältlich
oder können
aus käuflich
erhältlichen
Vorprodukten durch Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind,
hergestellt werden, bevorzugt aus einem geeigneten 1,3-Benzothiazol
II, das entweder käuflich
erhältlich
ist oder synthetisch verfügbar
ist durch allgemeine Verfahren, die zum Beispiel in EP 0 043 013 beschrieben sind (X =
geeignete Abgangsgruppe, die keine nachteiligen Nebenreaktionen
während
des Herstellungsverfahrens hervorruft; üblicherweise Cl oder Halogen
und dergleichen), und einem Anilin III (käuflich erhältlich) durch Mischen der Ausgangsmaterialien
mit oder ohne Lösungsmittel
in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure. Es gibt keine bestimmten
Beschränkungen
bezüglich
der Natur des verwendeten Lösemittels,
vorausgesetzt, dass es keine negativen Auswirkungen auf die Umsetzung
oder die verwendeten Reagenzien hat und das es die Reagenzien auflösen kann,
wenigstens bis zu einem gewissen Grad. Beispiele für geeignete
Lösemittel schließen ein:
Ethanol, Methanol, Dioxan und dergleichen. Es gibt keine bestimmten
Beschränkungen
bezüglich
der Natur der in diesem Schritt verwendeten Säure und es kann jede Säure verwendet
werden, die üblicherweise
bei diesem Reaktionstyp verwendet wird. Beispiele solcher Säuren schließen ein:
HCl, HOAc und dergleichen in einem Lösemittel oder ohne Lösemittel.
Die Umsetzung kann über
einen weiten Temperaturbereich stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur
ist für
die Erfindung nicht kritisch. Wir haben es passend gefunden die
Umsetzung mit Erhitzen von Umgebungstemperatur bis zum Rückfluss
durchzuführen.
Die Zeit, die für
die Umsetzung erforderlich ist, kann ebenfalls weit variieren, abhängig von
vielen Faktoren, wie die Reaktionstemperatur und die Natur der Reagenzien.
Jedoch ist ein Zeitraum von 0,5 Stunden bis zu einigen Tagen üblicherweise
ausreichend um die entsprechenden N-Aryl-1,3-benzothiazol-2-aminderivate IV zu erhalten.
Diese beschriebene Überführung kann
durch Methoden bewirkt werden, die in der Literatur beschrieben
sind (siehe zum Beispiel WO97/49704 oder
Sawhney, S. N.; Akora, S. K.; Singh, J. V.; Bansal, O. P.; Singh,
S. P., Indian J. Chem. 1978, 16, 605–609).
- b) Die Überführung der
entsprechenden N-Aryl-1,3-benzothiazol-2-aminderivate IV um die
entsprechenden 1,3-Benzothiazol-2-yl-N-arylbenzamidderivate IB zu
erhalten, kann ausgehend von geeigneten Ausgangsmaterialien gemäß Methoden,
die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. Zum Beispiel kann
die Überführung der
Anilineinheit der Verbindungen der Formel IV durch Umsetzen von
IV mit geeigneten Säurechloriden
V in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösemittels und in Gegenwart
oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden, um die entsprechenden
Amide IB zu erhalten. Die Art des zu verwendeten Lösemittels
ist nicht besonders eingeschränkt,
vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Wirkungen auf die Umsetzung
oder die verwendeten Reagenzien zeigt und das es die Reagenzien
auflösen kann,
wenigstens in einem gewissen Umfang. Beispiele für geeignete Lösemittel
schließen
ein: Dichlormethan, THF, Dioxan und dergleichen. Die Art der in
diesem Schritt verwendeten Base ist nicht besonders eingeschränkt und
es kann jede Base verwendet werden, die üblicherweise bei diesem Reaktionstyp
verwendet wird. Beispiele solcher Basen schließen ein: Triethylamin, Diisopropylethylamin,
Kalium tert.-butoxid (KOtBu)
und dergleichen. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich
stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung
nicht kritisch. Wir haben es passend gefunden die Umsetzung unter
Erhitzen von Umgebungstemperatur bis zum Rückfluss durchzuführen. Die
Zeit, die für
die Umsetzung erforderlich ist, kann ebenfalls weit variieren, abhängig von
vielen Faktoren, wie die Reaktionstemperatur und die Art der Reagenzien.
Jedoch ist ein Zeitraum von 0,5 Stunden bis zu einigen Tagen üblicherweise
ausreichend um die gewünschten
1,3-Benzothiazol-2-yl-N-arylbenzamidderivate IA zu erhalten. Diese
beschriebene Überführung kann
durch Methoden bewirkt werden, die in der Literatur beschrieben
sind (siehe zum Beispiel Comprehensive Organic Transformations:
A Giude to Functional Group Preparations, 2 nd. Edition, Richard
C. Larock, John Wiley & Sons,
New York, NY 1999). Die erhaltenen Verbindungen der Formel IB (Verbindungen
der Formel I, wobei R3 Wasserstoff, Niederalkyl,
Benzyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano ist) sind erfindungsgemäße Verbindungen
und können
das gewünschte
Produkt sein; alternativ dazu können
sie weiteren Umsetzungen unterworfen werden.
Verbindungen der
Formel IC (Verbindungen der Formel I, wobei R3 Amino
ist) können
gemäß Schema
1 wie folgt hergestellt werden.
- c) Verbindungen der Formel IB, wobei R3 Nitro
ist, können
in ihre entsprechenden Aminderivate IC durch Reduktionsmethoden überführt werden,
die in der Literatur vielfach beschrieben sind und dem Durchschnittsfachmann
bekannt sind. Zum Beispiel kann die Reduktion der Nitro-Funktionalität der Verbindungen der
Formel IB (R3 = Nitro; bevorzugt in Position
6) durch Umsetzen von IB (R3 = Nitro, bevorzugt
in Position 6) mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit
eines Lösemittels
und in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure bewirkt werden. Die Art
des in diesem Schritt verwendeten Reduktionsmittels ist nicht besonders
eingeschränkt
und es kann jedes Reduktionsmittel verwendet werden, das üblicherweise
bei diesem Reaktionstyp verwendet wird. Beispiele solcher Reduktionsmittel
schließen
ein Zinnchlorid, Wasserstoff und dergleichen. Die Art der in diesem
Schritt verwendeten Säure
ist nicht besonders eingeschränkt
und es kann jede Säure
verwendet werden, die üblicherweise
bei diesem Reaktionstyp verwendet wird. Beispiele solcher Säuren schließen ein
HCl, HOAc und dergleichen in einem Lösemittel oder in Abwesenheit
eines Lösemittels.
Die Art des zu verwendenden Lösemittels
ist nicht besonders eingeschränkt,
vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Wirkungen auf die Umsetzung
oder die verwendeten Reagenzien zeigt und dass es die Reagenzien
auflösen
kann, wenigstens in einem gewissen Umfang. Beispiele für geeignete
Lösemittel
schließen
ein Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und dergleichen.
Die Umsetzung kann in einem weiten Temperaturbereich stattfinden
und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch.
Wir haben es passend gefunden die Umsetzung unter Erhitzen von Umgebungstemperatur
bis zum Rückfluss
durchzuführen.
Die Zeit, die für
die Umsetzung erforderlich ist, kann ebenfalls weit variieren, abhängig von
vielen Faktoren, wie die Reaktionstemperatur und die Art der Reagenzien.
Ein Zeitraum von 0,5 Stunden bis zu einigen Tagen ist jedoch üblicherweise
ausreichend um die gewünschten
Produkte ID zu erhalten. Die erhaltenen Verbindungen der Formel
ID sind erfindungsgemäße Verbindungen
und können
das gewünschte
Produkt sein; alternativ dazu können
sie weiteren Umsetzungen unterworfen werden. Verbindungen der Formel
ID (Verbindungen der Formel I, wobei R3-NHSO2-R3a oder -NHCO-R3b ist)
können
gemäß Schema
1 wie folgt hergestellt werden: Verbindungen der Formel ID können aus
geeigneten Ausgangsmaterial entsprechend Methoden, die im Stand
der Technik bekannt sind, hergestellt werden. Die Überführung der
Aminoeinheit in IC um Sulfonamide oder Amide ID zu erhalten (R3 = -NHSO2-R3a oder -NHCO-R3b;
bevorzugt in Position 6) kann durch Methoden bewirkt werden, die
in der Literatur beschrieben sind. Zum Beispiel wird die Überführung der
Aminderivate IC oder ihrer entsprechenden Salze, um Verbindungen
der Formel ID zu erhalten, durch Umsetzen von IC mit geeigneten
Säurechloriden
VI oder Sulfonylchloriden VII (Verbindungen, die bekannt sind oder
Verbindungen, die durch bekannte Methoden hergestellt werden) in
der Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösemittels beziehungsweise in
Gegenwart oder Abwesenheit einer Base bewirkt. Die Art des verwendeten Lösemittels
ist nicht besonders eingeschränkt,
vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Wirkungen auf die Umsetzung
oder die verwendeten Reagenzien zeigt und dass es die Reagenzien
auflösen
kann, wenigstens in einem gewissen Umfang. Beispiele geeigneter
Lösemittel
schließen
ein Dichlormethan (DCM), Dioxan, Tetrahydrofuran (THF) und dergleichen.
Die Art der in diesem Schritt verwendeten Base ist nicht besonders
eingeschränkt
und es kann jede Base verwendet werden, die üblicherweise bei diesem Reaktionstyp
verwendet wird. Beispiele solcher Basen schließen ein Triethylamin, Diisopropylethylamin
und dergleichen. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich
stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung
nicht kritisch. Wir haben es passend gefunden die Umsetzung unter
Erhitzen von Umgebungstemperatur bis zum Rückfluss durchzuführen. Die
Zeit, die für
die Umsetzung erforderlich ist, kann ebenfalls weit variieren, abhängig von
vielen Faktoren, wie die Reaktionstemperatur und die Natur der Reagenzien.
Ein Zeitraum von 0,5 Stunden bis zu einigen Tagen ist jedoch üblicherweise
ausreichend um die Amid- oder Sulfonamidderivate ID zu erhalten
(R3 = -NHSO2-R3a oder NHCO-R3b;
bevorzugt in Position 6). Für
Reaktionsbedingungen, die in der Literatur beschrieben sind und
solche Reaktionen bewirken, siehe zum Beispiel Comprehensive Organic
Transformations: A Giude to Functional Group Preparations, 2 nd.
Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY 1999.
-
Es
wird davon ausgegangen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
(I) an funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, um
Derivate zur Verfügung
zu stellen, die fähig
sind in vivo in die Ausgangsverbindungen zurückgeführt zu werden.
-
Wie
vorstehend beschrieben, können
die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze
davon als therapeutische Wirkstoffe verwendet werden, insbesondere
als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe
von Krankheiten, die mit der Modulation von CB1 Rezeptoren verbunden sind.
In einer Ausführungsform
betrifft die Erfindung deshalb Verbindungen, wie vorstehend definiert,
zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere als therapeutische
Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die
mit der Modulation von CB1 Rezeptoren verbunden sind.
-
Die
Erfindung betrifft ebenfalls Arzneimittel, umfassend eine Verbindung
der Formel (I):
wobei
R
1 ist
Phenyl oder Phenyl, das unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, Niederalkoxy,
Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy oder di-Niederalkylamino;
R
2 ist
Phenyl oder Phenyl, das unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, halogeniertem
Niederalkyl, Nitro oder Cyano;
R
3 ist
Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano,
Nitro, Amino, -NHSO
2-R
3a oder
NHCO-R
3b;
R
3a ist
Niederalkyl, di-Niederalkylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das
unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
R
3b ist Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander
mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
oder ein
pharmazeutisch verträgliches
Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.
-
Die
Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Verbindungen, wie
vorstehend definiert, zur Herstellung von Medikamenten, die zur
Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit der Modulation von
CB1 Rezeptoren verbunden sind, verwendbar sind.
-
Weiterhin
betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel
(I),
wobei
R
1 ist
Phenyl oder Phenyl, das unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, Niederalkoxy,
Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy oder di-Niederalkylamino;
R
2 ist
Phenyl oder Phenyl, das unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, halogeniertem
Niederalkyl, Nitro oder Cyano;
R
3 ist
Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano,
Nitro, Amino, -NHSO
2-R
3a oder
NHCO-R
3b;
R
3a ist
Niederalkyl, di-Niederalkylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das
unabhängig
voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
R
3b ist Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander
mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
oder ein
pharmazeutisch verträgliches
Salz davon zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder
Prophylaxe von Krankheiten, die mit der Modulation von CB1 Rezeptoren
verbunden sind. Solche Medikamente umfassen eine Verbindung wie
vorstehend definiert.
-
In
diesem Zusammenhang bedeutet der Ausdruck 'Krankheiten, die mit der Modulation
von CB1 Rezeptoren verbunden sind' Krankheiten, die durch Modulation von
CB1 Rezeptoren behandelt und/oder verhindert werden können. Solche
Krankheiten umschließen,
sind jedoch nicht beschränkt
auf psychische Störungen,
insbesondere Angst und Angstzustände,
Psychose, Schizophrenie, Depression, Drogenmissbrauch einschließlich Missbrauch
von Psychopharmaka, zum Beispiel für den Missbrauch und/oder Abhängigkeit
von Drogen einschließlich
Alkoholabhängigkeit
und Nikotinabhängigkeit,
Neuropathien, Migraine, Stress, Epilepsie, Dyskinesien, Parkinsonsche
Krankheit, Amnesie, Gedächtnis-
und Bewußstseinsstörungen,
senile Demenz, Alzheimer'sche
Krankheit, Essstörungen,
Fettleibigkeit, Diabetes Typ II oder nicht-Insulinabhängige Diabetes
(NIDD), gastrointestinale Krankheiten, Erbrechen, Diarrhö, Harnstörungen,
kardiovaskuläre
Störungen, Sterilitätsstörungen,
Entzündungen,
Infektionen, Krebs, auf Demyelinisierung zurückzuführende Störungen, Entzündungen
der Nerven, insbeondere Atherosklerose oder das Guillain-Barre'Syndrom, virale Encephalitis, zerebralvaskuläre Ereignisse
und Schädeltrauma.
-
Unter
einem bevorzugten Gesichtspunkt betrifft der Ausdruck 'Krankheiten, die
mit der Modulation von CB1 Rezeptoren verbunden sind' Essstörungen,
Fettleibigkeit, Diabetes Typ II oder nicht-Insulinabhängige Diabetes
(NIDD), Entzündungen
der Nerven, Diarrhö,
Missbrauch und/oder Abhängigkeit
von Drogen, einschließlich
Alkoholabhängigkeit
und Nikotinabhängigkeit.
Unter einem stärker
bevorzugtem Gesichtspunkt betrifft besagter Ausdruck Essstörungen,
Fettleibigkeit, Diabetes Typ II oder nicht-Insulinabhängige Diabetes (NIDD),
Missbrauch und/oder Abhängigkeit
von Drogen, einschließlich
Alkoholabhängigkeit
und Nikotinabhängigkeit,
wobei Fettleibigkeit besonders bevorzugt ist.
-
Es
ist eine weitere bevorzugte Aufgabe, die Verwendung der vorliegenden
Verbindung zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder
Prophylaxe von Typ II Diabetes (nicht-Insulinabhängige Diabetes mellitus (NIDDM))
bei einem Menschen zur Verfügung
zu stellen, was die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen
Menge einer Verbindung gemäß Formel
(I) in Kombination oder Assoziation mit einer therapeutisch wirksamen
Menge eines Lipaseinhibitors, insbesonders wenn der Lipaseinhibitor
Orlistat ist, umfasst. Ebenfalls eine Aufgabe der Erfindung ist
die vorstehend beschriebene Methode für die simultane, separate oder
aufeinanderfolgende Verabreichung einer Verbindung gemäß Formel
(I) und eines Lipaseinhibitors, insbesondere Tetrahydrolipstatin.
-
Es
ist eine weitere bevorzugte Aufgabe die Verwendung einer vorliegenden
Verbindung zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder
Prophylaxe von Fettleibigkeit und auf Fettleibigkeit zurückzuführende Störungen zur
Verfügung
zu stellen, was das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge
einer Verbindung gemäß Formel
(I) in Kombination oder Assoziation mit einer therapeutisch wirksamen
Menge anderer Arzneimittel zur Behandlung von Fettleibigkeit oder
Essstörungen
umfasst, so dass sie eine wirksame Erleichterung bewirken. Geeignete
andere Arzneimittel schließen
ein, sind jedoch nicht beschränkt
auf anorektische Mittel, Lipaseinhibitoren und selektive Serotonin
Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI). Kombinationen oder Assoziationen
der vorstehenden Mittel können
separate, aufeinanderfolgende oder simultane Verabreichung einschließen.
-
Ein
bevorzugter Lipaseinhibitor ist Tetrahydrolipstatin.
-
Geeignete
anorektische Mittel zur Verwendung in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung
schließen
ein, sind jedoch nicht beschränkt
auf Aminorex, Amphechloral, Amphetamin, Benzphetamin, Chlorphentermin,
Clobenzorex, Cloforex, Clominorex, Clortermin, Cyclexedrin, Dexfenfluramin,
Dextroamphetamin, Diethylpropion, Diphemethoxidin, N-Ethylamphetamin,
Fenbutrazat, Fenfluramin, Fenisorex, Fenproporex, Fludorex, Fluminorex,
Furfurylmethylamphetamin, Levamfetamin, Levophacetoperan, Mazindol,
Mefenorex, Metamfepramon, Methamphetamin, Norpseudoephedrin, Pentorex,
Phendimetrazin, Phenmetrazin, Phentermin, Phenylpropanolamin, Picilorex
und Sibutramin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
-
Die
am meisten bevorzugten anorektischen Mittel sind Sibutramin und
Phentermin.
-
Geeignete
selektive Serotonin Wiederaufnahme-Inhibitoren, die in Kombination
mit einer erfindungsgemäßen Verbindung
verwendet werden können,
schließen
ein: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin und pharmazeutisch
verträgliche
Salze davon.
-
Die
folgenden Versuche werden durchgeführt, um die Wirksamkeit der
Verbindungen der Formel (I) zu bestimmen.
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Die
Affinität
der erfindungsgemäßen Verbindungen
für cannabinoide
CB1 Rezeptoren wurde unter Verwendung von Membranpräparationen
von menschlichen embryonalen Nierenzellen (HEK) bestimmt, in denen
der menschliche Cannabis CB1 Rezeptor unter Verwendung des Semliki
Forest Virussystems in Verbindung mit [3H]-CP-55,940
als Radioligand vorübergehend
transfektiert wird. Nach der Inkubation einer frisch hergestellten
Membranpräparation
mit dem [3H]-Liganden mit und ohne Zugabe
von erfindungsgemäßen Verbindungen,
wurde die Abtrennung von gebundenen und freien Liganden durch Filtration über Glasfaserfilter durchgeführt. Die
Radioaktivität
auf dem Filter wurde durch Flüssigszintillationszählung gemessen.
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Die
Affinität
der erfindungsgemäßen Verbindungen
für cannabinoide
CB2 Rezeptoren wurde unter Verwendung von Membranpräparationen
von menschlichen embryonalen Nierenzellen (HEK) bestimmt, in denen
der menschliche Cannabis CB2 Rezeptor unter Verwendung des Semliki
Forest Virussystems in Verbindung mit [3H]-CP-55,940
als Radioligand vorübergehend
transfektiert wird. Nach der Inkubation einer frisch hergestellten
Membranpräparation
mit dem [3H]-Liganden mit und ohne Zugabe
von erfindungsgemäßen Verbindungen,
wurde die Abtrennung von gebundenen und freien Liganden durch Filtration über Glasfaserfilter durchgeführt. Die
Radioaktivität
auf dem Filter wurde durch Flüssigszintillationszählung gemessen.
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Die
cannabinoide CB1 antagonistische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurde durch funktionale Untersuchungen unter Verwendung von CHO-Zellen
bestimmt, in denen menschliche cannabinoide CB1 Rezeptoren stabil
exprimiert wurden (siehe M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278
(1996), 871). Die stabile Expression des menschlichen cannabinoiden
Rezeptors in Zellsystemen wurde zuerst in Nature 1990, 346, 561–564 (CB1)
beziehungsweise Nature 1993, 365, 61–65 (CB2) beschrieben. Die Adenylylcyclase
wurde unter Verwendung von Forskolin stimmuliert und durch Quantifizierung
der Menge des akkumulierten cyclischen AMP gemessen. Die gleichzeitige
Aktivierung der CB1 Rezeptoren durch CB1 Rezeptoragonisten (z. B.
CP-55,940 oder (R)-WIN-55212-2)
kann die Forskolin induzierte Akkumulierung von cAMP in einer konzentrationsabhängigen Weise
verringern. Diese CB1 Rezeptor vermittelte Antwort kann durch CB1
Rezeptorantagonisten, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, antagonisiert
werden.
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Die
Verbindungen der Formel (I) zeigen eine ausgezeichnete Affinität für den CB1
Rezeptor, was unter den experimentellen Bedingungen gemäß Devane
et al., Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613 bestimmt wurde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
oder pharmazeutisch verträglichen
Salze oder Solvate sind Antagonisten und selektiv für den CB1
Rezeptor mit Affinitäten
unterhalb IC
50 = 5 μM, bevorzugt unterhalb von IC
50 = 2 μM.
Sie weisen wenigstens eine 10-fache Selektivität gegenüber dem CB2 Rezeptor auf.
Verbindung
des Beispiels | IC50 [μM] |
8 | 0,73 |
9 | 1,96 |
12 | 2,48 |
28 | 1,38 |
45 | 0,83 |
52 | 1,59 |
57 | 1,42 |
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Die
Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze können
als Medikamente verwendet werden, z. B., in der Form von pharmazeutischen
Zubereitungen für
enterale, parenterale oder topische Verabreichung. Sie können zum
Beispiel peroral verabreicht werden, z. B. in der Form von Tabletten, überzogenen
Tabletten, Dragees, Hart- und
Weichgelatinekapseln, Lösungen,
Emulsionen oder Suspensionen, Rektal, z. B. in der Form von Suppositorien,
parenteral, z. B. in der Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen oder
topisch, z. B. in der Form von Salben, Cremes oder Ölen. Die
orale Verabreichung ist bevorzugt.
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Die
Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen kann in einer Weise
erfolgen, die jedem Durchschnittsfachmann geläufig ist, wobei die beschriebenen
Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen
Substanzen zusammen mit geeigneten nicht-toxischen, inerten, therapeutisch
kompatiblen festen oder flüssigen
Trägermaterialien
und falls gewünscht, üblichen
pharmazeutischen Hilfsstoffen in eine galenische Verabreichungsform
gebracht werden.
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Geeignete
Trägermaterialien
sind nicht nur anorganische Trägermaterialien,
sondern ebenfalls organische Trägermaterialien.
So können
zum Beispiel Laktose, Maisstärke
oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze als Trägermaterialien
verwendet werden für
Tabletten, überzogene
Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln. Geeignete Trägermaterialien
für Weichgelatinekapseln
sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Fette
und halbfeste und flüssige
Polyole (abhängig
von der Art des wirksamen Bestandteils, kein Träger wird jedoch im Falle von
Weichgelatinekapseln benötigt).
Geeignete Trägermaterialien
zur Herstellung von Lösungen
und Sirupen sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Sucrose, Invertzucker
und dergleichen. Geeignete Trägermaterialien
für Injektionslösungen sind
zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol und pflanzliche Öle. Geeignete
Trägermaterialien
für Suppositorien
sind zum Beispiel natürliche
oder gehärtete Öle, Wachse, Fette
und halbflüssige
oder flüssige
Polyole. Geeignete Trägermaterialien
für topische
Zubereitungen sind Glyceride, halbsynthetische und synthetische
Glyceride, hydrierte Öle,
flüssige
Wachse, flüssige
Paraffine, flüssige
Fettalkohole, Sterole, Polyethylenglykole und Zellulosederivate.
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Übliche Stabilisatoren,
Konservierungsmittel, Benetzungs- und Emulgiermittel, Konsistenzverbessernde
Mittel, Geschmacks-verbessernde Mittel, Salze zum Variieren des
osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Lösungsvermittler, Farbstoffe
und Maskierungsmittel und Antioxidantien kommen in Frage als pharmazeutische
Hilfsmittel.
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Die
Dosierung der Verbindungen der Formel (I) kann innerhalb weiter
Grenzen abhängig
von der zu kontrollierenden Krankheit, dem Alter und den individuellen
Bedingungen des Patienten und dem Verabreichungsweg variieren und
kann natürlich
an die individuellen Erfordernissen in jedem bestimmten Fall angepasst
werden. Für
erwachsene Patienten kommt eine tägliche Dosis von etwa 1 bis
1000 mg, insbesondere etwa 1 bis 100 mg in Frage. Abhängig von
der Schwere der Krankheit und dem genauen pharmakokinetischen Profil
könnte
die Verbindung mit einer oder mehreren täglichen Dosiseinheiten, z.
B. in 1 bis 3 Dosiseinheiten verabreicht werden.
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Die
pharmazeutischen Zubereitungen beinhalten geeigneterweise etwa 1–500 mg,
bevorzugt 1–100 mg
einer Verbindung der Formel (I).
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Die
folgenden Beispiele dienen dazu die vorliegende Erfindung detaillierter
zu erläutern.
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Beispiele
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MS
= Massenspektrometrie; ISP = Ionenspray (positive Ionen), korrespondiert
zu ESI (Elektrospray, positive Ionen); Smp.: Schmelzpunkt, aq =
wässrig,
THF = Tetrahydrofuran, DMSO = Dimethylsulfoxid, DMF = Dimethylformamid,
DCM = Dichlormethan, KotBu = Kalium tert.-butoxid, NMR = Kernmagnetische
Resonanzspektroskopie.
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Beispiel 1 (Ausgangsmaterialien)
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a) Benzothiazol-2-yl-(4-chlorphenyl)amin
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Ein
Gemisch aus 1,7 g (10 mmol) 2-Chlor-1,3-benzothiazol und 2,6 g (10
mmol) 4-Chloranilin
in 20 ml Essigsäure
wurde 3 Stunden bei 110°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und das
erhaltene Gemisch wurde mit 3 × 150
ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden
mit 2 × 100
ml Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch
aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 1,4 g (54%) der
Titelverbindung erhalten wurden.
1-H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ =
10,6 (s, br, 1H, NH), 7,82 (m, 3H, (Ar-H-3/H-5)/H-7), 7,62 (d, J
= 7,8 Hz, 1H, H-4), 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H, Ar-H-2/H-6), 7,35 (t,
J = 8,1 Hz, 1H, H-6), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H, H-5). MS (m/e): 261,2
(MH+, 100%).
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b) Benzothiazol-2-yl-(3,5-dichlorphenyl)amin
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Die
Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 3,5-Dichloranilin (käuflich erhältlich)
gemäß dem vorstehend
für Beispiel
1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz,
CDCl3) δ =
7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-7), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-4), 7,37
(m, 3H, H-5, (Ar-H-2/H-6/H-6), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5), 7,18
(d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar-H-4). MS (m/e): 295,2 (MH+,
100%).
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c) Benzothiazol-2-yl-(3,4-dichlorphenyl)amin
-
Die
Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 3,4-Dichloranilin (käuflich erhältlich)
gemäß dem vorstehend
für Beispiel
1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ =
10,81 (s, br, 1H, NH), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar-H-2), 7,86 (d,
J = 7,8 Hz, 1H, H-7), 7,63 (m, 3H, (Ar-H-5/H-6)/H-4), 7,36 (t, J
= 7,8 Hz, 1H, H-6), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-5). MS (m/e): 295,2
(MH+, 100%).
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d) Benzothiazol-2-yl-(4-methoxyphenyl)amin
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Die
Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 4-Methoxyanilin (käuflich erhältlich)
gemäß dem vorstehend
für Beispiel
1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ =
11,75 (s, br, 1H, NH), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-7), 7,68 (d, J
= 8,9 Hz, 2H, (Ar-H-2/Ar-H-6)), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-4), 7,29
(t, J = 7,7 Hz, 1H, H-6), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5), 6,96 (d,
J = 8,9 Hz, 2H, (Ar-H-3/Ar-H-5)), 3,75 (s, 3H, OCH3).
MS (m/e): 257,1 (MH+, 100%).
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e) Benzothiazol-2-yl-(4-chlor-2-methylphenyl)amin
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Die
Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 4-Chlor-2-methylanilin (käuflich erhältlich)
gemäß dem vorstehend
für Beispiel
1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ =
9,68 (s, br, 1H, NH), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-7), 7,76 (d, J
= 7,2 Hz, 1H, Ar-H-5), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-4), 7,31 (m, 3H,
(Ar-H-2/Ar-H-6)/H-5),
7,15 (t, J = 8,5 Hz, 1H, H-6), 2,29 (s, 3H, CH3),
MS (m/e): 275,2 (MH+, 100%).
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f) Benzothiazol-2-yl-(4-ethoxyphenyl)amin
-
Die
Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 4-Ethoxyanilin
(käuflich
erhältlich)
gemäß dem vorstehend
für Beispiel
1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ =
10,26 (s, br, 1H, NH), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-7), 7,68 (d, J
= 6,9 Hz, 2H, (Ar-H-2/Ar-H-6)), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-4), 7,29
(t, J = 7,5 Hz, 1H, H-6), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5), 6,96 (d,
J = 6,9 Hz, 2H, (Ar-H-3/Ar-H-5)), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H, OCH2),
1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH3). MS (m/e): 271,1 (MH+,
100%).
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g) Benzothiazol-2-yl-(3,4-dimethoxyphenyl)amin
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Die
Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 3,4-Dimethoxyanilin (käuflich erhältlich)
gemäß dem vorstehend
für Beispiel
1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ =
10,26 (s, br, 1H, NH), 7,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H-7), 7,53 (d, J
= 7,6 Hz, 1H, H-4), 7,40 (s, 1H, Ar-H-2), 7,30 (m, 2H, (Ar-H-6)/H-5),
7,15 (t, J = 7,1 Hz, 1H, H-6), 6,97 (t, J = 8,7 Hz, 1H, Ar-H-5),
3,78 (s, 3H, OCH3), 3,74 (s, 3H, OCH3),
MS (m/e): 287,0 (MH+, 100%).
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h) N-Benzothiazol-2-yl-N',N'-dimethylbenzol-1,4-diamin
-
Die
Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und N,N-Dimethylp-phenylendiamin
(käuflich
erhältlich)
gemäß dem vorstehend
für Beispiel
1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ =
10,08 (s, br, 1H, NH), 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H-7), 7,50 (m, 3H; (Ar-H-2/Ar-H-6)/H-4),
7,27 (t, J = 7,1 Hz, 1H, H-6), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-5), 6,78 (d, J =
9,0 Hz, 2H, (Ar-H-3/Ar-H-5)), 2,86 (s, 6H, N(CH3)2). MS (m/e): 270,2 (MH+,
100%).
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i) N-Benzothiazol-2-yl-N',N'-diethylbenzol-1,4-diamin
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Die
Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und N,N-Diethyl-p-phenylendiamin (käuflich erhältlich)
gemäß dem vorstehend
für Beispiel
1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS (m/e): 298,2 (MH+, 100%).
-
j) N-Benzothiazol-2-yl-(3-methoxyphenyl)amin
-
Die
Titelverbindung ist entweder käuflich
erhältlich
oder sie kann aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 3-Methoxyanilin
(käuflich
erhältlich)
gemäß dem vorstehend
für Beispiel
1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert werden. MS (m/e): 257,0
(MH+, 100%).
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k) Benzothiazol-2-yl-(4-chlor-3-methoxyphenyl)amin
-
Die
Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 4-Chlor-3-methoxyanilin (käuflich erhältlich)
gemäß dem vorstehend
für Beispiel
1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS (m/z): 291,3 (MH+, 100%).
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l) Benzothiazol-2-yl-(4-trifluormethoxyphenyl)amin
-
Die
Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 4-Trifluormethoxyanilin (käuflich erhältlich)
gemäß dem für Beispiel
A beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS (m/z): 310,0 (MH+, 100%).
-
m) (4-Ethoxyphenyl)-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)amin
-
Die
Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-6-nitrobenzothiazol (käuflich erhältlich)
und 4-Ethoxyanilin (käuflich erhältlich)
gemäß dem vorstehend
für Beispiel
1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ =
10,08 (s, br, 1H, NH), 8,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-7), 8,16 (dd,
J1 = 8,9 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H, H-5), 7,65 (m, 3H; (Ar-H-2/Ar-H-6)/H-4)),
6,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H, (Ar-H-3/Ar-H-5)), 4,02 (q, J = 6,9 Hz,
2H, OCH2), 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3). MS (m/e): 316,2 (MH+,
100%).
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n) (3,4-Dimethoxyphenyl)-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)amin
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Die
Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-6-nitro-benzothiazol (käuflich erhältlich)
und 3,4-Dimethoxyanilin
(käuflich
erhältlich)
gemäß dem für Beispiel
1 a) vorstehend beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS (m/e):
332,2 (MH+, 100%).
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Beispiel 2
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N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-chlorphenyl)benzamid
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Ein
Gemisch aus 39,1 mg (0,15 mmol) Benzothiazol-2-yl(4-chlorphenyl)amin
in 0,5 ml THF, 45,2 mg (0,18 mmol) 2-Chlorbenzoylchlorid in 0,18
ml THF und 0,17 ml einer 1 M Lösung
von KOtBu in THF wurde 16 Stunden bei 50°C erhitzt. Nach Zugabe von 0,5
ml Ameisensäure
wurden die Gemische präparativer
Umkehrphasen HPLC Trennung unter Eluieren mit einem Acetonitril/Wasser
Gradienten unterworfen. Durch Abdampfen der Produktfraktionen wurden
40,1 mg (67%) der Titelverbindung erhalten. MS (m/e): 399,3 (MH+, 100%).
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Gemäß dem Verfahren,
das für
Beispiel 2 beschrieben ist, sind die 2-N-Benzothiazol-2-yl-N-arylbenzamidderivate
aus Benzothiazol-2-yl-arylaminderivaten und Säurechloriden synthetisiert
worden. Die Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle 1 gezeigt und
umfassen Beispiel 3 bis Beispiel 34. Tabelle
1
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Beispiel 35
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N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3-methoxy-4-methylphenyl)benzamid
-
Ein
Gemisch aus 0,339 mg (2 mmol) 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich)
und 0,275 g (2 mmol) 3-Methoxy-4-methylanilin (käuflich erhältlich) wurde in 4 ml Essigsäure 4 Stunden
bei 115°C
erhitzt. Nach dem Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch präparativer Umkehrphasen HPLC
Trennung unter Eluieren mit einem Acetonitril/Wasser Gradienten
unterworfen. Die Produktfraktionen von Benzothiazol-2-yl(3-methoxy-4-methylphenyl)amin wurden
zur Trockne abgedampft und gemäß dem unter
Beispiel 2 beschriebenen Verfahren mit 2-Chlorbenzoylchlorid umgesetzt,
wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 409,3 (MH+, 100%).
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Gemäß dem in
Beispiel 35 beschriebenen Verfahren wurden weitere N-Benzothiazol-2-yl-N-(aryl)benzamidderivate
durch Umsetzen von 2-Chlorbenzthiazol mit dem entsprechenden Anilin (käuflich erhältlich)
und anschließend
mit dem entsprechenden Säurechlorid
synthetisiert. Die Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle 2 gezeigt
und umfassen Beispiel 36 bis Beispiel 43. Tabelle
2
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Beispiel 44
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2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid
-
Die
Titelverbindung wurde aus (3,4-Dimethoxyphenyl)-(6-nitrobenzoihiazol-2-yl)amin
und 2,4-Dichlorbenzoylchlorid (käuflich
erhältlich)
gemäß dem in
Beispiel 2 beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS (m/e): 504,1
(MH+, 100%).
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Beispiel 45
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N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid
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Ein
Gemisch aus 2 g (3,97 mmol) 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid
in 25 ml DMF und 4 ml 1 N HCl wurde mit 2,24 g Zinn(II)chlorid dihydrat
umgesetzt und 4 Stunden auf 80°C
erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurden 50 ml gesättigte NaHCO3 hinzugefügt und das
Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde
mit Decalit umgesetzt und filtriert. Die organische Phase des Filtrats
wurde mit gesättigter
NaCl gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert
und bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative
Umkehrphasen HPLC Trennung unter Eluieren mit einem Acetonitril/Wasser
Gradienten gereinigt, wodurch 536 mg (29%) der Titelverbindung als
gelblich amorpher Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 474,0 (MH+, 100%).
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Beispiel 46
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2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid
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Ein
Gemisch aus 33,2 mg (0,07 mmol) N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid
in 0,7 ml DCM, 18,2 mg (0,18 mmol) NEt3 und
10,3 mg (0,091 mmol) Methansulfonylchlorid in 0,2 ml DCM wurde 16
Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach dem Abdampfen aller flüchtigen
Bestandteile wurde der Rückstand
in DMF/Acetonitril aufgenommen und präparativer Umkehrphasen HPLC Trennung
unter Eluieren mit einem Acetonitril/Wasser Gradienten unterworfen,
wodurch 9,6 mg (25%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e):
552,1 (MH+, 100%).
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Gemäß dem Verfahren,
das für
die Synthese von Beispiel 46 beschrieben ist, sind 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-amidobenzothiazol-2-yl)benzamid
oder 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-sulfonamidobenzothiazol-2-yl)benzamidderivate
aus N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid
und Sulfonylchloriden oder Säurechloriden
(käuflich
erhältlich)
synthetisiert worden. Die Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle
3 gezeigt und umfassen Beispiel 47 bis Beispiel 52. Tabelle
3
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Beispiel 53
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2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid
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Die
Titelverbindung wurde aus (3,4-Dimethoxyphenyl)-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)amin
und 2-Chlorbenzoylchlorid
(käuflich
erhältlich)
gemäß dem in
Beispiel 2 beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS (m/e): 469,7
(MH+, 100%).
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Beispiel 54
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N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dim
ethoxyphenyl)benzamid
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Die
Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid gemäß dem in
Beispiel 45 beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS (m/e): 440,1
(MH+, 100%).
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Gemäß dem Verfahren,
das für
die Synthese von Beispiel 46 beschrieben ist, sind 2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-amidobenzothiazol-2-yl)benzamid
oder 2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-sulfonamidobenzothiazol-2-yl)benzamidderivate
aus N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid
und Sulfonylchloriden oder Säurechloriden
(käuflich
erhältlich)
synthetisiert worden. Die Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle
4 gezeigt und umfassen Beispiel 55 bis Beispiel 61. Tabelle
4
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Beispiel 62
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N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid
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Zu
0,2 g (0,6 mmol) Benzothiazol-2-yl-(4-trifluormethoxyphenyl)amin,
das in Tetrahydrofuran (5 ml) aufgelöst ist wurden Kalium-t-butylat
(0,11 g, 1,0 mmol) und 2-Chlorbenzoylchlorid
(0,13 g, 0,7 mmol) hinzugefügt.
Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es
wurde Wasser (10 ml) hinzugefügt
und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen
Phasen wurden gepoolt, mit MgSO4 getrocknet
und nach Abdampfen und Chromatographie (Kieselgel; n-Hexan/Ethylacetat)
wurde die Titelverbindung (0,26 g; 89%) erhalten. MS (m/z): 449,4
(MH+, 100%).
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Gemäß dem Verfahren,
das für
die Synthese von Beispiel 61 beschrieben ist, sind Benzothiazol-2-yl-benzamidderivate
aus Benzothiazol-2-yl-phenylaminderivaten und Säurechloriden synthetisiert
worden. Die Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle 5 gezeigt und
umfassen Beispiel 63 bis Beispiel 67. Tabelle
5
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Galenische Beispiele
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Beispiel A
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Filmüberzogene
Tabletten, die die folgenden Bestandteile enthalten, können auf übliche Weise
hergestellt werden:
Bestandteile | Pro Tablette |
Kern: | | |
Verbindung
der Formel (I) | 10,0
mg | 200,0
mg |
Mikrokristalline
Cellulose | 23,5
mg | 43,5
mg |
Laktose
wasserhaltig | 60,0
mg | 70,0
mg |
Povidon
K30 | 12,5
mg | 15,0
mg |
Natriumstärkeglykolat | 12,5
mg | 17,0
mg |
Magnesiumstearat | 1,5
mg | 4,5
mg |
(Kerngewicht) | 120,0
mg | 350,0
mg |
Filmüberzug: | | |
Hydroxypropylmethylcellulose | 3,5
mg | 7,0
mg |
Polyethylenglykol
6000 | 0,8
mg | 1,6
mg |
Talk | 1,3
mg | 2,6
mg |
Eisenoxid
(gelb) | 0,8
mg | 1,6
mg |
Titandioxid | 0,8
mg | 1,6
mg |
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Der
Wirkstoff wird gesiebt und mit mikrokristalliner Cellulose gemischt
und das Gemisch wird mit einer Lösung
aus Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das Granulat wird
mit Natriumstärkeglykolat
und Magnesiumstearat gemischt und gepresst, wodurch Kerne von 120
beziehungsweise 350 mg erhalten werden. Die Kerne werden mit einer
wässrigen
Lösung/Suspension
des vorstehenden Filmüberzugs
lackiert.
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Beispiel B
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Kapseln,
die die folgenden Bestandteile enthalten, können auf übliche Weise hergestellt werden:
Bestandteile | Pro
Kapsel |
Verbindung
der Formel (I) | 25,0
mg |
Laktose | 150,0
mg |
Maisstärke | 20,0
mg |
Talk | 5,0
mg |
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Die
Komponenten werden gesiebt und gemischt und in Kapseln der Größe 2 gefüllt.
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Beispiel C
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Injektionen
können
die folgende Zusammensetzung aufweisen:
Verbindung
der Formel (I) | 3,0
mg |
Polyethylenglykol
400 | 150,0
mg |
Essigsäure | Bis
zum pH 5,0 |
Wasser
für Injektionslösungen | Bis
1,0 ml |
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Der
Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Polyethylenglykol 400 und Wasser
zur Injektion (Teil) aufgelöst.
Der pH-Wert wird durch Zugabe von Essigsäure auf 5,0 eingestellt. Das
Volumen wird durch Zugabe der restlichen Wassermenge auf 1,0 eingestellt.
Die Lösung
wird filtriert, unter Verwendung eines geeigneten Überschusses
in Vials gefüllt
und sterilisiert.