RU2217412C2 - Способ получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты - Google Patents
Способ получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2217412C2 RU2217412C2 RU99122755/04A RU99122755A RU2217412C2 RU 2217412 C2 RU2217412 C2 RU 2217412C2 RU 99122755/04 A RU99122755/04 A RU 99122755/04A RU 99122755 A RU99122755 A RU 99122755A RU 2217412 C2 RU2217412 C2 RU 2217412C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- bromoacetoacetic
- ester
- methyl ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты формулы (3), где R1 и R2 каждый независимо друг от друга представляют собой низшую алкильную группу с 1-5 атомами углерода, который используется как промежуточное соединение при получении веществ фармацевтического назначения, например антибиотиков. Способ предусматривает взаимодействие сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1), где R1 имеет указанные значения, с альдегидом формулы (2): R2CHO, где R2 имеет указанные значения, в инертном органическом растворителе в присутствии вторичного амина и карбоновой кислоты. Способ позволяет получить целевой продукт в одну стадию с существенно более высокой чистотой до 96,4% и с хорошим выходом до 92%. 4 з.п.ф-лы. 
Description
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты, который может использоваться как промежуточное соединение при получении веществ фармацевтического назначения, конкретно как промежуточное соединение при получении побочных цепей, являющихся частями молекул антибиотиков, описанных в патенте Японии 2618119 и соответствующем ему российском патенте 2071963 С1.
Настоящее изобретение относится к способу получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты, который может использоваться как промежуточное соединение при получении веществ фармацевтического назначения, конкретно как промежуточное соединение при получении побочных цепей, являющихся частями молекул антибиотиков, описанных в патенте Японии 2618119 и соответствующем ему российском патенте 2071963 С1.
Уровень техники
В патенте Японии 2618119 и российском патенте 2071963 С1 описан способ получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты, согласно которому метиловый эфир 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты подвергают реакции обмена галогена с бромидом натрия, причем указанный метиловый эфир 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты получают конденсированием метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты и пропионового альдегида при использовании в качестве катализаторов уксусной кислоты и пиперидина.
В патенте Японии 2618119 и российском патенте 2071963 С1 описан способ получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты, согласно которому метиловый эфир 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты подвергают реакции обмена галогена с бромидом натрия, причем указанный метиловый эфир 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты получают конденсированием метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты и пропионового альдегида при использовании в качестве катализаторов уксусной кислоты и пиперидина.
Этот способ, однако, не вполне удовлетворителен, т.к. он основан на обменной реакции галогенов, степень конверсии в которой является неудовлетворительной, и использовании метил-4-хлорацетоацетата, стоимость которого высока.
Следовательно, желательны новые способы получения данного соединения.
Сущность изобретения.
Объектом изобретения является способ, предусматривающий получение целевого соединения - сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты с использованием в качестве исходного соединения сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты, который может быть легко получен из сложного эфира ацетоуксусной кислоты с хорошим выходом в промышленном масштабе.
Настоящее изобретение предусматривает:
способ получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты формулы (3)
где R1 и R2 каждый независимо друг от друга представляют собой низший алкил с 1-5 атомами углерода, включающий взаимодействие сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1):
где R1 имеет вышеуказанные значения, с альдегидом формулы (2)
R2CHO (2)
где R2 имеет вышеуказанные значения, в инертном органическом растворителе в присутствии амина и карбоновой кислоты.
способ получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты формулы (3)
где R1 и R2 каждый независимо друг от друга представляют собой низший алкил с 1-5 атомами углерода, включающий взаимодействие сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1):
где R1 имеет вышеуказанные значения, с альдегидом формулы (2)
R2CHO (2)
где R2 имеет вышеуказанные значения, в инертном органическом растворителе в присутствии амина и карбоновой кислоты.
Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Сложный эфир 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (I), используемый в данном изобретении, может быть легко получен при взаимодействии эфира ацетоуксусной кислоты формулы (4):
где R1 имеет вышеуказанные значения, с бромом в присутствии органического растворителя по способу, описанному в J.Org. Chem., 12, 342 (1947), Helvetica Chemica Acta, 66, 1475 (1983), или аналогичному.
Сложный эфир 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (I), используемый в данном изобретении, может быть легко получен при взаимодействии эфира ацетоуксусной кислоты формулы (4):
где R1 имеет вышеуказанные значения, с бромом в присутствии органического растворителя по способу, описанному в J.Org. Chem., 12, 342 (1947), Helvetica Chemica Acta, 66, 1475 (1983), или аналогичному.
Несмотря на то, что сложный эфир 4-бромацетоуксусной кислоты, полученный вышеописанным способом, может использоваться как исходное вещество в данном изобретении после очистки перегонкой или другим аналогичным путем, концентрированная реакционная смесь, получаемая в результате частичного или полного выпаривания из нее растворителя, может использоваться без очистки.
Примерами низшей алкильной группы с 1-5 атомами углерода для R1 в сложном эфире 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1) являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и н-пентил.
Конкретными примерами сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1) являются метил-4-бромацетоацетат, этил-4-бромацетоацетат, н-пропил-4-бромацетоацетат, изопропил-4-бромацетоацетат, н-бутил-4-бромацетоацетат, трет-бутил-4-бромацетоацетат, н-пентил-4-бромацетоацетат и т.п.
Примерами низшей алкильной группы с 1-5 атомами углерода для R2 в альдегиде формулы (2) в данном изобретении являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и н-пентил.
Конкретными примерами альдегида формулы (2) являются ацетальдегид, пропионовый альдегид, масляный альдегид, изомасляный альдегид, валериановый альдегид, триметилацетальдегид, гексаналь и т.п.
Количество альдегида формулы (2), которое следует использовать, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно, 1,2-5 моль на моль сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1).
Реакция согласно изобретению проводится в присутствии амина и карбоновой кислоты, взятых в качестве катализаторов.
Конкретные примеры аминов включают:
- первичные амины, например аммиак, (C1-C20)-алкиламины (например, метиламин, этиламин и н-пропиламин),
- вторичные амины, например ди(C1-C20)-алкиламин, в котором алкилы могут быть одинаковыми или различными и могут содержать гетероатом, такой как кислород или азот (например, диметиламин, диэтиламин, пиперидин и морфолин),
- третичные амины, например три(C1-C20)алкиламин, в котором алкилы могут быть одинаковыми или различными (например, триэтиламин), и (С5-С9)ароматический третичный амин (например, пиридин) или их смеси. Предпочтительно использовать вторичные амины.
- первичные амины, например аммиак, (C1-C20)-алкиламины (например, метиламин, этиламин и н-пропиламин),
- вторичные амины, например ди(C1-C20)-алкиламин, в котором алкилы могут быть одинаковыми или различными и могут содержать гетероатом, такой как кислород или азот (например, диметиламин, диэтиламин, пиперидин и морфолин),
- третичные амины, например три(C1-C20)алкиламин, в котором алкилы могут быть одинаковыми или различными (например, триэтиламин), и (С5-С9)ароматический третичный амин (например, пиридин) или их смеси. Предпочтительно использовать вторичные амины.
Конкретные примеры карбоновой кислоты включают (C2-С6)алкановые кислоты, например уксусную, пропионовую, масляную, валериановую и капроновую кислоты, и их смеси.
Количество амина, которое следует использовать, обычно составляет от 0,001 до 1 моль, предпочтительно, 0,01-0,5 моль на моль сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1).
Количество карбоновой кислоты, которое следует использовать, составляет обычно от 0,1 до 10 моль, предпочтительно 0,5-5 моль на моль амина.
Реакцию обычно проводят в инертном органическом растворителе. Такой инертный органический растворитель может быть любым, если только он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию. Конкретными примерами могут быть ароматические углеводороды, например толуол, бензол и ксилол, алифатические углеводороды, такие как гексан и гептан, галоген-содержащие углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, 1-хлорбутан и хлорбензол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и тетрагидрофуран, кетоны, такие как метилэтилкетон и метилизобутилкетон и т. п.
Эти органические растворители могут использоваться как сами по себе, так и в виде смеси двух или нескольких из них. Количество инертного органического растворителя, которое следует использовать, особенно не ограничивается и обычно составляет от 0,5 до 100 частей, предпочтительно 1-30 вес. частей на 1 вес. часть сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1).
Температура реакции обычно составляет от -80 до 30oС, предпочтителен интервал от -50 до 0oС.
Способ загрузки исходных веществ и катализаторов для реакции важен с точки зрения контроля за течением побочных реакций, таких как самоконденсация молекул альдегида формулы (2) и т.п., и достижения высокого выхода.
Реакцию обычно проводят путем добавления амина к раствору сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1), альдегида формулы (2) и карбоновой кислоты в инертном органическом растворителе.
Или же ее можно предпочтительно проводить следующим образом, который успешно (с точки зрения производства) облегчает контроль за температурой реакции, которая протекает как экзотермическая;
реакцию можно проводить, одновременно добавляя сложный эфир 4-бромацетоуксусной кислоты общей формулы (1), альдегид формулы (2) и амин к раствору карбоновой кислоты в качестве катализатора в инертном органическом растворителе; или
реакция проводится путем одновременного добавления сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1), альдегида формулы (2), амина и карбоновой кислоты к инертному органическому растворителю.
реакцию можно проводить, одновременно добавляя сложный эфир 4-бромацетоуксусной кислоты общей формулы (1), альдегид формулы (2) и амин к раствору карбоновой кислоты в качестве катализатора в инертном органическом растворителе; или
реакция проводится путем одновременного добавления сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1), альдегида формулы (2), амина и карбоновой кислоты к инертному органическому растворителю.
По завершении реакции реакционную смесь, например, промывают водой и т. п. и растворитель упаривают с получением целевого сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты формулы (3). Раствор сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты формулы (3) после промывания предпочтительно использовать в том виде, как он есть.
Согласно способу настоящего изобретения сложный эфир 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты, который можно использовать как промежуточное вещество при получении веществ фармацевтического назначения и т.п., может быть получен с хорошим выходом и достаточно выгодным образом с точки зрения промышленного производства.
Примеры
Следующие примеры подробно иллюстрируют данное изобретение, однако оно не может быть ограничено рамками этих примеров.
Следующие примеры подробно иллюстрируют данное изобретение, однако оно не может быть ограничено рамками этих примеров.
Пример 1 получения метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты
В 679 г дихлорметана растворяли 116 г метилового эфира ацетоуксусной кислоты и охлаждали до -5oС. К этой смеси добавляли по каплям 160 г брома при 0-5oС в течение часа. Смесь выдерживали при этой температуре еще один час, затем нагревали до 20oС и выдерживали при этой температуре еще 2 часа. После продувки воздухом реакционной смеси в течение часа упаривание смеси в вакууме давало 212 г масляного остатка. Перегонка этого масляного остатка при пониженном давлении давала 54,5 г метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты с чистотой 95,6%.
В 679 г дихлорметана растворяли 116 г метилового эфира ацетоуксусной кислоты и охлаждали до -5oС. К этой смеси добавляли по каплям 160 г брома при 0-5oС в течение часа. Смесь выдерживали при этой температуре еще один час, затем нагревали до 20oС и выдерживали при этой температуре еще 2 часа. После продувки воздухом реакционной смеси в течение часа упаривание смеси в вакууме давало 212 г масляного остатка. Перегонка этого масляного остатка при пониженном давлении давала 54,5 г метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты с чистотой 95,6%.
Пример 2 получения метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты
В 2613 г 1-хлорбутана растворяли 523 г метилового эфира ацетоуксусной кислоты и охлаждали до 0oС. К этой смеси по каплям добавляли 719 г брома при 5±5oС в течение часа и смесь оставляли при этой температуре на 4 часа. Реакционную смесь промывали 1161 г 10% солевого раствора.
В 2613 г 1-хлорбутана растворяли 523 г метилового эфира ацетоуксусной кислоты и охлаждали до 0oС. К этой смеси по каплям добавляли 719 г брома при 5±5oС в течение часа и смесь оставляли при этой температуре на 4 часа. Реакционную смесь промывали 1161 г 10% солевого раствора.
После разделения смеси на водный и органический слои упариванием органического слоя в вакууме при температуре 40oС или ниже получали 782,9 г неочищенного метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты. Газохроматографический анализ показал, что содержание метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты в неочищенном продукте составляло 72% (564 г, выход 64%).
Пример 1.
В 34 г дихлорметана растворяли 5,0 г (чистый вес 4,78 г) метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты, полученной в примере получения 1, 2,23 г пропионового альдегида и 0,15 г уксусной кислоты и охлаждали до -30oС. К смеси по каплям добавляли смешанный раствор 0,26 г пиперидина и 1,18 г дихлорметана при -27±2oС в течение 30 минут.
После выдерживания при этой температуре в течение 3,5 часов к реакционной смеси добавляли 15 г 0,7% водного раствора НСl и нагревали ее до 3oС. Смесь разделяли на водный и органический слои.
Органический слой промывали 15 г 1% водного раствора гидрокарбоната натрия и 15 г воды в указанной последовательности при 0-5oС и упаривали в вакууме при температуре 15oС или ниже с получением 8,57 г концентрированного раствора метилового эфира 2-пропилиден-4-бромацетоуксусной кислоты.
Высокоэффективная жидкостная хроматография показала, что концентрированный раствор содержал 5,31 г метилового эфира 2-пропилиден-4-бромацетоуксусной кислоты (выход 92%, отношение E/Z=49/51).
Пример 2.
Смешанный раствор, содержащий 39,9 г метилизобутилкетона и 2,61 г уксусной кислоты, охлаждали до -27oС и к этому раствору по каплям добавляли одновременно 38,1 г (чистый вес 27,43 г) неочищенного метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты, полученного в примере получения 2, 25,44 г пропионового альдегида и раствор, полученный растворением 2,30 г пиперидина в 2,63 г метилизобутилкетона при -27±2oС в течение 6 часов. По окончании добавления смесь выдерживали при этой температуре в течение 2 часов и затем к смеси добавляли 68,85 г 1,4% водного раствора НС1 и 85,13 г метилизобутилкетона. Полученную в результате смесь нагревали до 3oС и разделяли на водный и органический слой. Анализ органического слоя с помощью ВЭЖХ показал, что этот слой содержал 29,56 г метилового эфира 2-пропилиден-4-бромацетоуксусной кислоты (выход 89,4%, соотношение E/Z=54/56).
Пример 3.
Вначале 39,9 г метилизобутилкетона охлаждали до -27oС и к ним по каплям добавляли одновременно 38,1 г (чистый вес 27,43 г) неочищенного метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты, полученного в примере получения 2, 25,44 г пропионового альдегида, раствор, полученный в результате растворения 2,30 г пиперидина в 2,63 г метилизобутилкетона, и 2,61 г уксусной кислоты при -27±2oС в течение 6 часов. По окончании добавления смесь выдерживали при этой температуре в течение 2 часов, затем к смеси добавляли 68,85 г 1,4% водного раствора НС1 и 85,13 г метилизобутилкетона. Температуру получившейся смеси поднимали до 3oС и разделяли смесь на водный и органический слои. Анализ органического слоя с помощью ВЭЖХ показал, что этот слой содержал 29,56 г метилового эфира 2-пропилиден-4-бромацетоуксусной кислоты (выход 88,2%, соотношение E/Z=53/47).
Пример 3 получения метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты
22,7 кг метилового эфира ацетоуксусной кислоты растворяли в 113,3 кг 1-хлорбутана и охлаждали до 0oС. К этой смеси добавляли по каплям 31,4 кг брома при 5oС в течение 2 часов и затем смесь выдерживали при этой температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до -10oС и добавляли по каплям к 22,7 кг воды при температуре 10oС или ниже в течение 2 часов, затем промывали и отделяли органический слой. Полученные органические слои упаривали при пониженном давлении при 40oС или ниже с получением 42,0 кг неочищенного метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты. Газохроматографический анализ показал, что содержание метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты в неочищенном продукте составило 65,3% (27,4 кг, выход 72%), тогда как содержание 1-хлорбутана было 19,7%.
22,7 кг метилового эфира ацетоуксусной кислоты растворяли в 113,3 кг 1-хлорбутана и охлаждали до 0oС. К этой смеси добавляли по каплям 31,4 кг брома при 5oС в течение 2 часов и затем смесь выдерживали при этой температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до -10oС и добавляли по каплям к 22,7 кг воды при температуре 10oС или ниже в течение 2 часов, затем промывали и отделяли органический слой. Полученные органические слои упаривали при пониженном давлении при 40oС или ниже с получением 42,0 кг неочищенного метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты. Газохроматографический анализ показал, что содержание метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты в неочищенном продукте составило 65,3% (27,4 кг, выход 72%), тогда как содержание 1-хлорбутана было 19,7%.
Пример 4.
38,0 кг неочищенного метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты, полученного в примере получения 3 и содержащего 24,8 кг указанного соединения, 16,5 кг пропионового альдегида и 1,22 кг пиперидина одновременно по каплям добавляли при -24±3oС в течение 9 часов к смешанному раствору 28,6 кг 1-хлорбутана и 2,55 кг уксусной кислоты, предварительно охлажденному до -27oС, и полученный раствор выдерживали при этой температуре 3 часа. Затем реакционную смесь добавляли к 36,1 кг 1,4% соляной кислоты и подвергали разделению. 78,8 кг получившегося органического слоя анализировали с помощью ВЭЖХ, которая показала, что содержание метилового эфира 2-пропилиден-4-бромацетоуксусной кислоты составило 25,9 кг (выход 86,6%, соотношение E/Z=55/45).
Сравнительный пример 1
В 16,98 г метилизобутилкетона растворяли 12,04 г метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты, 6,97 г пропионового альдегида и, 0,48 г уксусной кислоты и смесь охлаждали до -30oС. К полученному раствору по каплям добавляли смешанный раствор 0,41 г пиперидина и 0,54 г метилизобутилкетона при -27±2oС в течение 30 минут. После выдерживания при этой температуре в течение 3 часов к полученному раствору добавляли 48 г 0,35% водного раствора НСl и нагревали до 3oС, после чего смесь разделяли на водный и органический слои. Органический слой промывали 48 г 1% водного раствора гидрокарбоната натрия и 48 г воды в указанной последовательности при 0-5oС и упаривали в вакууме при 15oС или ниже до получения 31,17 г концентрированного раствора метилового эфира 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты. Анализ, проведенный с помощью ВЭЖХ, показал, что концентрированный раствор содержал 12,44 г метилового эфира 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты (выход 81,6%, соотношение E/Z=46/54).
В 16,98 г метилизобутилкетона растворяли 12,04 г метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты, 6,97 г пропионового альдегида и, 0,48 г уксусной кислоты и смесь охлаждали до -30oС. К полученному раствору по каплям добавляли смешанный раствор 0,41 г пиперидина и 0,54 г метилизобутилкетона при -27±2oС в течение 30 минут. После выдерживания при этой температуре в течение 3 часов к полученному раствору добавляли 48 г 0,35% водного раствора НСl и нагревали до 3oС, после чего смесь разделяли на водный и органический слои. Органический слой промывали 48 г 1% водного раствора гидрокарбоната натрия и 48 г воды в указанной последовательности при 0-5oС и упаривали в вакууме при 15oС или ниже до получения 31,17 г концентрированного раствора метилового эфира 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты. Анализ, проведенный с помощью ВЭЖХ, показал, что концентрированный раствор содержал 12,44 г метилового эфира 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты (выход 81,6%, соотношение E/Z=46/54).
В 10,23 г N, N-диметилформамида растворяли 11,45 г концентрированного раствора (чистый вес метилового эфира 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты 4,57 г) и охлаждали до 10oС. К этой смеси добавляли 6,17 г бромида натрия, затем нагревали до 22oС и энергично перемешивали при 22±2oС в течение 2 часов. Получившийся реакционный раствор охлаждали до 5oС и промывали 20 г воды, после чего смесь расслаивалась на водный и органический слои. Анализ органического слоя, проведенный с помощью ВЭЖХ, показал, что этот слой содержал 4,66 г метилового эфира 2-пропилиден-4-бром-ацетоуксусной кислоты (выход 82,6%, соотношение E/Z=52/48) и 9,7% оставшегося исходного метилового эфира 2-пропилиден-4-хлорацетоуксусной кислоты.
Сравнительный пример 2 - способ согласно RU 2071963.
К раствору сложного метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (72,28 г, 750,0 ммоль), пропиональдегида (43,56 г, 750,0 ммоль) и уксусной кислоты (3,00 г, 50,0 ммоль) в дихлорметане (335 мл) добавляют раствор пиперидина (2,55 г, 30,0 ммоль) в дихлорметане (2,6 мл) и смесь перемешивают при температуре -27oС в течение 240 мин. Реакционную смесь промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водой и концентрируют при пониженном давлении при температуре ниже 15oС с получением сложного метилового эфира 4-хлор-2-пропилиденацетоуксусной кислоты (выход неочищенного продукта 100,85 г. Неочищенный продукт содержал 81,69 г (428,5 ммоль) метилового эфира 4-хлор-2-пропилиденацетоуксусной кислоты, что соответствует выходу нетто 85,7%).
К раствору сложного метилового эфира 4-хлор-2-пропилиденацетоуксусной кислоты (3,93 г, 20,3 ммоль) в диметилформамиде (10,8 мл) добавляют бромистый натрий (6,17 г, 60,0 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 22oС в течение 2 ч с получением раствора сложного метилового эфира 4-бром-2-пропилиденацетоуксусной кислоты. Выход неочищенного целевого продукта 21,13 г (в виде раствора). В последнем содержалось 3,78 г (16,1 ммоль) сложного метилового эфира 4-бром-2-пропилиденацетоуксусной кислоты. Выход нетто составляет 78,0% (в расчете на сложный метиловый эфир 4-хлор-2-пропилиденацетоуксусной кислоты). 16,6% (0,64 г, 3,4 ммоль) загруженного сложного метилового эфира 4-хлор-2-пропилиденацетоуксусной кислоты осталось неизрасходованным. Общий выход целевого продукта из исходного сложного метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты составляет 66,8%.
Анализ реакционного раствора с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения показал, что площадь хроматографического пика метилового эфира 4-бром-2-пропилиденацетоуксусной кислоты составляла 78,2%, а для метилового эфира 4-хлор-2-пропилиденацетоуксусной кислоты она составляла 18,5% с исключением площади пиков, соответствующих растворителям.
Анализ проводили в следующих условиях.
Колонка: SUMIPAX ODS А-212 (⌀ 6 ммx15 см, 5 мкм), изготовлена фирмой Sumika Analysis Service Company, Limited.
Температура колонки: 0oС.
Элюент: 0,1% трифторуксусная кислота-вода : ацетонитрил=50:50.
Скорость потока: 0,1 мл/мин.
Детектирование: УФ, 220 нм.
Сравнительный пример 3 - способ по настоящему изобретению.
К раствору сложного метилового эфира 4-бромацетоуксусной кислоты (4,88 г, 25,0 ммоль), пропиональдегида (2,18 г, 37,5 ммоль) и уксусной кислоты (0,15 г, 2,5 ммоль) в дихлорметане (27,1 мл) добавляют раствор пиперидина (0,13 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) и смесь перемешивают при температуре -27oС в течение 300 мин. Реакционную смесь промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водой и концентрируют при пониженном давлении при температуре ниже 15oС с получением 5,35 г неочищенного сложного метилового эфира 4-бром-2-пропилиденацетоуксусной кислоты, содержащего 3,79 г (16,1 ммоль) метилового эфира 4-бром-2-пропилиденацетоуксусной кислоты. Выход нетто: 64,5% в расчете на метиловый эфир 4-бромацетоуксусной кислоты.
Анализ реакционного раствора с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения в тех же условиях, что и в эксперименте 1, показал, что площадь хроматографического пика метилового эфира 4-бром-2-пропилиденацетоуксусной кислоты составляла 96,4%.
Таким образом, способ согласно настоящему изобретению позволяет получать целевой продукт по сравнению с известным способом, описанным в российской патенте 2071963, в одну стадию с существенно более высокой чистотой до 96,4% и с хорошим выходом до 92%.
Claims (5)
1. Способ получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты формулы (3)
где R1 и R2 каждый независимо друг от друга представляет собой низшую алкильную группу с 1-5 атомами углерода,
который предусматривает взаимодействие сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1)
где R1 имеет вышеуказанные значения,
с альдегидом формулы (2)
R2CHO, (2)
где R2 имеет вышеуказанные значения,
в инертном органическом растворителе в присутствии вторичного амина и карбоновой кислоты.
2. Способ по п.1, в котором сложный эфир 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1), альдегид формулы (2) и вторичный амин одновременно добавляют к раствору карбоновой кислоты в инертном органическом растворителе.
3. Способ по п.1, в котором сложный эфир 4-бромацетоуксусной кислоты формулы (1), альдегид формулы (2), вторичный амин и карбоновую кислоту одновременно добавляют к инертному органическому растворителю.
4. Способ по п.1, в котором в качестве вторичного амина используют ди(С1-С20)алкиламин, пиперидин или морфолин, а в качестве карбоновой кислоты используют (С2-С6)алкановую кислоту.
5. Способ по п.4, в котором вторичным амином является пиперидин, а карбоновая кислота представляет собой уксусную кислоту.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31193998 | 1998-11-02 | ||
| JP10-311939 | 1998-11-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99122755A RU99122755A (ru) | 2001-07-27 |
| RU2217412C2 true RU2217412C2 (ru) | 2003-11-27 |
Family
ID=18023259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99122755/04A RU2217412C2 (ru) | 1998-11-02 | 1999-10-28 | Способ получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6469200B1 (ru) |
| EP (1) | EP0999202B1 (ru) |
| CN (1) | CN1158241C (ru) |
| AT (1) | ATE234806T1 (ru) |
| CA (1) | CA2287663C (ru) |
| DE (1) | DE69906009T2 (ru) |
| ES (1) | ES2198834T3 (ru) |
| RU (1) | RU2217412C2 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102311345A (zh) * | 2010-09-09 | 2012-01-11 | 河北华戈化学集团有限公司 | 乙酰丁二酸二甲酯的连续化合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3037997A1 (de) * | 1980-10-08 | 1982-05-13 | Bayer Ag | (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel |
| IT1215298B (it) | 1985-08-06 | 1990-01-31 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(eteroalchil)-1,4-diidropiridine ed un processo per la loro produzione. |
| DE3541095A1 (de) * | 1985-11-21 | 1987-05-27 | Bayer Ag | Neue cephalosporine, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4921953A (en) * | 1988-02-18 | 1990-05-01 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| MA21969A1 (fr) | 1989-10-05 | 1991-07-01 | Beecham Group Plc | Procede de preparation de nouveaux composes contenant un cycle beta - lactame . |
| IE65926B1 (en) * | 1990-07-19 | 1995-11-29 | Shionogi & Co | Thioalkylthio cephalosporin derivatives |
| CA2289176C (en) * | 1998-11-12 | 2008-09-02 | Isao Kurimoto | Producing z-isomer of acid salt of 2-aminothiazole derivative |
-
1999
- 1999-10-26 CA CA002287663A patent/CA2287663C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-28 ES ES99121487T patent/ES2198834T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-28 DE DE69906009T patent/DE69906009T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-28 AT AT99121487T patent/ATE234806T1/de active
- 1999-10-28 RU RU99122755/04A patent/RU2217412C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 EP EP99121487A patent/EP0999202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-29 US US09/429,083 patent/US6469200B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-29 CN CNB991254597A patent/CN1158241C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0999202B1 (en) | 2003-03-19 |
| CA2287663C (en) | 2008-04-08 |
| DE69906009D1 (de) | 2003-04-24 |
| DE69906009T2 (de) | 2003-11-06 |
| ATE234806T1 (de) | 2003-04-15 |
| EP0999202A1 (en) | 2000-05-10 |
| CN1158241C (zh) | 2004-07-21 |
| US6469200B1 (en) | 2002-10-22 |
| CN1255488A (zh) | 2000-06-07 |
| ES2198834T3 (es) | 2004-02-01 |
| CA2287663A1 (en) | 2000-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2004099149A1 (ja) | ２－クロロ－５－フルオロ－３－置換ピリジンまたはその塩の製造方法 | |
| JPH0625116B2 (ja) | ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造法 | |
| CN1060167C (zh) | 农用化学中间体及其制备方法 | |
| RU2217412C2 (ru) | Способ получения сложного эфира 2-алкилиден-4-бромацетоуксусной кислоты | |
| US6576775B1 (en) | Process for producing simvastatin | |
| JP4427661B2 (ja) | ２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の製造方法 | |
| JPH05286902A (ja) | α−クロロ−β−ケトエステル誘導体の製造方法 | |
| EP0494146B1 (en) | Process for the preparation of optically active or racemic cyclopropane-carboxylic-acid chlorides | |
| JP3161689B2 (ja) | アシル化合物類の製造方法 | |
| JP4147302B2 (ja) | １−インダノン類の製造方法 | |
| WO2008009674A1 (en) | Process for the synthesis of olefinically unsaturated carboxylic acid esters | |
| EP1375467B1 (en) | 2-Bromomethyl-6-methyl-benzoic acid and a process for the preparation thereof | |
| JPH09176063A (ja) | アルコール類の製造方法 | |
| JP3317657B2 (ja) | アリル化合物類の製造方法 | |
| JPH09143126A (ja) | α，β−不飽和カルボン酸エステルの製造方法 | |
| EP0244143A2 (en) | Substituted dioxanones and dioxinones | |
| JP2615780B2 (ja) | ２−シクロペンテノン誘導体の製造法 | |
| WO2001094289A1 (fr) | Procede de preparation de composes d'acide bromoisophtalique | |
| JP3500794B2 (ja) | ２−シアノビフェニル類の製造方法 | |
| JP4893903B2 (ja) | ブロモイソフタル酸化合物の製造方法 | |
| JP5175460B2 (ja) | （メタ）アクリル酸オキソアダマンチルエステル類の製造方法 | |
| JPH02256649A (ja) | ４―ヒドロキシシクロペンテノン誘導体の製造方法 | |
| JPH11279169A (ja) | ３−イソクロマノン類の製造方法 | |
| JPH0672957A (ja) | トランス−β置換アクリル酸エステル誘導体の製造方法 | |
| JPH10330302A (ja) | フリーデル−クラフト・アルキル化反応生成物類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20120311 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151029 |