ES2198834T3 - Proceso para producir un ester de acido 2-alquileno-4-bromoacetacetico. - Google Patents
Proceso para producir un ester de acido 2-alquileno-4-bromoacetacetico.Info
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Abstract
Un procedimiento para la producción un éster de ácido 2-alquiliden-4-bromoacetoacético de la fórmula (3): en la que R1 y R2 representan cada uno, independientemente, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, caracterizándose el proceso porque se hace reacción un éster de ácido 4-bromoacetoacético de la fórmula (1): en la que R1 representa lo mismo que lo indicado arriba, con un aldehído de la fórmula (2): R2CHO en la que R2 representa lo indicado arriba, en un disolvente orgánico inerte en presencia de una amina y de un ácido carboxílico.
Description
Proceso para producir un éster de ácido
2-alquileno-4-bromoacetacético.
El presente invento se refiere a un proceso para
producir un éster de ácido
2-alquileno-4-bromoacetacético
que es útil como intermediario de fármacos, específicamente como
intermediario de una parte de cadena lateral de antibióticos
discutidos en la patente japonesa nº 2618119
En la patente japonesa nº 2618119 se discute un
procedimiento para la producción de un éster de ácido
2-alquileno-4-bromoactacético
en cuyo proceso un
metilo-2-propildeno-4-cloroacetacetato
es sometido a una reacción de intercambio halógeno con bromuro de
sodio, habiéndose obtenido dicho
metilo-2-propilideno-4-cloroacetacetato
condensando
metilo-4-cloroacetacetato y
propionatoaldehído usando piperidina y acido acético como
catalizadores.
Este proceso, sin embargo, no siempre es
satisfactorio y requiere una reacción de intercambio halógeno en
donde la proporción de conversión es el no satisfactorio y caro
4-cloroacetacetato de metilo. Por ello se desean
nuevos procedimientos de fabricación.
Es un objeto del presente invento proveer un
proceso que proporcione el deseado éster ácido
2-alquileno-4-bromoacetatoacético
usando como material inicial un éster ácido
4-bromoacetacético que ya puede derivarse de un
éster acetacético de buena posición a escala industrial.
La presente invención provee:
un proceso para la producción de un éster ácido 2
alquileno-4-bromoacetacetato de la
formula (3):
en donde R^{1} y R^{2} cada uno
independientemente representan un grupo inferior de alquilos con de
1 a 5 átomos de carbono, lo que
conlleva
la reacción de éster ácido
4-bromoactacético de la fórmula (1)
en donde R^{1} tiene el mismo significado que
el definido arriba, con un aldehído de la fórmula
(2):
R^{2}CHO(2)
En donde R^{2} tiene el mismo significado que
el definido arriba, en un solvente orgánico inerte en presencia de
una amina y un ácido carboxílico.
\newpage
El éster ácido 4-bromoactacético
de la fórmula (1) usado en la presente invención, puede ser
preparado listo para el uso haciendo reaccionar un éster ácido
acetacético de la fórmula (4):
en donde R^{1} tiene el mismo significado que
el definido arriba, con bromina en presencia de un solvente
orgánico de acuerdo con el método explicado en J. Org Chem., 12,
342 (1947), Helvetica Chemica Acta, 66, 1475
(1983).
Aunque el éster
4-bromoacetacético preparado en la
Ejemplos del grupo inferior de alquilos con 1 a 5
átomos de carbono para R_{1} en los esteroácidos de
4-bromoacetacetato de la fórmula (1) incluyen un
grupo de metilo, un grupo etilo, un grupo de
n-propilo, un grupo de i-propilo, un
grupo de n-butilo, un grupo de
t-butilo, un grupo de n-pentilo.
Ejemplos específicos de un éster ácido
4-bromoactacético de la fórmula (1) incluye metilo
4-bromoacetacetato, etilo
4-bromoacetacetato,
n-propilo-4-bromoactacético,
i-propilo-4-bromoactacético,
n-butilo-4-bromoacetacetato,
n-pentilo-4-bromoacetacetato.
Ejemplos del grupo inferior de alquilos con 1 a 5
átomos de carbono para R_{1} en los esteroácidos de
4-bromoacetacetato de la fórmula (1) incluyen un
grupo de metilo, un grupo etilo, un grupo de
n-propilo, un grupo de i-propilo,
un grupo de n-butilo, un grupo de
t-butilo, y un grupo de
n-pentilo
Los ejemplos específicos de aldehídos de la
fórmula (2) incluyen acetaldehído, propionaldehído, butiloaldehído,
isobutiloaldehído, valeraldehído, trimetiloacetaldehído, y
hexanal.
La cantidad de aldehídos a usarse de la fórmula
(2) es usualmente 1 a 10 moles, preferentemente 1,2 a 5 moles por
mol de éster ácido-bromoactacético de la fórmula
(1).
La reacción del presente invento se lleva a cabo
en la presencia de una amina y un ácido carboxílico como
catalizador. Ejemplos específicos de las aminas incluyen:
aminas primarias, por ejemplo, amoníaco, a
(C_{1}-C_{20})alquiloamina (p.ej.
metiloamina, etiloamina, y n-propiloamina)
aminas secundarias, por ejemplo, a
di(C_{1}-C_{20})alquiloamina, cuyo
alquilo puede ser el mismo o distinto y ambos alquilos pueden
combinarse opcionalmente con un heteroátomo tal como el oxígeno o
nitrógeno para formar un anillo (p. ej. Dimetilomaina,
dietiloamina, piperidina, y morfolina),
aminas terciarias como por ejemplo una
tri(C_{1}-C_{20})alquiloamina,
cuyo alquilo puede ser el mismo o diferente (p. ej. trietiloamina)
y una (C_{5}-C_{9})amina terciaria
aromática (p. ej. piridina) y sus mezclas de ello. Se usan
preferentemente las aminas secundarias, preferentemente
piperidina.
Se usan ejemplos específicos de un ácido
carboxílico que incluya un ácido
(C_{2}-C_{5})alcanoico tal como ácido
acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido
caproico y sus mezclas, y preferentemente se usa el ácido
acético.
En una realización preferente del invento se usan
piperidina y ácido acético como amina y ácido carboxílico.
La cantidad de amina a usar es usualmente de
0,001 a 1 mol, preferentemente 0,01 a 0,5 moles por mol del éster
ácido 4-bromoactacético de la fórmula (1).
La cantidad de ácido carboxílico a usar es
habitualmente 0,1 a 10 moles, preferentemente 0,5 a 5 por mol de
aminas.
La reacción habitualmente se lleva a cabo en un
solvente orgánico inerte. Semejante solvente orgánico inerte no está
particularmente limitado hasta que afecte adversamente a la
reacción. Ejemplo específicos de esto incluyen tolueno, benceno y
xileno, hidrocarbonos alifáticos tales como el hexano y heptano,
hidrocarbonos halogenados como el diclorometano, dicloretano,
cloroformo, 1-clorobutano u cloro benceno, éteres
tales como el éter detílico, éter t-butilometil y
tetrahidrofurano, cetonas tales como cetonas de
metilo-etilo y cetonas de
metilo-isobutilo, etc.
Estos solventes orgánicos pueden usarse solos o
como mezcla de dos o más de ellos. La cantidad de solvente
inorgánico inerte a usarse no es especialmente limitada y
habitualmente está en 0,5 a 100 partes, preferentemente 1 a 30
partes por una parte en peso del éster ácido
4-bromoactacético de la fórmula (1).
La temperatura de reacción habitualmente está en
el orden de -80 a 30ºC, preferentemente en el orden de -50 a
0ºC.
El modo de alimentar los materiales iniciales y
catalizadores para la reacción esimportante para controlar
reacciones laterales tales como una
auto-condensación de los aldehídos de la fórmula
(2), y para lograr un buen resultado.
La reacción habitualmente puede ser conducida
añadiendo las aminas a una solución de un éster ácido de
4-bromoactacético de la fórmula (1), el aldehído de
la fórmula (2) y el ácido carboxílico en un solvente orgánico
inerte.
Alternativamente se puede conducir
preferiblemente de la siguiente manera, la cual facilita
ventajosamente el control de la temperatura de reacción de la
reacción exotérmica desde un punto de vista industrial:
Se puede conducir la reacción añadiendo en
paralelo el éster ácido de 4-bromoacetacético de la
fórmula general (1), los aldehídos de la fórmula (2) y las aminas a
una solución del catalizador de ácido carboxílico en el solvente
orgánico inerte, o
Se puede conducir la reacción añadiendo éster
ácido de 4-bromoacetacético de la fórmula (1), los
aldehídos de la fórmula (2), las aminas y el ácido carboxílico en
paralelo a un solvente orgánico inerte.
Tras completarse esta reacción, la mezcla de la
reacción es lavada por ejemplo con una solución ácida acuosa, agua,
y el se concentra el solvente para dar el éster ácido
2-alquileno-4-bromoactacético
de la fórmula (3). La solución de éster ácido
2-alquileno-4-bromoactacético
de la fórmula (3) tras el lavado se usa preferentemente tal como
es.
De acuerdo con el procedimiento de la presente
invención, se puede producir en buen rendimiento y ventajosamente
desde el punto de vista industrial un éster ácido
2-alquileno-4-bromoactacético
de la fórmula (3) que es útil como intermediario de fármacos y
similares.
Los siguientes ejemplos ilustran en detalle la
presente invención, aunque la presente invención no se limita a
ello.
En 679 g de diclorometano se disolvieron 116 g de
metiloacetacetato y se enfriaron hasta los -5ºC. Se añadieron gota a
gota a esta mezcla 160 g de bromina a de 0 a 5ºC por espacio de una
hora. Se mantuvo la mezcla a esta temperatura por espacio de un
hora, calentándose seguidamente a 20ºC y manteniéndola a esa
temperatura por espacio de dos horas. Tras soplar aire a la mezcla
de reacción por espacio de una hora concentrando la mezcla al vacío
resultaron 212 g de residuo de aceite. La destilación de este aceite
bajo reducida presión dio como resultado 54,5 g de metilo
4-bromoacetacetato con una pureza de 95,6%.
En 2.613 g de 1-clorobutano se
disolvieron 523 g de metiloacetacetato y se enfriaron hasta los 0ºC.
A esta mezcla se le añadieron a cuentagotas unos 719 g de bromina a
5 +-5ºC por el período de una hora, y a la mezcla se le mantuvo a
esa temperatura por espacio de cuatro horas. La mezcla de reacción
fue lavada con 1.161 g de una solución salina al 10%. Tras
separarse la mezcla en una capa orgánica y acuosa, la concentración
de la capa orgánica al vacío a una temperatura de 40ºC o menos dio
como resultado 782,9 g de metilo 4-bromoacetacetato
en crudo. El análisis por cromatografía de gas indicó que el
contenido de metilo 4-bromoacetacetato en el
producto crudo era del 72% (564 g, 64% rendimiento).
En 34 g de diclorometano se disolvieron 5,0 g
(peso puro: 4,78 g) de metilo 4-bromoacetacetato
obtenidos en el ejemplo de producción 1, 2,23 g de propionaldehído
y 0,15 g de ácido acético, y fueron enfriados a -30ºC. A la mezcla
se le añadieron gota a gota una solución mezclada de 0,26 g de
piperidina y 1,18 g de diclorometano a
\hbox{+-27ºC}
por un espacio de 30 min. Tras mantenerse a esa temperatura por
espacio de 3,5 horas, se le añadieron 15 g de una solución acuosa
de ácido hidroclórico a la mezcla de la reacción y se calentó a 3ºC.
Se separó la mezcla en capas orgánica y acuosa. La capa orgánica
fue lavada con 15 g de una solución acuosa de carbonato hidrógeno
de sodio y 15 g de agua en este orden a 0 a 5ºC, y fue concentrada
al vacío a una temperatura de 15ºC o menos para dar como resultado
8,57 g de una solución concentrada de metilo
2-propildeno-4-bromoacetacetato.
El análisis de alto rendimiento por cromatografía de líquido
indicaba que la solución concentrada contenía 5,31 g de un metilo
2-propilideno-4-bromoacetacetato
(92,0% rendimiento, E/Z ratio = 49/51).
Se enfrió una solución mezclada de 39,9 g de
cetona de metilo isobutilo y 2,61 g de ácido acético a unos -27ºC,
y a esta solución se le añadieron gota a gota en paralelo 38,1 g
(pero puro: 27,43 g) del metilo 4-bromoacetacetato
obtenido en el ejemplo de producción 2, 25,44 g de propionaldehído
y una solución obtenida disolviendo 2,30 g de piperidina en 2,63 g
de cetona de isobutilo de metilo a -27 \pm 2ºC por un período de
6 horas. Tras completar esta añadidura, la mezcla se mantuvo a esta
temperatura por espacio de 2 horas, y tras esto se añadieron a la
mezcla 68,85 g de una cetona de ácido hidroclórico acuoso al 1,4% y
85,13 g de cetona de isobutilo de metilo. La mezcla resultante fue
calentada a 3ºC y separada en capas acuosas y orgánicas. El
análisis de alto rendimiento por cromatografía de liquido de la
capa orgánica indicaba que esta capa contenía 29,56 g de metilo
2-propilideno-4-bromoacetacetato
(89,4% de rendimiento, E/Z ratio = 54/66).
Primero se enfriaron 39,9 g de cetona de metilo
isobutilo a -27ºC, y a esto se añadieron gota a gota en paralelo
38,1 g (peso puro: 27,43 g) de metilo
4-bromoacetacetato obtenidos en el ejemplo de
producción 2, 25,44 g de propionaldehído, una solución obtenida
disolviendo 2,30 g de piperidina en 2,63 g de cetona de metilo de
isobutilo a
\hbox{-27 \pm 2ºC} por un período de 6
horas. Tras completar la adición, la mezcla se mantuvo a esa
temperatura por 2 horas, y tras eso se añadieron a la mezcla 68,85
g de un ácido hidroclórico acuoso al 14% y 85,13 g de cetona de
metilo isobutilo. La mezcla resultante fue calentada a 3ºC y
separada en capas acuosa y orgánica. El análisis de alto rendimiento
por cromatografía de líquido de la capa orgánica indicó que esta
capa contenía 29,56 g de metilo 2
propilideno-4-bromatoacetacetato
(89,4% de rendimiento, E/Z ratio = 54/46).
Primero se enfriaron 39,9 g de cetona de metilo
de isobutilo a -27ºC, y a esto se añadieron gota a gota y en
paralelo 38,1 g (peso puro: 27,43 g) del metilo
4-bromoacetacetato crudo obtenido en el ejemplo de
producción 2, 25,44 g de propionaldehído, una solución obtenida
disolviendo 2,30 g de piperidina en 2,63 g de cetona de isobutilo
de metilo, y 2,61 g de ácido acético a -27 \pm 2ºC por un
período de 6 horas. Tras completar la adición, la mezcla se mantuvo
a esa temperatura por espacio de 2 horas, y tras eso se le
añadieron a la mezcla 68,85 g de una solución acuosa al 1,4% de
ácido hidroclórico y 85,13 g de cetona de isobutilo de metilo. Se
elevó la temperatura de la mezcla resultante a 3ºC y se separó en
capas orgánica y acuosa. El análisis de alto rendimiento por
cromatografía de líquido de la capa orgánica indicó que esta capa
contenía 29,56 g de metilo 2
propilideno-4-bromatoacetacetato
(88,2% de rendimiento, E/Z ratio = 53/47).
Se disolvieron 22,7 kg de acetacetato de metilo
en 113,3 kg de 1-clorobutano y se enfriaron 0ºC. A
esta mezcla se le añadieron gota a gota 31,4 kg. de bromina a 5ºC
por espacio de 2 horas, y tras esto la mezcla se mantuvo a esa
temperatura por espacio de 8 horas. La mezcla de la reacción se
enfrió a -10ºC y se añadieron gota a gota a 22,7 kg de agua a una
temperatura de 10ºC o menos en dos horas, después se lavó y se
separó para obtener una capa orgánica. Las capas orgánicas
obtenidas fueron concentradas bajo presión reducida a una
temperatura de 40ºC o menos para dar como resultado 42,0 kg de
crudo de metilo 4-bromoacetacetato. El análisis por
cromatografía de gas indicaba que el contenido de metilo
4-bromoacetacetato en el producto crudo era de 65,3%
(27,4 kg, 72% yield), siendo el contenido de
1-clorobutano de 19,7%.
38,0 kg de crudo de metilo
4-bromoacetacetato obtenidos en el ejemplo de
producción 3 conteniendo 24,8 kg de dicho compuesto, 16,5 kg de
propionaldehído y 1,22 kg. de piperidina fueron añadidos
simultáneamente gota a gota a -24 \pm 3ºC por espacio de 9 horas
a una solución mezclada de 28,6 kg de 1-clorobutano
y 2,55 kg de ácido acético previamente enfriado a -27ºC, y la
solución resultante fue mantenida a esa temperatura por espacio de
3 horas. Después se añadió la mezcla de la reacción a 36,1 kg de
ácido hidroclórico al 1,4% y se separaron. 78,8 kg de la capa
orgánica obtenida fueron analizados mediante cromatografía líquida
de alto rendimiento que mostró que el contenido de metilo
2-propildeno-4-bromoacetacetato
era 25,9 kg (86,6% rendimiento, E/Z ratio = 55/45).
Ejemplo comparativo
1
En 16,98 g de cetona de metilo isobutilo fueron
disueltos 12,04 g metilo 4-cloroacetacetato, 6,97 g
propionaldehído y 0,48 g de ácido acético, y después se enfrió la
mezcla a -30ºC. A la solución resultante se le añadió gota a gota
un solución mezclada de 0,41 g de piperidina y 0,54 g de cetona de
metilo isobutilo a -27 \pm 2ºC por un período de 30 minutos. Tras
mantenerlo a esa temperatura por espacio de 3 horas, se le añadió a
la solución resultante 48 g de ácido hidroclórico acuoso al 0,35% y
se calentó a 3ºC, tras lo cuál la mezcla fue separada en capas
orgánica y acuosa. La capa orgánica fue lavada con 48 g de una
solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso y 48 g de agua en
este orden a 0 - 5ºC, y fue concentrada al vacío a una temperatura
de 15ºC a menos para lograr 31,17 g de una solución concentrada de
metilo
2-propildeno-4-cloroacetacetato.
El análisis de alto rendimiento por cromatografía de líquidos
indicó que la solución concentrada contenía 12,44 g de metilo
2-propildeno-4-cloroacetacetato
(81,6% rendimiento, E/Z ratio = 46/54).
En 10,23 g de N,
N-dimetiloformamida se disolvieron 11,45 g de sodio
concentrado (peso puro de metilo
2-propildeno-4-cloroacetacetato:
4,57 g), y se enfriaron a 10ºC. A esta mezcla se le añadió 6,17 g
de bromuro de sodio, y tras esto se calentó a 22ºC y vigorosamente
se agitó a 22 \pm 2ºC por espacio de 2 horas. La solución de
reacción resultante fue enfriada a 5ºC y fue lavada con 20 g de
agua, seguidamente fue separada en capas acuosa y orgánica. El
análisis de alto rendimiento por cromatografía de líquidos de la
capa orgánica indicó que esta capa contenía 4,66 g de metilo
2-propildeno-4-bromoacetacetato
(82,6% rendimiento, E/Z ratio = 52/48) y 9,7% del material inicial
metilo
2-propildeno-4-cloroacetacetato
permanecía.
Claims (5)
1. Procedimiento para producir un éster ácido
2-alquileno-4-bromoactacético
de la fórmula (3)
caracterizado porque R^{1} y R^{2}
cada uno independientemente representan un grupo de alquilo con
1-5 átomos de carbono, lo que conlleva la reacción
de un éster ácido 4-bromoactacético de la fórmula
(1):
caracterizado porque R^{1} tiene el
mismo significado que el arriba definido, con un aldehído de la
fórmula (2):
R^{2}CHO(2)
caracterizado porque R^{2} tiene el
mismo significado que el arriba definido, en un solvente inerte
orgánico en presencia de una amina y ácido carboxílico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el éster ácido
4-bromoactacético de la fórmula (1), el aldehído de
la fórmula (2) y la amina se añaden en paralelo a una solución del
catalizador de ácido carboxílico en el solvente orgánico
inerte.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el éster ácido
4-bromoactacético de la fórmula (1), el aldehído de
la fórmula (2) la amina y el ácido carboxílico se añaden en
paralelo al solvente ácido inerte.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque una
di(C_{1}-C_{20})alquilamina, cuyo
alquilo puede ser el mismo u otro distinto y ambos alquilos pueden
combinarse opcionalmente con un hetero-átomo para formar un anillo,
y un ácido(C_{2}-C_{6})carboxílico
es usado como la amina y el ácido carboxílico.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque la amina secundaria es piperidina y el
ácido carboxílico es ácido acético.
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