CN1158241C - 制备2-亚烷基4-溴代乙酰乙酸酯的方法 - Google Patents

制备2-亚烷基4-溴代乙酰乙酸酯的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1158241C
CN1158241C CNB991254597A CN99125459A CN1158241C CN 1158241 C CN1158241 C CN 1158241C CN B991254597 A CNB991254597 A CN B991254597A CN 99125459 A CN99125459 A CN 99125459A CN 1158241 C CN1158241 C CN 1158241C
Authority
CN
China
Prior art keywords
bromo
general formula
gram
carboxylic acid
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB991254597A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1255488A (zh
Inventor
����ѫ
栗本勋
中村明彦
平田纪彦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd, Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of CN1255488A publication Critical patent/CN1255488A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1158241C publication Critical patent/CN1158241C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

制备具有通式(3)的2-亚烷基4-溴代乙酰乙酸酯的方法：式中R1和R2各自独立地代表具有1-5个碳原子的低级烷基，该方法的特征在于在存在胺和羧酸的条件下、在一种惰性溶剂中，将具有通式(1)的4-溴代乙酰乙酸酯与具有通式(2)的醛起反应，通式(1)中R1的定义与上面相同，通式(2)中R2的定义与上面相同。

Description

制备2-亚烷基4-溴代乙酰乙酸酯的方法
本发明涉及一种制备2-亚烷基4-溴代乙酰乙酸酯的方法，该产品可以用作药物的中间体，特别是用作在日本专利2618119中所说的抗生素的侧链部分的中间体。
在日本专利2618119中，公开了一种用于制备2-亚烷基4-溴代乙酰乙酸酯的方法，在该方法中，将2-亚丙基-4-氯代乙酰乙酸甲酯与溴化钠进行卤素置换反应，其中所说的2-亚丙基-4-氯代乙酰乙酸甲酯是通过用哌啶和乙酸作为催化剂将4-氯代乙酰乙酸甲酯和丙醛缩合而获得的。
但是，这种方法不能一直使人满意，它需要进行卤素置换反应，而该反应的转化率不能令人满意并且需要昂贵的4-氯代乙酰乙酸甲酯。因此人们需要新的制备方法。
本发明的一个目的在于提供一种可以通过采用4-溴代乙酰乙酸酯作为起始原料提供所需的2-亚烷基4-溴代乙酰乙酸酯的方法，所说的4-溴代乙酰乙酸酯可以较容易地以工业规模从乙酰乙酸酯获得并且产量较好。
本发明提供了一种制备具有通式(3)的2-亚烷基4-溴代乙酰乙酸酯的方法：
式中R1和R2各自独立地代表具有1-5个碳原子的低级烷基，该方法包括：
在存在胺和羧酸的条件下、在一种惰性溶剂中，将具有通式(1)的4-溴代乙酰乙酸酯与具有通式(2)的醛起反应，
Figure C9912545900032
通式(1)中R1的定义与上面相同，
           R2CHO        (2)
通式(2)中R2的定义与上面相同。
用于本发明中的具有通式(1)的4-溴代乙酰乙酸酯可以根据在J.Org.Chem.，12，342(1947)，Helvetica Chemical Acta，66，1475(1983)等文献中所说的方法较容易地通过在一种有机溶剂的存在下将具有通式(4)的乙酰乙酸酯与溴起反应而制得：
Figure C9912545900041
通式(4)中R1的定义与前面所说的相同。
虽然在上述方法中制得的4-溴代乙酰乙酸酯在通过蒸馏或其类似方法提纯后可以在本发明中用作起始原料，但是也可以无需经过提纯而采用通过将溶剂从该反应混合物中部分或完全蒸发掉而获得的浓缩反应混合物。
在具有通式(1)的4-溴代乙酰乙酸酯中用作R1的具有1-5个碳原子的低级烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。
具有通式(1)的4-溴代乙酰乙酸酯的特定例子包括4-溴代乙酰乙酸甲酯、4-溴代乙酰乙酸乙酯、4-溴代乙酰乙酸正丙酯、4-溴代乙酰乙酸异丙酯、4-溴代乙酰乙酸正丁酯、4-溴代乙酰乙酸叔丁酯、4-溴代乙酰乙酸正戊酯及其类似物。
在本发明的具有通式(2)的醛中用作R2的具有1-5个碳原子的低级烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。
具有通式(2)的醛的特定例子包括乙醛、丙醛、丁醛、异丁醛、戊醛、三甲基乙醛、己醛及其类似物。
具有通式(2)的醛的用量通常为每摩尔具有通式(1)的4-溴代乙酰乙酸酯1-10摩尔，优选地为1.2-5摩尔。
本发明的反应是在有用作催化剂的胺和羧酸的存在下进行的。胺的特定例子包括：
伯胺，例如氨、(C1-C20)烷基胺(如甲胺、乙胺和正丙胺)，
仲胺，例如二(C1-C20)烷基胺，其烷基可以相同，也可以不同，并且可以含有一个杂原子，如氧或氮(如二甲胺、二乙胺、哌啶和吗啉)，
叔胺，例如三(C1-C20)烷基胺，其烷基可以相同，也可以不同，(如三乙胺)和(C5-C9)芳香族叔胺(如吡啶)及其混合物。优选地采用仲胺。
羧酸的特定例子包括(C2-C6)链烷酸，如乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸及其混合物。
胺的用量通常为每摩尔具有通式(1)的4-溴代乙酰乙酸酯0.001-1摩尔，优选地为0.01-0.5摩尔。
羧酸的用量通常为每摩尔胺0.1-10摩尔，优选地为0.5-5摩尔。
该反应通常在一种惰性溶剂中进行。这种惰性溶剂没有特定的限定，除非它对反应有不利的影响。其特定的例子包括芳香烃，如甲苯、苯和二甲苯、脂肪烃，如己烷和庚烷、卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、1-氯代丁烷和氯苯，醚，如二***、叔丁甲醚和四氢呋喃，酮类，如甲乙酮和甲异丁酮等。
这些有机溶剂可以单独使用，也可以以其中的两种或两种以上的混合物使用。惰性有机溶剂的用量没有特别的限定，通常为每份重量具有通式(1)的4-溴代乙酰乙酸酯0.5-100份，优选地为1-30份重量。
反应温度通常为-80～30℃，优选地为-50～0℃。
加入起始原料和催化剂的方式较重要，从而控制副反应，如具有通式(2)的醛的自浓缩等以及达到较好的产率。
该反应通常通过将胺加入到具有通式(1)的4-溴代乙酰乙酸酯、具有通式(2)和羧酸在惰性有机溶剂中的溶液中而进行。
另外，优选地它可以以这样一种方式进行，该方式从工业上考虑可以有助于简化对放热反应的反应温度的控制。
该反应可以通过平行地将具有通式(1)的4-溴代乙酰乙酸酯、具有通式(2)的醛和胺加入到羧酸催化剂在惰性有机溶剂中的溶液中而进行；或者
该反应可以通过将具有通式(1)的4-溴代乙酰乙酸酯、具有通式(2)的醛、胺和羧酸平行加入到惰性有机溶剂中而进行。
在完成该反应以后，举例来说，可以用酸水溶液、水及其类似物来冲洗该反应混合物并且将溶剂浓缩以形成所需的具有通式(3)的2-亚烷基4-溴代乙酰乙酸酯。优选地采用经过冲洗的具有通式(3)的2-亚烷基4-溴代乙酰乙酸酯的溶液。
根据本发明的方法，可以制得可用作药物中间体的2-亚烷基4-溴代乙酰乙酸酯，它具有良好的产率并且从工业上考虑是有利的。
下列实施例用来说明本发明，但本发明并不受其限制。
4-溴代乙酰乙酸甲酯的制备例子1
在674克二氯甲烷中溶解116克乙酰乙酸甲酯并冷却到-5℃。在1小时内、在0～5℃下向该混合物中滴加160克溴。将该混合物在该温度下保持1小时，而后加热到20℃并且在该温度下保持2小时。在将空气吹入该反应混合物中1小时以后，在真空下浓缩该混合物，由此产生212克油性残余物，将该残余物减压蒸馏，结果形成纯度为95.6％的4-溴代乙酰乙酸甲酯。
4-溴代乙酰乙酸甲酯的制备例子2
在2613克1-氯丁烷中溶解523克乙酰乙酸甲酯并冷却到0℃。在1小时内、在5±5℃下向该混合物中滴加719克溴。将该混合物在该温度下保持4小时，用1161克10％盐水冲洗该混合物。在将该混合物分离成水层和有机层以后，在真空、40℃或低于40℃的温度下浓缩有机层，由此形成782.9克粗4-溴代乙酰乙酸甲酯。气相色谱分析结果表明粗产物中4-溴代乙酰乙酸甲酯的含量为72％(564克，64％产率)。
实施例1
在34克二氯甲烷中溶解5.0克(纯重量：4.78克)在制备实施例1中制得的4-溴代乙酰乙酸甲酯、2.23克丙醛和0.15克乙酸并且冷却到-30℃。在30分钟时间内、在-27±2℃温度下向该混合物中滴加0.26克哌啶和1.18克二氯甲烷的混合溶液。在该温度下保持3.5小时以后，向该反应混合物中加入15克0.7％盐酸水溶液并且加热到3℃。将混合物分离成水层和有机层。在0-5℃下依次用15克1％碳酸氢钠水溶液和15克水冲洗该有机层，并且在真空下、在15℃或15℃以下温度下进行浓缩，由此形成8.57克2-亚丙基4-溴代乙酰乙酸甲酯浓溶液。高效液体色谱分析结果表明该浓溶液含有5.31克2-亚丙基4-溴代乙酰乙酸甲酯(92.0％产率，E/Z比＝49/51)。
实施例2
将39.9克甲异丁酮和2.61克乙酸的混合溶液冷却到-27℃，并且在6小时内、在-27±2℃的温度下向该溶液中平行滴加38.1克(纯重量：27.43克)在制备实施例2中获得的粗4-溴代乙酰乙酸甲酯、25.44克丙醛和通过将2.30克哌啶溶解在2.63克甲异丁酮中而形成的溶液。在加料完成以后，将该混合物在该温度下保持2小时，而后向该混合物中加入68.85克1.4％盐酸水溶液和85.13克甲异丁酮。将所形成的混合物加热到3℃并且分离成水层和有机层。对该有机层进行的高效液体色谱分析结果表明该层含有29.56克2-亚丙基4-溴代乙酰乙酸甲酯(89.4％产率，E/Z比＝54/46)。
实施例3
将39.9克甲异丁酮冷却到-27℃，并且在6小时内、在-27±2℃的温度下向该溶液中平行滴加38.1克(纯重量：27.43克)在制备实施例2中获得的粗4-溴代乙酰乙酸甲酯、25.44克丙醛、通过将2.30克哌啶溶解在2.63克甲异丁酮中而形成的溶液和2.61克乙酸。在加料完成以后，将该混合物在该温度下保持2小时，而后向该混合物中加入68.85克1.4％盐酸水溶液和85.13克甲异丁酮。将所形成的混合物加热到3℃并且分离成水层和有机层。对该有机层进行的高效液体色谱分析结果表明该层含有29.56克2-亚丙基4-溴代乙酰乙酸甲酯(88.2％产率，E/Z比＝53/47)。
4-溴代乙酰乙酸甲酯的制备例子3
在113.3千克1-氯丁烷中溶解22.7千克乙酰乙酸甲酯并冷却到0℃。在2小时内、在5℃下向该混合物中滴加31.4千克溴。将该混合物在该温度下保持8小时，将该反应混合物冷却到-10℃并且在10℃或更低的温度下、在2小时内滴加到22.7千克水中，而后进行冲洗并分离成水层和有机层，在减压、40℃或低于40℃的温度下浓缩有机层，由此形成42.0千克粗4-溴代乙酰乙酸甲酯。气相色谱分析结果表明粗产物中4-溴代乙酰乙酸甲酯的含量为65.3％(27.4千克，72％产率)，其中1-氯代丁烷的含量为19.7％。
实施例4
将38.0千克在制备实施例3中获得的含有24.8千克所说化合物的粗4-溴代乙酰乙酸甲酯、16.5千克丙醛和1.22千克哌啶在9小时内、在-24±3℃的温度下同时滴加到28.6千克1-氯代丁烷和预冷到-27℃的2.55千克乙酸的混合溶液中，并且将所获得的溶液在该温度下保持3小时。而后将该反应混合物加入到36.1千克1.4％盐酸中并分离，用高效液体色谱法分析78.8千克所获得的有机层，其结果表明2-亚丙基4-溴代乙酰乙酸甲酯的含量为25.9千克(86.6％，E/Z比＝55/45)。
对比实施例1
在16.98克甲异丁酮中溶解12.04克4-氯代乙酰乙酸甲酯、6.97克丙醛和0.48克乙酸并且将该混合物冷却到-30℃。在30分钟时间内、在-27±2℃温度下向所形成的溶液中滴加0.41克哌啶和0.54克甲异丁酮的混合溶液。在该温度下保持3小时以后，向所形成的溶液中加入48克0.35％盐酸水溶液并且加热到3℃。将混合物分离成水层和有机层。在0-5℃下依次用48克1％碳酸氢钠水溶液和48克水冲洗该有机层，并且在真空下、在15℃或15℃以下温度下进行浓缩，由此形成31.17克2-亚丙基4-氯代乙酰乙酸甲酯浓溶液。高效液体色谱分析结果表明该浓溶液含有12.44克2-亚丙基4-氯代乙酰乙酸甲酯(81.6％产率，E/Z比＝46/54)。
在10.23克N，N-二甲基甲酰胺中溶解11.45克浓溶液(2-亚丙基4-氯代乙酰乙酸甲酯的纯重量：4.57克)并且冷却到10℃。向该混合物中加入6.17克溴化钠而后加热到22℃，并且在22±2℃下强烈搅拌2小时。将所获得的反应溶液冷却到5℃并且用20克水进行冲洗，随后分离成水层和有机层。对该有机层的高效液体色谱分析结果表明该有机层含有4.66克2-亚丙基4-溴代乙酰乙酸甲酯(82.6％产率，E/Z比＝52/48)并且残留9.7％起始原料2-亚丙基4-氯代乙酰乙酸甲酯。

Claims (5)

1.制备具有通式(3)的2-亚烷基-4-溴代乙酰乙酸酯的方法：
Figure C9912545900021
式中R1和R2各自独立地代表具有1-5个碳原子的低级烷基，该方法包括：
在胺和羧酸存在下和在一种惰性有机溶剂中，将具有通式(1)的4-溴代乙酰乙酸酯与具有通式(2)的醛起反应，
Figure C9912545900022
通式(1)中R1的定义与上面相同，
                    R2CHO           (2)
通式(2)中R2的定义与上面相同。
2.根据权利要求1的方法，其中平行地将通式(1)的4-溴代乙酰乙酸酯、通式(2)的醛和所述的胺加入到所述羧酸在惰性有机溶剂中的溶液中。
3.根据权利要求1的方法，其中将通式(1)的4-溴代乙酰乙酸酯、通式(2)的醛、所述的胺和羧酸平行地加入到惰性有机溶剂中。
4.根据权利要求1的方法，其中采用二(C1-C20)烷基胺作为所述的胺，其中所述烷基可以相同或不同，并且可以含有一个杂原子，和采用(C2-C6)羧酸作为所述的羧酸。
5.根据权利要求4的方法，其中所述胺是哌啶，和所述羧酸是乙酸。
CNB991254597A 1998-11-02 1999-10-29 制备2-亚烷基4-溴代乙酰乙酸酯的方法 Expired - Fee Related CN1158241C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31193998 1998-11-02
JP311939/1998 1998-11-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1255488A CN1255488A (zh) 2000-06-07
CN1158241C true CN1158241C (zh) 2004-07-21

Family

ID=18023259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB991254597A Expired - Fee Related CN1158241C (zh) 1998-11-02 1999-10-29 制备2-亚烷基4-溴代乙酰乙酸酯的方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6469200B1 (zh)
EP (1) EP0999202B1 (zh)
CN (1) CN1158241C (zh)
AT (1) ATE234806T1 (zh)
CA (1) CA2287663C (zh)
DE (1) DE69906009T2 (zh)
ES (1) ES2198834T3 (zh)
RU (1) RU2217412C2 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102311345A (zh) * 2010-09-09 2012-01-11 河北华戈化学集团有限公司 乙酰丁二酸二甲酯的连续化合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3037997A1 (de) * 1980-10-08 1982-05-13 Bayer Ag (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
IT1215298B (it) 1985-08-06 1990-01-31 Boehringer Biochemia Srl 2-(eteroalchil)-1,4-diidropiridine ed un processo per la loro produzione.
DE3541095A1 (de) * 1985-11-21 1987-05-27 Bayer Ag Neue cephalosporine, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4921953A (en) * 1988-02-18 1990-05-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
MA21969A1 (fr) 1989-10-05 1991-07-01 Beecham Group Plc Procede de preparation de nouveaux composes contenant un cycle beta - lactame .
IE65926B1 (en) * 1990-07-19 1995-11-29 Shionogi & Co Thioalkylthio cephalosporin derivatives
CA2289176C (en) * 1998-11-12 2008-09-02 Isao Kurimoto Producing z-isomer of acid salt of 2-aminothiazole derivative

Also Published As

Publication number Publication date
EP0999202B1 (en) 2003-03-19
CA2287663C (en) 2008-04-08
DE69906009D1 (de) 2003-04-24
RU2217412C2 (ru) 2003-11-27
DE69906009T2 (de) 2003-11-06
ATE234806T1 (de) 2003-04-15
EP0999202A1 (en) 2000-05-10
US6469200B1 (en) 2002-10-22
CN1255488A (zh) 2000-06-07
ES2198834T3 (es) 2004-02-01
CA2287663A1 (en) 2000-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5149154B2 (ja) チオカルボン酸シランの調製のための、水溶液中触媒工程
CN109879826B (zh) 一种异噁唑啉类杀虫剂的制备方法
CN110028462B (zh) 一种制备异噁唑啉类中间体及异噁唑啉的方法
CN1158241C (zh) 制备2-亚烷基4-溴代乙酰乙酸酯的方法
JPH10506626A (ja) ２，６−ジイソプロピルフェノールの精製方法
CN1040431C (zh) 2-氯-5-甲基吡啶的制备方法
CN113387781A (zh) 一种α-卤代酮类化合物的制备方法
CN1612849A (zh) 正丙基溴的制备方法
CN1356903A (zh) 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法
US6278015B1 (en) Process for trifluoroacetate esters and thioesters
US20070117982A1 (en) Method for producing 1,2-unsaturated azasteroids
CN114478290A (zh) 奥司他韦中间体的合成方法
EP0953564B1 (en) Process for preparing 2-cyanobiphenyl compound
JPH05194341A (ja) ３−クロロアントラニル酸アルキルの製造方法
CN1157358C (zh) 一种合成2,2-二甲基-3-(1-丙烯基)环丙烷羧酸酯的方法
US20070093682A1 (en) Method for producing 2,3,6,7,10,11-hexahydroxytriphenylene
CN1634904A (zh) 芳基双醚二酐类单体的合成方法
JP5000031B2 (ja) 芳香族−ｏ−ジアルデヒド化合物の製造方法
JP4427661B2 (ja) ２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の製造方法
JPS5936905B2 (ja) ジシアノブテンの製法
CN1626519A (zh) 2－氯－5－氟－烟酸的工业化制备方法
KR20040088543A (ko) 2-클로로메틸페닐아세트산 유도체의 제조 방법
US20040015010A1 (en) Process for the preparation of bromoisophthalic acid compounds
CN1721414A (zh) 2－对三氟甲苯－4－甲基－5－噻唑甲酸乙酯的合成方法
EP1951654A1 (en) Improved process for oseltamivir phosphate

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SUMITOMO CHEMICAL COMPANY LTD.; SHIONOGI SEIYAKU

Free format text: FORMER OWNER: SUMITOMO CHEMICAL COMPANY LTD.

Effective date: 20011210

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20011210

Applicant after: Sumitomo Chemical Co., Ltd.

Applicant after: Shionogi & Co., Ltd.

Applicant before: Sumitomo Chemical Co., Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SHIONOGI + CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SUMITOMO CHEMICAL CO. LTD.

Effective date: 20111226

Free format text: FORMER OWNER: SHIONOGI + CO., LTD.

Effective date: 20111226

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20111226

Address after: Osaka Japan

Patentee after: Shionogi & Co., Ltd.

Address before: Osaka Japan

Co-patentee before: Shionogi & Co., Ltd.

Patentee before: Sumitomo Chemical Co., Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20040721

Termination date: 20151029

EXPY Termination of patent right or utility model