ES2250566T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen derivados de ascomicina. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que contienen derivados de ascomicina.

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ES2250566T3 ES02023033T ES02023033T ES2250566T3 ES 2250566 T3 ES2250566 T3 ES 2250566T3 ES 02023033 T ES02023033 T ES 02023033T ES 02023033 T ES02023033 T ES 02023033T ES 2250566 T3 ES2250566 T3 ES 2250566T3
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Barbara Haeberlin
Rainer Link
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Abstract

Una composición farmacéutica para administración oral en forma de una dispersión sólida que comprende 33epi-cloro-33-desoxi-ascomicina y un medio vehículo. El medio vehículo está presente en una cantidad de hasta 99, 99% en peso, por ejemplo de 10 a 95% en peso, basado en el peso total de la composición. En una modalidad, el medio vehículo comprende un polímero soluble en agua, preferiblemente un derivado de celulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona (PVP). Pueden obtenerse buenos resultados usando HPMC con una baja viscosidad dinámica aparente, por ejemplo por debajo de 100 cps según se mide a 20ºC para una solución acuosa al 2% en peso, por ejemplo por debajo de 50 cps, preferiblemente por debajo de 20 cps, por ejemplo HPMC de 3 cps. La HPMC es bien conocida y se describe, por ejemplo, en the Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda Edición, pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American PharmaceuticalAssociation, 1994, p. 229 a 232. La HPMC, incluyendo HPMC de 3 cps, está disponible comercialmente bajo el nombre comercial Pharmacoat 603 de la compañía Shinetsu.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de ascomicina.
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales que comprenden un macrólido, por ejemplo, una rapamicina o una ascomicina, en una dispersión sólida.
La rapamicina es un macrólido lactámico inmunosupresor que puede ser producido, por ejemplo, por Streptomyces hygroscopicus. La estructura de la rapamicina se ofrece en Kesseler, H., et al.; 1993; Helv. Chim. Acta; 76: 117. La rapamicina es un inmunosupresor extremadamente potente y se ha demostrado que también tiene actividad antitumoral y antifúngica. Sin embargo, su utilidad como producto farmacéutico queda limitada por su biodisponibilidad muy baja y variable. Además, la rapamicina es altamente insoluble en medios acuosos, por ejemplo agua, dificultando ello la formulación de composiciones galénicas estables. Se conocen numerosos derivados de rapamicina. Ciertas rapamicinas 16-O-sustituidas se describen en WO 94/02136. Rapamicinas 40-O- sustituidas se describen, por ejemplo, en US 5 258 389 y WO 93/09010 (O-aril- y O-alquil-rapamicinas); WO 92/05179 (ésteres de ácidos carboxílicos), US 5 118 677 (ésteres de amidas), US 5 118 678 (carbamatos), US 5 100 883 (ésteres fluorados), US 5 151 413 (acetales), US 5 120 842 (sililéteres), WO 93/11130 (metilen-rapamicina y derivados), WO 94/02136 (derivados metoxi), WO 94/02385 y WO 95/14023 (derivados alquenílicos). En US 5 256 790, por ejemplo, se describen rapamicinas 32-O-dihidro o sustituidas.
Otros derivados de rapamicina se describen en la solicitud PCT número EP 96/02441, por ejemplo la 32-deoxo-rapamicina se describe en el Ejemplo 1 y la 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina se describe en los Ejemplos 2 y 3.
La rapamicina y sus análogos y derivados estructuralmente similares se denominan colectivamente aquí "rapamicinas".
En EP 240 773 se describe una composición de dispersión sólida que comprende la sustancia FR-900506 y un polímero soluble en agua.
Tras la administración oral a seres humanos, las rapamicinas sólidas, por ejemplo rapamicina, no pueden absorberse en un grado importante en la corriente sanguínea. Se conocen mezclas simples para las rapamicinas, por ejemplo rapamicina, con excipientes farmacéuticos convencionales; sin embargo, desventajas encontradas con estas composiciones incluyen velocidades de disolución impredecibles, perfiles de biodisponibilidad irregulares e inestabilidad. Hasta la fecha, no existe una formulación sólida oral convenientemente administrable para rapamicina o un derivado de la misma.
De acuerdo con esto, en un aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica en forma de una dispersión sólida que comprende una rapamicina y un medio vehículo.
Las composiciones de esta invención proporcionan una alta biodisponibilidad de sustancia farmacológica, son cómodas de administrar y son estables.
La rapamicina empleada en las composiciones de esta invención puede ser cualquier rapamicina o derivado de la misma, por ejemplo como se ha descrito anteriormente o en la solicitudes de patente antes mencionadas.
De este modo, la rapamicina empleada en las composiciones en dispersión sólida de esta invención puede ser rapamicina o un derivado O-sustituido en donde el grupo hidroxilo del anillo ciclohexilo de rapamicina está reemplazado por -OR_{1} en donde R_{1} es hidroxialquilo, hidroxialcoxialquilo, acilaminoalquilo y aminoalquilo; por ejemplo, como se describe en WO 94/09010, por ejemplo, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-O-(2-acetaminoetil)-rapamicina. El derivado de rapamicina puede ser un derivado 26- o 28-sustituido.
Rapamicinas preferidas para emplearse en las composiciones en dispersión sólida de esta invención incluyen rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, 32-deoxo-rapamicina y 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina. Una rapamicina más preferida es 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (referida de aquí en adelante como el compuesto X).
La numeración de los derivados de rapamicina tal como aquí se emplea se refiere a la estructura descrita como la fórmula A en la página 4 de la solicitud PCT publicada WO 96/13273.
Se entiende que el término dispersión sólida, según se usa aquí, significa un coprecipitado de la rapamicina, por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina o rapamicina, con el medio vehículo. En la dispersión sólida, la rapamicina está en forma amorfa o sustancialmente amorfa y está físicamente unida al medio vehículo.
Las composiciones de esta invención pueden administrarse en cualquier forma conveniente, por ejemplo, forma de comprimido, cápsula, gránulo o polvo, por ejemplo en un saquito.
La rapamicina puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30% en peso basado en el peso de la composición (% p/p) y preferiblemente en una cantidad de 1 a 20% p/p basado en el peso total de la composición.
El medio vehículo está presente en una cantidad de hasta 99,99% en peso, por ejemplo de 10 a 95% en peso, basado en el peso total de la composición.
En una modalidad, el medio vehículo comprende un polímero soluble en agua, preferiblemente un derivado de celulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona (PVP). Pueden obtenerse buenos resultados usando HPMC con una baja viscosidad dinámica aparente, por ejemplo por debajo de 100 cps según se mide a 20ºC para una solución acuosa al 2% en peso, por ejemplo por debajo de 50 cps, preferiblemente por debajo de 20 cps, por ejemplo HPMC de 3 cps. La HPMC es bien conocida y se describe, por ejemplo, en the Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda Edición, pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, p. 229 a 232. La HPMC, incluyendo HPMC de 3 cps, está disponible comercialmente bajo el nombre comercial Pharmacoat 603 de la compañía Shinetsu.
La PVP está disponible, por ejemplo, bajo el nombre Povidone (Handbook of Pharmaceutical Excipients), y se prefiere una PVP que tiene un peso molecular medio entre 8.000 y 50.000 daltons aproximadamente.
En otra modalidad, el medio vehículo comprende
- hidroxipropilcelulosa (HPC) o un derivado de la misma. Ejemplos de derivados de HPC incluyen los que tienen baja viscosidad dinámica en medios acuosos, por ejemplo agua, por ejemplo por debajo de aproximadamente 400 cps, por ejemplo por debajo de 150 cps según se mide en una solución acuosa al 2% a 25ºC. Los derivados de HPC preferidos tienen un bajo grado de substitución y un peso molecular medio por debajo de aproximadamente 200.000 daltons, por ejemplo entre 50.000 y 150.000 daltons. Ejemplos de HPC disponibles comercialmente incluyen Klucel LF, Klucel EF y Klucel JF de la compañía Aqualon; y Nisso HPC-L de Nippon Soda Ltd;
- un polietilenglicol (PEG). Ejemplos incluyen PEGs que tienen un peso molecular medio entre 1.000 y 9.000 daltons, por ejemplo entre aproximadamente 1.800 y 7.000, por ejemplo PEG 2000, PEG 4000 o PEG 6000 ( (Handbook of Pharmaceutical Excipients);
- un glicérido poliglicolizado saturado, disponible por ejemplo bajo la marca comercial Gelucir, por ejemplo Gelucir 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 o 35/10 de la compañía Gattefossé; o
- una ciclodextrina, por ejemplo una \beta-ciclodextrina o una \alpha-ciclodextrina. Ejemplos de \beta-ciclodextrinas adecuadas incluyen metil-\beta-ciclodextrina; dimetil-\beta-ciclodextrina; hidroxipropil-\beta-ciclodextrina; glicosil-\beta-ciclodextrina; maltosil-\beta-ciclodextrina; sulfo-\beta-ciclodextrina; sulfo-alquiléteres de \beta-ciclodextrina, por ejemplo sulfo-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)éteres. Ejemplos de \alpha-ciclodextrinas incluyen glucosil-\alpha-ciclodextrina y maltosil-\alpha-ciclodextrina.
El medio vehículo puede comprender además una sacarosa soluble en agua o insoluble en agua u otro vehículo o carga aceptable tal como lactosa o celulosa microcristalina. La carga, si está presente, está generalmente en una cantidad de hasta aproximadamente 30% en peso, por ejemplo de 0,5 a 20% en peso, preferiblemente de 5 a 15% en peso aproximadamente de la composición. La celulosa microcristalina está disponible comercialmente bajo el nombre comercial Avicel, por ejemplo de FMC Corporation.
El medio vehículo puede comprender además uno o más surfactantes, por ejemplo un surfactante no iónico, iónico, aniónico o anfótero. Ejemplos de surfactantes adecuados incluyen
- copolímeros y copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno conocidos, por ejemplo, bajo los nombres comerciales Pluronic o Poloxamer, por ejemplo como los descritos en Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 3ª edición revisada y aumentada (1989). Un polímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno preferido es Poloxamer 188 de la compañía BASF;
- colesterinas etoxiladas conocidas, por ejemplo, bajo el nombre comercial Solulan, por ejemplo Solulan C24 disponible comercialmente por la compañía Amerchol;
- derivados de vitaminas, por ejemplo derivados de vitamina E tales como succinato de tocoferol-polietilenglicol (TPGS) disponible comercialmente por la compañía Eastman;
- dodecilsulfato sódico o laurilsulfato sódico;
- un ácido biliar o una sal del mismo, por ejemplo ácido cólico, ácido glicólico o una sal, por ejemplo colato só-
dico; o
- lecitina.
Si están presentes en las composiciones de esta invención, el surfactante o los surfactantes lo están generalmente en una cantidad de hasta aproximadamente 20%, por ejemplo de 1 a 15% en peso.
Uno o más desintegrantes pueden incluirse en las composiciones de esta invención. Ejemplos de desintegrantes incluyen Polyplasdone (Handbook of Pharmaceutical Excipients) disponible comercialmente por la compañía ISP; almidón glicolato sódico disponible comercialmente por la compañía Generichem; y croscarmelosa sódica disponible bajo la marca comercial Ac-di-sol de FMC Corporation. Uno o más lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio o dióxido de silicio coloidal, pueden incluirse adicionalmente en la composición de esta invención, en una cantidad de hasta aproximadamente 5% en peso, por ejemplo de 0,5 a 2% en peso, basado en el peso de la composición.
Puede ser ventajoso incluir uno o más agentes aromatizantes en las composiciones de esta invención.
Los presentes solicitantes han obtenido buenos resultados usando composiciones de rapamicina libres de surfactante. Por lo tanto, en otro aspecto, esta invención proporciona una composición en dispersión sólida libre de surfactantes que comprende una rapamicina como la descrita aquí.
Pueden incluirse antioxidantes y/o estabilizantes en las composiciones de esta invención en unacantidad de hasta aproximadamente 1% en peso, por ejemplo entre 0,05 y 0,5% en peso. Ejemplos de antioxidantes incluyen hidroxitolueno butilado, DL-\alpha-tocoferol, galato de propilo, palmitato de ascorbilo y ácido fumárico. El ácido malónico es un estabilizante apropiado.
En una modalidad de esta invención, la composición comprende hasta 30% en peso, por ejemplo de 1 a 20% en peso, de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina y hasta 95%, por ejemplo de 30 a 90%, en peso de HPMC.
La relación en peso de la rapamicina al medio vehículo en las composiciones de esta invención generalmente no es mayor de 1:3, preferiblemente menor de 1:4.
En otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para preparar una composición en dispersión sólida como la descrita aquí.
En una modalidad, las composiciones de esta invención pueden obtenerse disolviendo o suspendiendo la rapamicina y el medio vehículo en un disolvente o una mezcla de disolventes. El disolvente puede ser un solo disolvente o una mezcla de disolventes, y el orden de disolución y suspensión de la rapamicina con el medio vehículo en el disolvente puede variarse. Disolventes adecuados para usarse en la preparación de las composiciones en dispersión sólida de esta invención pueden ser disolventes orgánicos tales como un alcohol, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol; un éster, por ejemplo acetato de etilo; un éter, por ejemplo éter dietílico; una cetona, por ejemplo acetona; o un hidrocarburo halogenado, por ejemplo dicloroetano. Una mezcla de disolventes conveniente es una mezcla de etanol/acetona que tiene una relación en peso de etanol a acetona de 1:10 a 10:1 aproximadamente, por ejemplo de 1:5 a 5:1.
Habitualmente, la rapamicina y el medio vehículo están presentes en una relación en peso con el disolvente de 1:0,1 a 1:20. El disolvente puede evaporarse y la rapamicina coprecipitarse con medio vehículo. El residuo resultante puede secarse, por ejemplo bajo presión reducida, tamizarse y molerse. La dispersión molida puede combinarse con otros excipientes y, por ejemplo, comprimirse como un comprimido, o cargarse en saquitos o cápsulas de gelatina.
En otra modalidad, las composiciones en dispersión sólida pueden prepararse fundiendo el medio vehículo para formar una masa fundida y combinando la masa fundida con la rapamicina, por ejemplo mediante agitación, opcionalmente en presencia de un disolvente o una mezcla de disolventes según se describe aquí.
Alternativamente, las dispersiones sólidas de esta invención pueden prepararse mediante técnicas de secado por aspersión como las descritas, por ejemplo, en Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann y otros, 1986. Una suspensión, como la formada previamente, se dispersa a través de una boquilla en una cámara mantenida, por ejemplo, entre 20 y 80ºC. El disolvente se evapora al pasar a través de la boquilla y se recogen partículas finamente dispersas.
Las composiciones de esta invención, después de la molienda, generalmente tienen un tamaño de partícula medio menor de aproximadamente 0,5 mm, por ejemplo menor de aproximadamente 350 \mum, por ejemplo de 100 a 300 \mum aproximadamente.
Las composiciones orales de esta invención son útiles para las indicaciones conocidas de la rapamicina, por ejemplo para los siguientes estados o condiciones:
a) Tratamiento y prevención de rechazo de transplantes, por ejemplo, rechazo de alo- o xeno-transplantes de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de receptores de, por ejemplo, transplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñón, páncreas, piel o córnea. También están indicadas para la prevención de la enfermedad de injerto-versus-hospedante, tal como después del transplante de médula ósea.
b) Tratamiento y prevención de enfermedades autoinmunes y de estados inflamatorios, en particular estados inflamatorios con una etiología que incluye una componente autoinmune tal como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis crónica progresiva y artritis deformante) y enfermedades reumáticas. Enfermedades autoinmunes específicas para las cuales se pueden emplear los compuestos de la invención incluyen: trastornos hematológicos autoinmunes (incluyendo, por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de células rojas puras y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia grave, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, diarrea idiopática, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (incluyendo, por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus de tipo I), uveitis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoríatica, glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, incluyendo por ejemplo, síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo) y dermatomiositis juvenil.
c) Tratamiento y prevención de asma.
d) Tratamiento de la resistencia a múltiples fármacos (MDR). La MDR es particularmente problemática en pacientes con cáncer y pacientes con SIDA quienes no responderán a la quimioterapia convencional debido a que la medicación es bombeada fuera de las células por Pgp. Por tanto, las composiciones son útiles para mejorar la eficacia de otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento y control de estado de resistencia a múltiples fármacos, tales como cáncer resistente a múltiples fármacos o SIDA resistente a múltiples fármacos.
e) Tratamiento de trastornos proliferativos, por ejemplo, tumores, trastorno hiperproliferativo de la piel y similares.
f) Tratamiento de infecciones fúngicas.
g) Tratamiento y prevención de estados inflamatorios, especialmente a la hora de potenciar la acción de esteroides.
h) Tratamiento y prevención de infecciones, especialmente infecciones por patógenos que tienen Mip o factores de tipo Mip.
i) Tratamiento de sobredosis de FK-506 y de otros inmunosupresores que se unen a macrofilina.
Cuando la composición farmacéutica de esta invención está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo como un comprimido, una cápsula, gránulos o un polvo, cada dosificación unitaria contendrá adecuadamente entre 1 mg y 100 mg de la sustancia farmacológica, más preferiblemente entre 10 y 50 mg; por ejemplo 15, 20, 25 o 50 mg. Tales formas de dosificación unitarias son adecuadas para su administración 1 a 5 veces al día dependiendo de la finalidad particular de la terapia, de la fase de la terapia y similares.
La cantidad exacta de las composiciones a administrar depende de varios factores, por ejemplo, de la duración deseada del tratamiento y de la velocidad de liberación de la rapamicina.
La utilidad de las composiciones farmacéuticas se puede observar en pruebas clínicas estándar, por ejemplo, en indicaciones conocidas de las dosis del agente activo queproporcionan niveles equivalentes en sangre del agente activo; por ejemplo, usando dosis del orden de 1 mg a 1000 mg, por ejemplo de 5 mg a 100 mg, de agente activo por día para un adulto de 75 kilogramos y en modelos estándar realizados en animales. La mayor biodisponibilidad del fármaco proporcionada por las composiciones se puede observar en ensayos estándar con animales y en pruebas clínicas.
La forma de dosificación usada, por ejemplo un comprimido, puede revestirse, por ejemplo, usando un revestimiento entérico. Revestimientos adecuados pueden comprender acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; un copolímero de ácido polimetacrílico, por ejemplo Eudragit L, S; o succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
La rapamicina usada en las composiciones de esta invención, por ejemplo 40-O-(2- hidroxi)etil-rapamicina o rapamicina, puede estar en forma cristalina o amorfa antes de la formación de la dispersión sólida. Por lo tanto, una ventaja de esta invención es que la rapamicina no necesita ser cristalina. Así, la rapamicina puede usarse directamente en combinación, por ejemplo, con un disolvente, y no tiene que aislarse por adelantado. Otra ventaja de la invención es que las velocidades de disolución de la dispersión sólida son mayores que las velocidades de disolución encontradas para una rapamicina o una rapamicina amorfa en una mezcla simple.
En otro aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica en forma de una dispersión sólida que comprende una ascomicina y un medio vehículo.
Ejemplos de ascomicinas adecuadas para utilizarse en las composiciones en dispersión sólida de esta invención incluyen ascomicina o un derivado de la misma, por ejemplo, 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina.
Hasta la fecha no existe una formulación sólida administrable convenientemente por vía oral para la 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina. Por tanto, en otro aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica en forma de una dispersión sólida que comprende 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina y un medio vehículo.
El compuesto 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina se describe en la solicitud europea publicada EP 427 680 en el Ejemplo 66a.
La 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina será referida de aquí en adelante como el Compuesto Y.
Las composiciones de esta invención que comprenden la ascomicina, por ejemplo el compuesto Y, proporcionan una alta biodisponibilidad de la sustancia medicamentosa, son de una administración conveniente y son estables.
La ascomicina, por ejemplo el compuesto Y, puede estar presente en la composición en una cantidad de 0,01 a 30% p/p aproximadamente, con preferencia en una cantidad de 1 a 20% p/p.
El medio vehículo puede comprender cualquiera de los componentes antes mencionados en las cantidades en porcentaje en peso como las descritas anteriormente. Polímeros solubles en agua, ciclodextrinas y otros excipientes adecuados, por ejemplo, surfactantes, para utilizarse en las composiciones de 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina de esta invención, son como los descritos anteriormente.
En un aspecto preferido, esta invención proporciona una composición que contiene surfactantes y que comprende una ascomicina, por ejemplo el compuesto Y, en forma de una dispersión sólida como aquí se describe.
La relación en peso de la ascomicina, por ejemplo el compuesto Y, al medio vehículo es generalmente no mayor de 1:3, con preferencia menor de 1:4.
Las composiciones en dispersión sólida de la ascomicina, por ejemplo el compuesto Y, pueden prepararse de manera análoga a los procedimientos descritos anteriormente.
Las composiciones orales del compuesto Y aquí descritas son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel y en el tratamiento de manifestaciones cutáneas de enfermedades de mediación inmunológica. Más concretamente, las composiciones de esta invención son útiles como agentes antiinflamatorios y como agentes inmunosupresores y antiproliferativos para utilizarse en la prevención y tratamiento de estados inflamatorios y de estados que requieren inmunosupresión, tal como:
a) la prevención y tratamiento de:
-
rechazo de transplantes de órganos o tejidos, por ejemplo de corazón, riñón, hígado, médula ósea y piel,
-
enfermedad del injerto-versus-hospedante, tal como después de transplantes de médula ósea,
-
enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I y uveitis,
-
manifestaciones cutáneas de enfermedades de mediación inmunológica;
b) el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel, tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis con eczemas, dermatitis seborreica, liquen plano, penfigo, penfigoide ampolloso, epidermolisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, lupos eritematoso y acné; y
c) alopecia areata.
Cuando la composición farmacéutica de esta invención está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo como un comprimido, una cápsula, gránulos o un polvo, cada dosificación unitaria contendrá adecuadamente entre 1 mg y 100 mg de la sustancia farmacológica, más preferiblemente entre 10 y 50 mg; por ejemplo 15, 20, 25 o 50 mg. Tales formas de dosificación unitarias son adecuadas para su administración 1 a 5 veces al día dependiendo de la finalidad particular de la terapia, de la fase de la terapia y similares.
En una modalidad de esta invención, la composición comprende 30% en peso de compuesto Y y 70% en peso de HPMC en una dosificación de, por ejemplo, 10 a 50 mg por día para emplearase, por ejemplo, en psoriasis, dermatitis atópica o dermatitis por contacto.
La cantidad exacta de las composiciones a administrar depende de varios factores, por ejemplo, de la duración deseada del tratamiento y de la velocidad de liberación del compuesto Y.
La utilidad de las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto Y se puede observar en pruebas clínicas estándar, por ejemplo, en indicaciones conocidas de las dosis del agente activo que proporcionan niveles equivalentes en sangre del agente activo; por ejemplo, usando dosis del orden de 1 mg a 1.000 mg de agente activo por día para un adulto de 75 kilogramos y en modelos estándar realizados en animales. La mayor biodisponibilidad del fármaco proporcionada por las composiciones se puede observar en ensayos estándar con animales y en pruebas clínicas.
Sigue una descripción, solo a modo de ejemplo, de composiciones en dispersión sólida de esta invención.
Ejemplo 1
Se prepara una composición en dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto X 9,1
HPMC 3 cps 81,8
Lactosa malla 200 9,1
La composición (Forma A) se prepara disolviendo la rapamicina y el medio vehículo en una mezcla de etanol/acetona. Se usa etanol absoluto en una relación 1:1 en peso con la acetona. Los disolventes se evaporan a continuación y el residuo seco resultante se muele hasta un polvo fino con un tamaño de partícula medio < 0,5 mm.
Ejemplo 2
Se prepara una composición en dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto X 16,7
HPMC 3 cps 66,7
Poloxamer 188 (de BASF) 16,7
La composición (Forma B) se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 1.
Ejemplo 3
Se prepara una composición en dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto X 16,7
HPMC 3 cps 66,7
TPGS* 16,7
* succinato de tocoferol-polietilenglicol
La composición (Forma C) se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 1.
Ejemplo 4
Se prepara una composición en dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto X 10
HPMC 3 cps 80
Solulan C24 (de Amerchol) 10
La composición (Forma D) se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 1.
Las composiciones anteriores, Formas A a D, pueden conformarse en comprimidos, cargarse en cápsulas o reducirse a polvo y envasarse en saquitos.
Farmacocinética después de la administración de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina a ratas a) Administración del fármaco
Se administraron mediante incubación gástrica dispersiones acuosas de 0,5 ml de las composiciones del Compuesto X (correspondientes a 4 mg de ingrediente activo/rata) durante una anestesia por inhalación corta con una jeringa de 1 ml, unida a un tubo de polietileno. Se usaron seis animales para cada composición, Formas A, B, C y D.
b) Muestreo de sangre
Los animales recibían una cánula permanente en una vena yugular un día antes de este experimento. Se recogieron 0,5 ml de sangre venosa (vena yugular) de cada rata y se almacenaron en tubos con 2,5 ml de EDTA. Las muestras de sangre de dos animales (1 y 2, 3 y 4, 5 y 6) se reunieron y se almacenaron a -80ºC hasta el análisis de los fármacos. Las muestras se recogieron antes de la administración y 10 minutos (m), 30 m, 60 m, 120 m, 300 m, 480 m y 1.440 m después de la administración del fármaco.
c) Bioanalítica
Las muestras de sangre se analizaron usando HPLC en fase inversa.
La Tabla 1 muestra los datos farmacocinéticos recogidos después de la administración del Compuesto X a ratas.
TABLA 1
Perfiles Resumidos (medias de 2-3 partidas)
Concentración en sangre (ng/ml)
tiempo (h) Forma A Forma B Forma C Forma D
0 7 7 7 7
0,17 118 117 85 68
0,5 422 131 125 74
1 375 129 96 66
2 277 82 89 54
5 573 92 58 39
8 496 66 45 34
24 93 30 34 30
Cmax (ng/ml) 573 135 131 81
Tmax (h) 5,00 0,50 0,50 0,50
AUC 0-8h [(ng/ml).h] 3502 720 565 376
AUC 0-24h [(ng/ml).h] 8213 1487 1192 886
La Forma A daba como resultado niveles en sangre superiores que después de la administración de composiciones que contenían surfactante.
Estudio en Perros
Siguiendo los resultados prometedores previos, se realizó un estudio de biodisponibilidad relativa en sabuesos en ayunas usando una dosis de 1 mg/kg de peso corporal. Cápsulas de gelatina dura que contenían cada una 10 mg de compuesto X se administraron a 8 perros en un diseño de cuadrados latinos de 4 vías; los perros fueron alimentados 6 horas después de la administración de las cápsulas y los niveles en sangre de compuesto X se determinaron durante 48 horas. Se observaron perfiles de concentración en sangre similares de compuesto X para todos los perros, con una semivida terminal del compuesto X en sangre entre 10 y 40 horas. Se observaron niveles máximos medios de 140 ng/ml y niveles de AUC medios de 0-48 h de alrededor de 1.600 ng.h/ml
Ejemplo 5
Se prepara una composición en dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto Y 20
HPMC 3 cps 80 
\newpage
La composición (Forma E) se prepara disolviendo el compuesto Y el medio vehículo en una mezcla de etanol/acetona. Los disolventes se evaporan a continuación y el residuo seco resultante se muele.
Ejemplo 6
Se prepara una composición en dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto Y 20
HPMC 3 cps 70
Poloxamer 188 10
La composición (Forma F) se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 5.
Ejemplo 7
Se prepara una composición en dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
Compuesto Y 20
HPMC 3 cps 75
Laurilsulfato sódico 5
La composición (Forma G) se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo 5.
Las composiciones anteriores, Formas E a G, pueden conformarse en comprimidos, cargarse en cápsulas o reducirse a polvo y envasarse en saquitos.
Farmacocinética después de la administración de 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina a ratas a) Administración del fármaco
Se administraron mediante incubación gástrica dispersiones acuosas de 0,5 ml de las composiciones del fármaco (correspondientes a 4 mg de ingrediente activo/rata) durante una anestesia por inhalación corta con una jeringa de 1 ml, unida a un tubo de polietileno. Se usaron seis animales para cada composición, Formas E, F y G.
b) Muestreo de sangre
Los animales recibían una cánula permanente en una vena yugular un día antes de este experimento. Se recogieron 0,5 ml de sangre venosa (vena yugular) de cada rata y se almacenaron en tubos con 2,5 ml de EDTA. Las muestras de sangre de dos animales (1 y 2, 3 y 4, 5 y 6) se reunieron y se almacenaron a -80ºC hasta el análisis del fármaco. Las muestras se recogieron antes de la administración y 10 minutos (m), 30 m, 60 m, 120 m, 300 m, 480 m y 1.440 m después de la administración del fármaco.
c) Bioanalítica
Las muestras de sangre se analizaron usando HPLC en fase inversa.
Los resultados están trazados gráficamente en las figuras 1 y 2, en donde la cantidad en ng/ml (eje vertical) está trazada contra el tiempo en horas (eje horizontal). La figura 1 muestra que la Forma F se tradujo en niveles en sangre sustancialmente mayores que los niveles en sangre observados después de la administración de la Forma E o de la Forma G. La figura 2 muestra que la Forma F se tradujo en altos niveles en sangre cuando se administró junto con alimentos.
El compuesto Y se encuentra en forma amorfa en las composiciones E, F y G tras la formación y después de 6 meses de almacenamiento, tal como se determinó por difracción de rayos X.
Las formas E, F y G fueron ensayadas respecto a las respectivas velocidades de disolución. Tras agitar en una solución de 0,2% en peso de dodecilsulfato sódico en agua a 37ºC, se comprobó que más del 80% del compuesto Y disponible se liberaba y disolvía a partir de cada composición molida que contiene 10 mg de compuesto Y después de 30 minutos. A partir de la forma E se liberó el 90% del compuesto Y disponible. Esto ha de compararse con una liberación del 5% aproximadamente después de 30 minutos a partir de una cantidad equivalente de compuesto Y cristalino.

Claims (34)

1. Una composición farmacéutica para administración oral en forma de una dispersión sólida que comprende 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina y un medio vehículo.
2. Una composición según la reivindicación 1, en donde el medio vehículo comprende un polímero soluble en agua o una ciclodextrina.
3. Una composición según la reivindicación 2, en donde el polímero soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa.
4. Una composición según la reivindicación 2, en donde el polímero soluble en agua es polivinilpirrolidona.
5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende hasta 30% en peso de 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina, basado en el peso total de la composición.
6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende además un surfactante.
7. Una composición según la reivindicación 6, en donde el surfactante es un copolímero o copolímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno.
8. Una composición según la reivindicación 6 ó 7, en donde la composición comprende hasta 20% en peso de surfactante, basado en el peso total de la composición.
9. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición está libre de surfactante.
10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en donde el polímero soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de hasta 95% en peso, basado en el peso total de la composición.
11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en donde la relación en peso de 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina al vehículo es menor de 1:4.
12. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde el polímero comprende polivinilpirrolidona.
13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina se encuentra en forma amorfa o en forma sustancialmente amorfa.
14. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende además una lactosa.
15. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de dosificación unitaria.
16. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de cápsula o comprimido.
17. Una composición según la reivindicación 15 ó 16 que comprende además un revestimiento entérico.
18. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además un antioxidante.
19. Una composición según la reivindicación 18, en donde el antioxidante se elige del grupo consistente en hidroxitolueno butilado, DL-\alpha-tocoferol, galato de propilo, palmitato de ascorbilo y ácido fumárico.
20. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende además un desintegrante.
21. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende además un lubricante.
22. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una sacarosa soluble en agua.
23. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una celulosa microcristalina.
24. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la preparación de un fármaco para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias o proliferativas de la piel.
25. Un método para formar una composición farmacéutica que comprende 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina y un medio vehículo, cuyo medio vehículo comprende un polímero soluble en agua o una ciclodextrina, en donde el método comprende:
a) suspender 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina en un disolvente para formar una suspensión;
b) combinar uno o más componentes vehículos con el disolvente; y
c) secar por aspersión la suspensión para formar la composición farmacéutica.
26. Un método según la reivindicación 25, en donde la composición farmacéutica se conforma posteriormente en una forma de dosificación unitaria.
27. Un método según la reivindicación 25 o 26, en donde la composición farmacéutica se conforma posteriormente en un comprimido o se introduce en una cápsula.
28. Un método según la reivindicación 25, en donde la 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina se conforma en una dispersión sólida tras el secado por aspersión.
29. Un método según la reivindicación 25, en donde el disolvente es un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos.
30. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en donde un componente vehículo comprende un copolímero o copolímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno.
31. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 30, en donde un componente vehículo comprende polivinilpirrolidona.
32. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, en donde un componente vehículo comprende una celulosa microcristalina.
33. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 32, en donde un componente vehículo comprende una sacarosa soluble en agua.
34. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 32, en donde un componente vehículo comprende lactosa.
ES02023033T 1995-07-14 1996-07-12 Composiciones farmaceuticas que contienen derivados de ascomicina. Expired - Lifetime ES2250566T3 (es)

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