RU2089547C1 - Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина - Google Patents

Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина Download PDF

Info

Publication number
RU2089547C1
RU2089547C1 SU925011510A SU5011510A RU2089547C1 RU 2089547 C1 RU2089547 C1 RU 2089547C1 SU 925011510 A SU925011510 A SU 925011510A SU 5011510 A SU5011510 A SU 5011510A RU 2089547 C1 RU2089547 C1 RU 2089547C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
general formula
dichlorophenyl
formula
derivatives
concentrated
Prior art date
Application number
SU925011510A
Other languages
English (en)
Inventor
Emond-Alt Ksave
Martinez Serzh
Pruastto Vensanzo
Van Broekk Dide
Original Assignee
Елф Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Елф Санофи filed Critical Елф Санофи
Application granted granted Critical
Publication of RU2089547C1 publication Critical patent/RU2089547C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Использование: в медицине в качестве антагонистического средства в отношении рецепторов нейрокинина. Сущность изобретения: продукт: производные N-алкиленпиперидина формулы
Figure 00000001

где Ar - фенил, пиридил, 1-метилмидазолил-2; Ar′ -3,4-дихлорфенил, нафтил; X - кислород, сера, -NH-, -N(CH3)-, -N-(COCH3); R - водород, метил; Z-2,4-дихлорфенил, 2,4-диметоксифенил, 3-хлорфенил, 3-изопропоксифенил, 4-фторнафт-1-ил, или их гидрохлориды, дигидрохлориды или их соли четвертичного аммония, образованные азотом пиперидина. Реагент 1: мезилат формулы: CH3SO2-O-(CH2)2-CH(Ar') -CH2-N(R0)-C(O)-Z. Реагент 2: вторичный амин формулы

Description

Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений, более конкретно к новым производным N-алкиленпиперидинов и их энантиомерам, способу их получения и к фармацевтической композиции на их основе.
Новые соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, позволяющими их использовать при патологиях, в которых задействована система нейрокининов, например: боле (D.Regoli и сотр. Life Sciences, 1987, 40, 109-117), аллергия и воспаление (J.E.Morlay и сотр. Life Sciences, 1987, 41, 527-544), недостаточность кровообращения (J.Losay и сотр. Substance p, Von Euler, US и Pernow ed. Raven Press, Нью-Йорк, 1977, 287-293), желудочно-кишечные нарушения (D.Regoli и сотр. Trends Pharmacol. Sci. 1987, 6, 481-484), респираторные нарушения (J. Mizzahi и сотр. Pharmacology, 1982, 25, 39-50).
Эндогенные лиганды с рецепторами нейрокининов уже были описаны, например, такие как вещество P (SP), нейрокинин A (NKA) (S.J.Bailey и сотр. Substance P, P. Skrabanck ed. Boole Press, Дублин, 1983, 16-17) и нейрокинин B (NKB) (S.P.Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
Рецепторы нейрокининов были обнаружены во многих препаратах и в настоящее время классифицируются на три типа: NK1, NK2 и NK3. В то время как большинство изученных до настоящего времени препаратов имеют несколько типов рецепторов, например, такие как подвздошная кишка морской свинки (NK1, NK2 и NK3), некоторые из них имеют только один тип рецепторов, например, такие как сонная артерия собаки (NK1), лишенная эндотелия легочная артерия кролика (NK2) и воротная вена крысы (NK3) (D.Regoli и сотр. Rends Pharmacol. Sci. 1988, 9, 290-295 и Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
Более точное описание различных рецепторов стало возможным благодаря синтезу селективных агонистов. Так, [Sar9, Met-(O2)II]SP,NIe10]NKA4-10 и [Me Phe7] -NKB обладают селективностью соответственно для рецепторов NK1, NK2 и NK3 (см. цитированную выше работу D.Regoli 1988 и 1989).
Заявителем было обнаружено, что новые производные N-алкиленпиперидинов обладают антагонистической активностью к рецепторам нейрокининов и являются особенно пригодными для лечения любой патологии, зависящей от вещества P и нейрокинина.
Таким образом, изобретение относится к производным N-алкиленпиперидинов общей формулы:
Figure 00000007

где Az фенил, пиридил или 1-метилимидазолил-2,
Ar' 3,4-дихлорфенил или нафтил,
X атом кислорода, серы, группа -NH-, -N(CH3)- или -N(COCH3)-,
R водород или метил,
Z 2,4-дихлорфенил, 2,4-диметоксифенил, 3-хлорфенил, 3-изопропоксифенил или 4-фторнафт-1-ил или к их гидрохлоридам, дигидрохлоридам или их солям четвертичного аммония, образованным азотом пиперидина.
Изобретение относится также к способу получения производных N-алкиленпиперидинов общей формулы I, заключающемуся в том, что свободный амин формулы II:
Figure 00000008

где E представляет собой 2-тетрагидропиранилоксигруппу;
R водород, метил;
Ar' имеет вышеуказанные значения, обрабатывают функциональным производным кислоты формулы III:
Figure 00000009

где имеет вышеуказанные значения, с получением соединения формулы IV:
Figure 00000010

где E, Ar', R и Z приведены выше, которое подвергают гидролизу с получением замещенного алканоламина формулы V:
Figure 00000011

с последующей его обработкой метансульфонилхлоридом с получением мезилата формулы VI:
Figure 00000012

где значения Ar', R, Z приведены выше, и обработкой его вторичным амином формулы VII:
Figure 00000013

где значения Ar, X приведены выше, с последующим в случае необходимости переводом полученного соединения в соль.
В качестве функционального производного кислоты (III) используют саму кислоту, активированную соответствующим образом, например циклогексилкарбодиимидом или гексафторфосфатом бензотриазолил-N-окситрисдиметиламинофосфония (БОФ), или же одно из функциональных производных, которое реагирует с аминами, например ангидрид, смешанный ангидрид, хлорангидрид или активированный сложный эфир.
Если в качестве исходного продукта используют соединение формулы (II), где E представляет собой тетрагидропиранилоксигруппу, то способ может быть проиллюстрирован схемой 1.
Figure 00000014

При использовании хлорангидрида кислоты в качестве реакционноспособного функционального производного кислоты (III) реакцию осуществляют в инертном растворителе, таком как дихлорметан или бензол, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, при температуре окружающей среды.
Полученное таким образом промежуточное соединение (IV') подвергается снятию защиты путем кислотного гидролиза, что приводит к свободному гидроксилсодержащему соединению (V). Снятие в результате гидролиза защитной тетрагидропиранилоксигруппы может быть осуществлено непосредственно с соединения (II"). При этом получают гидроксилсодержащее соединение (III'''), которое вводится в реакцию непосредственно с реагентом (IIIa), в результате чего образуется соединение (V). Затем получают мезилат (VI) с последующим замещением его вторичным амином формулы (VII) и получают соединение (I) в соответствии с изобретением.
Снятие 0-защитной тетрагидропиранильной группы может проводиться в мягких условиях гидролиза при помощи разбавленной пара-толуолсульфокислоты.
Полученные продукты формулы (I) выделяют в виде свободного основания или кислоты в соответствии с классическими методами.
Если соединения формулы (I) получают в виде свободного основания, то перевод в соль осуществляют в результате обработки выбранной кислотой в органическом растворителе, так свободное основание, растворенное, например, в спирте, таком как изопропанол, обрабатывают раствором кислоты в таком же растворителе, и получают соответствующую соль, которую выделяют известными методами. Таким образом получают хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.
Если соединения формулы (I) выделены в виде одной из их солей, например хлоргидрата или оксалата, то перевод их в свободное основание может быть осуществлено путем нейтрализации указанной соли минеральным или органическим основанием, таким как гидроксид натрия или триэтиламин, или карбонатом, или бикарбонатом щелочного металла, таким как карбонат или бикарбонат натрия или калия.
Соли четвертичного аммония, образованные азотом пиперидина,получают в результате реакции свободного основания соединения (I), в котором другие аминофункции, возможно присутствующие, являются N-защищенными обычной N-защищающей группой, с избытком алкилирующего агента формулы:
A Q'
в которой A представляет собой удаляемую группу и является анионом хлорида, бромида, иодида, ацетата, метансульфоната, паратолуолсульфоната, предпочтительно хлорида или иодида, а Q' является алкилом или бензилом, затем нагревают реакционную смесь в растворителе, выбираемом, например, среди дихлорметана, хлороформа, ацетона, или ацетонитрила, при температуре, заключенной между температурой окружающей среды и температурой флегмы, в течение времени от одного до нескольких часов, чтобы получить после обработки в соответствии с обычными методами и после возможного снятия защиты смесь аксильных и экваториальных конформеров солей четвертичного аммония.
A⊖ представляет собой предпочтительно иодид, который может быть заменен другим анионом или фармакологически приемлемым анионом, например, хлоридом в результате элюирования соединения (I) через ионообменную смолу, например, Амберлит IPA68® или дуолит A375®.
Конформеры разделяют известными методами, например, хроматографией или перекристаллизацией.
Каждый из аксильных или экваториальных конформеров соединений (I) может находиться в виде рацематов или в виде оптически чистых энантиомеров P или S.
Разделяя путем фракционной кристаллизации рацемические смеси продуктов формулы (II), в частности, продуктов формулы (II') и (II'') или их предшественников, можно также получить энантиомеры продуктов формулы (I).
Разделение путем фракционной кристаллизации продуктов с формулы (II) осуществляется в соответствии с патентом ЕП-А-428 434.
Исходные соединения формулы (II) получают исходя из нитрилов формулы:
Figure 00000015

в которой E и Ar' являются такими, как определено выше, путем восстановления и возможного алкилирования полученного амина.
Если хотят получить соединения формулы (II), где R является метилом, то обрабатывают свободный амин, полученный в результате гидрирования нитрила (VIII), при помощи хлорформиата, например хлорформиата формулы
Cl-CO-OAlk
где Alk является алкилом C1 C3, предпочтительно этилом, для получения карбамата формулы:
Figure 00000016

который затем восстанавливают при помощи восстанавливающего агента, такого как, гидрид металла, такой как алюмогидрид натрия, алюмогидрид лития, или под действием гидрида бора, такого как диметилсульфид борана. Восстановление осуществляется в растворителе, таком как эфир или толуол, при температуре, заключенной между температурой окружающей среды и 60oC. Полученный таким образом метиламин формулы:
Figure 00000017

выделяется в соответствии с обычными методами.
Синтез нитрилов формулы (VIII), где E является тетрагидропиранилоксигруппой, предпочтительно осуществляется, исходя из тетрагидропиранилоксипроизводного (TIII-O-), полученного по реакции между алканом формулы
Br-(CH2)-OH
и дигидропираном, что приводит к соединению:
Figure 00000018

которые затем вводят в реакцию в присутствии гидрида щелочного металла с производным ацетонитрила:
Figure 00000019

с получением целевого соединения VIII:
Figure 00000020

Изобретение относится, кроме того, к энантиомерам соединений формулы (I) и их солям; причем указанные энантиомеры отвечают следующей формуле (I*):
Figure 00000021

в которой Ar, Ar', Z, X и R являются такими, как определено выше, а "*" означает, что атом углерода, помеченный таким знаком, имеет определенную абсолютную конфигурацию (+) или (-).
Способ получения энантиомеров формулы I* заключается в том, что обрабатывают соединение формулы:
Figure 00000022

в растворителе, таком как, например, диоксан, в кислой среде, например, в присутствии хлороводородной кислоты, что приводит к аминокислоте формулы:
Figure 00000023

которая этерифицируется в алканоле AlkOH, где Alk является алкилом с 1-4 атомами углерода в кислой среде, затем обрабатывают полученный сложный эфир формулы:
Figure 00000024

в которой Alk, Ar' и R являются такими, как определено выше, функциональным производным кислоты формулы:
HO CO Z
причем является таким, как определен выше, в условиях, идентичных условиям получения производных (IV) с получением сложного эфира формулы:
Figure 00000025

который затем восстанавливают до соответствующего спирта формулы:
Figure 00000026

Спирт с формулой (V*) превращается в производное метансульфоната с формулой:
Figure 00000027

в соответствии с условиями, идентичными условиям получения производных (VI).
Замещение мелилата (VI*) амином формулой:
Figure 00000028

в соответствии с условиями, описанными выше для получения (I), позволяет получить производные (I*) после возможного снятия защиты, которые затем в случае необходимости превращают в одну из их солей в соответствии с классическими методами солеобразования или в одну из их солей четвертичного аммония.
Полученные продукты формулы (I*) выделяют в виде свободного основания или соли в соответствии с обычными способами.
Если соединение формулы (I*) получают в виде свободного основания, то перевод в соль осуществляется путем обработки выбранной кислотой в органическом растворителе. Так, обрабатывая свободное основание, растворенное, например, в спирте, в частности в изопропаноле, раствором кислоты в таком же растворителе, получают соответствующую соль, которая выделяется известными методами.
Таким образом получают, например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.
Если соединения формулы (I*) выделены в виде одной из их солей, например хлоргидрата или оксалата, или в виде одной из их солей четвертичного аммония, то перевод их в свободное основание может быть осуществлено путем нейтрализации указанной соли минеральным или органическим основанием.
Соединения по изобретению были объектом биохимических испытаний.
Соединения (I) и (I*) их соли проявили антагонистические свойства в отношении связывания вещества P в испытаниях, проведенных на оболочках коры головного мозга крыс и лимфобластических клетках IM9 в соответствии с работами M. A. Cascieri и сотр. J.Biol. Chem. 1983, 258, 5158-5164 и D.D.Paya и сотр. J.Immunol, 1984, 133, 3260-3265.
Те же самые соединения и их соли проявили антагонистические свойства по отношению к связыванию NKA в опытах, проведенных на оболочках двенадцатиперстной кишки крыс в соответствии с работой L.Bergstom et al. Mol. Pharmac. 1987, 32, 764-771.
Те же самые соединения и их соли проявили антагонистические свойства по отношению к связыванию эледоизина в опытах, проведенных на оболочках крыс в соответствии с A.C.Foster et al. Br.J.Pharmacol. 1988, 94, 602-608.
Эледоизин представляет собой пептид, выделенный из земноводных, который эквивалентен нейрокинину В.
Таким образом, соединения в соответствии с изобретением являются антагонистами вещества Р, нейрокинина А или нейрокинина В.
Так соединение 4 проявляет антагонизм к связыванию вещества Р при величине Ki равной 41 нМ, соединение 8 проявляет антагонизм к связыванию нейрокинина А при величине Ki равной 5,5 нМ и соединение 9 проявляет антагонизм к связыванию эледоизина при величине Ki равной 400 нМ.
Были исследованы также вещества, полученные согласно примерам 12, 15 и 16 описания, в тесте на ингибирование связывания вещества В препаратах коры головного мозга крысы и лимфобластических клеток IM9 (по методике согласно цитируемым выше документам), и в тесте на ингибирование связывания КА в препаратах на оболочках двенадцатиперстной кишки крысы (согласно методике в указанном выше документе).
Получены следующие результаты, представленные в табл.1
Изобретение относится также к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении рецепторов нейрокининов, заключающейся в том, что в качестве активного начала использовано соединение общей формулы I или I* в эффективном количестве и в фармацевтические добавки.
Фармацевтически приемлемые дозы могут составить, в частности, от 0,01 до 100 мг на 1 кг веса тела млекопитающего в день, предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг в день. Для человека доза может варьироваться предпочтительно от 0,5 до 4000 мг в день, в частности от 2,5 до 1000 мг в зависимости от возраста пациента, подлежащего лечению, или от вида лечения: с целью профилактики или с целью выздоровления.
Фармацевтические композиции для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермического, местного или ректального введения могут выпускаться в виде единичных форм введения. Так формами для орального введения могут быть таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии.
Если готовят твердую композицию в виде таблеток, то смешивают активный компонент с фармацевтическим носителем, таким как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или аналогичные. Можно покрывать таблетки сахарозой или другими соответствующими веществами или можно их обрабатывать таким образом, чтобы они имели активность продленного действия с запаздыванием или непрерывно высвобождали предопределенное количество активного компонента.
Препарат в желатиновых капсулах получают, смешивая активный компонент с разбавителем и заливая полученную смесь в мягкие или твердые желатиновые капсулы.
Препарат в виде сиропа или эликсира может содержать активный компонент одновременно с подсластителем, предпочтительно бескалорийным, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептиков, а также с придающим вкус веществом и с соответствующим красителем.
Порошки или гранулы, диспергируемые в воде, могут содержат активный компонент в смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами или суспендирующими агентами, например, с поливинилпирролидоном, а также с подсластителями или с корректорами вкуса.
Для ректального введения используют свечи, которые приготавливаются со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например масло какао или полиэтиленгликоли.
Для парентерального, интраназального или интраокулярного введения используют водные суспензии, солевые изотонические растворы или стерильные и инъекционные растворы, которые содержат фармакологически совместимые диспергирующие и/или смачивающие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Для введения путем ингаляции используют аэрозоль, содержащий, например, триолеат сорбитана или олеиновую кислоту, а также трихлорметан, дихлорметан, дихлортетрафторэтан или любой другой биологически совместимый газ-носитель.
Активный компонент может также вводиться в рецептуру микрокапсул, в случае необходимости с одним или несколькими носителями или дополнительными веществами.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.
Температуры плавления или разложения продуктов (Тпл) были измерены на установке Коффлера. Спектры ядерного магнитного резонанса 13С были получены при 50 МГц в диметилсульфоксиде.
Пример 1. Хлоргидрат N-[4-(4-фенокси-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил]2,4-дихлорбензамида
Figure 00000029

Figure 00000030

А/ Получение амина:
Figure 00000031

Растворяют 60,6 г 4-гидроксипиперидина в смеси, содержащей 320 мл диоксана и 80 мл воды. Затем быстро прибавляют 144 г БOK2O и нагревают реакционную смесь при 80oC в течение полутора часов после прибавления. Концентрируют под вакуумом, извлекают остаток в эфире, промывают три раза водой, декантируют эфирную фазу, сушат на Na2SO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 116 г жидкого масла желтоватого цвета, которое растворяется в 300 мл гексана, потом кристаллизуется, что дает 100 г кристаллов.
Тпл 68-70oC.
В 500 мл дихлорметана растворяют 100 г полученных перед этим кристаллов и 55,5 г триэтиламина. Затем прибавляют по капле 60,1 г мезилхлорида, охлаждая льдом. По окончании прибавления дают вернуться к температуре окружающей среды и оставляют реакционную смесь на ночь. Дихлорметан концентрируется под вакуумом, а остаток извлекается водой и экстрагируется этилацетатом. Органические фазы промываются водой, затем 5-ным раствором NaHCO3, потом насыщенным раствором NaCl, а затем концентрируется под вакуумом, в результате чего образуются кристаллы, которые перекристаллизовываются в 250 мл этилацетата с добавкой 500 мл гексана.
m 135,28
Тпл 99oC.
Приготавливают суспензию из 0,83 г гидрида натрия, находящегося в жидком масле с концентрацией 55 и 150 мл диметилформамида, затем быстро прибавляют 3,67 г фенола, растворенного в 10 мл диметилформамида. Смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем прибавляют 8,37 г полученного перед этим продукта и нагревают реакционную смесь при 80oC в течение 4 ч. Растворитель концентрируется под вакуумом, остаток извлекается в 10%-ном растворе гидроксида натрия и экстрагируется эфиром. Эфирная фаза последовательно промывается 5-ным раствором гидроксида натрия, потом насыщенным раствором NaCl, сушится на Na2SO4 и концентрируется под вакуумом. Полученный остаток обрабатывается нагретым до 50-60oC раствором, содержащим 30 мл метанола, 10 мл концентрированной хлороводородной кислоты и 10 мл воды, в течение одного часа, затем смесь концентрируется под вакуумом и перекристаллизовывается в 100 мл этилацетата.
m 3,44 г.
В/ Получение 1-/2,4-дихлорбензоиламино/-2-/3,4-дихлорфенил/-4-мезилоксибутана.
а/ 3-/3,4-Дихлорфенил/-1-/2-тетрагидропиранил/-3-цианопропан.
Приготавливают суспензию из 20 г гидрида натрия, находящегося в жидком масле с концентрацией 55-60 и 200 мл сухого тетрагидрофурана. Прибавляют по капле при 20oC за 30 мин раствор, содержащий 85 г 3,4-дихлорфенил-ацетонитрила в 500 мл тетрагидрофурана, потом перемешивают реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь охлаждают до -20oC и прибавляют раствор, содержащий 98 г 1-бром-2-тетрагидропиранилоксиэтана в 100 мл тетрагидрофурана, дают смеси вернуться к температуре окружающей среды и спустя 2 ч прибавляют раствор, содержащий 50 г аммонийхлорида в 3 л воды. Экстрагируют посредством 1,5 л эфира, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, декантируют, сушат на MgSO4 и концентрируют под вакуумом.
Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент дихлорметан. Фракции чистого продукта концентрируются под вакуумом, в результате чего получают 83,6 г жидкого масла.
в/ 1-Амино-2-/3,4-дихлорфенил/-4-/2-тетрагидропиранил-окси/-бутан.
В 100 мл абсолютного этанола растворяют 83,6 г полученного перед этим нитрила. Прибавляют 350 мг концентрированного раствора аммиака, затем при продувании азотом добавляют никель Ренея /10 от количества исходного амина/. Потом гидрируют в атмосфере водорода при температуре окружающей среды и под обычным давлением.
За 3 ч поглощается 11,9 л водорода. Катализатор отделяется в результате фильтрования на целите, фильтрат концентрируется под вакуумом, остаток извлекается в насыщенном растворе хлорида натрия. После экстракции эфиром и сушки на MgSO4 получают 82,5 г жидкого масла.
с/ 1-/2,4-Дихлорбензоиламино/-2-/3,4-дихлорфенил/-4-/2-тетрагидропиранилокси/ -бутан.
В 800 г дихлорметана растворяют 80 г полученного перед этим амина. Охлаждают раствор до 0oC, прибавляют 38,4 мл триэтиламина, затем 55 г хлорангидрида 2,4-дихлорбензойной кислоты. Потом реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем промывается водой. Органическая фаза декантируется, сушится на MgSO4 и концентрируется под вакуумом, в результате чего получают 120 г жидкого масла.
d/ 1-/2,4-Дихлорбензоиламино/-2-/3,4-дихлорфенил/-4-бутанол.
Растворяют 120 мл полученного перед этим продукта в 1 л метанола в присутствии 12 г паратолуолсульфокислоты. Реакционная смесь перемешивается в течение 18 ч при температуре окружающей среды, затем концентрируется под вакуумом. Остаток извлекается в дихлорметане и промывается 10%-ным раствором карбоната натрия. Органическая фаза декантируется и сушится на MgSO4, в результате чего получают 106 г жидкого масла.
е/ 1-/2,4-Дихлорбензоиламино/-2-/3,4-дихлорфенил/-4-мезилоксибутан.
Растворяют 106 г полученного перед этим спирта в 2 л дихлорметана, затем прибавляют к охлажденному до 0oC раствору 44 мл триэтиламина и 24,2 мл мезилхлорида. Реакционная смесь перемешивается при 0oC в течение 45 мин, промывается три раза ледяной водой, декантируется, сушится на MgSO4 и концентрируется под вакуумом.
Остаток перекристаллизовывается в изопропиловом эфире.
m 95 г.
С/ Соединение 1.
Приготавливают раствор, содержащий 3,6 мл триэтиламина в 2 мл диметилформамида, затем медленно прибавляют 2,1 г 4-феноксипиперидина, полученного, как указано выше, в соответствии со стадией А и высвобожденного при действии NaOH. Затем к этому раствору прибавляют 2,2 г метансульфоната, полученного в соответствии с этапом d стадии В, нагревают реакционную смесь при 60oC в течение одного часа, прибавляют 0,1 г 4-феноксипиперидина и снова нагревают при 60oC в течение 30 мин. Реакционная смесь приливается к воде, экстрагируется несколько раз эфиром, эфирные фазы декантируются, сушатся на Na2SO4, фильтруются и концентрируются под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент дихлорметан/метанол 93/3 (об/об), затем 95/5 об/об. Концентрирование чистых фракций дает 1,9 г ожидаемого продукта в виде основания, затем получают хлоргидрат в этилацетате.
m 1,5 г
Тпл 210oC.
Пример 2. Хлоргидрат N-/4-(4-фенилтио-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил/-4-фтор-1-нафталинамида.
Figure 00000032

Figure 00000033

А/ Получение амина:
Figure 00000034

Растворяют 20,2 г 4-гидроксипиперидина в 80 мл диоксана и 20 мл воды. Быстро прибавляют 48 г БOK2O и нагревают реакционную смесь при температуре флегмы в течение ночи. Растворители концентрируются под вакуумом, а остаток перекристаллизовывается в гексане.
Получают 30 г кристаллов.
В 60 мл дихлорметана растворяют 9,0 г полученного перед этим продукта и 5 г триэтиламина, затем прибавляют по капле раствор, содержащий 5,4 г мезилхлорида в 20 мл дихлорметана. Реакционная смесь перемешивается в течение 2 ч при температуре окружающей среды, затем растворители концентрируются под вакуумом. Остаток извлекается в воде и экстрагируется этилацетатом. Органические фазы отделяются и промываются последовательно 5-ным раствором NaHCO3, потом насыщенным раствором NaCl, сушатся на Na2SO4 и концентрируются под вакуумом. Остаток перекристаллизовывается в смеси этилацетат/гексан.
Получают 10,4 г кристаллов.
Приготавливают суспензию из 1,5 г гидрида натрия, находящегося в жидком масле с концентрацией 55 и 150 мл диметилформамида, затем прибавляют при температуре окружающей среды 4,29 г тиофенола. После перемешивания в течение 30 мин прибавляют 8,37 г полученного перед этим продукта и оставляют реакционную смесь в течение ночи при температуре окружающей среды. Концентрируют растворитель под вакуумом, извлекают остаток в растворе гидроксида натрия и экстрагируют эфиром. Органическая фаза отделяется и промывается последовательно 5-ным раствором гидроксида натрия, один раз водой, затем насыщенным раствором NaCl, сушится на Na2SO4 и концентрируется под вакуумом.
Получают 8,56 г маслянистого остатка.
В течение полутора часов нагревают при температуре 40-50oC 8,5 г полученного выше продукта в смеси, состоящей из 50 мл метанола, 30 мл концентрированной хлороводородной кислоты и 10 мл воды. Растворители концентрируются под вакуумом, а остаток перекристаллизовывается в этилацетате.
m 5,42 г
Тпл 159-161oC
В/ Получение 1-/4-фтор-1-нафтоиламино/-2-/3,4-дихлорфенил/-4-мезилоксибутана.
а/ 3-/3,4-Дихлорфенил/-1-/2-тетрагидропиранилокси/-3-цианопропан.
Приготавливают суспензию из 20 г гидрида натрия, находящегося в жидком масле с концентрацией 55-60 и 200 мл сухого тетрагидрофурана. Прибавляют по капле за 30 мин при 20oC раствор, содержащий 85 г 3,4-дихлорфенил-ацетонитрила в 500 мл тетрагидрофурана, затем перемешивают реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь охлаждают до -20oC и прибавляют раствор, содержащий 98 г 1-бром-2-третрагидропиранилоксиэтана в 100 мл тетрагидрофурана, дают смеси вернуться к температуре окружающей среды и спустя 2 ч прибавляют раствор, содержащий 50 г аммонийхлорида 3 л воды. Экстрагируют при помощи 1,5 л эфира, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, декантируют, сушат на MgSO4 и концентрируют под вакуумом.
Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: дихлорметан. Фракции чистого продукта концентрируются под вакуумом, что дает 83,6 г жидкого масла.
в/ 1-Амино-2-/3,4-дихлорфенил/-4-/2-тетрагидропиранилокси/-бутан.
В 100 мл абсолютного этанола растворяют 83,6 г полученного перед этим нитрила. Прибавляют 350 мл концентрированного аммиака, затем при продувании азотом добавляют никель Ренея /10 от количества исходного амина/. Затем гидрируют в атмосфере водорода при температуре окружающей среды и под обычным давлением.
За 3 ч поглощается 11,9 л водорода. Катализатор отделяется в результате фильтрования на целите, фильтрат концентрируется под вакуумом, остаток извлекается в насыщенном растворе хлорида натрия. После экстракции эфиром и сушки на MgSO4 получают 82,5 г жидкого масла.
с/ 2-/3,4-Дихлорфенил/-1-/4-фтор-1-нафтоиламино/-4-/2-тетрагидропиранилокси/-бутан.
В 50 мл метиленхлорида растворяют 4,8 г полученного перед этим амина и 3 мл триэтиламина. Затем прибавляют по капле раствор, содержащий 5 г хлорангидрида 4-фторнафтойной кислоты в 10 мл дихлорметана. После прибавления реакционная смесь нагревается при орошении флегмой в течение 15 мин, затем концентрируется под вакуумом. Остаток извлекается в воде и экстрагируется эфиром. Эфирная фаза отделяется и промывается последовательно 5-ным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl. После сушки на Na2SO4 и выпаривания под вакуумом растворителей получают 7,35 г маслянистого продукта.
d/ 2-/3,4-Дихлорфенил/-1-/4-фтор-1-нафтоиламино-/4-бутанол.
К раствору, содержащему 13 г полученного на предыдущем этапе с/ соединения в 80 мл метанола, прибавляют 4 мл кислотной смолы Амберлист A® перемешивают смесь в течение 1ч при температуре окружающей среды и нагревают при температуре флегмы в течение 30 мин. Отделяют смолу в результате фильтрования на целите и концентрируют фильтрат под вакуумом.
m 10,7 г.
е/ 2-/3,4-Дихлорфенил/-1-/4-фтор-1-нафтоиламино/-4-мезилоксибутан.
К раствору, содержащему 10,5 г полученного перед этим спирта в 100 мл дихлорметана, прибавляют 4,3 г триэтиламина, потом 3,5 г мезилхлорида. По окончании прибавления промывают последовательно водой, потом насыщенным раствором NaCl. Органическая фаза отделяется декантацией, сушится на Na2SO4 и концентрируется под вакуумом. Полученное жидкое масло кристаллизируется в эфире.
m 10,15 г.
С/ Соединение 2.
Растворяют в 10 мл диметилформамида 2,3 г 4-фенилтиопиперидина,т.е. амина, полученного выше /на стадии А/ и высвобожденного под действием NaOH, и 1,4 мл триэтиламина, затем прибавляют 2,8 г полученного перед этим мезилата и нагревают смесь при 80oC в течение 45 мин. Смесь приливается к воде и экстрагируется этилацетатом. Органическая фаза сушится на Na2SO4 и концентрируется под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент дихлорметан/метанол 93/7 об/об, затем 92/8 об/об. Концентрирование чистых фракций дает жидкое масло, которое растворяется в этилацетате. Прибавление эфира, насыщенного хлороводородной кислотой, позволяет получить хлоргидрат, который кристаллизируется.
m 1 г
Тпл 211oC.
Проводя синтезы в соответствии с примерами 1 или 2, приведенными выше, получают соединения, описанные ниже в табл.2.
Пример 7. Дихлоргидрат N-/4-(4-анилино-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил/-2,4-дихлорбензамида.
Figure 00000035

Figure 00000036

А/ Амин:
Figure 00000037

является коммерческим.
В/ Соединение 7.
В 1 мл диметилформамида растворяют 1 г 1-/2,4-дихлорбензоиламино/-2-/3,4-дихлорфенил/-4-мезилоксибутана, полученного в соответствии с примеров 1В, как указано выше, и 0,8 г 4-анилинопиперидина /коммерческого/ и нагревают реакционную смесь при 60oC в течение одного часа. Затем приливают раствор к воде, экстрагируют этилацетатом, отделяют органическую фазу, которая промывается водой, сушится на Na2SO4 и концентрируется под вакуумом. Остаток очищается методом хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан/метанол 97/3 об/об.
концентрирование чистых фракций дает остаток, который превращается в хлоргидрат и перекристаллизовывается в этаноле.
m 0,25 г
Тпл 214oC.
Пример 8. Хлоргидрат N-/4-(N'-4-ацетиланилино-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил) -бутил/-N-метилбензамида.
Figure 00000038

Figure 00000039

А/ 3-/3,4-Дихлорфенил/-1-/2-тетрагидропиранилокси/-3-цианопропан.
Приготавливают суспензию из 20 г гидрида натрия, находящегося в жидком масле с концентрацией 55-60 и 200 мл сухого тетрагидрофурана. Прибавляют по капле за 30 мин при 20oC раствор, содержащий 85 г 3,4-дихлорфенил-ацетонитрила в 500 мл тетрагидрофурана, затем перемешивают реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь охлаждают до -20oC и прибавляют раствор, содержащий 98 г 1-бром-2-тетрагидропиранилоксиэтана в 100 мл тетрагидрофурана, дают смеси вернуться к температуре окружающей среды и спустя 2 ч прибавляют раствор, содержащий 50 г аммонийхлорида в 3 л воды. Экстрагируют при помощи 1,5 л эфира, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, декантируют, сушат на MgSO4 и концентрируют под вакуумом.
Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент дихлорметан. Фракции чистого продукта концентрируются под вакуумом, что дает 83,6 г жидкого масла.
В/ 1-Амино-2-/3,4-дихлорфенил/-4-/2-тетрагидропиранил-окси/-бутан.
В 100 мл абсолютного этанола растворяют 83,6 г полученного перед этим нитрила. Прибавляют 350 мл концентрированного раствора аммиака, затем при продувании азотом добавляют никель Ренея /10 от количества исходного амина/. Затем гидрируют в атмосфере водорода при температуре окружающей среды и под обычным давлением.
За 3 ч поглощается 11,9 л водорода. Катализатор отделяется в результате фильтрования на целите, фильтрат концентрируется под вакуумом, остаток извлекается в насыщенном растворе хлорида натрия. После экстракции эфиром и сушки на MgSO4 получают 82,5 г жидкого масла.
С/ 1-Этоксикарбоксамидо-2-/3,4-дихлорфенил/-4-/2-тетрагидропиранилокси/-бутан.
К 31,8 г полученного перед этим продукта, растворенного в 150 мл дихлорметана, прибавляют 10,1 г триэтиламина, затем 10,8 г этилхлорформиата. Перемешивают в течение получаса при температуре окружающей среды, промывают водой, сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха.
Д/ 1-Метиламино-2-/3,4-дихлорфенил/-4-/2-тетрагидропиранилокси/-бутан.
Полученное перед этим жидкое масло, растворенное в 150 мл тетрагидрофурана, прибавляется к суспензии, содержащей 7,6 г алюмогидрида лития в 100 мл тетрагидрофурана, при орошении флегмой. После орошения флегмой в течение двух часов охлаждают, прибавляют 30 мл 5 н. NaOH, отфильтровывают осадок и выпаривают растворитель.
Е/ N-1-Метилбензоиламино-2-/3,4-дихлорфенил/-4-/2-тетрагидропиранилокси/-бутан.
Прибавляют по капле 14,05 г бензоилхлорида, растворенного в 50 мл дихлорметана, к раствору, содержащему полученный перед этим продукт и 10,1 г триэтиламина в 150 мл дихлорметана. Перемешивают в течение получаса при температуре окружающей среды, выпаривают досуха, извлекают остаток в эфире, промывают водой, сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха. Очищают методом хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан/этилацетат 9/1 об/об.
Получают 28,5 г бесцветного жидкого масла.
F/ N-метилбензоиламино-2-/3,4-дихлорфенил/-4-гидроксибутан.
К раствору, содержащему 21,7 г полученного перед этим продукта в 150 мл метанола, прибавляют 15 мл раствора эфира, насыщенного хлороводородной кислотой, перемешивают в течение получаса при температуре окружающей среды, выпаривают досуха и кристаллизируют продукт в эфире.
Получают таким образом 16,9 г.
Тпл 137-149oC.
G/ N-1-метилбензоиламино-2-/3,4-дихлорфенил/-4-мезил-оксибутан.
Прибавляют по капле 4,6 г мезилхлорида, растворенного в 25 мл дихлорметана, к 14 г полученного перед этим продукта и 4 г триэтиламина, растворенных в 100 мл дихлорметана. Перемешивают в течение одного часа при температуре окружающей среды, выпаривают досуха, извлекают этилацетатом, промывают эфиром.
Получают таким образом 15,4 г.
Тпл 100-102oC.
H/ Соединение 8.
К 2 г N-4-ацетиланилинопиперидина прибавляют 1 г полученного перед этим продукта, затем растворяют смесь в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при 80oC в течение 2 ч, затем прибавляют лед, экстрагируют эфиром, промывают эфирную фазу водой, сушат на MgSO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент дихлорметан/метанол 92/8 об/об.
Концентрирование чистых фракций дает остаток, который извлекается в дихлорметане, затем прибавляют эфир, насыщенный хлороводородной кислотой, и отделяют хлоргидрат в результате фильтрования.
m 0,92 г
Тпл 108oC.
Проводя синтезы в соответствии с приведенными выше примерами 7 и 8, получают соединения 9, 10 и 11, описанные ниже в табл.3.
Пример 12. Дихлоргидрат N-[(4-(2-метил-2-имидазолилтио)-1-пиперидинил)-2-нафтилбутил] -2,4-диметоксибензамида.
Figure 00000040

Figure 00000041

А/ Получение амина
Figure 00000042

Проводя синтез в соответствии с примером 1А, но заменяя фенол на 1-метил-2-меркаптоимидазол, получают приведенный выше амин.
Тпл 209oC /хлоргидрат/.
В/ Соединение 12.
Нагревают 2,8 г 1-/2,4-диметоксибензоиламино/-2-/1-нафтил/-4-мезилоксибутана, полученного при проведении синтеза в соответствии с примером 1, при 80oC в течение 1 ч 30 мин в присутствии 1,35 г амина, полученного перед этим, и 2,02 г триэтиламина в 8 мл диметилформамида. Затем дают реакционной смеси охладиться, потом прибавляют ледяную воду. Полученный осадок отделяется путем фильтрования и растворяется в дихлорметане. Промывают водой, потом органическая фаза сушится на MgSO4 и концентрируется под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент дихлорметан/метанол 100/2 об/об.
Концентрирование чистых продуктов дает остаток, который извлекается в дихлорметане, затем прибавляют раствор хлороводорода в эфире. Хлоргидрат отделяется в результате фильтрования.
m 0,25 г
Тпл 146-150oC.
Проводя синтезы в соответствии с приведенным выше примером 12, получают соединения, описанные ниже в табл.4.
Пример 15. Дихлоргидрат N-метил-N[4-(4-анилино-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил) -бутил/-4-фтор-1-нафталинкарбоксамида /-/.
Figure 00000043

Figure 00000044

Энантиомер /-/ приведенного выше соединения получается, исходя из рацемического аминоспирта, из которого выделяют энантиомеры в соответствии с методом, описанном в заявке на патент ЕП-А-428 434, как указано ниже.
Энантиомер /+/ 1-амино-2-/3,4-дихлорферил/-4-бутанола.
К 69,65 г Д-/-/-винной кислоты, растворенной в 2 л метанола, нагретого до образования флегмы, прибавляют 93 г рацемического аминоспирта, растворенного в 300 мл метанола. Дают вернуться к температуре окружающей среды, отфильтровывают кристаллы, промывают в метаноле и сушат под вакуумом при 50oC на P2O5.
m 64,8 г
(α) 20 D = -5,2° /с 1 в воде/.
Затем перекристаллизовывают в 2,96 л метанола, отфильтровывают кристаллы, промывают их в метаноле и сушат под вакуумом при 50oC на P2O5.
m 45,3 г.
(α) 20 D = -4,5° /с= 1 в воде/.
Д-/-/-тартрат извлекается в 250 мл воды, подщелачивается концентрированным раствором гидроксида натрия и экстрагируется 3 раза по 200 мл дихлорметана, затем промывают насыщенным раствором хлорида натрия, декантируют, сушат на MgSO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток извлекается в изопропиловом эфире, смесь перемешивается в течение одного часа при температуре окружающей среды, кристаллы отфильтровываются и промываются изопропиловым эфиром.
m 24,7 г
(α) 20 D = +9,0° /с 1 в метаноле/.
Тпл 79-80oC.
Энантиомер /-/ 1-амино-2-/3,4-дихлорфенил/-4-бутанола.
Проводя синтез, как указано выше, но используя L-/+/-винную кислоту, получают энантиомер /-/.
(α) 20 D = -9,2° /с 1 в метаноле/.
Тпл 79-80oC.
А/ 1-Амино-2-/3,4-дихлорфенил/-4-/2-тетрагидропиранилокси/-бутан.
Растворяют 12,50 г 1-амино-2-/3,4-дихлорфенил/-4-бутанола /+/ в смеси, состоящей из 150 мл дихлорметана и 50 мл ДМФА. Прибавляют эфир, насыщенный хлороводородной кислотой, до значения pH 12, затем 5,39 г тетрагидропирана и нагревают реакционную смесь при орошении флегмой в течение одного часа. Концентрируют растворители под вакуумом, извлекают остаток в эфире и отделяют осадок путем фильтрования.
m 15,5 г.
В/ 2-/3,4-Дихлорфенил/-4-/2-тетрагидропиранилокси/ -4-бутанфтор-2-нафталинкарбосамид.
В 100 мл дихлорметана растворяют 15,5 г полученного перед этим продукта в присутствии 13,3 г триэтиламина. Прибавляют 10,6 г хлорангидрида 4-фторнафтойной кислоты, растворенной в 10 мл дихлорметана, затем оставляют реакционную смесь в течение 3 ч при температуре окружающей среды с перемешиванием. Концентрируют растворители под вакуумом, извлекают остаток в воде, экстрагируют этилацетатом и промывают последовательно 10-ным раствором NaOH, водой, затем насыщенным раствором NaCI. Органические фазы сушатся на MgSO4 и концентрируются под вакуумом.
m 21 г.
С/ N-метил-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)-бутан/ -4-фтор-1-нафталинкарбоксамид.
Приготавливают суспензию из 1,56 г NaH с концентрацией 55 и 60 мл ДМФА, затем медленно прибавляют 21,3 г полученного перед этим продукта, растворенного в 120 мл ДМФА. Смесь перемешивается в течение 15 мин, затем прибавляют по капле 12,3 г мелиодида, растворенного в 20 мл ДМФА. Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение получаса, затем концентрируется под вакуумом. Остаток извлекается в воде, промывается водой, затем насыщенным раствором NaCI. Эфирная фаза сушится на MgSO4 и концентрируется под вакуумом.
m 18,6 г
Д/ N-метил-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-бутанол/-4-фтор-1-нафталинкарбоксамид.
В 300 мл метанола растворяют 18,57 г полученного перед этим продукта, затем прибавляют 2 мл эфира, насыщенного хлороводородной кислотой, и нагревают реакционную смесь при орошении флегмой в течение 5 ч. Концентрируют растворители под вакуумом, извлекают остаток в 2н. растворе HCI, экстрагируют эфиром и промывают последовательно водой, 5-ным раствором NaHCO3, водой, затем насыщенным раствором NaCI. Фаза концентрируется под вакуумом, а остаток хроматографируется на силикагеле, элюент CH2CI2/CH3OH 97/3 об/об. Фракции чистого продукта концентрируются под вакуумом.
m 9,31 г.
(α) 20 D = -31,8° /с 1 в метаноле/.
Тпл 125-127oC.
Пример 16. Иодид 4-( α -метиланилино)-N(а)-метил-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-фтор-1-нафталинкарбоксамино) -N'-метилбутил]-пиперидиния /-/.
Figure 00000045

Figure 00000046

Оставляют при перемешивании в течение 24 ч при температуре окружающей среды 2,41 г соединения, полученного выше в соответствии с примером 15 в виде свободного основания, 24 мл метилиодида и 1 мл ацетона.
Реакционная смесь концентрируется под вакуумом, а остаток хроматографируется на силикагеле, элюент CH2CI2/CH3OH 97/3 об/об.
Продукт, элюированный первым, соответствует тому, у которого метил на азоте пиперидина находится в аксиальном положении. Концентрирование соответствующей фракции дает остаток, который осаждается в эфире.
m 1,11 г.
Тпл 152-154oC.
(α) 20 D = -28,3° /с 1 в метаноле/.
Пример 17. Иодид 4- ( α -метиланилино)-N(а)-метил-[2-(3,4-дихлорфенил) -4-(3-изопропоксифенилацетилкарбоксамино)-N'-метилбутил]-пиперидиния.
Figure 00000047

Figure 00000048

Проводя синтез в соответствии с примером 16, но исходя из соединения, описанного в примере 10, в виде свободного основания получают приведенное выше соединение.
Тпл 131-133oC.
Спектр ЯМР 13С:
Figure 00000049

Новые соединения нетоксичны.
Так, например, соединение по примеру 1 не проявляет никакой токсичности после многократного введения оральным путем крысе дозы 300 мг/кг в течение 4 недель.
Примеры фармакомпозиций:
1. Желатиновые капсулы,мг:
Соединение 1 (соответствует 25 мг в виде основания 30,3
Немодифицированный крахмал кукурузы 79
Кристаллическая лактоза 109
Стеарат магния 1,70
220
6 Желатиновые капсулы, мг:
Соединение 15 3,03
Немодифицированный крахмал кукурузы 19
Кристаллическая лактоза 109
Стеарат магния 1,97
220 мгH

Claims (8)

1. Производные N-алкиленпиперидина общей формулы I
Figure 00000050

где Ar фенил, пиридил, 1-метилимидазолил-2;
Ar′ 3,4-дихлорфенил, нафтил;
X кислород, сера, группа -NH-, -N(CH3)-, -N-(COCH3)-;
R водород, метил;
Z 2,4-дихлорфенил, 2,4-диметоксифенил, 3-хлорфенил, 3-изопропоксифенил, 4-фторнафт-1-ил или их гидрохлориды, дигидрохлориды или их соли четвертичного аммония, образованные азотом пиперидина.
2. Оптически чистые производные N-алкиленпиперидинов общей формулы
Figure 00000051

где * означает, что атом углерода, помеченный этим знаком, имеет определенную абсолютную конфигурацию (+) или (-);
X- -NH или -N(CH3)-.
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно находится в виде соли четвертичного аммония, причем группа общей формулы
Figure 00000052

в этом случае представляет собой группу общей формулы
Figure 00000053

где Ar и X указаны выше.
4. Соединение по п. 1, которое представляет собой N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-4(4-(2-пиридилтио)-1-пиперидинилбутил] -2,4-дихлорбензамид или его гидрохлориды, дигидрохлориды или соли четвертичного аммония, образованные азотом пиперидина.
5. Соединение по п.1, представляющее собой N-[4-(N'-4-ацетиланилино-1-пиперидинил)- 2-(3,4-дихлорфенил)-бутил] -N-метилбензамид или его гидрохлориды, дигидрохлориды или его соли четвертичного аммония, образованные азотом пиперидина.
6. Соединение по п. 1, представляющее собой N-[4-(1-метил-2-имидазолил)-4-тио-1-пиперидинил-1-нафтилбутил] -2,4-диметоксибензамид или его гидрохлориды, дигидрохлориды или соли четвертичного аммония, образованные азотом пиперидина.
7. Способ получения производных N-алкиленпиперидинов общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что свободный амин общей формулы
Figure 00000054

где ε 2-тетрагидропиранилоксигруппа;
R0 водород, метил;
Ar′ имеет указанные значения,
обрабатывают функциональным производным кислоты общей формулы
Figure 00000055

где Z имеет указанные значения,
с получением соединения общей формулы
Figure 00000056

где ε,Ar′,R°,Z - имеют указанное значение,
которое подвергают гидролизу с получением N-замещенного алканоламина общей формулы
Figure 00000057

с последующей его обработкой метансульфонилхлоридом с получением мезилата общей формулы
Figure 00000058

где Ar′,R°,Z имеют указанные значения
и обработкой его вторичным амином общей формулы
Figure 00000059

где Ar,X имеют указанные значения
с последующим, в случае необходимости, переводом полученного соединения в соль.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецепторов нейрокинина, содержащая активное начало и фармацевтические добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.
SU925011510A 1991-05-03 1992-04-30 Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина RU2089547C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9105486A FR2676054B1 (fr) 1991-05-03 1991-05-03 Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9105486 1991-05-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2089547C1 true RU2089547C1 (ru) 1997-09-10

Family

ID=9412519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925011510A RU2089547C1 (ru) 1991-05-03 1992-04-30 Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5411971A (ru)
EP (1) EP0515240B1 (ru)
JP (1) JP3108719B2 (ru)
KR (1) KR100244063B1 (ru)
AT (1) ATE158574T1 (ru)
AU (1) AU657321B2 (ru)
BR (1) BR9201655A (ru)
CA (1) CA2067924C (ru)
CZ (1) CZ282919B6 (ru)
DE (1) DE69222352T2 (ru)
DK (1) DK0515240T3 (ru)
ES (1) ES2109987T3 (ru)
FI (1) FI103041B1 (ru)
FR (1) FR2676054B1 (ru)
GR (1) GR3025277T3 (ru)
HU (1) HU213915B (ru)
IE (1) IE921365A1 (ru)
IL (1) IL101762A (ru)
MX (1) MX9202026A (ru)
MY (1) MY113018A (ru)
NO (1) NO178572C (ru)
NZ (1) NZ242584A (ru)
RU (1) RU2089547C1 (ru)
TW (1) TW201733B (ru)
UA (1) UA26894C2 (ru)
ZA (1) ZA923176B (ru)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9319534D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
WO1995011880A1 (en) * 1993-10-27 1995-05-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
FR2725986B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
EP0714891A1 (en) * 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9508786D0 (en) * 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
FR2738819B1 (fr) 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
ATE221883T1 (de) * 1995-12-20 2002-08-15 Aventis Pharma Inc Substituierte 4-(1h-benzimidazol-2-yl)(1, 4)diazepane für die behandlung von allergischen krankheiten
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CN1096460C (zh) * 1996-02-21 2002-12-18 阿温蒂斯药物公司 用于治疗过敏性疾病的新的取代的n－甲基－n－(4－(哌啶－1－基)－2－(芳基)丁基)苯甲酰胺
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
ATE221882T1 (de) * 1996-02-21 2002-08-15 Aventis Pharma Inc Neue substituierte n-methyl-n-(4-(4-(1h- benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)- 2(aryl)butyl)benzamide zur behandlung von allergischen krankheiten
TR199900303T2 (xx) * 1996-08-14 1999-06-21 Zeneca Limited �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�.
UA56197C2 (ru) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклические производные
JP2001511798A (ja) 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物
EP0966462B1 (en) 1997-02-13 2003-06-11 AstraZeneca AB Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
FR2759585B1 (fr) 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19815026A1 (de) 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
KR20010083100A (ko) * 1998-07-10 2001-08-31 다비드 에 질레스 뉴로키닌-수용체 길항제로서 ｎ-치환된 나프탈렌카르복스아미드
GB9922519D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
US6433174B1 (en) * 1998-12-16 2002-08-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing novel naphthyridine derivatives
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) * 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2441235C (en) 2001-03-21 2011-05-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
DE60235617D1 (de) 2001-04-12 2010-04-22 Pharmacopeia Llc Arly und diaryl piperidinderivate verwendbar als mch-hemmer
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179569A (en) * 1975-03-14 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides
US3998834A (en) * 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates
FR2361880A1 (fr) * 1976-04-29 1978-03-17 Science Union & Cie Nouvelles 4-amino piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4134982A (en) * 1977-09-26 1979-01-16 Warner-Lambert Company Antipsychotic 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl) butyl]-4-phenoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridines
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S.P.Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797 - 808. Pharmacology 1989, 38, 1 - 15. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU657321B2 (en) 1995-03-09
DE69222352D1 (de) 1997-10-30
US5606065A (en) 1997-02-25
IE921365A1 (en) 1992-11-04
CS132892A3 (en) 1992-11-18
FI921950A0 (fi) 1992-04-30
ATE158574T1 (de) 1997-10-15
EP0515240B1 (fr) 1997-09-24
US5411971A (en) 1995-05-02
KR920021511A (ko) 1992-12-18
DE69222352T2 (de) 1998-04-09
MY113018A (en) 2001-11-30
MX9202026A (es) 1992-11-01
FR2676054A1 (fr) 1992-11-06
JP3108719B2 (ja) 2000-11-13
AU1591892A (en) 1992-11-05
FI921950A (fi) 1992-11-04
CA2067924C (en) 2004-03-30
JPH05140103A (ja) 1993-06-08
FI103041B (fi) 1999-04-15
HU213915B (en) 1997-11-28
CZ282919B6 (cs) 1997-11-12
NZ242584A (en) 1995-04-27
IL101762A (en) 1996-10-16
NO178572B (no) 1996-01-15
NO178572C (no) 1996-04-24
UA26894C2 (uk) 1999-12-29
TW201733B (ru) 1993-03-11
NO921733L (no) 1992-11-04
FR2676054B1 (fr) 1993-09-03
ZA923176B (en) 1993-04-28
IL101762A0 (en) 1992-12-30
HUT65273A (en) 1994-05-02
EP0515240A1 (fr) 1992-11-25
KR100244063B1 (ko) 2000-03-02
DK0515240T3 (da) 1998-05-11
FI103041B1 (fi) 1999-04-15
GR3025277T3 (en) 1998-02-27
CA2067924A1 (en) 1992-11-04
BR9201655A (pt) 1992-12-15
ES2109987T3 (es) 1998-02-01
HU9201459D0 (en) 1992-07-28
NO921733D0 (no) 1992-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2089547C1 (ru) Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина
RU2083574C1 (ru) Полициклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры, способ получения полициклических аминосодержащих соединений, циклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина
RU2070196C1 (ru) Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе
JP3059292B2 (ja) 医薬化合物
US5270328A (en) Peripherally selective piperidine opioid antagonists
US5674881A (en) Quaternary ammonium salts of aromatic amine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
RU2084453C1 (ru) Способ получения ароматических производных или их солей с органическими или неорганическими кислотами или их рацематов
AU656373B2 (en) New dialkylenepiperidino compounds and their enantiomers, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP4137159B2 (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体
RU2076863C1 (ru) Пиперидиновые соединения и фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста периферического действия опиоидов
US5625060A (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions on which they are present
RU2114828C1 (ru) Энантиомеры ароматических азотсодержащих производных и их соли с неорганическими или органическими кислотами и способ их получения
FR2678267A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050501