HU213915B - Process for producing of n-alkylene piperidino compounds, their enantiomers and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

Process for producing of n-alkylene piperidino compounds, their enantiomers and pharmaceutical compositions comprising them Download PDF

Info

Publication number
HU213915B
HU213915B HU9201459A HU9201459A HU213915B HU 213915 B HU213915 B HU 213915B HU 9201459 A HU9201459 A HU 9201459A HU 9201459 A HU9201459 A HU 9201459A HU 213915 B HU213915 B HU 213915B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
alkyl
substituted
compound
Prior art date
Application number
HU9201459A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65273A (en
HU9201459D0 (en
Inventor
Didier Broeck
Xavier Edmonds-Alt
Serge Martinez
Vincenzo Proietto
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU9201459D0 publication Critical patent/HU9201459D0/hu
Publication of HUT65273A publication Critical patent/HUT65273A/hu
Publication of HU213915B publication Critical patent/HU213915B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

A találmány szerint előállítőtt új vegyületek (I)általánős képletében m értéke 2, Ar jelentése fenilcsőpőrt,piridilcsőpőrt, vagy adőtt esetben 1–3 szénatőmős alkilcsőpőrttalszűbsztitűált imidazőlil csőpőrt; Ar' jelentése egyszeresen vagykétszeresen szűbsztitűált fenilcsőpőrt; ahől a szűbsztitűensjelentése halőgén atőm, előnyösen klóratőm vagy flűőratőm, vagynaftilcsőpőrt, X jelentése őxigénatőm, kénatőm, -NH-csőpőrt,-N(CO-Alk)- általánős képletű csőpőrt, vagy egy -N(Alk)- általánősképletű csőpőrt, ahől Alk jelentése 1–3 szénatőmős alkilcsőpőrt; Rjelentése hidrőgénatőm vagy 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, T jelentése–C(O)-csőpőrt, és Z jelentése adőtt esetben halőgénatőmmal vagy 1–10szénatőmős alkőxicsőpőrttal egyszeresen vagy kétszeresen szűbsztitűáltfenil- vagy fenil--(1–3 szénatőmős)-alkilcsőpőrt; vagy halőgénatő mal szűbsztitűáltnaftilcsőpőrt. A vegyületek a neűrőkinin receptőrők antagőnistái. A találmány avegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekelőállítására is vőnatkőzik. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű N-alkilén-piperidino-származékok és enantiomerjeik előállítására. A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítményben lehet felhasználni. A gyógyszerkészítményeket elsősorban olyan patologikus j elenségek kezelésére lehet felhasználni, amelyeknél a neurokinin rendszer szerepet játszik. Ilyenek például a fájdalom (lásd D. Regoli és munkatársai, Life Sciences, 1987, 40, 109-117), az allergia és a gyulladás (lásd J. E. Morlay és munkatársai, Life Sciences, 1987,41, 527-544), a keringési elégtelenség (lásd J. Losay és munkatársai, 1977, Substance P, Von Euler, US. and Pemow ed., 287-293, Raven Press, New York), a gyomor-bélrendszeri zavarok (lásd D. Regoli és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484) és a légzési zavarok (lásd J. Mizrahi és munkatársai, Pharmacology, 1982, 25, 39-50).
A neuorokinin receptorok endogén ligandumai ismertek, ilyen például a P anyag (SP), a neurokinin A (NKA) (lásd S.J. Bailey és munkatársai, 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin), valamint a neurokinin B (NKg) (lásd S. P. Watsoni, Life Sciences, 1983,25,797-808).
A neurokinin receptorokat számos preparátumon felismerték, ezeket jelenleg három csoportba osztjuk: NKi, NK2 és NK3. Míg az eddig vizsgált preparátumok többsége többféle receptor típust tartalmaz, mint például a tengerimalac ileumja (NK,, NK2 és NK3), néhány közülük csak egyetlen ilyen receptorral rendelkezik, ilyen különösen a kutya fejverőere (NK[), az endotéliumjától megfosztott nyúl tüdőartériája (NK2) és a patkány májkapuere (NK3) (lásd D. Regoli és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 és Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
A közelmúltban a szelektív agonisták szintézise lehetővé tette a különböző receptorok pontosabb jellemzését, így például a [Sár9, Met-(O2)n]Sp, az [Nle10]NKA4_10 és az [Me Phe7]-NKB szelektivitást mutatnak sorrendben az NK.[, NK2 és NK3 receptorok irányában (lásd D. Regoli, 1988 és 1989, az előzőekben idézett).
Bizonyos neurokinin receptor antagonisták ismertek az EP-A-428,434. számú dokumentumból.
Azt találtuk, hogy bizonyos aromás aminok érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a neurokinin receptorok antagonistái, pontosabban, hogy jól használhatók minden olyan patológiás eset kezelésére, amely P anyag és neurokinin függő.
A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás (I) általános képletű aromás aminok előállítására, ahol m értéke 2,
Ar jelentése fenilcsoport, piridilcsoport, vagy adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolil csoport;
Ar' jelentése egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport - ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom - vagy nafti-csoport
X jelentése oxigénatom, kénatom, -NH-csoport,
-N(CO-Alk)- általános képletű csoport, vagy egy -N(Alk)- általános képletű csoport, ahol
Alk jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
T jelentése -C(0)-csoport, és
Z jelentése adott esetben halogénatommal vagy
1-10 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil- vagy fenil-(1-3 szénatomos)-alkil-csoport; vagy halogénatommal szubsztituált naftil-csoport.
A találmány szerint előállítjuk a vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal alkotott és kvatemer ammóniumsóit is.
A (I) általános képletű vegyületek kvatemer ammónium-sóit a piperidingyűrü nitrogénatomján alakítjuk ki. Ilyenkor az (1) általános képletű csoport jelentése (2) általános képletű csoport, ahol
Q' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, és
A jelentése anion, előnyösen klorid, bromid, jodid, acetát, metán-szulfonát vagy paratoluolszulfonát ion.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek sói közé értjük azokat a szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sókat, amelyek az (I) általános képletű vegyület megfelelő elválasztását vagy kristályosítását teszik lehetővé, például ilyen savak a pikrinsav vagy az oxálsav, vagy optikailag aktív savak, például a mandulasav vagy a kámforszulfonsav, és a sók közé tartoznak a gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott sók, például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, hidrogén-szulfát, dihidrogén-foszfát, metán-szulfonát, metil-szulfát, maleát, fumarát, 2-naftil-szulfonát, glikolát, glükonát, citrát, izocionát is.
A találmány szerint előnyös, ha Z jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport.
A fenilcsoport előnyösen mono- vagy a 2,4-helyzetben diszubsztituált, de előnyös a 2,3-, 4,5-, 3,4- vagy 3,5-helyzetű diszubsztitució is. A fenilcsoport szubsztituensei közül példaként a következőket említjük: fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, 1-10, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxiesoport, előnyös a metoxi-, etoxi- vagy izopropoxiesoport, de lehet n-propoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-οχί-, hexil-oxi-, heptil-οχί-, oktil-oxi-, nonil-oxi- vagy decil-oxi-csoport.
Z jelentése előnyösen fenilcsoport, amely előnyösen halogénatommal vagy 1^1 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált. Különösen előnyös a 2,4-diklór-fenil-c söpört.
Z csoport jelenthet 1- vagy 2-naftil-csoportot is, amelyek halogénatomot, előnyösen fluoratomot tartalmaznak.
Ar' jelentése előnyösen fenilcsoport, különösen előnyösen egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, előnyösen klóratommal szubsztituált fenilcsoport.
A találmány szerinti eljárást a különbözőképpen szubsztituált (I) általános képletű aromás aminok és sóik előállítására úgy végezzük, hogy
i) egy (II) általános képletű szabad amint, ahol m, Ar' és Rjelentése a fenti, E jelentése hidroxilcsoport, védett
HU 213 915B oxigénatom, például tetrahidro-piranil-2-oxi-, mezil-oxi, vagy egy (1) általános képletű csoport, amelyben Ar és X jelentése a fenti, egy (III) általános képletű sav származékával reagáltatunk, ahol Z jelentése a fenti, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületből ii) amikor E jelentése védett oxigénatom, például tetrahidro-piranil-2-oxi-csoport, akkor a tetrahidro-piranil-csoportot savas hidrolízissel eltávolítjuk, majd iii) a fentiek szerint vagy E hidroxil-csoport jelentése esetén az i) lépésben a kapott (V) általános képletű N-szubsztituált alkanol-amint metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, majd iv) a iii) lépésben vagy amikor Ej elentése mezil-oxi-csoport, közvetlenül az i) lépés után kapott (VI) általános képletű mezilátot egy (VII) általános képletű szekunder aminnal reagáltatjuk, ahol Ar és X jelentése a fenti, és
v) kívánt esetben az iv) pontban kapott vagy amikor E jelentése (1) általános képletű csoport, közvetlenül az i) lépésben kapott vegyületből sót képzünk.
(III) általános képletű sav származékaként alkalmazhatjuk magát a savat, amelyet megfelelően aktiválunk, például ciklohexil-karbo-diimiddel vagy benzotriazolilN-oxi-trisz-dimetil-amino-foszfonium-hexafluor-foszfáttal (BOP), vagy használhatjuk valamely olyan reakcióképes származékát, amely aminokkal reagál, így például anhidridjét, vegyes anhidridjét, kloridját vagy aktivált észterét.
Amikor kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol E jelentése (1) általános képletű csoport, akkor a reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
Itt a (Illa) általános képletű vegyület a sav-klorid a (III) általános képletű sav reakcióképes származéka. A savkloriddal a reakciót inért oldószerben, például diklór-metánban vagy benzolban végezzük, bázis, például trietil-amin jelenlétében, szobahőmérsékleten.
Alkalmazhatunk egy másik reakcióképes származékot vagy kiindulhatunk a (III) általános képletű szabad savból is, oly módon, hogy a (ΙΓ) általános képletű vegyületet BOP-vei (benzotriazolil-N-oxi-trisz-dimetil-amino-foszfonium-hexafluor-foszfáttal) reagáltatjuk, majd ezután adjuk hozzá a (III) általános képletű savat szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerben, például diklór-metánban vagy dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten. A kapott (Γ) általános képletű vegyületet ismert eljárással, például kromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással izoláljuk és tisztítjuk.
Amikor kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol E jelentése tetrahidro-piranil-oxi-csoport, akkor az eljárást a 2. reakcióvázlat szemlélteti.
A (II) általános képletű vegyület a (Illa) általános képletű vegyülettel történő reakciója az 1. reakcióvázlat szerint zajlik. A (Illa) általános képletű sav-kloridot helyettesíthetjük egy másik reakcióképes származékkal, vagy a például a BOP-vel aktivált szabad savval.
A kapott (IV) általános képletű intermedierből savas hidrolízissel eltávolítjuk a védőcsoportot, és így az (V) általános képletű szabad hidroxil-származékot kapjuk. Az (V) általános képletű vegyületből (VI) általános képletű mezilátot állítunk elő, amelyet egy (VII) általános képletű szekunder aminnal reagáltatunk, és így a (I) általános képletű vegyületeket kapjuk meg.
Amikor a (II) és (III) (mint reakcióképes származék) vagy (IIP) általános képletű vegyület reakciójával olyan (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol E jelentése (1) általános képletű csoport, ahol Ar és X jelentése a fenti, a kapott vegyület a kívánt végtermék.
A védőcsoportokat ismert eljárással távolítjuk el: ha oxigén védőcsoportként tetrahidro-piranil-csoportot alkalmazunk, a hidrolízist enyhe körülmények között, híg paratoluol-szulfonsavval végezhetjük, de használhatunk hangyasavat is.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy só formájában ismert eljárásokkal izoláljuk.
Amikor a (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában izoláljuk, a sóképzést úgy végezzük, hogy a vegyületet a megfelelő savval szerves oldószerben reagáltatjuk. Ha a szabad bázist például alkoholban, például izopropanolban feloldjuk és hozzáadjuk a megfelelő sav ugyanabban az oldószerben készített oldatát, akkor a megfelelő sót kapjuk meg, amelyet ismert eljárásokkal izolálunk. így állítjuk elő például a hidrokloridot, a hidrogén-bromidot, a szulfátot, a hidrogén-szulfátot, a dihidrogén-foszfátot, a metán-szulfonátot, az oxalátot, a maleátot, a fumarátot vagy a 2-naftilszulfonátot.
A reakció végén a (I) általános képletű vegyületeket izolálhatjuk só, például hidroklorid vagy oxalát formában. Ilyenkor kívánt esetben a szabad bázist úgy állítjuk elő, hogy a sót szerves vagy szervetlen bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal vagy alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy kálium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük.
A piperidingyürű nitrogéncsoportján úgy képzünk kvatemer ammóniumsót, hogy a (I) általános képletű szabad bázist, amelyben az adott esetben jelenlévő egyéb amincsoportok nitrogén védőcsoporttal védve vannak, feleslegben lévő A-Q' általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk - a képletben A jelentése kilépőcsoport, ugyanaz, mint a (2) általános képletben, előnyösen klorid vagy jodid ion és Q'jelentése ugyanaz, mint a (2) általános képletben. A reakcióelegyet oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, acetonban vagy acetonitrilben melegítjük szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten egytől néhány óráig, majd a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk és adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. így a kvatemer ammóniumsók axiális és ekvatoriális izomerjeinek elegyét kapjuk.
A előnyös jelentése jodid ion, amely egy másik anionra vagy egy gyógyászatilag alkalmazható anionra, például klorid ionra cserélhető oly módon, hogy a (I) általános képletű vegyületet ioncserélő gyantán, például Amberlite IRA 68 vagy Duolite A 375 nevű gyantán eluáljuk.
A komformereket ismert eljárással, például kromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással választjuk el egymástól.
HU 213 915 Β
A (I) általános képletű vegyület axiális és ekvatoriális komformerei racém elegy formában vagy R vagy S optikailag tiszta enantiomer formában ugyancsak a találmányunk körébe tartoznak.
A (I) általános képletű vegyület racém elegyének rezolválásával izolálhatjuk az ugyancsak a találmányunk körébe tartozó enantiomereket.
Elvégezhetjük a (II) általános képletű vegyület, például a (II') általános képletű vegyület racém elegyének rezolválását vagy ezek prekurzorai rezolválását is és ezután használhatjuk ezeket a vegyületeket a (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeinek előállításához.
A (II) általános képletű vegyületek elválasztását az EP A-428434. sz. szabadalmi leírás szerint végezzük.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (VIII) általános képletű nitrileket, ahol m, E és Árjelentése a fenti, redukálunk, és a kapott amint kívánt esetben alkilezzük.
Olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom, úgy állíthatunk elő, hogy (VIII) általános képletű kiindulási nitrileket alkanolban, például etanolban, katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében, hidrogénezünk, és a primer szabad amint ismert eljárással izoláljuk.
Ha olyan (II) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R jelentése metilcsoport, akkor úgy járunk el, hogy a (VIII) általános képletű nitril fentiek szerinti hidrogénezésével előállított szabad amint klórhangyasav-észterrel, például egy Cl-CO-OAIk általános képletű klór-hangyasav-észterrel reagáltatjuk, ahol Alk jelentése 1-3 szénatomos alkil-, előnyösen etilcsoport, és így (3) általános képletű karbamátokat állítunk elő, amelyeket azután ismert eljárással, például redukálószerrel, például fém-hidriddel, például nátrium-alumíniumhidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel vagy bórhidriddel, például borán-dimetil-szulfíddal redukálunk. A redukciót oldószerben, például dietil-éterben Vagy toluolban végezhetjük, szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten. Az így kapott (4) általános képletű vegyületet, amely olyan (II) általános képletű vegyület, ahol R jelentése metilcsoport, ismert eljárással izoláljuk.
Ha olyan (II) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol Rjelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, akkor a (VIII) általános képletű nitril hidrogénezésével előállított szabad amint egy (IX) általános képletű sav reakcióképes származékával reagáltatjuk, és így (X) általános képletű amidot kapunk, ahol m, E, Árjelentése a fenti, R+jelentése R-nél eggyel kisebb szénatomszámú alkilcsoport.
A (X) altalános képletű amidből a fentiekben) általános képletű nitril redukálásánál ismertetett körülmények között redukcióval állíthatjuk elő a kívánt vegyületet, amelyet az (5) általános képlettel jellemezhetjük. Ez tehát olyan (II) általános képletű vegyület.
A (VIII) általános képletű nitrileket kereskedelmi forgalomban kapható vagy ismert és ismert eljárással előállítható (XI) általános képletű nitrilekből állíthatjuk elő oly módon, hogy a vegyületeket egy (XII) általános képletű vegyülettel, ahol m és E jelentése a fenti, J jelentése halogénatom, például brómatom, alkilezzük.
Olyan (VIII) általános képletű nitrileket, ahol E jelentése tetrahidro-piranil-oxi-csoport, előnyösen úgy állítunk elő, hogy egy tetrahidro-piranil-oxi- (THP-O) származékból indulunk ki, amelyet egy Br-(CH2)m-OH általános képletű alkanolból - ahol m értéke a fenti - és dihidro-piránból állítunk elő, amely reakcióból egy (6) általános képletű vegyületet kapunk, amely olyan (XII) általános képletű vegyület, ahol E jelentése THP-O-csoport és J jelentése brómatom. A (6) általános képletű vegyületet azután alkálifém-hidrid jelenlétében a (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így egy (7) általános képletű vegyületet kapunk, amely olyan (VIII) általános képletű vegyület, ahol E jelentése THP-O-csoport.
Olyan (VIII) általános képletű nitrileket, ahol E jelentése egy (1) általános képletű csoport, ahol Ar és X jelentése a fenti, ismert eljárással állíthatunk elő, oly módon, hogy (XIII) általános képletű klór-származékokat (XIV) általános képletű nitrilekkel reagáltattunk nátrium-amid jelenlétében, oldószerben, például toluolban, 30 és 80 °C közötti hőmérsékleten.
A (XIII) általános képletű klór-származékot úgy állítjuk elő, hogy egy klórozó reagenst, például tionil-kloridot egy (XV) általános képletű hidroxil-származékkal reagáltatunk. A (XV) általános képletű vegyületet pedig egy (VII') általános képletű vegyület és etilén-oxid reakciójával állítjuk elő.
Azok a (II) általános képletű kiindulási aminok, ahol E jelentése (1) általános képletű csoport, újak.
Amint már fentebb említettük, azok az intermedierek, amelyek optikailag aktív savakkal sót képeznek, rezolválhatók, és így az (I) általános képletű vegyületek enantiomerjei állíthatók elő.
Azokat az intermediereket, amelyek az elválasztást lehetővé tevő sót nem képeznek, előállíthatjuk sztereóspecifikus szintézissel is.
Ehhez a sztereospecifikus szintézishez különösen alkalmas intermedier például a fentebb már említett (V) általános képletű alkohol.
A találmány szerinti vegyületeket biokémiai vizsgálatoknak vetettük alá.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek a P anyag kapcsolódására a patkány kéregmembránokon és a IM9 limpfoblaszt sejteken végzett kísérletek szerint (lásd M. A. Cascieri és munkatársai, J. Bioi. Chem. 1983,258, 5158-5164 és D. D. Paya és munkatársai, J. Immunoi., 1984,133, 3260-3265).
Ugyanezek a vegyületek és sóik antagonista tulajdonságokat mutattak az ΝΚΛ kapcsolódásával szemben is a patkány duodénum membránokon végzett kísérletekben (lásd L. Bergstrom és munkatársai, Mól. PharmacoL, 1987, 32, 764-771).
A vegyületek és sóik ugyancsak antagonista tulajdonságokat mutattak a patkány membránokon végzett kísérletekben az eledoizin kapcsolódásával szemben (lásd A. C.Foster és munkatársai, Br. J. PharmacoL, 1988, 94, 602-608).
Az eledoizin bakteriális eredetű peptid, amely ekvivalens a B neurokininnel.
HU 213 915 Β
A találmány szerinti vegyületek a P anyag, a A neurokinin vagy a B neurokinin antagonistái.
így például a 4. sz. vegyület 41 nanomoláris Ki-vel antagonizálja a P anyag kötését, a 8. sz. vegyület
5,5 nanomoláris Ki-vel antagonizálja az A neurokinin kötődését, és a 9. sz. vegyület 400 nanomoláris Ki-vel antagonizálja az eledoizin kötődését.
A találmány szerinti vegyületeket általában dózisegységekben adagoljuk. Ezeket a dózisegységeket előnyösen gyógyszerkészítményekben szereljük ki, amelyekben a hatóanyagot gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal keverjük össze.
A találmányunk tehát vonatkozik azokra a gyógyszerkészítményekre is, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat napi 0,01-100 mg/kg testtömeg kezelendő emlős dózisban, előnyösen napi 0,1-50 mg/kg dózisban alkalmazhatjuk. Embernél a dózis előnyösen 0,5 és 4000 mg/nap, különösen előnyösen 2,5-1000 mg/nap a kezelendő egyén életkorának és a kezelés fajtájának (megelőző vagy gyógyító) függvényében.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk orálisan, szublinguálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, lokálisan vagy rektálisan. A hatóanyagot adagolásra alkalmas kiszerelési egységben adagolhatjuk az állatoknak és embereknek, amelyben a hatóanyag ismert gyógyszerészeti hordozókkal össze van keverve. A megfelelő adagolásra alkalmas kiszerelési egységek közül megemlítjük az orális úton adagolhatókat, például a tablettákat, kapszulákat, porokat, granulátumokat, valamint az oldatokat és szuszpenziókat, a szubszlinguális és bukális adagolásra alkalmas készítményeket, a szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris adagolásra és a rektális adagolásra alkalmas készítményeket.
Amikor szilárd készítményt állítunk elő tabletták formájában, úgy járunk el, hogy a hatóanyagot gyógyszerészeti vivőanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal és hasonló anyagokkal összekeverjük. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy más alkalmas anyaggal, vagy kezelhetjük oly módon, hogy a hatásokat nyújtva vagy késleltetve fejtsék ki és folyamatosan adják le a meghatározott mennyiségű hatóanyagot.
Kapszulát úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot hígítóanyaggal összekeverjük és a kapott keveréket lágy vagy kemény kapszulába töltjük.
Szirupot vagy elixírt úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot édesítőszerrel, előnyösen kalóriamentes édesítőszerrel, fertőtlenítőszerrel, például metil-parabennel vagy propilparabennel, és ízesítőanyaggal, valamint megfelelő színezékkel keverjük össze.
Vízben diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagot diszpergáló vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálást elősegítő szerrel, például polivinil-pirrolidonnal, valamint édesítő és ízjavító szerekkel összekeverve tartalmazzák. Rektális adagolás esetén kúpokat állítunk elő, oly módon, hogy a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokat, például kakaóvajat vagy polietilén-glikolokat alkalmazunk.
Parenterális, intranazális vagy intraokuláris alkalmazásra vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat alkalmazunk amelyek gyógyászatilag alkalmazható diszpergáló és/vagy nedvesítőszereket, például propilén-glikolt vagy butilén-glikolt tartalmaznak.
Inhalálással történő adagoláshoz aeroszolt készítményt használunk, amely például szorbitán-trioleátot vagy oleinsavat és triklór-metánt vagy diklór-fluor-metánt vagy diklór-tetrafluor-metánt, vagy bármely más, biológiailag alkalmazható hajtógázt tartalmaz.
A hatóanyagot kiszerelhetjük mikrokapszulák formájában is, amelyek egy vagy több hordozó- vagy adalékanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak egyéb hatóanyagokat is, például hörgőtágítókat, köhögéselleni szereket vagy antihisztamin szereket.
A példákban az olvadáspontokat és bomlási hőmérsékleteket Koffler-féle fűthető pádon határoztuk meg. A 13C mágneses magrezonancia spektrumokat 50 MHz-en dimetil-szulfoxidban vettük fel.
1. példa
N-[4-(4-fenoxi-l-piperidinil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-2,4-diklór-benzamid-hidroklorid
Az (I) általános képletben Ar-X jelentése fenoxicsoport, m = 2, Ar' jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R = He-T-Z jelentése (8) képletű csoport.
A) A (9) képletű amin előállítása
60,6 g 4-hidroxi-piperidint 320 ml dioxán és 80 ml víz elegyében feloldunk. Az oldathoz gyorsan hozzáadunk 144 g BOC2O-t és a reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük az adagolás után másfél órán keresztül. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, háromszor vízzel mossuk, az éteres fázist dekantáljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 116 g sárgás színű olajat kapunk, amelyet 300 ml hexánban feloldunk, ebből az oldatból 100 g kristály válik ki. O. p.: 68-70 °C.
100 g előzőekben előállított kristályt és 55,5 g trietil-amint 500 ml diklór-metánban feloldunk. Az oldathoz hozzácsepegtetünk 60,1 g mezil-kloridot, miközben jeges hűtést alkalmazunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni és éjszakán át állni hagyjuk. A diklór-metánt ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, végül telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott kristályokat 250 ml etil-acetátból 500 ml hexán hozzáadásával átkristályosítjuk. 135,2 g vegyületet kapunk, o.p.: 99 °C.
0,83 g nátrium-hidridet 55 tömeg%-os olajos szuszpenzió formájában 150 ml dimetil-formamidban szusz5
HU 213 915 Β pendálunk, majd gyorsan hozzáadjuk 3,67 g fenol 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd hozzáadunk 8,37 g előző lépésben előállított vegyületet és a kapott elegyet 4 órán keresztül 80 °C-on melegítjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal felvesszük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 5 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal, majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 30 ml metanol, 10 ml tömény sósav és 10 ml víz 50-60 °C-ra melegített elegyével felvesszük, egy órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátból kristályosítjuk. 3,44 g terméket kapunk.
B) l-(2,4-Diklór-benzoil-amino)-2-(3,4-diklór-fenil)-4-mezil-oxi-bután előállítása
a) 3-(3,4-Diklór-fenil)-l-(2-tetrahidro-piranil-oxi)-3-ciano-propán g nátrium-hidrid 55-60 tömeg%-os olajos szuszpenzióját 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 20 °C-on 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 85 g 3,4-diklór-fenil-acetonitril 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután -20 °C-ra lehűtjük és hozzáadjuk 98 g l-bróm-2-tetrahidro-piranil-oxi-etán 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és két óra elteltével hozzáadjuk 50 g ammónium-klorid 3 1 vízzel készített oldatát. Az elegyet 1,5 1 dietil-éterrel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt használunk. A tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és így 83,6 g olajat kapunk.
b) 1 -Amino-2-(3,4-diklór-fenil)-4-(2-tetrahidropiranil-oxi) -bután
83,6 g előző lépésben előállított nitrilt 100 ml abszolút etanolban feloldunk. Az oldathoz 350 mg tömény ammónium-hidroxid oldatot adunk, majd nitrogénáramban Raney-nikkelt adunk az elegyhez a kiindulási amin mennyiségének 10 tömeg%-ában. A reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 3 óra alatt 11,9 1 hidrogént vesz fel az elegy. A katalizátort ezután cellitszürőn leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot telített vizes nátrium-klorid oldattal felvesszük. Dietil-éteres extrakció és vízmentes magnézium-szulfát felett történő szárítás után 82,5 g olajat kapunk.
c) 1 -(2,4-Diklór-benzoil-amino)-2-(3,4-diklór-fenil)-4-(2-tetrahidro-piranil-oxi)-bután g előző lépésben előállított amint 800 ml diklór-metánban feloldunk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 38,4 ml trietil-amint, majd 55 g 2,4-diklór-benzoesav-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 120 g olajat kapunk.
d) l-(2,4-Diklór-benzoil-amino)-2-(3,4-diklór-fenil)-4-butanol
120 g előző lépésben előállított vegyületet 1 1 metanolban feloldunk 12 g paratoluolszulfonsav jelenlétében. A reakcióelegy 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük és 10 tömeg%-os nátrium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. 106 g olajat kapunk.
e) l-(2,4-Diklór-benzoil-amino)-2-(3,4-diklór-fenil)-4-mezil-oxi-bután
106 g előző lépésben előállított alkoholt 2 1 diklór-metánban feloldunk, majd az oldathoz 0 °C-on 44 ml trietil-amint és 24,2 ml mezil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 45 percig keverjük, háromszor jeges vízzel mossuk, dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk. 95 g kívánt terméket kapunk.
C) 1. sz. vegyület
3,6 ml trietil-amint 2 ml dimetil-formamidban feloldunk és lassan hozzáadunk 2,1 g A) lépés szerint előállított 4-fenoxi-piperidint, amelyet nátrium-hidroxiddal felszabadítottunk. Ezután az oldathoz hozzáadunk 2,2 g B/e) lépés szerint előállított metán-szulfonátot, a reakcióelegyet egy órán keresztül 60 °C-on melegítjük, hozzáadunk 0,1 g 4-fenoxi-piperidint és újabb 30 percig melegítjük 60 °C-on. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, többször dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 93 : 3, majd 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, és így 1,9 g kívánt vegyületet kapunk bázis formájában. Ezután etil-acetátban előállítjuk a hidrokloridot. 1,5 g vegyületet kapunk, o.p.: 210 °C.
2. példa
N-[4-(4-fenil-tio-l-piperidinil)-2-(3,4-diklór-fenil)butil]-4-fluor-l -naftalin-amid előállítás
A (I) általános képletben Ar-X jelentése fenil-tio-csoport, m = 2, Ar' jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport R = H, -T-Z jelentése (10) képletű csoport.
A) A (11) képletű amin előállítása
20,2 g 4-hidroxi-piperidint 80 ml dioxán és 20 ml víz elegyében feloldunk. Az oldathoz gyorsan hozzáadunk 48 g BOC/O-t és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt éjszakán át forraljuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot hexánból kristályosítjuk. 30 g kristályt kapunk.
9,0 g előző lépésben kapott vegyületet és 5 g trietil-amint 60 ml diklór-metánban feloldunk, majd hozzácse6 pegtetjük 5,4 g mezil-klorid 20 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat elválasztjuk és 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk. 10,4 g kristályt kapunk.
1,5 g nátrium-hidrid 55 tömeg%-os olajos szuszpenzióját 150 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,29 g tio-fenolt. A reakcióelegyet 30 percig keveijük, majd hozzáadunk 8,37 g előzőekben előállított vegyületet és éjszakánt a szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot nátrium-hidroxid oldattal felvesszük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd 5 tömeg%-os nátriumhidroxid oldattal, vízzel, végül telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 8,56 g olajos maradékot kapunk. 8,5 g ilyen vegyületet 40 50 °C-ra melegítünk 50 ml metanol, 20 ml tömény sósav és 10 ml víz elegyében másfél órán keresztül. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 5,42 g vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 159-161 °C.
Β) 1 -(4-fluor- l-naftoil-amino)-2-(3,4-diklór-fenil)-4-mezil-oxi-bután előállítása
a) 2-(3,4-Diklór-fenil)-1 -(4-fluor-1 -naftoil-amino)-4-(2-tetrahidro-piranil-oxi)-bután
4,8 g 1. példa Bb) lépése szerint előállított amint és ml trietil-amint 50 ml metilén-kloridban feloldunk. Ezután 5 g 4-fluor-naftalin-karbonsav-klorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elválasztjuk és 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. 7,35 g olajos terméket kapunk.
b) 2-(3,4-Diklór-fenil)-1 -(4-fluor-1 -naftoil-amino)5 -4-butanol g a) lépés szerint előállított vegyület 80 ml metanollal készített oldatához 4 ml savas Amberlyst A gyantát adunk, a reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 percig visszafolya10 tó hűtő alatt forraljuk. A gyantát cellitszürőn leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. 10,7 g vegyületet kapunk.
c) 2-(3,4-Diklór-fenil)-1 -(4-fluor-1 -naftoil-amino)-4-mezil-oxi-bután
10,5 g előző lépésben előállított alkohol 100 ml diklór-metánnal készített oldatához 4,3 g trietil-amint, majd 3,5 g mezil-kloridot adunk. Az adagolás végén a reakcióelegyet vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist dekantálással elválaszt20 juk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat dietil-éterből kristályosítjuk. 10,15 g vegyületet kapunk.
C) 2. sz. vegyület
2,3 g 4-fenil-tio-piperidint, amelyet a A) pont szerint állítottunk elő, majd nátrium-hidroxiddal és 1,4 ml trietil-aminnal felszabadítottuk a szabad amint, 10 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd hozzáadunk 2,8 g előző lépésben előállított mezilátot és az elegyet 45 per30 cig 80 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 93 : 7, majd 92 : 8 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, majd a kapott olajat etilacetátban feloldjuk. Sósavval telített dietiléter hozzáadásával állítjuk elő a hidrokloridot, amely kristályosodik. 1 g terméket kapunk. O.p.: 211 °C.
Az 1. vagy 2. példa szerint állítjuk elő az 1. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
1. táblázat (1/1) általános képletü vegyületek
Példaszám Ar z O.p. °c Só
3 112 HCl
a
4 A U1 r a 178 2HC1
5 o N * .ci (pr a 220 2HC1
6 ,A, μ 198 2HC1
F
HU 213 915 Β
7. példa
N-[4-(4-anilino-l-piperidinil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-2,4-diklór-benzamid
Az (I) általános képletben Ar-X jelentése anilinocsoport, m = 2, Árjelentése 3,4-diklór-fenilcsoport,
R = Η, -T-Z jelentése (8) képletű csoport,
A) A (12) képletű amin kereskedelmi forgalomban beszerezhető
B) 7. sz. vegyület g 1. példa B) pontja szerint előállított 1-(2,4-diklór-benzoil-amino)-2-(3,4-diklór-fenil)-4-mezil-oxi-bután és 0,8 g kereskedelmi forgalomban kapható 4-anilino-piperidint 1 ml dimetil-formamidban feloldunk és a reakcióelegyet egy órán keresztül 60 °C-on melegítjük. Az oldatot vízre öntjük, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, a kapott maradékot hidrokloriddá alakítjuk és etanolból átkristályositjuk. 0,25 g vegyületet kapunk. O.p.: 214 °C.
8. példa
N-[4-(N’-acetil-4-anilino-1 -piperidinil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-metil-benzamid
Az (I) általános képletben Ar-X jelentése (13) képletű csoport, m = 2, Ar' jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport,
R = =CH3, -T-Z jelentése benzoilcsoport.
A) 1 -Etoxi-karboxamído-2-(3,4-diklór-feníl)-4-(2-tet-rahidro-piranil-oxi)-bután
31,8 g 1. példa Bb) lépése szerint előállított vegyületet 150 ml diklór-metánban feloldunk, hozzáadunk 10,1 g trietil-amint, majd 10,8 g klór-hangyasav-etil-észtert. A reakcióelegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk.
Β) 1 -Metil-amino-2-(3,4-diklór-fenil)-4-(2-tetrahidro-piranil-oxi)-bután
Az előző pont szerint előállított olajat 150 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és az oldatot hozzáadjuk 7,6 g lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidrofúránnal készített szuszpenziójához. A kapott elegyet két órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, hozzáadunk 30 ml 5 n nátrium-hidroxidot, a képződő csapadékot leszűrjük és az oldatot bepároljuk.
C) N-metil-benzoil-amino-2-(3,4-diklór-fenil)-4-(2-tetrahidro-piranil-oxi)-bután
14,05 g benzoil-klorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük az előző pont szerint előállított vegyület és 10,1 g trietil-amin 150 ml diklór-metánnal készített oldatához. Az elegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/etil-acetát 9 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. 28,5 g színtelen olajat kapunk.
D) N-metil-benzoil-amino-2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-bután
21,7 g előző pont szerint előállított vegyület 150 ml metanollal készített oldatához 15 ml telített dietil-éteres sósavoldatot adunk. Az elegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd szárazra pároljuk és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. 16,9 g terméket kapunk. O.p.: 137-139 °C.
E) N-metil-benzoil-amino-2-(3,4-diklór-fenil)-4-mezil-oxi-bután
4,6 g mezil-klorid 25 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 14 g előző pont szerint előállított vegyület és 4 g trietil-amin 100 ml diklór-metánnal készített oldatához. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük és dietil-éterrel mossuk. 15,4 g terméket kapunk. O.p.: 100—102 °C.
F) 8. sz. vegyület g N-acetil-4-anilino-piperidinhez hozzáadunk 1 g előző pont szerint előállított vegyületet, majd az elegyet 5 ml dimetil-formamidban feloldjuk. A reakcióelegyet két órán keresztül 80 °C-on melegítjük, majd jégre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 92 : 8 térfogatarányú elegyét használjuk.
A tiszta frakciókat bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük, majd telített dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá és a képződő hidrokloridot leszűrjük. 0,92 g vegyületet kapunk. O.p.: 108 °C.
A 7. és 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő a
2. táblázatban feltüntetett 9,, 10. és 11. sz. vegyületet is.
HU 213 915 Β
2. táblázat (1/2) általános képletű vegyületek
Példaszám z Ar-X- R O.p. °c Só
9 H 175 2HC1
σσ F
10 σ' -ch3 205-207 2HC1
11 ά. σ -ch3 105 2HC1
12. példa
N-{4-[4-(l-metil-2-imidazolil-tio)-l-piperidinil]-2-(1 -naftil)-butil} -2,4-dimetoxi-benzamid-dihidroklorid 20
Az (I) általános képletben Ar-X jelentése (14) képletű csoport, m = 2, Árjelentése (15) képletű csoport, R = H,
-T-Z jelentése (16) képletű csoport.
A) (17) képletű amin előállítása 25
Az 1. példa A) pontja szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy fenol helyett l-metil-2-merkapto-imidazolt alkalmazunk. A kapott vegyület olvadáspontja 209 °C (hidroklorid)
B) 12. sz. vegyület
2,8 gl. példa analógiájára előállított l-(2,4-dimetoxi-bcnzoil-amino)-2-(l-naftil)rf-mezil-oxi-butánt másfél órán keresztül 1,35 g A) pont szerint előállított amin és 2,02 g trietil-amin jelenlétében 8 ml dimetil-formamidban másfél 35 órán keresztül 80 °C-ra melegítünk. A reakcióelegyet hagyjuk kihűlni, majd jeges vízre öntjük. A képződő csapadékot leszűrjük és diklór-metánban feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás 40 eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk.
A tiszta terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük és dietil-éteres sósav oldatot adunk hozzá. A képződő hidrokloridot leszűr- 45 jük. 0,25 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 146-150 °C.
A 12. példában leírtak szerint járunk el és a 3. táblázatban feltüntetett vegyületeket állítjuk elő.
3. táblázat (1/3) általános képletű vegyületek
Példaszám Z O.p. °C Só
13 215 2HC1
σ
14 ÓO 186 2HC1
γσ+ν
15. példa
N-Metil-[4-(4-anilino-1 -piperidinil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-4-fluor-1 -naftalin- karboxamid-dihidroklorid
Az (I) általános képletben Ar-X jelentése anilino-csoport, m = 2, Ar' jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R = CH3, -T-Z jelentése (20) képletű csoport.
A fenti vegyület (-) enantiomerjét a racém aminoalkoholból állítjuk elő, amelyből az enantiomereket az EP-A-428434. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással választjuk el az alábbiak szerint.
l-Amino-2-(3,4-diklór-fenil)-4-butanol (+) enantiomer:
59,65 g D(-)-borkősav 21 metanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hozzáadunk 93 g racém amino-alkoholt 300 ml metanolban oldva. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a képződő kristályokat leszűrjük, metanollal mossuk és 50 °C-on foszfor-pentoxid felett vákuumban megszáritjuk.
64,8 g kívánt terméket kapunk, [alfaja = -5,2° (c = 1 vízben)
A vegyületet ezután 2,96 1 metanolból átkristályosítjuk, a kristályokat leszüqük, metanollal mossuk és vákuumban 50 °C-on foszfor-pentoxidon szárítjuk. 45,3 g vegyületet kapunk.
[alfajt = -4,50 (c=l vízben). O.p.: 201 °C.
A D(-)-tartarátot 250 ml vízben felvesszük, az oldatot telített vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk és 3x200 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropil-éterrel felvesszük, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a képződő kristályokat leszűrjük és izopropiléterrel mossuk. 24,7 g vegyületet kapunk, [alfa] θ = = +9,0° (c=l metanolban). O.p.: 79-80 °C.
l-Amino-2-(3,4-diklór-fenil)-4-butanol (-) enantiomer:
A fentiek szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az L(+)-borkősavat alkalmazzuk és így a (-)-enantiomert kapjuk, [alfa?0 =-9,2° (c=l metanolban).
O.p.: 79-80 °C.
HU 213 915 Β
A) 1 - Amino-2-(3,4-diklór-fenil)-4-(2-tetrahidro-piranil-oxi )-bután
12,50 g l-amino-2-(3,4-diklór-fenil)-4-butanol (+)-t 150 ml diklór-metán és 50 ml dimetil-formamid elegyében feloldunk. Az oldathoz pH=12 eléréséig sósavval telített dietil-étert adunk, majd hozzáadunk 5,39 g tetrahidropiránt és a reakcióelegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük és a képződő csapadékot leszűrjük. 15,5 g vegyületet kapunk.
B) 2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(2-tetrahidro-piranil-oxi)-bután-4-fluor-1 -naftalin-karboxamid
15,5 g előző pont szerint előállított vegyületet 100 ml diklór-metánban 13,3 g trietil-amin jelenlétében feloldunk. Hozzáadunk 10,6 g 4-fluor-naftalin-karbonsavkloridot 10 ml diklór-metánban oldva, majd a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, majd 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal, vízzel, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 21 g vegyületet kapunk.
C) N-metil-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(2-tetrahidro-piranil-oxi)-bután]-4-fluoro-1 -naftalin-karboxamid 1,56 g nátrium-hidridet 55 tömeg%-os olajos szuszpenzió formájában 60 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd lassan hozzáadjuk 21,3 g előző pont szerint előállított vegyület 120 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 12,3 g metil-jodid 20 ml dimetil-formamiddal készített oldat 12,3 g metil-jodid 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 18,6 g terméket kapunk.
D) N-metil-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-butanol]-4-fluor-1 -naftalin-karboxamid
18,57 g előzőek szerint előállított vegyületet 300 ml metanollal feloldunk, majd hozzáadunk 2 ml telített dietil-éteres sósavoldatot és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán keresztül. Az oldószereket ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 2 n sósavoldattal felvesszük, dietil-éterrel extraháljuk és vízzel, majd 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és így 9,31 g terméket kapunk. [alfa]D 20 = - 31 (c=l metanolban).
O.p.: 125-127 °C.
E) N-metil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-mezil-oxi-butil]-4-fluor-1 -naftalin-karboxamid
9,06 g előző lépés szerint előállított vegyület és
2,6 g trietil-amin 100 ml diklór-metánnal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,71 g mezil-klorid 15 ml diklór-metánnal készített oldatát és az elegyet 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük és az oldatot vákuumban bepároljuk. 10,34 g olajat kapunk.
F) N-Metil-[4-(4-anilino-l-piperidinil)-2-(3,4-diklór-feni l)-b util] -4-fluor-1 -naftalin-karboxamid-dihidroklorid
2,33 g 4-anilino-piperidin 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 3 g előző lépés szerint előállított vegyületet és a reakcióelegyet 3 órán keresztül 70 °C-on forraljuk. A reakcióelegyet vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 2,85 g olajat kapunk. 0,44 grammot a kapott olajból diklór-metánban feloldunk, sósavval telített dietilétert adunk hozzá és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
A maradékot etil-acetáttal felvesszük és a dihidrokloridot leszűrjük. 0,42 g terméket kapunk.
[alfajp =-31,8 (c =1, metanolban). O.p.: 162 °C.
16. példa (-)-4-(N-metil-anilino)-N(a)-metil[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-fluor-1 -naftalin-karboxamido)-N'-metil-butil-]-piperidinium-jodid
Az (I) általános képletben Ar-Xj elentése (21) képletű csoport, Q' jelentése CH3, A“ jelentése I-, Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R = CH3, -T-Z jelentése (20) képletű csoport.
2,41 g előző 15. példa szerint előállított vegyületet szabad bázis formában 24 ml metil-jodidot és 1 ml acetont 24 órán keresztül keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elsőként lejövő termék, amelyben a piperidincsoport nitrogénjén lévő metilcsoport axiális helyzetű. A megfelelő frakció bepárlásával kapott maradékot éterből kristályosodik. 11 g vegyületet kapunk. Op.: 152-154 °C. [alfaja =-28,3° (c=l metanolban).
17. példa
4-(N-metil-anilino)-N(a)-metil[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(3-izopropoxi-fenil-acetil-amino)N’-metil-butil-]-piperidinium-j odid
Az (I) általános képletben Ar-X jelentése (21) képletű csoport, Q' jelentése CH3, A jelentése I-, Q = H, Ar' jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R = CH3, -T-Z jelentése (22) képletű csoport.
HU213 915Β
A 16. példa szerint járunk el és a 10. példa szerint előállított vegyületből szabad bázis formájában állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. O.p.: 131-133 °C. NMR spektrum: (23) képletű csoport, axiális δ = 68 ppm.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott, valamint kvatemer ammóniumsóik előállítására, ahol m értéke 2,
    Ar jelentése fenilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport;
    Ar' jelentése egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport - ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom - vagy naftilcsoport;
    X jelentése oxigénatom, kénatom, -NH-csoport,
    -N(CO-Alk)-általános képletű csoport, vagy egy -N(Alk)-általános képletű csoport, ahol
    Alk jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    T jelentése -C(O)-csoport, és
    Z jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil- vagy fenil-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport; vagy halogénatommal szubsztituált naftilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    i) egy (II) általános képletű szabad amint, ahol m, Ar' és R jelentése a fenti, E jelentése hidroxilcsoport, védett oxigénatom, például tetrahidro-piranil-2-oxi-, mezil-oxi vagy egy (1) általános képletű csoport, amelyben Ar és X jelentése a fenti, egy (III) általános képletű sav származékával reagáltatunk, ahol Z jelentése a fenti, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületből ii) amikor E jelentése védett oxigénatom, például tetrahidro-piranil-oxi-csoport, akkor a tetrahidro—piranil-csoportot savas hidrolízissel eltávolítjuk, majd iii) a fentiek szerint vagy E hidroxilcsoport jelentése esetén az i) lépésben kapott (V) általános képletű N-szubsztituált alkanol-amint metán-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, majd iv) a fentiek szerint vagy amikor E jelentése mezil-oxi csoport, közvetlenül az i) lépés után kapott (VI) általános képletű mezilátot egy (VII) általános képletű szekunder aminnal reagáltatjuk, ahol Ar és X jelentése a fenti, és
    v) kívánt esetben az iv) pontban kapott vagy amikor E jelentése (i) általános képletű csoport, közvetlenül az
    i) lépésben kapott vegyületből savaddíciós vagy kvatemer ammóniumsót képzünk.
    (Elsőbbsége: 1992. 04. 30.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek piperidiniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű szabad bázist, amelyben adott esetben az egyéb aminocsoport(ok) védve van(nak), feleslegben lévő A-Q' általános képletű alkilező-szerrel, ahol A jelentése kilépőcsoport, előnyösen klorid vagy jodidion és Q' jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, reagáltatjuk, a reakcióelegyet oldószerben, előnyösen diklór-metánban, kloroformban, acetonban vagy acetonitrilben melegítjük szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten egy-néhány órán keresztül, majd a reakcióelegyet ismert módon feldolgozzuk, és adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyület kvatemer ammóniumsója axiális és ekvatoriális izomerjei elegyét, ahol az (1) általános képletű csoport jelentése (2) általános képletű csoport, amelyben Q' jelentése a fenti és A jelentése anion, előnyösen klorid, bromid, jodid, acetát, metán-szulfonát vagy paratoluolszulfonát ion, kinyerjük.
    (Elsőbbsége: 1992. 04. 30.)
  3. 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik előállítására, ahol m értéke 2,
    Ar jelentése fenilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport;
    Ar' jelentése egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport - ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom - vagy naftilcsoport;
    X jelentése oxigénatom, kénatom, -NH-csoport,
    -N(CO-Alk)-általános képletű csoport, vagy egy -N(-Alk)- általános képletű csoport, ahol Alk jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    T jelentése -C(O)-csoport, és
    Z jelentése adott esetben halogénatommal vagy
    1-10 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil- vagy fenil-(1-3 szénatomos)-alkilcsoport; vagy halogénatommal szubsztituált naftilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    i) egy (II) általános képletű szabad amint, ahol m, Ar' és R jelentése a fenti, E jelentése hidroxilcsoport, védett oxigénatom, például tetrahidro-piranil-2-oxi-, mezil-oxi vagy egy (1) általános képletű csoport, amelyben Ar és X jelentése a fenti, egy (III) általános képletű sav származékával reagáltatunk, ahol Z jelentése a fenti, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületből ii) amikor E jelentése védett oxigénatom, például tetrahidro-piranil-oxi-csoport, akkor a tetrahidro-piranil-csoportot savas hidrolízissel eltávolítjuk, majd iii) a fentiek szerint vagy E hidroxilcsoport jelentése esetén az i) lépésben kapott (V) általános képletű Nszubsztituált alkanol-amint metán-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, majd
    HU213 915B iv) a fentiek szerint vagy amikor E jelentése meziloxi-csoport, közvetlenül az i) lépés után kapott (VI) általános képletű mezilátot egy (VII) általános képletű szekunder aminnal reagáltatjuk, ahol Ar és X jelentése a fenti, és
    v) kívánt esetben az iv) pontban kapott vagy amikor E jelentése (1) általános képletű csoport, közvetlenül az i) lépésben kapott vegyületből savaddíciós sót képzünk.
    (Elsőbbsége: 1991. 05. 03.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás N-[4-(N'-acetil-anilino-1 -píperidini 1)-2 - (3,4-diklór-feni l)-butil] -N-metil-benzamid és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1991. 05. 03.)
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárásN-{4-[4-(l-metil-2-imidazolil-tio)-l-piperidinil]-2-(l-naftil)-butil}-2,4-dimetoxi-benzamid és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1991.05.03.)
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,4-diklór-fení l)-4-(4-piridil-tio)-1 -piperidinil)-butil]-2,4-diklór-benzamid és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1991.05. 03.)
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet ahol m, Af, Ar, X, R, T és Z jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját gyógyszerészeti vivő- vagy hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1992. 04. 30.)
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy egy vagy több a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol m, Ar', Ar, X, R, T és Z jelentése a 3. igénypont szerinti, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját gyógyszerészeti vivő- vagy hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1991.05.03.)
HU9201459A 1991-05-03 1992-04-30 Process for producing of n-alkylene piperidino compounds, their enantiomers and pharmaceutical compositions comprising them HU213915B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9105486A FR2676054B1 (fr) 1991-05-03 1991-05-03 Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201459D0 HU9201459D0 (en) 1992-07-28
HUT65273A HUT65273A (en) 1994-05-02
HU213915B true HU213915B (en) 1997-11-28

Family

ID=9412519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201459A HU213915B (en) 1991-05-03 1992-04-30 Process for producing of n-alkylene piperidino compounds, their enantiomers and pharmaceutical compositions comprising them

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5411971A (hu)
EP (1) EP0515240B1 (hu)
JP (1) JP3108719B2 (hu)
KR (1) KR100244063B1 (hu)
AT (1) ATE158574T1 (hu)
AU (1) AU657321B2 (hu)
BR (1) BR9201655A (hu)
CA (1) CA2067924C (hu)
CZ (1) CZ282919B6 (hu)
DE (1) DE69222352T2 (hu)
DK (1) DK0515240T3 (hu)
ES (1) ES2109987T3 (hu)
FI (1) FI103041B1 (hu)
FR (1) FR2676054B1 (hu)
GR (1) GR3025277T3 (hu)
HU (1) HU213915B (hu)
IE (1) IE921365A1 (hu)
IL (1) IL101762A (hu)
MX (1) MX9202026A (hu)
MY (1) MY113018A (hu)
NO (1) NO178572C (hu)
NZ (1) NZ242584A (hu)
RU (1) RU2089547C1 (hu)
TW (1) TW201733B (hu)
UA (1) UA26894C2 (hu)
ZA (1) ZA923176B (hu)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9319534D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
WO1995011880A1 (en) * 1993-10-27 1995-05-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
FR2725986B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
EP0714891A1 (en) * 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9508786D0 (en) * 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
FR2738819B1 (fr) 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
ATE221883T1 (de) * 1995-12-20 2002-08-15 Aventis Pharma Inc Substituierte 4-(1h-benzimidazol-2-yl)(1, 4)diazepane für die behandlung von allergischen krankheiten
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CN1096460C (zh) * 1996-02-21 2002-12-18 阿温蒂斯药物公司 用于治疗过敏性疾病的新的取代的n－甲基－n－(4－(哌啶－1－基)－2－(芳基)丁基)苯甲酰胺
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
ATE221882T1 (de) * 1996-02-21 2002-08-15 Aventis Pharma Inc Neue substituierte n-methyl-n-(4-(4-(1h- benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)- 2(aryl)butyl)benzamide zur behandlung von allergischen krankheiten
TR199900303T2 (xx) * 1996-08-14 1999-06-21 Zeneca Limited �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�.
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
JP2001511798A (ja) 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物
EP0966462B1 (en) 1997-02-13 2003-06-11 AstraZeneca AB Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
FR2759585B1 (fr) 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19815026A1 (de) 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
KR20010083100A (ko) * 1998-07-10 2001-08-31 다비드 에 질레스 뉴로키닌-수용체 길항제로서 ｎ-치환된 나프탈렌카르복스아미드
GB9922519D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
US6433174B1 (en) * 1998-12-16 2002-08-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing novel naphthyridine derivatives
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) * 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2441235C (en) 2001-03-21 2011-05-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
DE60235617D1 (de) 2001-04-12 2010-04-22 Pharmacopeia Llc Arly und diaryl piperidinderivate verwendbar als mch-hemmer
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179569A (en) * 1975-03-14 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides
US3998834A (en) * 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates
FR2361880A1 (fr) * 1976-04-29 1978-03-17 Science Union & Cie Nouvelles 4-amino piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4134982A (en) * 1977-09-26 1979-01-16 Warner-Lambert Company Antipsychotic 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl) butyl]-4-phenoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridines
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
AU657321B2 (en) 1995-03-09
DE69222352D1 (de) 1997-10-30
US5606065A (en) 1997-02-25
IE921365A1 (en) 1992-11-04
CS132892A3 (en) 1992-11-18
RU2089547C1 (ru) 1997-09-10
FI921950A0 (fi) 1992-04-30
ATE158574T1 (de) 1997-10-15
EP0515240B1 (fr) 1997-09-24
US5411971A (en) 1995-05-02
KR920021511A (ko) 1992-12-18
DE69222352T2 (de) 1998-04-09
MY113018A (en) 2001-11-30
MX9202026A (es) 1992-11-01
FR2676054A1 (fr) 1992-11-06
JP3108719B2 (ja) 2000-11-13
AU1591892A (en) 1992-11-05
FI921950A (fi) 1992-11-04
CA2067924C (en) 2004-03-30
JPH05140103A (ja) 1993-06-08
FI103041B (fi) 1999-04-15
CZ282919B6 (cs) 1997-11-12
NZ242584A (en) 1995-04-27
IL101762A (en) 1996-10-16
NO178572B (no) 1996-01-15
NO178572C (no) 1996-04-24
UA26894C2 (uk) 1999-12-29
TW201733B (hu) 1993-03-11
NO921733L (no) 1992-11-04
FR2676054B1 (fr) 1993-09-03
ZA923176B (en) 1993-04-28
IL101762A0 (en) 1992-12-30
HUT65273A (en) 1994-05-02
EP0515240A1 (fr) 1992-11-25
KR100244063B1 (ko) 2000-03-02
DK0515240T3 (da) 1998-05-11
FI103041B1 (fi) 1999-04-15
GR3025277T3 (en) 1998-02-27
CA2067924A1 (en) 1992-11-04
BR9201655A (pt) 1992-12-15
ES2109987T3 (es) 1998-02-01
HU9201459D0 (en) 1992-07-28
NO921733D0 (no) 1992-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU213915B (en) Process for producing of n-alkylene piperidino compounds, their enantiomers and pharmaceutical compositions comprising them
FI97540B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0559538B1 (fr) Sels quaternaires de pipéridines 4-substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU2083574C1 (ru) Полициклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры, способ получения полициклических аминосодержащих соединений, циклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина
HU213916B (en) Process for producing of 4-alkylene-piperidin compounds and pharmaceutical compositions comprising them
EP0436334B1 (en) 3-Aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5942523A (en) Compounds which are selective antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
HU222351B1 (hu) Aril-alkil-aminok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU215848B (hu) Eljárás kvaterner biciklusos aminok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
BG65031B1 (bg) Пиперидинови производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат
FI97541C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-difenyylialkyylialkoksisubstituoitujen 3-piperidiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
WO2000021931A1 (fr) Derives d'ureidopiperidine comme antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2654100A1 (fr) Arylalkylenediamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ245411A (en) Aromatic substituted amines, amides and ureas
NO180193B (no) Mellomprodukt ved fremstilling av aromatiske aminforbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees