KR20010083100A - 뉴로키닌-수용체 길항제로서 ｎ-치환된 나프탈렌카르복스아미드 - Google Patents

뉴로키닌-수용체 길항제로서 ｎ-치환된 나프탈렌카르복스아미드 Download PDF

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로버트 프랭크 데디나스
키이스 러셀
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다비드 에 질레스
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 (여기서, R은 알킬이고, R1은 치환될 수 있는 페닐, 2-옥소-테트라히드로-1(2H)-피리미디닐, 또는 2-옥소-1-피페리디닐이고, R2는 수소, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 알카노일아미노, 아실, 알킬, 카바모일, N-알킬카바모일, 알킬기가 동일하거나 상이한 N,N-디알킬카바모일, 히드록시, 티오아실, 티오카바모일, N-알킬티오카바모일 또는 알킬기가 동일하거나 상이한 N,N-디알킬티오카바모일이고, X1및 X2는 독립적으로 수소 또는 할로이고, 단, X1또는 X2중 하나 이상은 할로이고, R3, R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 알킬술포닐임)은 하나 이상의 타키키닌 수용체의 길항제이고, 우울증, 불안증, 천식, 통증, 염증, 요실금 및 다른 질병 상태의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
이들의 제법은 이들을 함유하는 조성물 및 그들의 용도와 마찬가지로 본원에기재되어 있다.

Description

뉴로키닌-수용체 길항제로서 Ｎ-치환된 나프탈렌 카르복스아미드 {N-SUBSTITUTED NAPHTHALENE CARBOXAMIDES AS NEUROKININ-RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 N-치환된 나프탈렌카르복스아미드, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 뿐만 아니라 그의 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 뉴로키닌으로 공지된 내인성 신경펩티드 타키키닌 (tachykinin)의 약리 작용을 길항작용하고 이러한 길항작용이 필요한 경우에 유용하다.
타키키닌은 공통 C-말단 아미노산 서열을 공유하는 일군의 신경펩티드이다. 포유류 타키키닌은 물질 P (SP), 뉴로키닌 A (NKA) 및 뉴로키닌 B (NKB)를 포함한다. 또한, 신경펩티드 Y 및 신경펩티드 K로 지정된 NKA의 2개 이상의 N-말단 확장된 형태가 있다. 타키키닌은 말초 및 중추 신경계에 널리 분배되어 있다. 3개 이상의 수용체 유형이 3개의 주요 타키키닌에 대해 공지되어 있는데, 이는 길항제 SP, NKA 및 NKB를 선호하는 상대적 선택성을 기준으로 하고, 수용체들은 각각 NK1 (뉴로키닌 1), NK2 (뉴로키닌 2) 및 NK3 (뉴로키닌 3) 수용체로 분류된다.
상기 서술한 바와 같이, SP, NKA 및 NKB는 중추 신경계내에서 발견된다. SP는 종종 NKA와 공동 국재된다. 말초 신경계에서 NKA 및 SP는 주로 캡사이신 (capsaicin)-민감성 1차 구심성 뉴런의 말단에 위치한다. 말초부에서 타키키닌의 2차 주요원은 위장관의 장근 신경총 및 점막하 신경총의 신경 세포체이다. 다른신경원은 타액선을 신경 자극하는 뉴런 및 일부의 방광 벽내 뉴런을 포함한다. 타키키닌성 면역 반응성은 소화관 내분비 세포, 경동맥체의 실질세포, 부신의 크롬친화성 세포, 뇌하수체 전엽의 세포, 호산구 및 맥관 내피세포를 포함하는 몇몇 다른 위치에서 증명되어 왔다. 사람의 림프구는 또한 물질 P를 생성하는 것으로 알려져 왔다.
타키키닌의 중요한 작용은 CNS에서 이들의 작용, 예를 들어 척수중 2차 감각 뉴런의 흥분, 척수 반사의 활성화 및 통증의 유도, 중추 신경화학적 반응의 유도, 예를 들어 도파민 대사의 자극, 자율 반응 및 염 및 물 흡수의 조절에 기초가 되는 것으로 여겨지는 신경 자극이다. 말초부에서, 타키키닌에 의한 신경 자극은 전달물질 방출의 촉진, 예를 들어 부분적으로 신경성 메카니즘 및 부분적으로 직접 효과에 의해 매개된 기니아-피그 (guinea-pig) 회장의 수축을 야기한다.
타키키닌은 교감 신경절내 신경 활성을 조절한다. 1차 구심성 뉴런의 측부로부터 분비된 타키키닌은 느린 흥분성 시냅스후 전위의 조정자로서 작용한다. SP 및 NKA의 중추부 투여는 쥐에서의 교감 신경 활성의 활성화를 통한 빈맥 및 혈압 증가를 유도한다.
타키키닌은 정맥내 주입후 일시적 저혈압으로서 생체내에서 측정할 수 있는 내피-의존성 혈관확장을 일으킨다. 이러한 효과는 내피 세포에 위치한 NK1수용체를 통해 매개되고, 산화질소의 방출에 관련된다고 여겨진다. 내피 세포의 타키키닌-매개 자극은 또한 성장 및 재생에서 가능한 작용을 나타내는 이들의 증식, 이동, 혈관생성을 유도한다. 특정 혈관에서 타키키닌은 예를 들어 토끼 폐동맥 및 쥐 간문맥에서 각각 NK2및 NK3수용체를 통하여 혈관 수축을 유도한다.
타키키닌에 의해 매개된 평활근 수축은 주로 근육에서의 직접 경련 생성 (spasmogenic) 효과 때문인 것으로 보인다. 이러한 직접 효과와 신경 말단으로부터 타키키닌의 타키키닌-자극 방출과의 조합은 기도, 장관 및 요도에서 흥분성 신경전달물질로서 이들 상태의 기초를 형성한다. 사람 기관지, 방광, 요도 및 결장에서 NK2수용체는 이러한 자극성 반응의 매개체이다. 타키키닌은 또한 기도 내피 세포에서 프로스타노이드 (prostanoid) 생성의 NK1수용체-매개 자극을 통해 평활근 이완을 유도할 수 있다.
SP, NKA 및(또는) NKB는 천식, 비염, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 폐고혈압증, 기도 반응성, 기침, 감기, 두드러기, 염증 (신경성 염증 포함), 통증, 다양한 통증 상태 (신경장애성 통증, 내장통, 눈의 통증 포함), 편두통, 긴장성 두통, 혈관형성, 류마티스성 관절염, 우울증 및 불안증을 포함하는 정신병, 예를 들어 주요 우울성 장애, 불안증, 인식 장애, 운동 장애, 양극성 장애, 물질 사용 장애, 스트레스 장애, 수면 장애, 동요병, 공황발작 및 사회공포증이 있는 주요 우울성 장애, 조증, 경조증, 공격성 행동, 월경전 긴장 및 관련된 식욕 장애, 기억력 손실, 구토 (온단세트론 (ondansetron)-저항성 구토 포함), 고혈압, 부종, 헌팅돈 질병 (Huntingdon's disease), 알쯔하이머 병 (Alzheimer's disease), 정신분열증, 신경 손상, 예를 들어 졸증, 간질, 척수 장애, 파킨슨 병 (Parkinson's disease), 위장관 운동성, '위 천식', 위식도 역류성 질병, 크론 질병 (Crohn's disease), 위 배출 장애, 궤양성 대장염, 과민성 대장증후군, 염증성 대장 증후군, 방광 과도 운동성, 요실금, 방광염, 비만, 신경성 대식증, 암, 부갑상선 호르몬 결핍증, 뼈 손실, 포유류 털 성장, 성기능 장애, 지발성 안면 마비, 신장 장애, 피부 장애 및 소양증 (예, 아토피성 피부염 및 건선)을 포함하는 다양한 질병의 병리학에 관련되어 왔다.
이러한 다양한 질병 상태에서 타키키닌 길항제의 용도를 포함하는 문헌의 예는 문헌 [Maggi, CA., Patacchini, R, Rovero, P 및 Giachetti, A (1993). Tachykinin receptors and tachykinin receptor antagosists, J Auton, Pharmacol. 13, 23-93; McLean, S. (1996), Nonpeptide antagonists of NK1tachykinin receptor, Med, Res. Rev. 16, 297-317; Raffa RB, Possible role(s) of neurokinins in CNS developments and neurodegenerative or other disorders. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 22(6):789-813, 1998 Oct; Holzer P, Implications of tachykinins and calcitonin gene-related peptide in inflammatory bowel disease, Digestion. 59(4):269-83, 1998 Jul-Aug; Maggi CA, Tachykinins as peripherial mordulators of primary afferent nerve and visceral sensitivity, Pharmacological Research. 36(2):153-69, 1997 Aug; Kudlacz EM, Expert Opinion. Invest. Drugs (1998), 7(7), 1055-62; 및 von Sprecher et al, Drugs (1998), 1(1), 73-91]이 있다.
본 발명의 N-치환된 나프탈렌카르복스아미드 화합물은 하나 이상의 타키키닌 수용체의 길항제이고, 관련된 질병 상태의 치료에 중요하다. 특히 화합물은 높은 정도의 NK1및(또는) NK2수용체 길항제 활성을 갖는다. 또한, 하기 화학식 I의 나프탈렌 및 피페리딘 고리에서 치환체의 조정에 의해, 주로 NK1또는 NK2수용체에서 활성인 화합물을 제공하거나, 활성이 균형잡힌 화합물을 제공하도록 NK1및 NK2수용체에서의 활성 비율을 변경할 수 있고, 그 자체로서도 두 수용체의 조합된 길항작용이 바람직할 경우 특히 유용하다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 또한 경구 투여되는 즉시 높은 정도의 NK1및(또는) NK2길항작용을 갖는다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체를 제공한다.
상기 식에서,
R은 알킬이고,
R1은 치환될 수 있는 페닐, 2-옥소-테트라히드로-1(2H)-피리미디닐, 또는 2-옥소-1-피페리디닐이고,
R2는 수소, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 알카노일아미노, 아실, 알킬, 카바모일, N-알킬카바모일, 알킬기가 동일하거나 상이한 N,N-디알킬카바모일, 히드록시, 티오아실, 티오카바모일, N-알킬티오카바모일 또는 알킬기가 동일하거나 상이한 N,N-디알킬티오카바모일이고,
X1및 X2는 독립적으로 수소 또는 할로이고, 단, X1또는 X2중 하나 이상은 할로이고,
R3, R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 알킬술포닐이고, 단, R3, R4, R5및 R6중 하나 이상은 수소가 아니다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄이고 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 20인 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 분지쇄는 하나 이상의 저급 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알킬에 결합되어 있는 것을 의미한다.
바람직한 알킬기는 탄소수 1 내지 약 6의 알킬기인 C1-6알킬과 같은 저급 알킬기이다. "아실"은 C1-6알카노일과 같은 알킬카르보닐기를 의미한다. "티오아실"은 C1-6알킬티오카르보닐과 같은 알킬티오카르보닐기를 의미한다.
R은 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 n-프로필과 같은 C1-6알킬이다. 바람직하게 R은 메틸이므로 본 발명의 한면은 R이 메틸인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 또다른 면은 R이 메틸이고, R1, X1및 X2가 상기 정의된 바와 같고, R2가 수소, 아실, 알킬, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 히드록시, 티오아실, 티오카바모일, N-알킬티오카바모일 또는 N,N-디알킬티오카바모일인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 면에서, R1은 치환될 수 있는 페닐이다. 페닐 고리에 대한 적합한 치환체는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬, 알킬티오, 예를 들어 메틸티오 또는 에틸티오와 같은 C1-6알킬티오, 알킬술피닐, 예를 들어 메틸술피닐, 에틸술피닐 또는 프로필술피닐과 같은 C1-6알킬술피닐, 알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐 또는 에틸술포닐과 같은 C1-6알킬술포닐, 히드록시, 알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시, 아미노, 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 카르복시, 알콕시카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐과 같은 C1-6알콕시카르보닐, 니트로, 알킬아미노, 예를 들어 메틸아미노 또는 에틸아미노와 같은 C1-6알킬아미노, 디-알킬아미노 (여기서 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있음), 예를 들어 디메틸아미노와 같은 디-C1-6알킬아미노, 트리플루오로메틸, 카바모일, 알킬카바모일, 예를 들어 메틸카바모일과 같은 C1-6알킬카바모일, 디-알킬카바모일 (여기서 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있음), 예를 들어 디메틸카바모일과 같은 디-C1-6알킬카바모일, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술포닐, 알칸술폰아미도, 예를 들어 메탄술폰아미도와 같은 C1-6알칸술폰아미도, 알카노일, 예를 들어 아세틸과 같은 C1-6알카노일, 숙신아미도, N-알콕시, N-알킬아미노, 예를 들어 N-메톡시, N-메틸아미노와 같은 N-C1-6알콕시, N-C1-6알킬아미노, 알카노일아미노, 예를 들어 아세트아미노 또는 프로피온아미노와 같은 C1-6알카노일아미노, 우레이도, 알킬우레이도, 예를 들어 메틸우레이도 (MeNHCONH-)와 같은 C1-6알킬우레이도, 디-알킬우레이도, 예를 들어 디메틸우레이도와 같은 디-C1-6알킬우레이도, 알킬술포닐옥시, 예를 들어 메틸술포닐옥시와 같은 C1-6알킬술포닐옥시, 2-옥소피롤리디노, N-옥소-N,N-디알킬아미노, 예를 들어 N-옥소-N,N-디메틸아미노와 같은 N-옥소-N,N-디-C1-6알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노, 예를 들어 메톡시카르보닐아미노와 같은 C1-6알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐카르보닐아미노, 예를 들어 메톡시카르보닐카르보닐아미노와 같은 C1-6알콕시카르보닐카르보닐아미노, 알킬카바모일알콕시, 예를 들어 메틸카바모일메톡시와 같은 C1-6알킬카바모일C1-6알콕시, 디알킬카바모일C1-6알콕시, 예를 들어 디메틸카바모일메톡시와 같은 디-C1-6알킬카바모일알콕시 및 임의의 상기 치환체로 치환된 메틸과 같은 C1-6알킬, 예를 들어 메틸술피닐메틸이다.
한 면에서, R1은 오르토-위치에서 치환된 페닐기이고, 바람직한 면에서 오르토-치환체는 메틸티오와 같은 C1-6알킬티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐 또는 프로필술피닐과 같은 C1-6알킬술피닐, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐과 같은 C1-6알킬술포닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐, 메탄술폰아미도와 같은 C1-6알칸술폰아미도, 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 C1-6알카노일, 메톡시카르보닐과 같은 C1-6알콕시카르보닐, 숙신아미도, 카바모일, 메틸카바모일과 같은 C1-6알킬카바모일, 디메틸카바모일과 같은 디-C1-6알킬카바모일, 히드록시, N-메톡시, N-메틸카바모일과 같은 C1-6알콕시, C1-6알킬카바모일, 아세틸아미노와 같은 C1-6알카노일아미노, 우레이도, 메틸우레이도와 같은 C1-6알킬우레이도, 디메틸우레이도와 같은 디-C1-6알킬우레이도, 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노와 같은 C1-6알킬아미노, 디메틸아미노와 같은 디-C1-6알킬아미노, 메틸술포닐옥시와 같은 C1-6알킬-술포닐옥시, 2-옥소피롤리디노, N-옥소-N,N-디메틸아미노와 같은 N-옥소-N,N-디-C1-6알킬아미노, 메톡시카르보닐아미노와 같은 C1-6알콕시카르보닐아미노, 메톡시카르보닐카르보닐아미노와 같은 C1-6알콕시카르보닐카르보닐아미노, 메틸카바모일메톡시와 같은 C1-6알킬카바모일알콕시, 디메틸카바모일메톡시와 같은 디-C1-6알킬카바모일알콕시, 또는 메틸술피닐메틸이다. 오르토-치환체 이외에, 페닐기는 또다른 치환체를 가질 수 있다.
또다른 면에서 오르토-치환체는 메틸티오와 같은 C1-6알킬티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐 또는 프로필술피닐과 같은 C1-6알킬술피닐, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐과 같은 C1-6알킬술포닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐, 메탄술폰아미도와 같은 C1-6알칸술폰아미도, 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 C1-6알카노일, 메톡시카르보닐과 같은 C1-6알콕시카르보닐, 숙신아미도, 카바모일, 메틸카바모일과 같은 C1-6알킬카바모일, 디메틸카바모일과 같은 디-C1-6알킬카바모일, N-메톡시, N-메틸카바모일과 같은 C1-6알콕시, C1-6알킬카바모일, 아세틸아미노와 같은 C1-6알카노일아미노, 우레이도, 메틸우레이도와 같은 C1-6알킬우레이도, 디메틸우레이도와 같은 디-C1-6알킬우레이도, 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노와 같은 C1-6알킬아미노, 또는 디메틸아미노와 같은 디-C1-6알킬아미노이다. 오르토-치환체 이외에, 페닐기는 또다른 치환체를 가질 수 있다.
오르토-치환된 페닐 고리를 위한 적합한 또다른 임의의 치환체는 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬, 메틸티오 또는 에틸티오와 같은 C1-6알킬티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐 또는 프로필술피닐과 같은 C1-6알킬술피닐, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐과같은 C1-6알킬술포닐, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시와 같은 C1-6알콕시, 브로모, 플루오로, 클로로 또는 요오도와 같은 할로, 카르복시, 메톡시카르보닐과 같은 C1-6알콕시카르보닐, 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 C1-6알카노일, 니트로, 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노와 같은 C1-6알킬아미노, 디메틸아미노와 같은 디-C1-6알킬아미노 (여기서, 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있음), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐 또는 트리플루오로메틸술포닐과 같은 CF3S(O)x(여기서, x는 0 내지 2임), 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노와 같은 C1-6알카노일아미노, 메틸술폰아미도와 같은 C1-6알킬술폰아미도, 우레이도, 메틸우레이도 (MeNHCONH-)와 같은 C1-6알킬우레이도, 디메틸우레이도 (Me2NHCONH-)와 같은 디-C1-6알킬우레이도, 카바모일, 메틸카바모일과 같은 C1-6알킬카바모일, 디메틸카바모일과 같은 알킬기가 동일하거나 상이한 디-C1-6알킬카바모일 및 상기 임의의 치환체에 의해 치환된 메틸과 같은 C1-6알킬을 포함한다. 오르토-치환된 고리에 대한 또다른 적합한 치환체는 히드록시이다.
한 면에서, 오르토-위치에서 이미 치환된 페닐기를 위한 적합한 또다른 치환체는 C1-6알킬, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시, 아미노, 할로, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 니트로, N-C1-6알킬아미노, N,N-디-C1-6알킬아미노 (알킬기가 동일하거나 상이할 수 있음), 트리플루오로메틸, C1-6알킬티오, 카바모일, N-C1-6알킬카바모일 및 N,N-디-C1-6알킬카바모일 (알킬기가 동일하거나 상이할 수 있음), C1-6알카노일, C1-6알칸술폰아미도, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐, 히드록시, 우레이도, C1-6알킬우레이도 및 디-C1-6알킬우레이도이다. 바람직하게 이러한 또다른 치환체들은 페닐기의 4-위치에 있다.
오르토-치환체에 대한 바람직한 것은 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐, 메탄술폰아미도, 아세틸, 메톡시카르보닐, 숙신아미도, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, N-메톡시, N-메틸카바모일, 아세틸아미노, 우레이도, 메틸우레이도, 디메틸우레이도, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노이다.
특히 오르토-치환체는 메틸술피닐, 메틸술포닐, 메틸우레이도, 디메틸우레이도, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이다. 그 중 메틸술피닐이 특히 바람직하다.
유리하게, 오르토-치환된 페닐 고리는 더 치환되지 않거나 3개 이하의 임의의 치환체로 치환된다. 특히 오르토-치환된 페닐 고리는 더 치환되지 않거나 4-위치, 즉 피페리딘 고리와의 결합에 대해 파라-위치에서 치환되어, 2,4-이치환된 페닐기, 바람직하게 2-MeSO, 4-치환된 페닐기를 형성한다.
오르토-치환된 페닐 고리에 대해 바람직한 치환체는, 존재한다면, 메틸, 메톡시, 아세틸, 아세틸아미노, 메톡시카르보닐, 메탄술포닐아미노, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐, 브로모, 플루오로, 클로로, 히드록시, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 메틸우레이도 및 디메틸우레이도이다. 특히 이러한 바람질한 치환체들은 페닐 고리의 4-위치에 있을 수 있다.
화합물의 바람직한 군은 R1이 하기 화학식 Ia인 것이다.
상기 식에서,
Ra는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시, 아미노, 할로, 카르복시, C1-6알카노일옥시, 니트로, N-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬티오, 카바모일, C1-6알킬카바모일 및 디-C1-6알킬카바모일이고, R2는 수소이다. 더욱 바람직하게, Ra는 수소, 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시, 브로모, 클로로 및 플루오로와 같은 할로, 메틸술피닐과 같은 C1-6알킬술피닐또는 카르복시이다.
한 면에서, Ra는 수소 또는 C1-6알콕시이다.
또다른 면에서, Ra는 수소, C1-6알콕시 또는 할로이다.
더욱 특히 Ra는 수소, 메톡시 또는 플루오로이다.
특히 바람직한 면에서, Ra는 수소이다.
또다른 특히 바람직한 면에서 Ra는 메톡시이다.
본 발명의 화합물은 수많은 키랄 중심을 갖는다. 오르토-메틸술피닐 치환체가, 존재한다면, 하기 화학식 Ib에 도시된 입체화학을 갖는 것이 바람직하다.
이것은 칸-프렐로그-인골드 (Cahn-Prelog-Ingold) 순위 결정 규칙을 따른 S-입체화학이다. 따라서 R1에 대한 바람직한 것은 2(S)-메틸술피닐페닐 및 4-메톡시-2(S)-메틸술피닐페닐이다.
또다른 면에서 R1은 2-옥소테트라히드로-1(2H)-피리미디닐이다.
또다른 면에서 R1은 2-옥소-1-피페리디닐이다.
R2는 수소, 아실, 예를 들어 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 C1-6알카노일, 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬, 카바모일, N-알킬카바모일, 예를들어 메틸카바모일 또는 에틸카바모일과 같은 C1-6알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 예를 들어 디메틸카바모일과 같은 디-C1-6알킬카바모일, 히드록시, 티오아실, 예를 들어 메틸티오카르보닐과 같은 C1-6알킬티오카르보닐, 티오카바모일 (NH2CS-), N-알킬티오카바모일, 예를 들어 메틸티오카바모일 (MeNHCS-)와 같은 C1-6알킬티오카바모일, N,N-디알킬티오카바모일, 예를 들어 디메틸티오카바모일 (Me2NCS-)와 같은 디-C1-6알킬티오카바모일, 알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시, 알카노일옥시, 예를 들어 아세틸옥시 또는 프로피온옥시와 같은 C1-6알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 C1-6알콕시카르보닐 또는 알카노일아미노, 예를 들어 아세틸아미노와 같은 C1-6알카노일아미노이다.
한 면에서 R2는 수소, 아실, 알킬, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 히드록시, 티오아실, 티오카바모일, N-알킬티오카바모일 또는 N,N-디알킬티오카바모일이다.
바람직한 면에서 R2는 수소, 히드록시, 메톡시카르보닐, 메틸카바모일 또는 디메틸카바모일이다. R1이 치환될 수 있는 페닐일 경우, R2는 바람직하게 수소 또는 히드록시, 가장 바람직하게는 수소이다. R1이 2-옥소-테트라히드로-1-(2H)-피리미디닐 또는 2-옥소-1-피페리디닐일 경우, 바람직하게 R2는 수소, 메톡시카르보닐, 메틸카바모일 또는 디메틸카바모일이다. 또다른 면에서, R1이 2-옥소-테트라히드로-1-(2H)-피리미디닐 또는 2-옥소-1-피페리디닐일 경우, R2는 수소 또는 메틸카바모일과 같은 N-C1-6알킬카바모일이다.
Ph-X1,X2는 할로에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐이다. 바람직하게 할로는 클로로 또는 플루오로이고, 특히 Ph-X1,X2는 4-클로로, 4-플루오로, 3,4-디플루오로 또는 3,4-디클로로이다. 그 중 3,4-디클로로가 가장 바람직하다.
R3, R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 알킬술포닐 (예, C1-6알킬술포닐)이고, 단 R3내지 R6중 하나 이상은 수소가 아니다. 바람직하게 R3은 수소이다. 바람직하게 R4는 시아노, 니트로 또는 메틸술포닐이다. 바람직하게 R5는 수소 또는 시아노이다. 바람직하게 R6은 수소, 시아노 또는 니트로이다.
더욱 바람직하게 R3및 R6은 수소이고, R4는 시아노 또는 니트로이고, R5는 수소 또는 시아노이다.
가장 바람직하게 R3 ,R5및 R6은 수소이고, R4는 시아노 또는 니트로이고, 특히 3-시아노-나프트-1-일 기를 형성하는 시아노이다.
본 발명의 화합물은 -CH(Ph-X1,X2)-에, 가능하게는 존재한다면 페닐기의 임의의 치환체 (예, MeSO-치환체)에 수많은 키랄 중심을 갖는다. 본 발명은 타키키닌에 길항작용하는 모든 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
-CH(Ph-X1,X2)-에서 바람직한 배열은 하기 화학식 Ic에 도시되어 있다.
바람직한 군의 화합물은 하기 화학식 II이다.
상기 식에서, Ra는 수소, C1-6알콕시, 할로, C1-6알킬술피닐 또는 카르복시이고, R3은 수소이고, R4는 시아노 또는 니트로이고, R5는 수소 또는 시아노이고, R6은 수소이다. 특히, Ra는 수소, 메톡시 또는 플루오로이고, R3, R5및 R6은 모두 수소이고 R4는 시아노 또는 니트로, 바람직하게 시아노이다.
본 발명의 특정 화합물은 하기 예의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 생리학상 허용되는 음이온을 제공하는 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 술팜산, 파라-톨루엔술폰산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 말산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 시클로헥실술팜산, 살리실산 및 퀸산과 제조된 것을 포함한다.
생체내 가수분해가능한 전구체는 동물 (예, 사람) 신체내에서 가수분해되어 어미 화합물을 생성하는 생체내 가수분해가능한 에스테르, 아미드 및 카바메이트를 포함한다. 이러한 전구체, 예를 들어 에스테르, 아미드 및 카바메이트는 시험 중인 화합물을 예를 들어 정맥내로 시험 동물에게 투여한 후, 시험 동물의 체액을 검사함으로써 확인될 수 있다. 적합한 생체내 가수분해가능한 전구체는 카르복시 (RxOOC-) 및 히드록시 (RyCOO-)의 에스테르를 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체를 사람을 포함하는 포유류의 치료 (예방 치료 포함)에 사용하기 위하여, 보통 표준 제약 절차를 따라 제약 조성물로서 제제화된다.
따라서, 본 발명의 또다른 면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 치료하고자 하는 질병 상태에 대한 표준 방법, 예를 들어 경구, 국소, 비경구, 경협, 경비, 질 또는 직장 투여에 의해, 또는 흡입 또는 통기에 의해 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 예를들어 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀션, 크림, 연고, 젤, 코 스프레이, 좌약, 미분된 분말 또는 흡입을 위한 에어로졸 또는 분무물, 및 비경구 용도 (정맥내, 근육내 또는 주입 포함) 살균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 살균 에멀션 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 제약 조성물은 또한 본원에 언급된 하나 이상의 질병 상태를 치료하는데 중요한 하나 이상의 약리제를 포함하거나 그와 공동-투여 (동시에 또는 순차적으로)될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 사람에게 보통 투여되어, 예를 들어 1일 투여량 0.01 내지 25 mg/체중 kg (및 바람직하게 0.1 내지 5 mg/체중 kg)일 것이다. 1일 투여량은 필요하다면 분할 투여량으로 제공될 수 있고, 투여될 화합물의 정량 및 투여 경로는 치료할 환자의 체중, 연령 및 성별 및 당 업계에 공지된 원칙을 따라 치료될 특정 질병 상태에 따른다.
통상적 단위 복용 형태는 본 발명의 화합물 약 1 mg 내지 500 mg을 함유할 것이다. 예를 들어 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐은 화학식 I의 화합물 또는그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체 250 mg 이하 (통상적으로 5 내지 100 mg)를 통상적으로 함유할 수 있다. 흡입 투여를 위한 또다른 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체가 5 내지 100 mg 범위의 1일 투여량으로 단일 투여량 또는 1일 2회 내지 4회의 투여량으로 분할되어 투여될 수 있다. 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입을 위한 또다른 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체를 10 % w/w (및 통상적으로 5 % w/w)로 함유하는 멸균 용액 또는 현탁액이 사용될 수 있다.
따라서, 또다른 면에서 본 발명은 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체를 제공한다.
역시 또다른 면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 타키키닌 수용체의 길항작용이 이로운 질병 상태의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 타키키닌 수용페의 길항작용이 이로운 질병 상태에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체의 용도를 제공한다. 특히 본 발명은 NK1및(또는) NK2수용체의 길항작용이 이로운 질병 상태의 치료 방법을 제공한다.
특히 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염또는 생체내 가수분해가능한 전구체를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 천식의 치료 방법을 제공한다.
특히 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법을 제공한다.
특히 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증 치료 방법을 제공한다.
특히 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증 치료 방법을 제공한다.
특히 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 요실금 치료 방법을 제공한다.
또다른 면에서 본 발명은
a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나,
b) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키고 필요하다면 임의의 다른 관능기를 보호하고,
i) 임의의 보호기를 제거하고,
ii) 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체를 임의로 형성하는 것을 포함하는,
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R, R1-R6, X1및 X2는 상기에 정의된 바와 같고,
L 및 L1은 상기 화학식 III 및 IV의 화합물의 환원 아미노화 반응에 의해 N-C 결합을 형성하는 기이고,
L2는 이탈기이다.
보호기는 해당기의 보호에 적절하다고 문헌에 기재되거나 숙련된 화학자에 공지되어 있는 임의의 기로부터 일반적으로 선택할 수 있고, 통상의 방법에 의해 도입하거나 제거할 수 있다 (예를 들어 문헌 [Theodora W. Greene et al., Wiley (1991), Protective Groups in Organic Chemistry; J F W McOmie, Plenum Press (1973) 및 Kocienski, Philip J, Georg Thieme Verlag (1994), Protecting Groups]참조). 제거 방법은 분자내 다른 곳에 있는 기를 최소로 방해하면서 보호기를 제거하도록 선택한다.
화학식 I의 화합물의 특정하고 다양한 임의의 치환체는 상기 기재된 공정 전 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 통상적인 관능기 변형에 의해 발생될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이러한 공정을 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 잘 공지되어 있다.
제약상 허용되는 염은 상응하는 산으로부터 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 제약상 허용되지 않는 염은 중간체로서 유용할 수 있고 이는 본 발명의 또다른 면이다.
생체내 가수분해가능한 전구체는 상응하는 관능 유도체로부터 통상적인 방법으로 합성의 편리한 단계에서 제조될 수 있다.
(예를 들어, 라세미 형태의 분해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해) 광학 활성 형태를 제조하는 방법 및 당업계에 공지되고 하기에 기재되어 있는 표준 시험에 의해 타키키닌 길항제 특성을 결정하는 방법은 당 업계에 잘 공지되어 있다.
화학식 III 및 IV의 화합물은 환원성 아미노화 조건하에서 반응된다. 통상적으로 화학식 III의 화합물에서 L은 수소이다.
통상적으로 화학식 IV의 화합물에서 L1은 옥소기이므로 알데히드 잔기를 형성한다 (즉, L1및 그에 결합된 탄소 원자는 OHC-임). 반응은 통상적으로 극단적이지 않은 온도, 예를 들어 0 내지 100 ℃에서, 적합하게 주위 온도에서 메탄올 또는 디클로로메탄과 같은 실질적으로 불활성 용매중에서 수행된다. 통상적인 환원제는 나트륨 시아노보로히드리드와 같은 보로히드리드를 포함한다.
다르게는, 화학식 IV의 화합물에서 L1은 할로 (에, 클로로 또는 브로모)와 같은 이탈기이거나, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 술포네이트이다. 이러한 화합물을 염기의 존재하에서 L이 수소인 화학식 III의 화합물과 반응시킨다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나 통상의 방법으로 제조될 수 있다.화학식 IV의 화합물은 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, L1이 옥소인 경우 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서,
X1, X2, R 및 R3-R6은 상기 정의된 바와 같다.
적합한 산화 조건은 디메틸술폭시드의 존재하에서 염화옥살릴과의 산화 반응과 같은 스원 (Swern) 조건을 포함한다. L1이 이탈기인 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물로부터 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 예를 들어 화학식 VI의 화합물을 통상적인 아실화 조건하에서 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R, X1및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 V 및 VI의 화합물은 화학식 VI의 화합물이 산 또는 활성화 산 유도체인 경우 통상적인 아실화 조건에서 반응될 수 있다. 전형적인 활성화 산 유도체는 문헌에 잘 공지되어 있다. 이들은 동일계내에서 산으로부터 형성될 수 있거나, 이들은 제조되고 단리된 후 반응될 수 있다. 전형적으로 L2는 클로로이므로 염화산을 형성한다. 전형적으로 아실화 반응은 디-이소프로필에틸아민과 같은 비친핵성 염기의 존재하에서 실질적으로 불활성 용매중에서 극단적이지 않은 온도에서 수행된다. 화학식 V의 화합물은 공지되어 있거나 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 IV 및 VII의 화합물은 유용한 중간체일 뿐만 아니라 특히 NK1 수용체에서 양호한 타키키닌 길항제 활성을 갖고 있다.
따라서 또다른 면에서, 본 발명은 화학식 IV 및 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체를 제공한다.
더욱 특히 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체를 제공한다.
상기 식에서,
X1, X2및 R3-R6는 상기 기재된 바와 같고,
R8은 -CHO, R10이 수소 또는 C1-6알킬 또는 그의 에스테르인 -CH2OR10이고,
R9는 수소이거나 상기 기재된 기 R과 같다.
적합하게 R9는 메틸과 같은 C1-6알킬이다.
한 면에서, R8은 알데히도 (-CHO) 또는 그의 유도체이다. 적합한 유도체는 예를 들어 화학식 (RbO)CH(ORc)-의 아세탈이고, 여기서 Rb및 Rc는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나 C2-4메틸렌 쇄를 함께 형성하여 디옥소 고리를 형성한다. 더욱 적합하게 Rb및 Rc는 동일한 값을 갖고 모두 메틸이거나 모두 에틸이다.
또다른 면에서 R8은 R10이 수소 또는 C1-6알킬인 -CH2OR10이다. 바람직하게 R10은 수소, 메틸 또는 에틸이고 특히 R10은 수소이다. 그러나 또다른 면에서 R10은 예를 들어 Rd가 메틸과 같은 C1-6알킬, 페닐과 같은 아릴 또는 벤질과 같은 아릴C1-6알킬인 기 -CH2OCORd를 형성하는 에스테르를 나타낼 수 있다.
-CHO의 아세탈 및 히드록시메틸 (HOCH2-)의 에스테르는 표준 방법으로 제조될 수 있다.
X1, X2, R 및 R3-R6의 바람직한 값은 상기 화학식 I에 대해 기재된 바와 같다. 따라서 화학식 IX의 화합물에서, 바람직하게 -PhX1X2-는 3,4-디클로로페닐이고 R은 메틸이다. 화합물의 바람직한 군은 하기 화학식 X의 화합물이다.
상기 식에서,
R8은 -CHO 또는 (CH3O)2CH-와 같은 그의 아세탈, 또는 아세톡시메틸과 같은 그의 에스테르이거나, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸이고,
R4는 시아노 또는 니트로이고, R5는 수소 또는 시아노이다.
특히, R5는 수소이고 R4는 시아노 또는 니트로이고, 가장 바람직하게 시아노이고, R8은 -CHO 또는 -CH2OH이다.
이러한 화합물들은 특히 NK1수용체에 길항작용을 하므로 이러한 수용체를 통해 매개되는 질병 상태, 예를 들어 우울증, 불안증, 구토, 통증 및 문헌에 확인된 다른 질병 상태의 치료에 특히 유익하다.
화학식 IX 및 X의 화합물은 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같이 제제화되어 투여될 수 있다.
하기 생물학적 시험 방법, 데이타 및 실시예는 본 발명을 예시하고 더 설명하기 위한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체 (이하, 집합적으로 "화합물"이라 함)의 유용성은 공지된 시험 및 임상 연구에 의해 증명하였다.
SP 수용체 결합 분석 (시험 A)
NK1 수용체에서 SP의 결합에 길항작용하는 본 발명의 화합물의 유용성을 마우스 적백혈병 (MEL) 세포에서 발현된 사람 NK1 수용체를 사용한 분석으로 증명하였다. 문헌 [B. Hopkins, et al. "Isolation and characterization of the human lung NK1 receptor cDNA" Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 1110-1117]에기재되어 있는 바와 같이 사람 NK1 수용체를 단리 및 특정화하고, 하기 시험 B에 기재된 공정과 유사한 공정을 사용하여 NK1 수용체를 마우스 적백혈병 (MEL) 세포에서 발현시켰다.
일반적으로, 시험된, NK1 길항제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 통상적으로 Ki가 1 μM 또는 이보다 훨씬 적게 측정되어 시험 A에서 통계적으로 유의한 결합 활성이 있음을 증명하였다.
뉴로키닌 A (NKA) 수용체 결합 분석 (시험 B)
NK2 수용체에서 NKA의 결합에 길항작용하는 본 발명의 화합물의 능력을 문헌 [Aharony, D., et al. "Isolation and Pharmacological Characterization of a Hamster Neurokinin A Receptor cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19]에 기재된 바와 같이 마우스 적백혈병 (MEL) 세포에서 발현된 사람 NK2 수용체를 사용한 분석으로 증명하였다.
NK1 및 NK2 수용체에서 결합에 대한 화합물의 선택성은 표준 분석, 예를 들어 NK3 수용체에 선택적인 조직 제조물 중의 NKB의 삼중수소 유도체 사용하여 다른 수용체에서 그의 결합성을 결정함으로서 나타내었다. 일반적으로, 시험된, NK2 길항제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 통상적으로 Ki가 1 μM 또는 이보다 훨씬 적게 측정되어 시험 A 및 시험 B에서 통계적으로 유의한 결합 활성이 있음을 증명하였다.
뉴로키닌 B (NKB) 수용체 결합 분석 (시험 C)
NK3 수용체에서 선택적 NKB 수용체 리간드의 결합에 길항작용하는 본 발명의화합물의 능력을 사람 뇌로부터 클로닝하고 마우스 적백혈병 (MEL) 세포에서 발현시킨 사람 NK3 수용체를 사용한 분석으로 증명하였다. 문헌 [Aharony, D., et al. "Isolation and Pharmacological Characterization of a Hamster Neurokinin A Receptor cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19]에서 사람 NK2 수용체에 대해 기재된 공정과 유사한 공정을 사용하여 사람 NK3 수용체를 MEL 세포에서 발현시켰다.
NK1 및 NK2 수용체에서 결합에 대한 화합물의 선택성은 표준 분석, 예를 들어 사람 NK3 수용체를 발현시키는 클론 세포중 NKB의 삼중수소 유도체 사용하여 다른 수용체에서 그의 결합성을 결정함으로서 나타내었다. 일반적으로, 시험된, NK2 길항제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 통상적으로 Ki가 1 μM 또는 이보다 훨씬 적게 측정되어 시험 A 및 시험 B에서 통계적으로 유의한 결합 활성이 있음을 증명하였다.
토끼 폐동맥: NK1 시험관내 기능 분석 (시험 D)
폐 조직에서 작용제 Ac-[Arg6, Sar9, (Met(O2)11] 물질 P (6-11), ASMSP의 작용에 길항작용하는 본 발명의 화합물의 능력을 문헌 [Bialecki et al. Kca channel antagonists reduce NO donor-mediated relaxation of vascular and tracheal smooth muscle. Am. J. Physiol. 268: L152-L159, 1995]에 기재된 바와 같이 증명하였다.
인도메타신 (5 μM, 시클로옥시제나아제 차단을 위해) 및 프로판올올 (1μM, β 아드레날린성 수용체 차단을 위해)을 함유하는 생리 식염수 용액 (PSS) 중 표준 조건하에서 등장성 이완의 분석을 위해 수컷 뉴질랜드 백색 토끼로부터 절제한 폐 동맥의 짝지은 조직 분절을 강철 등자 사이에 현탁시켰다.
각 조직에 부하된 초기 장력은 2 g이었고, 이를 평형 기간 1.0 시간에 걸쳐 유지하였다. 조직을 15 분 간격으로 PSS로 세척하였다. 30 분 및 45 분 세척에서 티오르판 (thiorpan) (1 μM, E.C. 3.4.24.11 차단을 위해), ((3R)-3-[(1S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-(4-[(R 또는 S)-2-메틸술피닐-페닐]-피페리디노)프로필]-2-에틸-2,3-디히드로이소인돌-1-온)(0.03 μM, 문헌 [Aharony D., et al. Pharmacological Characterization of ZD7944: A Novel, Potent and orally-Active Non-Peptide Neurokinin-A (NK-2) Receptor Antagonist Eur. Respir. J. 12 (Suppl. 12):20S, 1998]에 기재된 NK2 수용체 차단을 위해)를 첨가하고 소정 농도의 화합물을 시험하였다. 평형 후, 페닐에프린 (3 μM)을 첨가하여 조직의 안정상태 수축을 일으키고 ASMSP에 대한 투여량 이완 곡선을 작성하였다. 작성된 곡선은 조직이 2 연속 투여량에 대해 더이상 이완하지 못하였을때 완결되었다. 이어서 파파베린 (Papaverine)(1 mM)을 첨가하여 최대 표준 이완을 얻었다.
비경쟁적 방법으로 작용하는 길항제를 위해, 완화 억제 백분율을 길항제의 소정 농도에서 결정하였다. 시험한 화합물의 최대 이완 크기가 통계적으로 유의하게 감소될 때 억제 백분율을 결정하였으며 파베린 표준 응답의 백분율로서 계산하였다. 경쟁적으로 작용하는 길항제를 위해, 시험한 각 농도에 대한 겉보기 해리상수 (pKB)의 음의 로그값을 계산함으로써 효능을 결정하였다. P 값이 0.05 미만일 경우 짝지은 비교를 위한 스튜던트 t-시험을 사용하여 통계적인 의미를 결정하였다.
일반적으로, 시험된, NK1 길항제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 통상적으로 pKB가 6 또는 이를 훨씬 초과하는 것으로 측정되어 시험 D에서 통계적으로 유의한 음의 로그 값의 겉보기 해리 상수를 갖는 것을 증명하였다.
NK2 시험관내 기능 분석 (시험 E)
폐 조직에서 작용제 [β-ala8]NKA(4-10), BANK의 작용을 길항작용하는 본 발명의 화합물의 능력을 문헌 [Bialecki et al. Kca channel antagonists reduce NO donor-mediated relaxation of vascular and tracheal smooth muscle. Am. J. Physiol. 268: L152-L159, 1995]에 기재된 바와 같이 증명하였다. 수컷 뉴질랜드 백색 토끼로부터 좌측 및 우측 폐동맥을 절제하였다. 폐동맥을 환형 분절로 절단하고 내막 표면을 부드럽게 문질러 내피를 제거하였다. 인도메타신 (5 μM, 시클로옥시제나아제 차단을 위해)를 함유하는 생리 식염수 용액 (PSS) 중 표준 조건하에서 등장력 전개의 분석을 위해 폐동맥의 짝지은 조직 분절을 강철 등자 사이에 현탁시켰다.
각 조직에 부하된 초기 장력은 2 g이었고, 이를 평형 기간 45 분에 걸쳐 유지하였다. 조직을 15 분 간격으로 PSS로 세척하였다. 45 분의 평형 기간 후에, 3x 10-2M KCl을 조직 생활성을 시험하기 위해 60 분 동안 적용하였다. 이어서 조직을 30 분 동안 강력하게 세척하였다. 이어서 소정 농도의 시험 화합물을 30 분 동안 첨가한 후 BANK에 의한 누적 농도-응답 곡선을 작성하였다. 곡선에서 각 조직이 2 연속 투여량에 대해 더 이상 이완하지 못하였을때 완결된 것으로 간주하였다. 이어서 BaCl2(3 x 10-2M)을 첨가하여 최대 표준 이완을 얻었다.
시험한 화합물의 최대 수축 크기가 통계적으로 유의하게 감소될 때 억제 백분율을 결정하였고 BaCl2표준 응답의 백분율로서 계산하였다. 경쟁적으로 작용하는 길항제를 위해, 시험한 각 농도에 대한 겉보기 해리 상수 (pKB)의 음의 로그값을 계산함으로써 효능을 결정하였다. P 값이 0.05 미만일 경우 짝지은 비교를 위한 스튜던트 t-시험을 사용하여 통계적인 의미를 결정하였다.
일반적으로, 시험된, NK2 길항제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 통상적으로 pKB값이 6 또는 이를 훨씬 초과하는 것으로 측정되어 시험 E에서 통계적으로 유의한 음의 로그 값의 겉보기 해리 상수를 갖는 것을 증명하였다.
NK1 및 NK2 생체내 기능 분석 (시험 F)
NK1 및(또는) NK2 수용체의 길항제로서의 화합물의 활성을 문헌 [Buckner et al., "Differential Blockade by Tachykinin NK1 and NK2 Receptor Antagonists of Bronchoconstruction Induced by Direct-Acting Agonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin, Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the AnesthetizedGuinea Pig." J. Pharm. Exp. Ther., 1993, Vol 267(3), pp1168-1175]에 기재된 바와 같이 시험용 동물 생체내에서 또한 증명하였다. 이 분석은 하기와 같이 수행하였다.
인도메타신 (10 mg/kg, 20 분), 프로판올올 (0.5 mg/kg, 15 분) 및 티오르판 (10 mg/kg, 10 분)으로 정맥내 미리 처리하고 마취시킨 기니아 피그에서 화합물을 시험하였다.
작용제의 농도를 증가시키기 전 각각 30 및 120 분 전에 길항제 또는 비히클을 정맥내 및 경구 투여하였다. 이러한 연구에서 사용된 작용제는 ASMSP (Ac-[Arg6, Sar9, Met(O2)11]-SP (6-11)) 및 BANK ([β-ala8]NKA(4-10))이었다.
투여된 정맥내 ASMSP는 NK1 수용체에 대해 선택성이고, BANK는 NK2 수용체에 대해 선택성이었다. 최대 응답을 제로 전도성 (GL, 1/RP)로서 정의하였다. ED50값을 계산하고 (기저선의 50 %로 GL을 감소시키는 작용제의 투여량), 음의 대수 (-logED50)로 전환시켰다. (P) 길항제의 존재 및 (A) 길항제의 부재하에서 얻은 ED50값을 효능의 표현인 투여량 비율 (P/A)을 계산하는데 사용하였다. 데이타는 평균 ±SEM로서 표현되었고, 통계적 차이는 ANOVA/터키-크레이머 (Tukey-Kramer) 및 스튜던트 t-시험을 사용하여 결정하고, 0.05 미만의 p를 통계적으로 유의하다고 간주하였다.
본 발명의 화합물은 상기 시험들에서 뚜렷한 활성을 나타내었으므로 NK1 및(또는) NK2 수용체가 관련된 질병, 예를 들어 천식 및 관련된 상태의 치료에 유용한 것으로 간주된다.
상기 방법에 의한 본 발명의 대표적인 화합물의 시험 결과를 하기 표 I에 나타내었다.
실시예 시험 D 시험 E 시험 F
NK1 pKb NK2 pKb NK1 P/A NK2 P/A
1 8.99 8.26 32.5 (2 시간) 21.4 (2 시간)
2 8.1 8.7 25.0 (2 시간) 83.0 (2 시간)
36 8.13 7.86 45.0 (1 시간) 20.6 (1 시간)
임상 연구
SP, NKA 및 NKB의 작용에 기인하는 효과의 범위 때문에, 이들의 작용을 차단할 수 있는 화합물은 또한 타키키닌 군에서 다른 신경전달물질의 생물학적 작용을 평가하는 또다른 도구로서 유용하다. 그 결과, 본 발명의 또다른 면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 전구체의, 새로운 질병 모델의 발달 및 표준화를 위한 약학 표준물로서의 용도 또는 SP 또는 NKA가 관련된 질병 치료용 신규 치료제를 개발하는데 사용하는 분석 또는 이들의 진단용 분석에 의해 제공된다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시될 것이고, 여기서 적절하고 달리 기재되지 않는다면,
(i) 달리 기재되니 않는한 온도는 섭씨 온도 (℃)로 나타내었고, 실온 또는 주위 온도 (즉, 18 내지 25 ℃ 범위의 온도)에서 조작을 수행하였다.
(ii) 유기 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하 (600 내지4000 파스칼, 4.5 내지 30 mmHg)에서 60 ℃ 이하의 조 온도에서 회전식 건조기를 사용하여 용매를 증발시켰다.
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 의미한다. 얇은 층 크로마토그래피 (TLC)를 실리카 겔 판에서 수행하였다.
(iv) 일반적으로 반응 진행 후 TLC를 수행하고 반응 시간을 단지 예시를 위해 제공하였다.
(v) 융점을 보정하지 않았고 (dec)는 분해를 의미한다.
(vi) 최종 생성물의 양성자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 만족할만 하였다.
(vii) 제공된 경우, NMR 데이타는 주된 특징적인 양성자의 델타 값 형태이고, 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 ppm으로 제공되고, 300 MHz에서 중수소화 클로로포름 (CDCl2)를 용매로 사용하여 결정된다. 신호 형태를 위한 통상적인 약어를 사용하고, AB 스펙트럼에 대해 직접 관찰한 이동을 기록하고, 짝지음 상수 (J)를 Hz로 제공하였는데, Ar은 이렇게 지시된 바에 따를 경우 방향족 양성자를 나타낸다.
(viii) 용매비를 부피:부피 (v/v) 조건으로 제공하였다.
(ix) 질량 스펙트럼 (MS)을 자동화 시스템을 사용하여 대기압 화학적 이온화 (APCI)로 실행하였다. 표시된 경우, a) 메탄 시약 가스 및 직접 노출 탐침을 사용한 탈착 화학 이온화 (CI) 또는 b) 전자 충격 (EI)와 같은 다른 이온화 방법을사용하였다. 주된 동위 원소 성분에 상응하는 질량 또는 거의 동등하게 존재하는 (동위 원소 분할) 다수 질량이 있는 화합물의 최저 질량을 기록하였다.
용어 및 약어: 용매 혼합물 조성을 부피 백분율 또는 부피비로 제공하였다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우, 특징적인 신호만을 기록하였다. atm; 대기압, Boc; t-부톡시카르보닐, Cbz; 벤질옥시카르보닐, DCM; 염화메틸렌, DMF; N,N-디메틸 포름아미드, DMSO; 디메틸 술폭시드, Et2O; 디에틸 에테르, EtOAc; 에틸 아세테이트, FAB; 급속 원자 충격, h: 시간(들), HPLC; 고압 액체 크로마토그래피, min; 분, NMR; 핵자기 공명, psi; 파운드/인치2, TFA; 트리플루오르아세트산, THF; 테트라히드로푸란.
화학식 I의 화합물의 실시예를 환원성 아미노화 반응 [공정 a), 화학식 III 및 IV의 화합물을 반응시킴] 또는 아실화 반응 [공정 b); 화학식 V 및 VI의 화합물을 반응시킴]에 의해 얻었다.
표준 환원성 아미노화 반응은 NaBH3CN (1.7 당량)을 첨가하기 전에 아민 (1 내지 1.2 당량), 알데히드 (1 내지 1.2 당량) 및 아세트산 (2 당량)을 메탄올 중에서 5 내지 60 분 동안 교반하는 전형적인 공정을 나타낸다. 1 내지 16 시간 후, 반응물을 임의로 농축하고 DCM 중에 용해하고 포화 중탄산나트륨으로 세척한 후 크로마토그래피로 정제하였다.
표준 아실화 반응은 염화산 (1 내지 1.2 당량)을 DCM 중의 아민 (1 내지 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량)의 교반 용액에 첨가하는 전형적인 공정을 나타낸다. 1 내지 16 시간 후, 반응물을 임의로 농축하고 DCM 중에 용해하고 포화 중탄산나트륨으로 세척한 후 크로마토그래피로 정제하였다.
최종 화합물이 시트르산염으로 전환되는 것이 언급될 경우에는, 유리 염기를 메탄올 중 시트르산 (1 당량)과 합하고 감압하에서 농축하고 진공하에서 건조하였다 (25 내지 70 ℃). 화합물이 Et2O로부터 여과에 의해 단리되는 것이 나타날 경우에는, 화합물의 시트르산염을 Et2O중에서 12 내지 18 시간 동안 교반하고 여과에 의해 제거하고 Et2O로 세척하여 25 내지 70 ℃의 진공하에서 건조하였다. 몇몇 경우, 유리 염기를 DCM 또는 아세토니트릴 중에 용해하고 메탄올 중 시트르산과 합하고 얻은 혼합물을 농축하여 임의로 Et2O로 세척하였다.
최종 화합물이 염산염으로 전환되는 것이 언급될 경우에는, Et2O 중의 HCl 용액을 DCM 또는 메탄올 중 정제된 유리 염기의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수거하고 진공하에서 건조하였다.
<실시예 1>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-l-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드
3-시아노-l-나프토산 (0.1 g, 0.5 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 g, 1.26 mmol) 및 무수 DCM (2.5ml)을 함유하는 교반 용액을 무수 DCM (1.0 ml) 중의 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 용액 (TFFH)(0.16 g,0.60 mmol)으로 처리하였다. 10 분 후, N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민 (0.22 g, 0.5 mmol) 및 무수 DCM (0.6 ml)을 함유하는 용액을 첨가하고 용액을 60 시간 동안 교반한 후 DCM 및 1 M 수성 아세트산으로 희석하였다. 혼합한 후, 층을 분리되도록 하고 유기층을 제거하고 수성층을 추가의 DCM (2회)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 세척하고 (포화 NaHC03), 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 DCM을 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (DCM 중 O 내지 1O % CH3OH)에 의해 정제에 의해 백색 발포성 잔류물로서 표제 화합물 (0.25 g)을 얻었다. MS: m/z 632 (M+H). 생성물을 시트르산염으로 전환시키고 정제에 의해 Et2O로부터 단리하여 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-l-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드 시트르산염 수화물 (1:1:0.75) (290 mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS: m/z 632 (M+H). C35H35Cl2N302S C6H807·O.75 H20의 분석: 이론값: C, 58.74; H, 5.35, N, 5.0l. 실측값: C, 58.74;H, 5.24;N, 5.02. 표제 화합물을 또한 유사한 방법으로 시트르산염 수화물로 전환시킬 수 있다 (1.0:1.0:1.0).
다르게는, 아민을 1-시아노-1-나프토일 클로라이드와 반응시켜 상기 표제 화합물을 제조하였다. 필요한 산 클로라이드를 하기와 같이 제조하였다: 3-시아노-1-나프토산 (0.18 g, 0.93 mmol) 및 무수 DCM (7.5 ml)을 함유하는 교반 혼합물을 주위 온도에서 염화옥살릴 (0.14 g, 1.15 mmol) 및 무수 DMI (10 ㎕)로 처리하였다. 4 시간 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 회백색 고체 잔류물을 무수 DCM에 용해하고 더 정제하지 않고 사용하였다. 표준 아실화 반응 조건을 사용하여, 3-시아노-1-나프토일 클로라이드를 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민과 반응시켰다. 생성물을 시트르산염으로 전환시키고 정제에 의해 Et2O로부터 단리하여 백색 고체로서 시트르산염 (740 mg)을 얻었다. MS: m/z 632 (M+H). C34H35Cl2N304S·C6H807·0.5 H2O·0.40 C4H10O4(Et2O)의 분석: 이론값: C, 59.26; H, 5.60; N, 4.87. 실측값: C, 59.14 ;H, 5.52; N, 4.78. 유사한 방법으로, 표제 화합물을 또한 시트르산염 수화물로 전환시킬 수 있다 (1.0:1.0:0.5).
필요한 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-l-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민을 하기와 같이 제조하였다:
(a) N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-l-피페리디닐]부틸]-N-메틸-N-Boc-아민
(S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-N-Boc-아민 (문헌 [Miller, SC; WO 9505377]) (51.7 g, 149.3 mmol), 4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-피페리딘 (문헌 [Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ, Jr.; Veale, CA., WO 9516682]) (36.7 g, 164.3 mmol) 및 빙초산 (9.9 g, 165.0 mmol)을 메탄올 (1000 ml)중에 용해하고, 이 용액을 15 분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (10.4 g, 165.5 mmol)를 고체로서 30 분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산 나트륨 (500 ml)으로 처리하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하고 수성 잔류물을 DCM (4 x 4OO ml)로 추출하였다. 유기층을 염수 (300 ml)로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 여과하여 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 6% 메탄올)에 의해 정제하여 백색 발포체 (77.2 g, 93 %)를 얻었다. MS: 553 (M+H).1H-NMR (CDCl3) δ1.40 (s,9H,t-C4H9); 1.61-2.04 (m, 9H, CH); 2.14-2.23 (m,2H, CH); 2.62-2.79 (m,6H,NCH3,SOCH3); 2.91-3.00 (m, 3H,CH); 3.27-3.54 (m,2H,CH); 7.00-7.09 (m,1H,방향족), 7.21-7.53 (m,5H,방향족), 7.95-8.04 (m,1H,방향족).
(b) N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-l-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-l-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민-N-Boc-아민 (77.0 g, 139.0 mmol)을 DCM (1200 ml) 중에 용해하였다. 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (160.0 g, 1.40 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산 (80.0 g, 0.70 mol)을 더 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 더 교반하였다. 혼합물을 수성 탄산나트륨 (225 g, 물 1500 ml), 물 (2 x 5OO ml)로 세척한 후, 건조하였다 (MgSO4). 여과하고 농축하여 황색 고무로서 조생성물을 얻었다. 크로마토그래피 (0 내지 20% 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 연황색 발포체 (61.8 g, 98%)을 얻었다. MS: 453 (M+H).1H-NMR (CDCl2) δ1.64-2.09 (m,7H,CH); 2.27-2.35 (m,2H,CH); 2.46 (s, 3H,NCH3); 2.68 (s, 3H, SOCH3); 2.74-3.05 (m,7H,CH); 3.39-3.78 (bs,1H,NH); 7.07-7.10 (m,1H,방향족); 7.23-7.50 (m,5H,방향족); 7.95-7.99 (m,1H,방향족).
필요한 3-시아노-l-나프토산 (문헌 [Dewar, JS and Grisdale, PJ; J. Amer. Chem. Soc., 84, 3541-3546 (1962)])을 하기와 같이 제조하였다.
(c) 3-시아노-l-나프토산
문헌 [Rule, IIG and Thompson, SB; J. Chem. Soc. 1764-1767 (1937)]의 공정을 사용하여, 1,8-나프탈산 무수물을 3-브로모-1-나프토산으로 브롬화하고 전환시켰다. 이를 하기 공정을 따라 메틸 3-브로모-1-나프토에이트로 에스테르화시켰다.
3-브로모-1-나프토산 (103.0 g, 410 mmol)을 DCM (1250 ml)에 용해하고 이 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 염화옥살릴 (67.5 g, 532 mmol)을 한번에 첨가한 후 촉매량의 DMF (1.5 ml)를 첨가하고 얻은 용액을 주위 온도로 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 2회 농축하였다. 얻어진 산 클로라이드를 메탄올 (1250 ml) 중에 용해하고 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (용리액: DCM:헥산 1:3)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 3-브로모-1-나프토에이트 (106.9 g, 98 %)를 얻었다.1H-NMR (CDCl3) δ 4.01 (s,3H,C02CH3); 7.50-7.69 (m, 2H,방향족), 7.78-7.87 (d,1H,방향족); 8.18 (s,1H,방향족); 8.25 (s,1H,방향족); 8.80-8.94 (d, 1H,방향족). 문헌 [Dewar, JS and Grisdale, PJ; J. Amer.Chem. Soc., 84, 3541-3546 (1962)]의 공정을 사용하여, 메틸-3-브로모-1-나프토에이트를 메틸 3-시아노-1-나프토에이트로 전환시키고 표제 화합물로 비누화시켰다 (LiOH).
<실시예 1A>
실시예 1의 표제 화합물을 또한 하기 방법으로 제조할 수 있다.
a) -60 ℃ 내지 -50 ℃에서 디클로로메탄 (5 ml) 중의 무수 디메틸술폭시드 (1.69 g)을 디클로로메탄 (12 ml) 중의 염화옥살릴 (l.37 g)에 첨가하였다. 디클로로메탄 (14 ml) 중의 N-[(S)-2(3,4-디클로로페닐)-4-옥소-부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (2.31 g)을 이 용액에 교반하면서 첨가하였다. 30 분 후, 트리에틸아민 (2.19 g)을 첨가하고 반응물을 저온에서 1 시간 더 교반한 후 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응물을 HCl로 켄칭하고, 유기상을 HCl, 포화 NaHC03및 염수로 세척하였다. 이어서 주위 온도에서 유기상을 디클로로메탄 중의 4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]피페리딘 (1.33 g)의 슬러리에 적가하였다. 15 분 후, 보란-피리딘 착물 (0.25 g)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 물로 켄칭하고 디클로로메탄상을 염수로 세척하고 감압하에서 농축하여 연갈색 발포체를 얻었다.
이를 고온 에탄올 중의 푸마르산 등가물로 처리하였다. 이 용액을 70 ℃에서 교반하고 천천히 주위 온도로 냉각하여 표제 화합물의 수소 푸마르산염의 결정을 형성하였다 (에탄올/물로부터 재결정).
<실시예 2>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-{4-메톡시-(S)-2-메틸술피닐페닐}-l-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드 시트레이트
실시예 1A와 유사한 방법으로, -60 ℃내지 -50 ℃에서 디클로로메탄 중의 무수 디메틸술폭시드를 디클로로메탄 중의 염화옥살릴에 첨가하였다. 디클로로메탄 중의 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소-부틸]-N-메틸-시아노-l-나프타미드를 이 용액에 교반하면서 첨가하였다. 30 분 후, 트리에틸아민을 첨가하고 반응물을 저온에서 3.5 시간 더 교반한 후 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응물을 HCl로 켄칭하고 유기상을 HCl, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 이어서, 20 ℃에서 유기상을 메탄올 중의 4-[4-메톡시-(S)-2-메틸술피닐페닐]피페리딘 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 보란-피리딘 착물을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 20 시간 동안 교반하고 HCl로 켄칭하고 디클로로메탄상을 HCl, NaHCO3및 염수로 세척하고 감압하에서 농축하여 황색 발포체를 얻었다.
이를 고온 에탄올 중의 푸마르산 등가물로 처리하였다. 이 용액을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 환류하여 가열하고 물을 적가하였다. 1 시간 더 환류한 후, 혼합물을 천천히 주위 온도로 냉각시켜 표제 생성물의 수소 푸마르산염의 결정을 형성하였다 (에탄올/물로부터 재결정됨).
또다른 공정에서, 표제 화합물을 메탄올 중에서 아세트산과 나트륨 시아노보로히드리드와 환원성 아미노화 반응에 의해 제조하고 하기와 같이 시트르산염으로전환시켰다.
7 ml의 MeOH 중의 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소-부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드 (0.154 g) 및 4-(4-메톡시-2-(S)-메틸술피닐페닐)피페리딘 (0.097 g)의 교반 용액에 35 ml의 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 나트륨 시아노보로히드리드 0.045 g을 첨가하였다 (2 ml MeOH 용액으로서). 반응 혼합물을 실온의 N2분위기하에서 밤새 (18 시간) 교반하였다. 이러한 기간의 말기에 반응물을 포화 NaHCO310 ml로 켄칭하고 증발시키고 H20 10 ml에 용해하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4상에서 건조하고 여과하고 감압하에서 농축하고 실리카 (19:1, CH2Cl2:MeOH w/0.5 % NH3(aq))상에서 크로마토그래피로 정제에 의해 발포체를 얻었다. 정제한 생성물을 CH2Cl23 ml중에 용해하고 HCI(g) 포화 Et2O 3 ml를 함유하는 Et2O 50 ml로 처리하였다. 10 분 동안 교반 후, 침전물을 안정된 N2스트림하에서 여과하여 백색 분말 0.210 g을 얻었다; mp 165-170 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 1.60-2.40 (m,5), 2.55-2.65 (m,3), 2.71 (s,3), 2.80-3.30 (m,5), 3.36 (s,3), 3.45-3.70 (m,3), 3.82 (s,3), 6.85-7.09 (m,10), 8.10 (m,1), 8.63 (m,1), 10.64 (m,1); MS: m/z 662 (M+H).
필요한 4-(4-메톡시-2-(S)-메틸술피닐페닐)-피페리딘을 하기와 같이 제조하였다:
(a) 2-브로모-5-메톡시페놀 (2)
1,1,1-트리클로로에탄 (TCE) 500 ml 중의 3-메톡시페놀 (129.03 g) 및 벤조일 퍼옥시드 (1.00 g)의 용액에 브롬 용액 (1,1,1-TCE 150 ml 중의 167.90 g)을 1 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가하는 동안 반응 플라스크에 GE 태양등 (275 와트, 120 볼트)를 조사하여 온건한 환류를 야기하였다. 방출된 HBr을 NaHCO3126.02 g 및 H2O 800 ml의 용액을 함유하는 비이커에 트랩핑하였다. 브롬의 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 N2로 20 분 동안 퍼징하였다. 수성 추출물의 pH가 중성이 될때까지 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 추출하였다.
유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고 여과하고 감압하에서 농축하여 붉은색 오일을 얻었다. 조생성물을 진공 증류 (150 ℃, 150 millitor)에 의해 정제하여 점성 액체 161.78 g을 얻었다;1H NMR (CDCl3) δ 3.77 (s,3), 5.57 (s,1), 6.42(m,1), 6.60 (d,1), 7.30 (d,1).
(b) 2-브로모-5-메톡시-(N,N-디메틸티오카바모일옥시)페놀 (3)
DMF 1 ℓ 중의 2-브로모-5-메톡시페놀 (161.78 g) 및 1,4-디아자비시클로-[2.2.2]옥탄 (180.03 g)의 교반 용액에 디메틸티오카바모일 클로라이드 200 g을 30 분에 걸쳐 별개로 50 g씩 4번 천천히 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 N2분위기하에서 밤새 (18 시간) 교반하였다. 이 기간의 말기에 혼합물을 신속히 교반하면서 증류된 H2O 4 ℓ에 부었다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고 H2O로 세척하였다. 조생성물을 4 시간 동안 공기 건조하고 메탄올로부터 결정화하여 백색 결정 (139.19 g)을 얻었다;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.38 (s,3), 3.47 (s,3), 3.79 (s,3), 6.71 (m,2), 7.45 (m,1); MS: m/z 290 (M+H).
(c) 4-브로모-3-(N,N-디메틸카바모일티오)메톡시벤젠 (4)
2-브로모-5-메톡시-(N,N-디메틸티오카바모일옥시)페놀 (139.19 g) 및 N,N-디에티아닐린 (350 ml)의 용액을 탈기시킨 후 (4 회), N2하에서 환류하면서 3.5 시간 동안 가열하였다. 얻은 갈색 용액을 약 100 ml로 농축하고 (단경로 증류) 잔류물을 신속히 교반하면서 빙냉 6N HCl 500 ml에 부었다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 Et2O 100 ml를 첨가하고 형성된 대량의 침전물을 여과에 의해 수거하였다. 황갈색 침전물 (조 생성물)을 간단히 공기 건조하여 두었다. 여액을 Et2O로 추출하였다.Et2O 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에서 농축하여 갈색 고체 (또다른 조생성물)를 얻었다. 조생성물을 메탄올로부터 결정화하여 정제하여 회백색 결정 (82.04 g)을 얻었다;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (br s,3), 3.12 (br s,3), 3.79 (s,3), 6.82 (dd,1), 7.19 (d,1), 7.55 (d,1); MS: 290 (M+H).
(d) 4-브로모-3-(메틸티오)-메톡시벤젠 (5)
메탄올 500 ml 중의 KOH (120.01 g)의 교반 용액에 4-브로모-3-(N,N-디메틸카바모일티오)메톡시벤젠 82.04 g을 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 환류하면서 2 시간 동안 가열한 후 0 ℃로 냉각하고 6 N HCl 400 ml로 중화시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조하고 여과하고 감압하에서 농축하여 연갈색 액체를 얻었다. 이러한 액체를 무수 DMF 600 ml중에 용해하고 무수 K2CO380.90 g으로 처리하였다. 얻은 혼합물을 20 분 동안 교반한 후 메틸 요오다이드 68.40 g을 15 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 얻은 혼합물을 N2분위기하 실온에서 밤새 (18 시간) 교반하였다. 이 기간의 말기에 반응 혼합물을 증류 H2O 2.8 ℓ에 붓고 EtO2로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 감압하에서 건조하여 연황색 액체 (65.03 g)를 얻었다;1H NMR (CDCl3) δ 2.45 (s,3), 3.80 (s,3), 6.55 (dd,1), 6.66 (d,1), 7.39 (d,1).
(e) 4-히드록시-4-(4-메톡시-2-메틸티오페닐)-N-Cbz-피페리딘 (7)
염화세륨 (III) 7수화물 (181.38 g)을 100 ℃의 고압하에서 2 일 동안 가열한 후 140 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 이 물질을 기계식 교반기가 장치된 건조된 플라스크로 옮기고 무수 THF 700 ml중에 현탁시키고 -78 ℃로 냉각하면서 교반하였다. 무수 THF 500 ml 중의 4-브로모-2-(메틸티오)메톡시벤젠을 -78 ℃로 냉각하고 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액 111.5 ml)를 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안 반응 플라스크의 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하였다. 이 혼합물을 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 넓은 공경의 절연 캐뉼라를 통해 -78 ℃에서 CeCl3의 교반 현탁액을 함유하는 플라스크로 옮겼다. 얻은 복숭아색 현탁액을 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 1-벤질옥시카르보닐-4-피페리돈 (무수 THF 200 ml 중의 65.1 g) 용액을 캐뉼라를 통해 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 (18 시간) 교반하였다. 이 기간의 말기에 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 500 ml로 켄칭하고 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 기울여 따르고 감압하에서 농축하여 두었다. 남아있는 회색 현탁액을 DCM 1 ℓ과 교반하고 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하였다. 셀라이트 여과 케이크를 DCM으로 세척하였다. 모든 유기 추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조하여 여과하고 농축하여 점성 오일을 얻었고 이를 감압하 실리카상에서 크로마토그래피로 정제 (1:1, EtOAc:헥산)하여 오일 85.00 g을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 1.99 (m,2), 2.12 (m,2), 2.52 (s,3), 3.39 (m,2), 3.81 (s,3), 4.10 (m,3), 5.15 (s,2), 6.71(dd,1), 6.95 (d,1), 7.24 (d,1), 7.37 (m, 5); MS: 387 (M+H).
(f) 4-(4-메톡시-2-메틸티오페닐)-N-Cbz-피페리딘 (8)
트리에틸실란 (29.12 g) 중의 4-히드록시-4-(4-메톡시-2-(메틸티오)페닐)-N-Cbz-피페리딘 (50.09 g)의 신속히 교반된 빙냉 슬러리에 트리플루오로아세트산 (29.60 g)을 천천히 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 (18 시간) 교반하였다. 이 기간의 말기에 혼합물을 포화 NaHCO3300 ml중에 붓고 DCM로 추출하였다. 추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조하여 여과하고 감압하에서 농축하여 오일을 얻었다. 생성물을 실리카상에서 크로마토그래피로 정제 (40:1 내지 20:1 구배, DMC:EtOAc)하여 오일 42.50 g을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 1.57 (m,2), 1.83 (d,2), 2.46 (s,3), 2.91 (m,2), 3,06 (tt,1), 3.80 (s,3), 4.33 (m,2), 5.14 (s,2), 6.68 (dd,l), 6.76 (d,l), 7.04 (d,l), 7.36 (m,5); MS: m/z 394 (m+Na).
(g) 4-(4-메톡시-2-(S)-메틸술피닐페닐)-N-Cbz-피페리딘 (9)
500 ml 플라스크에 디에틸-D-타르트레이트 11.56 g, 무수 DCM 140 ml, 티타늄 (IV) 이소프로프록시드 7.96 g 및 H20 0.50 g을 첨가하였다. 연황색 용액을 30 분 동안 교반한 후 DCM 40 ml 중에 용해된 4-(4-메톡시-2-메틸티오페닐)-N-Cbz-피페리딘 10.78 g으로 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 -30 ℃로 미리 냉각된 물/글리콜 조에 침지하였다. 30 분 동안 교반한 후 (조 온도 -36 ℃) 노난중의 tert-부틸히드로퍼옥시드 6M 용액 5.6 ml을 반응 혼합물에 천천히 첨가하고 N2분위기하에서 6 일 동안 교반하였다 (조 온도 -38 ℃). 이 기간의 말기에 반응물을 H2O 50 ml로 켄칭하고 실온으로 가온하면서 1 시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 혼합물을 2.5 M NaOH 100 ml로 처리하고 20 분 동안 더 교반하고 셀라이트를 통해 여과하여 층을 분리하였다.
여과 케이크를 DCM으로 2회 세척하고 각 부분을 수성층을 추출하는데 사용하였다. 유기 추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조하여 여과하고 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 것을 실리카상에서 크로마토그래피로 정제 (4:1, EtOAc:DMC)하여 연황색 오일을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ1.62 (m,2), 1.79 (m,2), 2.86 (m,3), 2.87 (s,3), 4.34 (m,2), 5.16 (s,2), 7.00 (dd,1), 7.18 (d,1), 7.36 (m,5), 7.52 (d,1); MS: m/z 410 (m+Na).
(h) 4-(4-메톡시-2-(S)-메틸술피닐페닐)피페리딘 (1O)
1:1 EtOH:H20 20 ml 중의 KOH (1.50 g)의 용액에 4-(4-메톡시-2-(S)-메틸술피닐페닐)-N-Cbz-피페리딘 1.23 g을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 N2분위기하에서 환류하면서 18 시간 동안 가열하고 증발시키고 H2O 10 ml중에 용해하고 CHCl3로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조하여 여과하고 감압하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피로 정제 (0.5 % 수성 NH4OH와함께 19:1, DMC:MeOH)하여 백색 고체 0.38 g을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ1.69 (m,2), 1.82 (m,2), 2.38 (m,1), 2.70 (s,3), 2.75 (m,2), 3.22 (m,2), 3.88 (s,3), 7.01 (dd,l), 7.28 (d,l), 7.51 (d,l); MS: 254 (M+H).
중간체 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드를 하기와 같이 제조하였다.
(i) 3-시아노-1-나프토일 클로라이드
3-시아노-1-나프토산 (실시예 1)(15.9 g, 80.6 mmol)을 DCM (450 ml) 중에 현탁하였다. 주위 온도에서 교반 현탁액에 염화옥살릴 (1.28 g, 100 mmol)을 한번에 첨가한 후, 촉매량 (5 방울)의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 혼합물을 진공에서 농축하고 톨루엔으로부터 잔류물을 2 회 농축하여 조 산 클로라이드를 연황색 고체 (17.4 g, 정량적)으로서 얻었다.1H NMR (300 MHz,d6아세톤) δ 7.86-7.91 (t,1H,방향족); 7.98-8.04 (t,1H,방향족); 8.28-8.32 (d,1H,방향족); 8.66-8.72 (d,1H,방향족), 8.80 (s,1H, 방향족); 8.93 (s,1H, 방향족).
(j) N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드
(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸아민 (문헌 [Miller, SC; WO 9410146]) (20.8g, 83.8 mmol)을 DCM (700 ml)중에 용해하였다. 교반 용액에 10 %수성 중탄산나트륨 (300 ml)을 첨가하고 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. DCM (300 ml)중에 용해된 3-시아노-l-나프토일 클로라이드 (17.4 g, 80.6 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 혼합물을 주위 온도로 가온하고 20 시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고 수성상을 DCM (300 ml)로 세척하였다. 합한 유기층을 건조하여 (Na2SO4) 여과하고 진공하에서 증발시켜 백색 발포체를 얻었다. 크로마토그래피 (실리카겔; DCM 중의 0-25 % 아세토니트릴)로 정제하여 목적 생성물을 백색 발포체 (27.0 g, 78 %)로서 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) δ1.46-1.60 (m, 1H,CH); 1.77-1.91 (m, 3H,CH); 4.38-4.41 (t,1H,CH); 4.54-4.57 (t,2H,CH); 6.43 (넓음, 1H,0H); 6.84-7.26 (m,2H,방향족); 7.44-7.54 (m,3H,방향족); 7.57-7.80 (m,7H,방향족); 8.04-8.33 (m,2H,방향족); 8.61 (s,1H,방향족).
다르게는, N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드를 하기와 같이 제조할 수 있다. 주위 온도에서 아세토니트릴 (36 ml) 중의 3-시아노-1-나프토산 (4.53 g)의 교반 슬러리에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.31 g)에 이어 아세토니트릴 중의 (S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸아민 (8.33 g)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 1:1 아세토니트릴:물 중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (5.26 g)을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고 HCl (68 ml) 및 메틸 t-부틸 에테르 (68 ml)을 연속적으로 첨가하였다. 유기상을 NaOH로 처리하고 45 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 냉각하고 세척하고 감압하에서 농축하여 발포체를 얻었다. 이 발포체를 아세토니트릴 중에 재용해하고 80 ℃로 가열하고 물을 첨가한 후 냉각하여 백색 고체로서 목적 생성물을 얻었다.
(k) N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드
DCM (350 ml)에 용해된 염화옥살릴 (15.9 g, 125.4 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 반응 혼합물의 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서 DMSO (19.6 g, 251 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸l-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드 (26.8 g, 62.7 mmol)의 용액을 DCM (350 ml) 중에 용해하고 혼합물의 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반되도록 한 후 -50 ℃로 가온하고 30 분 더 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고 DCM (70 ml) 중에 용해된 트리에틸아민 (25.4 g, 251 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 혼합물을 점차적으로 주위 온도로 가온되도록 하고 20 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0.5 N 염산 (2x250 ml), 물 (250 ml) 및 포화 중탄산나트륨 (250 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 여과하여 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔; DCM 중 0-20 % Et2O)으로 정제하여 연황색 발포체 (26.0 g, 97 %)로서 목적 생성물을 얻었다. MS: 425 (M+H).1H NMR (DMSO-d6) δ 2.63 (bs,3H,NCH3); 2.99-3.93 (m,5H,CH); 6.91-7.15(m,1H,방향족); 7.33-7.81 (m,6H,방향족); 8.62 (s,1H,방향족); 9.45 및9.73 (s,총 1H,CHO).
<실시예 3>
N-[2-(4-클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 이용하여 4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-피페리딘 (문헌 [Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ, Jr.; Veale, CA. WO 9516682])을 N-[2-(4-클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드와 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 618 (M+H); C34H36ClN3O4S·1.08 C6H8O7·1.0H2O의 분석: 이론값: C, 57.63, H, 5.57; N, 4.98; 실측값: C, 57.67; H, 5.47; N, 4.78.
필요한 알데히드를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 2-[[3-시아노-3-(4-클로로페닐)]프로필옥시]-2H-테트라히드로피란
THF (80 ml) 중의 60 % 수산화나트륨 (3.73 g, 93.3 mmol)의 교반 냉각 (0℃) 혼합물에 THF (20 ml) 중의 4-클로로벤질시아나이드 (13.0 g, 85.8 mmol)의 용액을 적가하고 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각하고 (얼음조) 2-(2-브로모에톡시)-2H-테트라히드로피란 (15 g, 71.7 mmol)을 적가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화 암모늄을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 (헥산 중의 30 %, 50 %, 60 % 및 80 % DCM)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (19.7 g, 98% 수율)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ 1.53-l.64 (m,4H,CH), 1.71-1.82 (m,2H,CH), 2.09-2.16 (m,2H,CH), 3.52-3.57 (m,2H,CH), 3.80-3.93 (m,2H,CH), 4.05-4.10 (t,1H,CH), 4.55-4.60 (m,1H,CH), 7.28-7.41 (m,4H,ArH). MS m/z 284 (M+H).
(b) 2-[[4-아미노-3-(4-클로로페닐)]부틸옥시]-2H-테트라히드로피란
에탄올 (20 ml) 중의 라니 니켈 (8.0 g)의 혼합물에 에탄올 (160 ml) 중의 2-[[3-시아노-3-(4-클로로페닐)]프로필옥시]-2H-테트리히드로피란 (25 g, 89.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 질소를 혼합물을 통해 5 분 동안 버블링하고 수산화암모늄 (30 %, 120 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 (50 psi)하에 5 일 동안 파르 (Parr) 장치에 설치하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 DCM 및 물을 첨가하여 층을 분리하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 (DMC 중의 1-5 % 메탄올)에 의해 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물 (13.0 g, 51%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ 1.51 (m,4H,CH), 1.65 (m,1H,CH), 1.74-1.82 (m,2H,CH), 1.95-2.01 (m,1H,CH), 2.76-2.97 (m,3H,CH), 3.16-3.18 (m,1H,CH), 3.41-3.44 (m,1H,CH), 3.57-3.80 (m, 2H,CH) 4.41-4.49 (dd,1H,CH), 7.11-7.16(m,2H,ArH), 7.28-7.30(m,2H,ArH). MS 284(M+H).
(c) 4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-부탄올
메탄올 (90 ml)중의 2-[[4-아미노-3-(4-클로로페닐)]부틸옥시]-2H-테트라히드로피란 (13.O g, 45.7 mmol)의 교반 용액에 6N HCl (11 ml)을 첨가하고 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물 중에 용해하였다. 수용액을 Et2O으로 추출하고 5N 수산화나트륨으로 pH를 14로 조절하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 여과하여 표제 화합물 (9.0 g, 99 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ 1.80-1.96 (m,2H,CH), 2.53 (s,3H,OH,NH), 2.71-2.75 (m,1H,NH), 2.83-3.00 (m,2H,CH), 3.49-3.57 (m,1H,CH), 3.63-3.70 (m,1H,CH), 7.10-7.15 (dd,2H,ArH),7.27-7.3O (dd, 2H,ArH). MS m/z 200 (M+H).
(d) 3-(4-클로로페닐)-4-(에톡시카르보닐아미노)-1-부탄올
DCM (125 ml) 중의 3-(4-클로로페닐)-4-아미노-1-부탄올 (9.0 g, 45 mmol) 및 트리에틸아민 (7.2 ml, 51.8 mmol)의 교반 냉각 (-40 ℃) 용액에 에틸 클로로포르메이트 (4.7 ml, 49.5 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 1N HCl (60 ml)에 부었다. 유기층을 1N HCl (70 ml), 포화 중탄산나트륨 (70 ml)으로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 여과하고 용매를 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물 (11.4 g, 93 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ 1.18-1.23 (t,3H,CH), 1.75-1.84 (m,1H,CH), 1.90-1.99 (m,1H,CH), 2.94-2.99 (m,1H,CH), 3.21-3.30 (m,1H,CH), 3.47-3.65 (m,3H,CH), 4.04-4.11 (q,2H,CH), 4.58 (s,1H,OH 또는 NH), 7.12-7.15 (d,2H,ArH), 7.26-7.37 (m, 2H, ArH); MS m/z 272 (M+H).
(e) 3-(4-클로로페닐)-4-N-메틸아미노-1-부탄올
이러한 물질은 보고되어 있지만 (문헌 [H. Kubota, A.Kafefuda, H. Nagaoka, 0. Yamamoto, K. Ikeda, M. Takeuchi, T. Shibanuma, Y. Isonuma, Chem. Pharm. Bull., 46(2), 242-254 (1998)) 제조법은 예시되어 있지 않으므로 본원에 제시한다. 리튬 알루미늄 히드리드 (3.36 g, 93 mmol) 및 THF (55 ml)의 교반 냉각 (0 ℃) 혼합물에 THF (110 ml)중의 3-(4-클로로페닐)-4-(에톡시카르보닐아미노)-1-부탄올 (11.4 g, 42 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 환류하에서 1 시간 동안 가열하고 냉각하고 (얼음조) 포화 황산나트륨 (14 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 황산나트륨 (14 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하고 THF로 세척하고 여액을 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피하여 (DCM 중의 1-10 % 메탄올) 황색 오일로서 표제 화합물 (5.85 g, 65 %)를 얻었다.1H-NMR (CDCl3) δ 1.86-1.94 (m,2H,CH), 2.44 (s, 3H,CH), 2.69-2.86 (m,5H,CH,OH 및 NH), 3.51-3.58 (m,1H,CH), 3.66-3.77 (m,1H,CH), 7.09-7.12 (d,2H,CH), 7.25-7.29 (d,2H,CH). MS m/z 214 (M+H).
(f) N-[2-(4-클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프탈렌카르복스아미드
무수 DCM (12 ml)중의 3-니트로-1-나프토산 (문헌 [Kice, JL, Lotey H; J. Org. Chem., 54, 3596 (1989) (0.76 g, 3.5 mmol) 교반 혼합물에 염화옥살릴 (0.38 ml, 4.38 mmol) 및 DMF (30 ㎕)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 농축하여 회백색 고체로서 산 클로라이드 (0.824 g, 정량적)를 얻었고 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. 3-(4-클로로페닐)-4-메틸아미노-1-부탄올 (0.745 g, 3.5 mmol), DCM (3O ml) 및 1N NaOH (4.37 ml)의 교반 냉각 (0 ℃) 혼합물에 DCM (12 ml) 중의 3-니트로-1-나프토일 클로라이드 (0.824 g, 3.5 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하고 물을 첨가하고 층을 분리하고 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 (Et2O중 O%, 50%, 100% EtOAc)하여 연황색 고체로서 표제 화합물 (1.25 g, 87 %)을 얻었다. MS m/z 413 (M+H).
(g) N-[2-(4-클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드
DCM (10 ml) 중의 염화옥살릴 (0.4 ml, 4.55 mmol)의 교반 냉각 (-78 ℃) 용액에 DCM (5 ml) 중의 DMSO (0.64 ml, 9.10 mmol) 용액을 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 5 분 동안 교반하고 DCM (6 ml) 및 DMSO (3.4 ml)중의 N-[2-(4-클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프탈렌카르복스아미드 (1.25 g, 3.03 mmol) 용액을 적가하였다. 용액을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하고 트리에틸아민 (2.54 ml, 18.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서 용액을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. DCM (75 ml) 및 1N HCl (75 ml)를 첨가하고 층을 분리하고 유기층을 건조하고 (MgSO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카겔; Et2O 중 DCM, 1:1)하여 연황색 고체로서 목적 화합물 (1.15 g, 92 %)을 얻었다. MS m/z 411 (M+H).
<실시예 4>
N-[2-(4-클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-피페리딘 (문헌 [Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ, Jr.; Veale, CA., WO 9516682])을 N-[2-(4-클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프탈렌카르복스아미드와 반응시키고 시트르산 염으로 전환시켰다.1H NMR (CDCl3)(아미드 회전 이성질체가 명백함) δ8.19 (s), 7.92 (m), 7.67-7.32 (br,m), 6.98-6.58 (br,m), 4.49-3.98 (br,m), 3.49-1.25 (br,m), 0.87 (t, J=7.5); MS m/z 598.3 (M+H).
필요한 알데히드를 하기와 같이 제조하였다.
(a) N-[2-(4-클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드
염화옥살릴 (195 ㎕, 2.23 mmol)을 DCM (10 ml)중의 3-시아노-1-나프토산 (실시예 1, (c))(400 mg, 2.03 mmol) 용액에 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 교반하고 그 동안 DCM 중의 10 % DMF 3개 분량 (각 30 ㎕)을 첨가하였다. 용액을 감압하에서 백색 분말로 농축하고 진공에서 건조하고 DCM (15 ml) 중에 용해하였다. 0 ℃로 냉각 후, N-[2-(4-클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸아민 (실시예 3)(434 mg, 2.03 mmol,DCM 5 ml에 용해됨) 및 NaOH (1.0 M, 2.54 ml)를 첨가하였다. 실온으로 가온 후 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 0.5 M HCl 및 포화 중탄산나트륨의 30 ml 분량씩으로 추출하고 건조하고 (MgSO4) 여과하고 감압하에서 농축하여 연황색 발포체 (692 mg, 1.76 mmol, 87 %)를 얻었다.1H NMR (CDCl3) (아미드 회전 이성질체가 명백함) δ 8.09 (s), 7.85 (m), 7.72-7.50 (br,m), 7.43-4.35 (br,m), 6.92 (d,J=6.3), 6.85 (d, J=7.8), 6.69 (m), 6.65 (m), 4.57 (br,m), 3.99 (br,m), 3.70 (m), 3.50-3.10 (br,m), 2.67 (s), 2.03 (m), 1.89 (m), 1.58 (m); MS m/z 393.0 (M+H).
(b) N-[2-(4-클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드
-70 ℃에서 DCM (5 ml) 중의 염화옥살릴 (219 ㎕, 2.51 mmol)의 교반 용액에 DCM (5 ml) 중의 DMSO (356 ㎕, 5.01 mmol) 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다.
15분 동안 교반 후, N-[2-(4-클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (788 mg, 2.01 mmol)을 DCM (5 ml)중의 용액으로서 적가하였다.
-70 ℃에서 45 분 동안 교반을 계속하고 -45 ℃로 가온하고 30 분 동안 교반하였다.
용액을 -70 ℃로 냉각하고 트리에틸아민 (1.41 ml, 10.03 mmol)(DCM 5 ml 중에 용해됨)을 적가하였다. 15 분 동안 교반 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 DCM으로 희석하고 0.5 N HCl (30 ml), 포화 중탄산나트륨 (30 ml)으로 추출하고 건조하고 (MgSO4) 투명한 오일로 농축하고 이를 크로마토그래피 (헥산 중 50% EtOAc)로 정제하여 투명한 오일 (543 mg, 1.39 mmol, 70 %)로서 생성물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) (아미드 회전 이성질체가 명백함) δ9.71 (s), 9.60 (s), 8.18 (m),7.86 (t, J=7.8), 7.68-7.29 (m), 7.51 (m), 6.87, (t, J=7.2), 6.67 (d,J=8.4),6.57 (m), 4.56 (br,m), 3.98 (br,m), 3.71 (br,m), 3.42 (m), 2.97 (m), 2.67 (m); MS m/z 391.0 (M+H).
<실시예 5>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-메틸술피닐-6-플루오로페닐]-1-피페리디닐]-부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[(S)-3,4-(디클로로페닐)-4-옥소-부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드를 4-(2-메틸술피닐-6-플루오로페닐)-피페리딘과 반응시키고 시트르산 염으로 전환시켰다. MS m/z 650 (M+H); C35H34Cl2N3O2SF·1.05 C6H8O7·1.1H2O의 분석: 이론값: C, 56.87, H, 5.15; N, 4.81; 실측값: C, 59.88; H, 5.16; N, 4.71.
필요한 4-(2-메틸술피닐-6-플루오로페닐)-피페리딘을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 4-(2,6-디플루오로페닐)-피리딘
물 (10 ml) 중의 4-브로모-피리딘 히드로클로라이드 (1.12 g, 5.76 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.2 g, 0.173 mmol), 벤젠 (12.5 ml) 및 탄산나트륨 (2.14 g, 20.2 mmol)의 교반 혼합물에 에탄올 (3 ml) 중의 2,6-디플루오로벤젠 보론산 (1.0 g, 6.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 밤새 가열하고, EtOAc로 추출하고 건조하고 (MgSO4) 여과하고 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (0.19 g, 16 %)로서 생성물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (d,2H), 7.40 (m,3H), 7.05 (t,2H). MS m/z 192 (M+H).
(b) 4-(2-티오메틸-6-플루오로페닐)-피리딘
DMF (10 ml) 중의 4-(2,6-디플루오로페닐)-피리딘 (0.45 g, 2.35 mmol), 메틸 머르캅탄 나트륨 염 (0.21 g, 3.00 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaCl로 희석하고 유기층을 건조하고 여과하고 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 (0.44 g, 85 %)로서 생성물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ8.71 (d,2H), 7.32 (m,3H), 7.07 (d,1H), 6.97 (t,1H), 2.39 (s,3H). MS m/z 220 (M+H).
(c) 4-(2-티오메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘
에탄올 (20 ml) 중 4-(2-티오메틸-6-플루오로페닐)-피리딘 (0.54 g, 2.46 mmol), HCl (0.5 ml) 및 PtO2(0.54 g)의 혼합물을 수소 (50 psi) 하에서 22 시간 동안 흔들었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에탄올로 세척하고 농축하고 EtOAc 및 포화 NaHCO3로 희석하였다. 유기층을 건조하고 여과하고 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 분홍색 고체 (0.14 g, 25 %)로서 생성물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ7.16 (m,1H), 7.97 (d,1H), 6.80 (m,1H), 3.17 (m,2H), 2.70 (t,2H), 2.46 (s,3H), 2.08 (q,2H), 1.70 (m,4H). MS m/z 226 (M+H).
(d) 4-(2-메틸술피닐-6-플루오로-페닐)-피페리딘
Et2O (0.7 ml, 0.68 mmol) 중의 4-(2-티오메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘 (0.14 g, 0.62 mmol), Et2O (5 ml) 및 1N HCl의 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하고 증발시켰다. 0 ℃에서 디옥산 (3.7 ml) 및 에탄올 (1.8 ml) 중의 잔류물에 물 (1 ml) 중의 과요오드산나트륨 (0.14 g, 0.654 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 9 일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올 (5 ml) 중에 용해하였다. 메탄올 (2 ml)중 KOH (0.035g, 0.62 mmol)을 첨가하고 용액을 여과하였다. 여액을 농축하고 DCM중에 재용해하였다. 용액을 다시 여과하고 여액을 농축하여 연황색 오일 (0.15 g, 정량적)로서 생성물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (d,1H), 7.44 (m,1H), 7.16 (m,1H), 3.22 (m,2H), 2.70 (m, 5H), 2.18 (m, 2H), 1.84 (s,2H), 1.74 (d,1H), 1.56 (d, 1H). MS m/z 242 (M+H).
<실시예 6>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-메틸술피닐-5-브로모페닐]-1-피페리디닐]-부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-3,4-(디클로로페닐)-4-옥소-부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드를 4-(2-메틸술피닐-5-브로모-페닐)-피페리딘과 반응시키고 시트르산 염으로 전환시켰다. MS m/z 712 (M+H).
필요한 4-(2-메틸술피닐-5-브로모페닐)-피페리딘을 하기와 같이 제조하였다.
(a) N-페닐메톡시-카르보닐-4-(2-메틸티오-5-브로모페닐)-피페리딘
빙초산 (0.50 ml)중의 N-페닐-메톡시-카르보닐-4-(2-메틸티오페닐)-피페리딘 (문헌 [Jacobs, R; Shenvi, A; EP 630887])(100 mg) 함유 용액을 드라이아이스/아세톤 냉각조중에서 냉동시켰다. 냉동된 혼합물에 빙초산 (1.00 ml) 중의 브롬 (68 mg) 용액을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온하고, 40 ℃에서 30 분 동안 가열하고 0 ℃로 냉각한 후, 분쇄된 얼음 (25 ml)에 부었다.
혼합물을 EtOAc (30 ml)로 추출하고 물 (15 ml), 포화 NaHCO3(3x15 ml) 및 염수 (15 ml)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 감압하에서 농축하여 오일 (60 mg)로서 생성물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (m,2H), 1.75 (m,2H), 2.82 (br, s, 2H), 3.04 (m,1H), 4.26 (br s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.99 (dd, J=9.0, 3.0,1H), 7.18 (d, J=2.1, 1H), 7.23 (dd, J=9.O, 3.0, 1H), 7.29 (m,5H); MS m/z 442, 444 (M+Na).
(b) N-페닐메톡시-카르보닐-4-(2-메틸술피닐-5-브로모페닐)-피페리딘
메탄올 (0.67 ml), DCM (0.33 ml) 및 빙초산 (1.0 ml)중의 N-페닐-메톡시-카르보닐-4-(2-메틸티오-5-브로모-페닐)-피페리딘 (0.202 g) 용액에 30 % H2O2(48 ㎕)을 적가하고 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 냉각하고 빙냉수 (50 ml)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (3x75 ml)로 추출하고 NaHCO3(2x2O ml)로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 여과하고 농축하고 크로마토그래피 (1:1 헥산:EtOAc에 이어 EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 생성물 (250 mg)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 1.66 (br m, 2H), 1.87 (m,2H), 2.70 (s,3H), 2.90 (br m, 3H), 4.36 (br s, 2H), 5.17 (s,2H), 7.39 (m, 6H), 7.61 (dd, J=8.7, 2.1, 1H), 7.87 (d, J=8.4, 1H), MS m/z 458, 460 (M+Na).
(c) 4-(2-메틸술피닐-5-브로모페닐)-피페리딘 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (7.0 ml) 중의 N-페닐-메톡시-카르보닐-4-(2-메틸술피닐-5-브로모-페닐)-피페리딘 (125 mg)을 함유하는 용액을 80 ℃에서 45 분 동안 가열하였다.
반응물을 얼음조 중에서 냉각하고 DCM (25 ml)으로 희석하고 농축하였다.
잔류물을 재용해하고 DCM (20 ml) 3개 분량으로 농축하여 황갈색 오일 (140 mg)로서 생성물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 1.91 (br m, 1H), 2.21 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.18 (br m, 3H), 3.52 (br s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.5, 1H), 7.87 (d, J=8.4, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H);MS m/z 302, 304 (M+H).
<실시예 7>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(R,S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트 히드레이트
(아세트산-아세트산나트륨 완충액을 아세트산으로 치환한 것을 제외하고는)표준 아미노화 조건을 사용하여 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (255 mg, 0.60 mmol)을 4-[(R,S)-2-메틸술피닐-페닐]피페리딘 (문헌 [Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ Jr; Veale, CA: WO 95 16682])(201 mg, 0.595 mmol)과 반응시키고 시트르산염으로 전환시키고 Et2O로부터 여과하여 단리하여 백색 분말로서 표제 화합물 (290.7 mg)을 얻었다. MS m/z 632 (M+H); C35H35Cl2N3O2S·C6H8O7·H2O의 분석; 이론값: C, 58.43; H, 5.38; N, 4.98; 실측값: C, 58.20; H, 5.28; N, 4.95.
<실시예 8>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(R)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트 히드레이트
(아세트산-아세트산나트륨 완충액을 아세트산으로 치환한 것을 제외하고는) 표준 아미노화 조건을 사용하여 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (468 mg, 1.1 mmol)을 4-[(R)-2-메틸술피닐페닐]-피페리딘 (문헌 [Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ Jr; Veale, CA: WO 95 16682])(232 mg, 1.04 mmol)과 반응시키고 시트르산염으로 전환시키고 Et2O로부터 여과하여 단리하여 백색 분말로서 표제 화합물 (651.2 mg)을 얻었다. MS m/z 632 (M+H); C35H35Cl2N3O2S·C6H8O7·H2O의 분석; 이론값: C, 58.43; H, 5.38; N, 4.98; 실측값: C, 58.10; H, 5.20; N, 4.82.
<실시예 9>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-피페리디닐]부틸]-N-메틸-6-시아노-1-나프타미드 시트레이트
표준 아실화 조건을 사용하여 6-시아노-1-나프토일 클로라이드 (염화옥살릴을 사용하여 6-시아노나프토산으로부터 제조함)을 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민 (실시예 1, (b))와 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. C35H35Cl2N3O2S·C6H8O70.9·H2O의 분석; 이론값: C, 58.56; H, 5.37; N, 5.00; 실측값: C, 58.64; H, 5.23; N, 4.81.
중간체 6-시아노-1-나프토산을 하기와 같이 제조하여 이미 공개된 방법 (문헌 [Dewar, MJS and Grisdale, PJ; J. Amer Chem. Soc., 84, 3541 (1962)]에 비해 유리하다는 것을 입증하였다.
(a) 메틸 6-히드록시-1-나프토에이트
DCM (44 ml)중 6-히드록시-1-나프토산 (2.5 g, 13.3 mmol) 교반 용액에 염화옥살릴 (1.45 ml, 16.6 mmol) 및 DMF 2 방울을 첨가하였다. 용액을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고 농축하였다. 메탄올 (20 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 환류하에서 15 분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔; DCM 중 1 % 및 2% 메탄올)하여 황색 고체 (2.22 g, 83 %)로서 표제 화합물을 얻었다.1H-NMR (CDCl3) δ4.00 (s,3H,CH3) 5.54 (s, 1H, OH) 7.20-7.26 (m, 2H, ArH) 7.41-7.46 (t, 1H, ArH) 7.83-7.86 (dd,1H, ArH) 8.01-8.04 (dd,1H,ArH) 8.80-8.85 (d, 1H, ArH). MS m/z 203 (M+H).
(b) 메틸 6-트리플루오로메틸술포닐옥시-1-나프토에이트
DCM (50 ml) 중의 메틸 6-히드록시-1-나프토에이트 (2.15 g, 10.6 mmol)의 교반 냉각 (0 ℃) 용액에 트리에틸아민 (1.48 ml, 10.6 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.79 ml, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨에 붓고 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다.
합한 유기층을 건조하고 (MgSO4) 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일 (4.23 g)로서 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) (트리에틸아민 함유) δ 4.00 (s, 3H, CH) 7.48-7.52 (dd, 1H, ArH) 7.60-7.65 (t, 1H, ArH) 7.80-7.81 (d,1H,ArH)8.04-8.07 d, 1H, ArH) 8.28-8.32 (d,1H,ArH) 9.06-9.09 (d 1H, ArH). MS m/z 335 (M+H).
(c) 메틸 6-시아노-1-나프토에이트
DMF (14 ml) 중의 메틸 6-트리플루오로메틸술포닐옥시-1-나프토에이트 (3.5 g, 10.5 mmol) 교반 용액에 시안화아연 (0.86 g, 7.33 mmol) 및 테트라키스(트리페틸포스핀)팔라듐 (0.48 g, 0.415 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80 ℃에서 45 분 동안 가열하고 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 건조하고 (MgSO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산 중 EtOAc, 1:9)하여 백색 고체로서 표제 화합물 (1.00 g, 두단계에 걸쳐 45%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 4.03 (s, 3H, CH) 7.65-7.67 (t, 1H, ArH)7.73-7.76 (dd, 1H, ArH) 8.07-8.10 (d,1H, ArH) 8.28 (d, 1H, ArH) 8.35-8.38 (d, 1H, ArH) 9.10 (d, 1H, ArH). MS m/z 2l2 (M+H).
(d) 6-시아노-나프토산
THF (55 ml) 및 물 (22 ml) 중의 메틸 6-시아노-1-나프토에이트 (1.0 g, 4.73 mmol)의 교반 용액에 1N NaOH (10 ml, 9.93 mmol) 및 용액을 정화하는데 충분한 메탄올을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고 진공에서 농축하였다. 수성 잔류물을 1N HCl로 pH 1로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다.
합한 유기층을 건조하고 (MgSO4) 여과하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 목적 화합물 (0.767 g, 82 %)를 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ7.75-7.80 (t, 1H, ArH) 7.91-7.95 (dd, 1H, ArH) 8.25-8.36 (m, 2H, ArH) 8.71 (d, IH, ArH) 9.02-9.08 (d, 1H, ArH) 13.4 (s, 1H, 산). MS m/z 196 (M-1).
<실시예 10>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-4-시아노-l-나프타미드 시트레이트
4-시아노-1-나프토산 (0.090 g, 0.45 mmol), DCM (3 ml), 염화옥살릴 (0.063 g, 0.50 mmol) 및 DMF (약 5 ㎕)를 함유하는 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 농축하여 회백색 고체로서 4-시아노-1-나프토일 클로라이드를 얻고 이를 직접 사용하였다. 표준 아실화 조건을 사용하여 4-시아노-1-나프토일 클로라이드 (0.090 g)을 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]-부틸]-N-메틸아민과 반응시켜 유리 염기 (0.215 g)을 얻었고 이를 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 631 (M+H).
필요한 4-시아노-1-나프토산을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 메틸 4-브로모-1-나프토에이트
DCM (100 ml)중의 4-브로모-l-나프토산 (문헌 [Fischer, A; et al, J. Chem. Soc., 1426 (1958)]), 염화옥살릴 (2.56 g) 및 DMF (5 ㎕)의 용액을 3 시간 동안 교반하고 농축한 후 DCM (5 ml)에 재용해하였다. 메탄올을 첨가하고 밤새 교반을 계속하였다.
농축한 후 크로마토그래피 (DCM)으로 정제하여 생성물을 백색 고체 (4.85 g)로서 얻었다.1H NMR (DMSO-d6): δ 8.83-8.77 (m,1H), 8.31-8.25 9m,1H), 8.01 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 3.96 (s, 3H); MS m/z 265 (M+H).
(b) 4-시아노-1-나프토산
메틸 4-브로모-1-나프토에이트 (0.509 g), 시안화구리 (I) (0.174 g), 피리딘 1 방울 및 DMF (5 ml)의 용액을 180 ℃의 환류하에서 5 시간 동안 가열하였다. 고온 용액을 농축된 수성 NH4OH 10 ml에 붓고 DCM으로 추출하였다.
유기상을 1N HCl (20 ml) 및 염수 (40 ml)로 연속적으로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 농축하여 무색 오일 (0.213 g)로서 메틸 4-시아노-1-나프토에이트를 얻었다. MS m/z 196 (M-1).1H NMR (DMSO-d6): δ 8.74-8.69 (m,1H), 8.29-8.15 (m, 3H), 7.92-7.83 (m,2H), 3.99 (s,3H). 메틸 에스테르, LiOH·H2O (1 당량), THF (3 ml), 물 (1 ml) 및 메탄올의 용액을 실온에서 밤새 교반하여 메틸 에스테르를 비누화하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고 Et2O로 추출하였다. 수성층을 1N HCl을 첨가하여 pH 2로 산성화하고 Et2O로 추출하였다, 유기층을 물 (30 ml) 및 염수 (40 ml)로 세척하고 건조하고 (황산나트륨) 여과하고 농축하여 오일로서 4-시아노-1-나프토산을 얻었다.
<실시예 11>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]-부틸]-N-메틸-3,6-디시아노-1-나프타미드 시트레이트
표준 아실화 조건을 사용하여 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민을 3,6-디시아노-1-나프토일 클로라이드 (염화옥살릴을 사용하여 3,6-디시아노-1-나프토산으로부터 제조함)와 반응시키고 생성물을 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 657.2 (M+H).
필요한 카르복실산을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 3-시아노-6-메톡시-1-나프토산
DMF (12 ml)중의 에틸 3-브로모-6-메톡시-1-나프토에이트 (문헌 [Wrobel, et al; J. Med. Chem.,34, 2504 (1991) (206 mg, 0.66 mmol), Zn(CN)2및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (36 mg, 0.031 mmol)의 용액을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 여과하고 황색 잔류물로 농축하고 크로마토그래피 (헥산중 5% EtOAc)로 정제하여 메틸 3-시아노-6-메톡시-1-나프토에이트를 백색 분말 (150 mg, 0.588 mmol, 88 %)로서 얻었다. 에스테르를 THF 중 2 % 물 중에서 LiOH 1.5 당량과 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하여 비누화하여 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 8.99 (d, J=9.6,1H), 8.33 (s, 1H), 7.45 (dd, J=9.3, 2.7, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J=2.4, 1H).
(b) 3-시아노-6-히드록시-1-나프토산
에틸 3-시아노-6-메톡시-1-나프토에이트 (715 mmol, 2.80 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (4.0 g)의 혼합물을 200 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 고체를 1N HCl중에 용해하고 DCM으로 추출하고 건조하고 (MgSO4) 여과하고 황갈색 침전물 (559 mg, 2.62 mmol, 94 %)로 농축하였다.1H NMR (DMSO d6) δ 10.8 (s,1H), 8.73 (d, J=9.3, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38 (m,2H).
(c) 에틸 3-시아노-6-히드록시-1-나프토에이트
DCM (15 ml) 중의 3-시아노-6-히드록시-1-나프토산 (363 mg, 1.70 mmol), 염화옥살릴 (1.0 ml) 혼합물에 DMF 3 방울을 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 메탄올 (20 ml)에 이어 트리에틸아민 (0.5 ml)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반 후, 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 DCM중에 용해하고 1N HCl에 이어 포화 중탄산나트륨으로 세척한 후, 건조하고 (MgSO4) 황색 침전물 (346mg, 1.52 mmol, 89 %)로 농축하였다.1H NMR (CDCl3) δ 8.92 (d, J=9.3, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.37 (dd, J=9.3, 2.1, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).
(d) 에틸 3-시아노-6-트리플루오로메틸술포닐옥시-1-나프토에이트
DCM 중의 에틸 3-시아노-6-히드록시-1-나프토에이트 (346 mg, 1.52 mmol) 및 트리에틸아민 (254 ㎕)의 냉각 (0 ℃) 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (307 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 혼합하면서 실온으로 가온되도록 하고 2 시간 후 메탄올 (2 ml)을 첨가하여 켄칭하고 농축하고 크로마토그래피 (헥산 중 20 % EtOAc)로 정제하여 백색 침전물 (438 mg, 1.22 mmol, 80 %)로서 생성물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 9.20 (d, J=9.6, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.7, 1H), 7.66 (dd, J=9.6, 2.7, 1H), 4.06 (s, 3H).
(e) 에틸 3,6-디시아노-1-나프토에이트
DMF (8 ml)중의 에틸 3-시아노-6-트리플루오로메틸술포닐옥시-1-나프토에이트 (438 mg, 1.22 mmol), Zn(CN)2(86 mg, 0.732 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (59 mg, 0.051 mmol)의 용액을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O로 희석하고 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피 정제 (DCM) 후, 생성물을 백색 분말 (267 mg, 1.13 mmol, 93 %)로서 회수하였다.1H NMR (CDCl3) δ 9.18 (d, J=9.0, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (dd, J=9.0,1.5, 1H), 4.06 (s, 3H). 에스테르를 THF 중 3 % 물 중에서 LiOH 1.2 당량과 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하여 비누화하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 DCM으로 희석하고 여과하여 백색 분말로서 단리하여 목적 화합물을 얻었다.
<실시예 12>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3,4-디시아노-1-나프타미드 시트레이트 히드레이트
무수 DCM (5 ml) 중의 3,4-디시아노-1-나프토산 (121 mg, 0.542 mmol)의 교반 용액에 염화옥살릴 (80.0 mg, 0.63 mmol) 및 DMF(10 ㎕)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 후, DCM을 진공에서 제거하여 3,4-디시아노-1-나프토일 클로라이드를 제공하였다.
표준 아실화 조건을 사용하여 3,4-디시아노-1-나프토일 클로라이드를 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민 (271 mg, 0.597 mmol)과 반응시키고 시트르산염으로 전환시키고 여과하여 Et2O로부터 단리하여 백색 분말로서 표제 화합물 (291.7 mg)을 얻었다. MS m/z 657 (M+H); C36H34Cl2N4O2S·C6H807·H2O의 분석; 이론값 : C. 58.13, H, 5.11; N, 6.46; 실측값: C, 58.20; H, 5.03; N, 6.36.
필요한 3,4-디시아노-1-나프토산을 하기와 같이 제조하였다.
3,4-디시아노-1-나프토산
메틸 3,4-디브로모-1-나프토에이트 (126 mg, 0.366 mmol), 시안화구리(I) (618 mg, 6.89 mmol), 피리딘 (0.1 ml) 및 무수 N-메틸피롤리디논 (2.0 ml)의 혼합물을 약 150 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고 물, NH4OH 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 간단히 교반하고 여과하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 세척하고 (희석된 수성 NH4OH 및 포화 NaHCO3) 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 진공에서 EtOAc를 제거하였다. 생성물을 크로마토그래피 (헥산 중 5-15% EtOAc 및 헥산 :DCM (2:1))하여 메틸 3,4-디시아노-1-나프토에이트 (22 mg, 25%) [1H NMR (CDCl2) δ 9.01 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), 4.08 (s, 3H); MS (EI) m/z 236 (M)], 메틸 3-브로모-4-시아노-1-나프토에이트 (21.9mg; 20.6%) [1H NMR (CDCl3) δ 8.86 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 4.05 (s, 3H); MS (EI) m/z 289 (M)], 및 메틸 4-브로모-3-시아노-l-나프토에이트 (28.3 mg; 26.6%) [1H NMR (CDCl3) δ 9.02 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 4.04 (s, 3H); MS (EI) m/z 289 (M)]를 얻었다. 에스테르를 별도로 실온의 THF:물:메탄올 (20:10:1) 중에서 1.1 내지 1.2 당량의 LiOH와 교반하여 비누화하였다. 용액을 진공에서 농축하고 추가의 물로 희석하고 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하고 건조하고 (Na2SO4)여과하고 진공에서 EtOAc를 제거하여 개별적인 카르복실산을 얻었다. 사용하기 전, 3,4-디시아노-1-나프토산을 크로마토그래피 (DCM 중 10-20% 메탄올)로 더 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (15.3 mg, 87%)을 얻었다. MS (EI) m/z 222 (M).
필요한 3,4-디브로모-1-나프토에이트를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 메틸 3,4-디브로모-1-나프토에이트
무수 브롬화구리 (II) (7.95 g, 35.6 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (30 ml)의 교반 혼합물에 무수 아세토니트릴 (10 ml) 중의 메틸 3-아미노-1-나프토에이트 (문헌 [Adcock, W; Dewar, MJS; J. Am. Chcm. Soc., 89, 386 (1967)])(2.35 g, 11.68 mmol) 용액을 첨가하였다. 어두운 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 냉각하고 (얼음조) tert-부틸 니트리트 (1.83 g, 17.76 mmol)을 약 10 분에 걸쳐 적가하였다. 어두운 흑녹색 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (100 ml) 및 3N HCl (100 ml)로 처리하고 진공에서 농축하고 DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 세척하고 (포화 NH4Cl) 건조하고 (Na2S04) 여과하고 진공에서 DCM을 제거하고 잔류물을 크로마토그래피 (4:1 헥산:DCM)로 정제하여 회백색 고체로서 목적 화합물 (3.72 g, 93 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 8.89 (m, 1H), 8.41 (m,1H), 8.34 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 4.01 (s, 3H); MS (EI) m/z 344 (M).
<실시예 13>
N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-l-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-니트로-l-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-피페리딘 (문헌 [Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ, Jr.; Veale, CA., WO 9516682])를 N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드와 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 620 (M+H). C34H35F2N3O4S·1.0C6H8O7·1.0H2O의 분석: 이론값: C, 57.89; H, 5.47;N, 5.06; 실측값; C, 57.78; H, 5.32; N, 4.96.
필요한 알데히드를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 2-[[3-시아노-3-(3,4-디플루오로페닐)]프로필옥시]-2H-테트라히드로피란
THF (95 ml) 중의 60 % 수산화나트륨 (4.12 g, 103 mmol)의 교반 냉각 (0 ℃) 혼합물에 THF (25 ml)중의 3,4-디플루오로벤질 시아나이드 (15.0 g, 98 mmol) 용액을 적가하고 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각하고 (얼음조) 2-(2-브로모에톡시)-2H-테트라히드로피란 (20.5 g, 98 mmol)을 적가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 (헥산 중 20%, 90% 및 95% DCM)하여 황색 오일로서 표제 화합물 (16.05 g, 58%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 1.55-1.63 (m, 4H, CH2), 1.75-1.80 (m, 2H, CH2), 2.10-2.19 (m, 2H, CH2), 3.52-3.58 (m, 2H, CH2), 3.82-4.06 (m,2H, CH2), 4.08-4.11 (t, 1H, CH) 4.56-4.60 (m, 1H, CH) 7.08-7.27 (m, 3H, ArH).
(b) 2-[[4-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)]부틸옥시]-2H-테트라히드로피란
에탄올 (20 ml) 중의 라니 니켈 (5.6 g)의 혼합물에 에탄올 (144 ml) 중의 2-[[3-시아노-3-(3,4-디플루오로페닐)]프로필옥시]-2H-테트라히드로피란 (8.34 g, 89.4 mmol)을 첨가하였다. 수산화암모늄 (30%, 120 ml)을 첨가하고 혼합물을 수소하 (50 psi) 파르 장치에 4 일 동안 두었다. 수소화 반응물을 유사한 반응물 (출발 니트릴의 7.70 g, 27.4 mmol)과 합하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 DCM 및 물을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물 15.40 g (95 %)를 얻었다. MS m/z 286 (M+H).
(c) 4-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-부탄올
메탄올 (100 ml) 중의 2-[[4-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)]-부틸옥시]-2H-테트라히드로피란 (14.18 g, 49.7 mmol)의 교반 냉각 (5 ℃) 용액에 6N HCl (11 ml)를 적가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM에 붓고 층을 분리하였다. 수성 상을 5N NaOH로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하여 백색 고체 (8.45 g, 85%)로서 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (300 CDCl3) δ 1.80-1.94 (m, 2H, CH) 2.28 (br s, 3H, NH2, OH) 2.69-2.76 (m, 1H, CH) 2.81-2.88 (dd, 1H, CH) 2.94-2.99 (dd, 1H, CH) 3.49-3.57 (m, 1H, CH) 3.64-3.71 (m, 1H, CH) 6.88-7.18 (m, 3H, ArH). MS m/z 202 (M+H).
(d) 3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(에톡시카르보닐아미노)-1-부탄올
에틸 클로로포르메이트 (3.9 ml, 40.8 mmol)을 DCM (180 ml) 중의 4-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)1-부탄올 (7.45 g, 37 mmol) 및 트리에틸아민 (5.94 ml, 42.6 mmol)의 교반 냉각 (-40 ℃) 용액에 적가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 물질을 1N HCl로 2회, 포화 중탄산나트륨으로 2회 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 용매를 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물 (8.85g, 88 %)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 1.18-1.23 (t, 3H, CH) 1.72-1.98 (m, 3H) 2.96-3.00 (m, 1H, CH), 3.24-3.29 (m, 1H, CH), 3.45-4.04 (m, 3H, CH), 4,06-4.14 (m, 2H, CH) 4.66 (br, s, 1H 또는 NH) 6.91-7.37 (m, 3H, ArH). MS m/z 274 (M+H).
(e) 3-(3,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4-아미노-l-부탄올
리튬 알루미늄 히드리드 (2.46 g, 65 mmol) 및 무수 THF(50 ml)의 교반 냉각 (-10 ℃) 혼합물에 THF (40 ml) 중의 3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(에톡시카르보닐아미노)-l-부탄올 (8.85 g, 32.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 환류하에서 1.25 시간 동안 가열하고 냉각하고 (얼음조) 포화 황산나트륨 (150 ml) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하고 THF 로 세척하고 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해하고 물로세척하고 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 진공에서 용액를 제거하였다. 크로마토그래피 (DCM 중 2-5% 및 1O% 메탄올)하여 연녹색 오일로서 표제 화합물 (5.20 g, 75 %)를 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 1.85-1.96 (m, 2H, CH) 2.45 (s, 3H, CH) 2.74-2.85 (m, 3H, CH) 3.37 (br s, 2H, NH, 0H) 3.50-3.58 (m, 1H, CH) 3.66-3.73 (m, 1H, CH), 6.87-7.35 (m, 3H, ArH). MS m/z 216 (M+H).
(f) N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드
DCM (30 ml) 및 1N NaOH (4.53 ml) 중의 3-(3,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4-아미노-1-부탄올 (0.781 g, 3.63 mmol)의 교반 냉각 (0 ℃) 혼합물에 DCM (12 ml) 중 3-니트로-1-나프토일 클로라이드 (실시예 3) (0.855 g, 3.63 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하고 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 (Et2O 중 O%, 50%, 100% EtOAc)하여 연황색 고체로서 표제 화합물 (1.25 g, 83%)을 얻었다. MS m/z 415 (M+H).
(g) N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드
DCM (10 ml) 중의 염화옥살릴 (O.39 ml, 4.52 mmol)의 교반 냉각 (-78 ℃) 용액에 DCM(5 ml) 중 DMSO(0.64 ml, 9.05 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 5 분 동안 교반하고 DCM (6 ml) 및 DMSO (3.4 ml)중 N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-니트로-나프타미드 (1.25 g, 3.02 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하고 트리에틸아민 (2.52 ml, 18.1 mmol)을 첨가하였다. -78 ℃에서 30 분 동안에 이어 실온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. DCM (75 ml) 및 1N HCl (75 ml)을 첨가하고 층을 분리하고 유기층을 건조하고 (MgSO4) 여과하고 진공하에서 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔; DCM(v/v) 중 50% Et2O)로 정제하여 연황색 고체로서 목적 화합물 (1.15 g, 93 %)을 얻었다. MS m/z 413 (M+H).
<실시예 14>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드 시트레이트 히드레이트 (1:1:0.75)
DCM (2 ml) 중의 3-니트로-1-나프토산 (문헌 [Kice, JL; Lotey H; J. Org. Chem., 54, 3596 (1989)]) (0.36 g, 1.66 mmol)의 교반 용액에 염화옥살릴 (0.26 g, 2.06 mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. DMF (5 ㎕)을 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 진공에서 제거하고 톨루엔 (2 ml)을 첨가하고 역시 진공에서 제거하였다. 잔류물을 고압하에서 2 시간 동안 건조하고 더 정제하지 않고 사용하였다. 표준 아실화 조건을 사용하여 3-니트로-1-나프토일 클로라이드를 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민과 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS: 652 (M+H); C34H35C12N3O4S C6H8O70.75·H2O의 분석: 이론값: C, 56.87; H, 5.13; N, 4.97; 실측값: C, 56.01:H, 5.17; N, 4.80. 표제 화합물을 시트레이트 히드레이트 에테르에이트 (1.0:1.0:0.5:0.15)로 전환시켰다.
<실시예 15>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-l-피페리디닐]부틸]-N-메틸-6-니트로-1-나프타미드 시트레이트
염화티오닐 (2 ml) 중의 6-니트로-1-나프토산 (0.2 g, 0.922 mmol)(문헌 [Dewar, MJS and Grisdale, PJ; J. Amer Chem. Soc., 84, 3541(1962)])의 용액을 환류하에서 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 진공에서 농축한 후 잔류 용매를 톨루엔과 2회 공증발시키고 더 정제하지 않고 사용하였다. 표준 아실화 조건을 사용하여 6-니트로-1-나프토일 클로라이드를 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민과 반응시키고 시트르산염으로 전환시키고 Et2O로부터 여과하여 단리하였다. MS m/z 652 (M+H); C34H35Cl2N3O4S C6H8O7·H20: 이론값: C, 55.68, H, 5.26; N, 4.87; 실측값: C, 55.78; H, 5.20; N, 4.75.
<실시예 16>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-메틸술포닐-1-나프타미드
표준 아실화 조건을 사용하여 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-l-피페리디닐피레리디닐]부틸]-N-메틸아민 (실시예 1, (b)) 0.450 g을 3-메틸술피닐-1-나프토일 클로라이드 0.234 g과 반응시켜 얻은 생성물을 염산염으로 전환시켰다. 필요한 산 클로라이드를 염화옥살릴을 사용하여 상응하는 산으로부터 제조하고, 이러한 조건하에서 술폭시드를 술폰으로 산화시켰다.1H NMR (DMSO-d6) 1.9 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.4 (s, 3H), 7.0-8.0 (m, 11H), 8.3 (m, 1H), 8.6 (s, 1H); MS m/z 685 (M+H): mp 175-180 ℃.
필요한 3-메틸술피닐-1-나프토산을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 메틸 3-N,N-디메틸티오카바모일옥시-1-나프토에이트
DMF (100 ml) 중 3-히드록시-1-나프토에이트의 용액을 1,4-디아자-비시클로[2,2,2]옥탄 (2.24 g) 및 N,N-디메틸티오카바모일 클로라이드 (2.48 g)으로 처리하였다. 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙냉수 (200 ml)에 붓고 4 시간 동안 교반하고 여과하여 고체를 수거하고 이를 물로 세척하고 건조하여 표제 물질을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ3.4 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (d, J=5, 1H), 7,8 (m, 1H), 8.0 (d, J=5, 1H), 9.0 (d, J=15, 1H), MS m/z 258 (M-OCH3).
(b) 메틸 3-(N,N-디메틸카바모일티오)-1-나프토에이트
N,N-디메틸아닐린 (30 ml) 중 메틸 3-(N,N-디메틸티오카바모일옥시)-l-나프토에이트의 용액을 환류하에서 20 시간 동안 가열하고 얼음을 함유하는 농축 염산에 부었다. 고체 침전물을 여과하여 수거하고 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 3.0 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m,1H), 7.8 (d, J=10, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.3 (d, J=2, 1H), 9.0 (d, J=10, 1H); MS m/z 258 (M-OMe)
(c) 3-티오-1-나프토산
메탄올 중의 메틸 3-N,N-디메틸카바모일티오-1-나프토에이트 0.91 g의 용액을 수산화칼륨 1.3 g으로 처리하고 반응 혼합물을 환류하에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 물중에 용해하고 Et2O로 추출하였다. 수성층을 염산으로 산성화시키고 얻은 침전물을 여과하고 건조하여 표제 생성물 0.56 g을 얻었다.
(d) 메틸 3-티오메틸-1-나프토에이트
DMF 중 3-티오-1-나프토산의 용액을 탄산칼륨 1.36 g에 이어 메틸 요오다이드 0.62 ml로 처리하고 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조하고 농축하고 크로마토그래피로 정제하였다. 9:1 헥산:EtOAc로 용리하여 표제 생성물 0.545 g을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 2.6 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 8.8 (m, 1H); MS m/z 233.
(e) 메틸 3-메틸술피닐-l-나프토에이트
THF 중 메틸 3-티오메틸-l-나프토에이트의 용액을 물 10 ml에 용해된 과요오드산나트륨으로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고 감압하에서 건조하여 표제 생성물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 2.9 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (d, J=l 5, 1H), 8.3 (d, J=5, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.0 (d, J=l5, 1H): MS m/z 249 (M+H).
(f) 3-메틸술피닐-1-나프토산
메틸 3-메틸술피닐-1-나프토에이트를 메탄올 (10 ml) 및 1N 수산화나트륨 (2 ml) 중의 환류하에서 1 시간 동안 가열하여 목적 물질로 전환시켰다. 반응 혼합물을 5 % HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에서 농축하였다.1H NMR (CDCl3) δ 3.15 (s, 3H), 7.6 (m, 2H), 8.05 (m,1H), 8.6 (s, 1H), 9.1 (m, 1H); MS m/z 235 (M+H).
<실시예 17>
N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[4-(S)-2-(메틸술피닐)-페닐]-l-피페리디닐]-부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드 (O.255 g, 0.65 mmol)을 4-[(S)-2-메틸술피닐-페닐]-피페리딘 (문헌 [Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ, Jr.; Veale, CA., WO 9516682])(0.155 g, 0.65 mmol)과 반응시키고 시트르산염 (백색 고체, 0.25 g, 64 %)로 전환시켰다. MS m/z 600 (M+H); C35H35F2N3O2S·1.0C6H807·1.5 H2O의 분석: 이론값; C, 60.13; H, 5.66; N, 5.13; 실측값: C, 60.16: H, 5.60; N, 5.05.
필요한 N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드를 하기와 같이 제조하였다.
(a) N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-시아노-나프탈렌카르복스아미드
3-(3,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4-아미노-l-부탄올 (실시예 13, (e)) (0.48 g, 2.23 mmol), DCM 14 ml 및 1O% 수성 NaOH (2.80 ml)의 교반 냉각 (0 ℃) 혼합물에 캐뉼라를 통해 DCM 10 ml 중 3-시아노-1-나프토일 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 주위 온도로 가온하면서 밤새 교반하였다. 반응물을 물과 DCM의 혼합물에 붓고 유기상을 수거하고 2회 세척하고 건조하였다 (Na2SO4). 생성물을 크로마토그래피 (헥산 중 30% 에테르 및 헥산 중 50% 에테르)로 정제하여 백색 고체 (0.65g, 74%)로서 표제 화합물을 얻었다. MS m/z 395 (M+H);1H NMR (CDC13) δ 1.93-2.06 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 3.17-3.74 (m, 6H), 7.17-7.90 (m, 8H), 8.21 (s, 1H).
(b) N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드
염화옥살릴 (0.22 ml, 2.47 mmol) 및 DCM (8.0 ml)의 교반 냉각 (-78 ℃) 용액에 캐뉼라를 통해 DMSO (0.35 ml, 4.93 mmol) 및 DCM (5 ml)의 용액을 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프탈렌카르복스아미드 (0.65g, 1.65 mmol), DCM (8.0 ml) 및 DMSO (1.9 ml)에 이어 15 분 후 트레이틸아민을 캐뉼라를 통해 천천히 첨가하였다. 15분이 더 지난 후 얼음조를 제거하고 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 크로마토그래피 (에테르중 1:1 헥산)로 정제하여 백색 고체 (0.516 g, 80%)로서 목적 화합물을 얻었다. MS m/z 393 (M+H);lH NMR (CDCl3) δ 2.68 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.24-3.31 (d, 1H), 3.60-3.83 (m, 2H), 7,22-7.91] (m, 8H), 8.22 (s, 1H), 9.80 (s, 1H).
<실시예 18>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-(메틸술포닐)페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-(2-메틸술포닐페닐)피페리딘 (문헌 [Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CA: Veale, CA, WO 9516682])을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미트와 반응시켰다. 생성물을 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 648 (M+H); C35H35Cl2N3O3S·C6H8O7의 분석: 이론값: C, 58.57; H, 5.15; N, 5.00. 실측값: C, 58.92: H, 5.31; N, 5.01.
<실시예 19>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-옥소에틸페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
4-(2-옥소에틸페닐)-피페리딘-N-Boc-아민의 용액을 DCM (3 ml) 및 트리플루오로아세트산 (1 ml)의 용액중에서 1 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하고 잔류 용매를 메탄올로부터 2회 공증발시키고 높은 진공하에서 건조하여 N-탈보호 4-(2-아세틸페닐)피페리딘을 얻었다. 표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-(2-아세틸페닐)피페리딘을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드와 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 612 (M+H).
4-(2-옥소에틸페닐)-피페리딘-N-Boc-아민을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 4-(2-옥소에틸페닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-N-Boc-아민
문헌 [Laborde, E; Kiely, JS; Lesheski, LE; Schroeder, MC; J. Het. Chem.; 28, 191, (1991)의 공정을 기준으로, 4-(트리부틸스타닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-N-Boc-아민 (2.0 g, 4.04 mmol), 2'-브로모아세토페논 (653 ㎕, 4.85 mmol) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 (480 mg)을 100 ℃의 톨루엔 (35 ml) 중에서 교반하였다. 3 시간 후, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 (450 mg)의 두번째 부분을 첨가하였다. 총 7 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고 크로마토그래피 (헥산 중 10-30% EtOAc) (774 mg, 2.57 mmol, 64 %)에 의해 부분적으로 정제하였다. 흔적량의 주석-함유 불순물을 제거하기 위하여 물질을 정제 HPLC (물 중 C18, 10-100% CH3CN와 0.1 TFA)에 의해 더 정제하였다. MS m/z 324 (M+Na). 1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (d, J= 7.5, 1 H), 7.45 (t, J=7.5, 1H), 7.35 (t, J=7.5, 1H), 7.22 (t, J=7.5, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.02 (d, J=2.7, 2H), 3.66 (t, J=5.7, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H).
(b) 4-(2-옥소에틸페닐)-피페리딘-N-Boc-아민
4-(2-아세틸페닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-N-Boc-아민 (475 mg, 1.57 mmol)및 10% Pd/C (150 mg)의 혼합물을 수소 (1 atm)하 메탄올 (30 ml) 중에서 16 시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하고 DCM으로 세척하고 농축하여 황색 오일 (397 mg, 1.31 mmol, 83 %)로서 생성물을 얻었다. MS m/z 204 (M-Boc).
<실시예 20>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-메톡시카르보닐페닐]-l-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노나프타미드 시트레이트
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-메톡시카르보닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민 히드로클로라이드 (0.155 g)을 DCM (10 ml) 중에 용해하고 트리에틸아민 (0.061 g)에 이어 3-시아노-1-나프토일 클로라이드 (0.069 g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 포화 중탄산나트륨으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 DCM:메탄올(30 :1)을 용리액으로 하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리 염기 (0.170 g)을 얻고 시트르산염으로 전환시켰다. MS: m/z 658 (M+H).1H NMR (DMSO d6) δ 8.80-6.70 (m, 13H), 3.84(s, 3H, OCH3), 2.55 (m, 3H, N-CH3).
필요한 아민을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 4-(2-메톡시카르보닐페닐)피리딘 히드로클로라이드
메틸 2-브로모벤조에이트 (1.400 g) 및 테트라키스(트리페틸포스핀)팔라듐 (0) (0.255 g)을 질소하 무수 1,2-디메톡시에탄 (50 ml) 중에서 합하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 후 피리딘-4-보론산 (0.800 g) (문헌 [Lamothe, M; Pauwels, PJ; Belliard, K; Schambel, P; and Halazy, S; J. Med. Chem., 40, 3542 (1997)]에 기재된 방법에 따라 제조함)을 첨가한 후 즉시 물 (15 ml) 중 탄산나트륨 (1.610 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 5 시간 동안 가열한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 증발시키고 잔류물을 DCM:메탄올 (20:1)을 용리액으로 하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리 염기를 얻었다. 유리 염기를 DCM에 용해하고 과량의 에테르성 염화수소로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.900 g)을 얻었다. MS: m/z 214 (M+H).1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (d, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.55 (m, 3h), 7.30 (m, 2H), 3.67 (s, 3H).
(b) 4-(2-메톡시카르보닐페닐)피페리딘 히드로클로라이드
4-(2-메톡시카르보닐페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (0.595 g)을 아세트산(30 ml) 중에 용해하고 이산화백금 (0.240 g)을 첨가하고 혼합물을 수소 (50 psi) 하에서 3 시간 동안 흔들었다. 용액을 여과하고 4M HCl로 산성화하고 증류하고 백색 고체로서 피페리딘 히드로클로라이드 (0.243 g)을 얻었다. MS: m/z 220 (M+H).
(c) N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-메톡시카르보닐페닐]-l-피페리디닐]부틸-N-메틸-N-Boc-아민
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-N-Boc-아민 (0.261 g) (문헌 [Miller, SC, WO 9505377])을 메탄올 (30 ml) 중 4-(2-메톡시카르보닐페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (0.600 g) 및 트리에틸아민 (0.282 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후 나트륨 시아노보로히드리드 (0.250 g)의 메탄올 (3 ml) 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 EtOAc (20 ml)와 수성 중탄산나트륨 (10 ml) 사이에 분배하였다. 유기상을 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc를 용리액으로 하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.600 g)을 얻었다. MS: m/z 549 (M+H).1H NMR (CDCl3) δ 7.81-7.05 (m, 7H), 3.88 (s, 3H), 3.60-1.85 (m, 19H), 1.41 (s, 9H).
(d) N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-메톡시카르보닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민 히드로클로라이드
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-메톡시카르보닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-N-Boc-아민 (0.085 g)을 EtOAc (5 ml)중에 용해하고 0 ℃로 냉각하고염화수소를 용액을 통해 5 분 동안 버블링하였다. 용액을 5 분 더 교반한 후 증류하고 다음 반응에 직접 사용하였다.
<실시예 21>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-메틸술포닐아미노페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
실시예 20, (c)에 기재된 방법을 사용하여 4-(2-메틸술포닐아미노페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (0.076 g)을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소-부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프탈렌카르복스아미드 (0.123 g)과 반응시켰다. 생성물을 시트르산염으로 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.122 g)을 얻었다. MS m/z 663 (M+H).1H NMR (DMSO-d6) δ 9.14 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.95-6.90 (m, 1OH), 3.17 (s, 3H, S, CH,), 2.97 (s, 3 H, N-CH3).
필요한 아민을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 4-(2-아미노페닐)피페리딘
2-니트로브로모벤젠 및 4-브로모피리딘 (문헌 [Shimizu, N.; Kitamura, T.; Watanabe, K; Yamaguchi, T.; Shigyo, H; Ohta, T.; Tetrahedron Lett. 34, 3421 (1993)])을 울만 (Ullmann) 커플링하고 실시예 20, (b)에 기재된 일반적인 방법을사용하여 표제 화합물을 4-(2-니트로페닐)피리딘의 수소화 반응에 의해 제조하였다. MS m/z 177 (M+H).
(b) 4-(2-아미노페닐)-N-Boc-피페리딘
물 (200 ml) 중 4-(2-아미노페닐)피페리딘 (4.04 g)의 용액을 탄산 칼륨을 첨가하여 Ph 9로 조절하고 빙수조 중에서 냉각하였다. 1,4-디옥산 (80 ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.20 g) 용액을 적가하였다. 교반 혼합물을 3 시간에 걸쳐 점차적으로 실온으로 가온되도록 하였다. pH 9를 유지하는데 필요한만큼 탄산칼륨을 더 첨가하였다. 반응물을 Et2O로 추출하였다.
유기 추출물을 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 EtOAC 3:1을 용리액으로 하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.26 g)을 얻었다. MS m/z 177 (M-Boc), 299 (M+Na).1H NMR (DMSO-d6) δ 6.87 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.91 (s, 2H, NH2), 4.04 (m, 2H), 2.76 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), l.34 (m, 2H).
(c) 4-(2-메틸술포닐아미노페닐)-N-Boc-피페리딘
메탄술포닐 클로라이드 (0.035 g)을 DCM (3 ml)중의 4-(2-아미노페닐)-N-Boc-피페리딘 (0.070 g) 및 피리딘 (0.027 g) 용액에 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 중탄산나트륨으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 (0.093 g)을 얻었다. MS m/z 255 (M-Boc), 377 (M+Na).
(d) 4-(2-메틸술포닐아미노페닐)피페리딘 히드로클로라이드
4-(2-메틸술포닐아미도페닐)-N-Boc-피페리딘 (0.093 g)의 용액을 EtOAc (5 ml)중에 용해하고 빙수조 중에서 냉각하였다. 염화수소를 용액을 통해 5 분 동안 버블링하고 5 분 더 교반을 계속한 후 증발시켜 백색 고체로서 목적 화합물 (0.076 g)을 얻었다. MS m/z 255 (M+H).1H NMR (DMSO-d6) δ7.30 (m, 4H), 3.29 (m, 5H), 2.99 (s, 3H, S-CH3), 1.82 (m, 4H).
<실시예 22>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-[2-아세트아미도페닐]-l-피페리디닐)부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
실시예 20, (c)에 기재된 방법을 사용하여 4-(2-아세트아미도페닐)-피페리딘 히드로클로라이드 (0.070 g)을 N-[2-(S)(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (0.130 g)과 반응시켰다. 생성물을 시트르산염으로 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.102 g)을 얻었다. MS m/z 627 (M+H).1H NMR (DMSO d6) δ 8.0 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.90-6.80 (m, 1OH), 2.60 (s, 3H, N-CH3), 2.04 (s, 3H, CO-CH3).
필요한 아민을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 4-(2-아세트아미도페닐)-N-Boc-피페리딘
아세틸 클로라이드 (0.060 g)을 DCM (2 ml) 중의 4-(2-아미노페닐)-N-Boc-피페리딘 (0.070 g) (실시예 21, (b) 및 트리에틸아민 (0.090 g) 용액에 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응물을 Et2O로 희석하고 수성 중탄산나트륨 및 1N HCl로 연속적으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 (0.070 g)을 얻었다. MS m/z 341 (M+Na)1H NMR (CDCl3) δ 7.26 (m, 4H), 7.69 (br, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.75 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
(b) 4-(2-아세트아미도페닐)피페리딘 히드로클로라이드
4-(2-아세트아미도페닐)-N-Boc-피페리딘 (0.070 g)을 실시예 21, (d)에 기재된 방법을 사용하여 탈보호화하여 목적 화합물 (0.057 g)을 얻었다. MS m/z 627 (M+H);1H NMR (DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.80 (br, 2H), 7.22 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.8 2 (m, 4H).
<실시예 23>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-[2-(l-피롤리딘-2,5-디온)페닐]-1-피페리디닐)-부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
실시예 20, (c)에 기재된 방법을 사용하여 4-[2-(1-피롤리딘-2,5-디온)페닐]피페리딘 히드로클로라이드 (0.073 g)을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드 (0.116 g)과 반응시켰다. 생성물을 시트르산염으로 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.081 g)을 얻었다. MS m/z 667 (M+H);1H NNIR (DMSO-d6) δ 9.51 (br, 1H), 8.63 (br, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.9-7.0 (m, 1OH), 2.61 (m, 3H, N-CH3).
필요한 4-[2-(1-피롤리딘-2,5-디온)페닐]피페리딘을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 4-(2-(1-피롤리딘-2,5-디온)페닐)-N-Boc-피페리딘
숙신산 무수물 (0.032 g) 및 4-(2-아미노페닐)-N-Boc-피페리딘 (0.070 g) (실시예 21, (b))를 촉매량의 트리에틸아민을 함유하는 n-크실렌중에서 합하고 밤새 환류하에서 가열하였다. 반응물을 수성 중탄산나트륨으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.080 g)을 얻었다. MS m/z 259 (M-Boc).
(b) 4-(2-(1-피롤리딘-2,5-디온)페닐)피페리딘
4-(2-(1-피롤리딘-2,5-디온)페닐)-N-Boc-피페리딘 (0.080 g)을 실시예 21, (d)에 기재된 방법을 사용하여 탈보호화하여 백색 고체로서 목적 화합물 (0.061 g)을 얻었다. MS m/z 259 (M+H);1H NMR (DMSO-d6) δ7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.14 (m,1H), 3.32 (m, 2H), 2.83 (m, 6H), 1.85 (m, 3H), 1.68 (m, 2H).
<실시예 24>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-[2-{3-메틸우레이도}페닐]-1-피페리디닐)부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
실시예 20, (c)에 기재된 방법을 사용하여 4-[2-{3-메틸우레이도}페닐]피페리딘 히드로클로라이드 (0.052 g)을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (0.100 g)과 반응시켰다. 생성물을 시트르산염으로 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.125 g)을 얻었다. MS m/z 642 (M+H);1H NMR (DMSO-d6) δ8.63 (br, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.95-6.90 (m, 11H), 6.19 (br, 1H), 2.65 (m, 3H).
필요한 아민을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 4-[2-(3-메틸우레이도)페닐]-N-Boc-피페리딘
트리포스겐 (0.062 g)를 DCM (5 ml) 중의 4-(2-아미노페닐)-N-Boc-피페리딘 (0.055 g)(실시예 21, (b))의 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.025 g)을 격렬하게 교반하면서 신속히 첨가하였다. 15 분 후 THF (2 ml) 중의 2M 메틸아민을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 희석하고 DCM으로 추출하였다.
유기 추출물을 건조하고 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 (0.076 g)을 얻었다. MS m/z 234 (M-Boc);1H NMR (CDCl3) δ 7.28 (m, 5H), 6.00 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.23 (br, 2H), 3.75 (m,1H), 3.00 (m, 1H), 2.81 (d, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.69 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).
(b) 4-[2-(3-메틸우레이도)페닐]피페리딘 히드로클로라이드
4-[3-메틸우레이도페닐]-N-Boc-피페리딘 (0.074 g)을 실시예 21, (d)에 기재된 방법을 사용하여 탈보호화하여 왁스성 고체로서 목적 화합물 (0.052 g)을 얻었다. MS m/z 234 (M+H)
<실시예 25>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-[2-{3-디메틸우레이도}페닐]-1-피페리디닐)부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
디메틸아민을 메틸아민으로 치환하여 실시예 24, (a)에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. MS m/z 656 (M+H).1H NMR (DMSO-d6) δ 8.63 (br, 1H), 8.08 (m,1H), 7.95-6.90 (m, 11H), 2.91 (s, 6H), 2,60 (s, 3H).
<실시예 26>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-[2-디메틸아미노페닐]-1-피페리디닐)부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
실시예 20, (c)에 기재된 방법을 사용하여 4-(2-디메틸아미노페닐)피페리딘 디히드로클로라이드 (0.063 g)을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (0.100 g)과 반응시켰다. 생성물을 시트르산염으로 전환시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.105 g)을 얻었다. MS m/z 613 (M+H).1H NMR (DMSO-d6) δ8.63 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.95-7.0 (m, 11H), 2.59 (s, 6H), 2.55 (m, 3H).
필요한 아민을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 4-(2-디메틸아미노페닐)-N-Boc-피페리딘
포름알데히드 (물 중의 37 중량%, 0.50 ml)을 메탄올 (2 ml) 중의 4-(2-아미노-페닐)-N-Boc-피페리딘 (0.065 g) (실시예 21, (b)) 및 아세트산 (10 ㎕) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 메탄올 (2 ml) 중의 나트륨 시아노보로히드리드 (0.100 g)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 수성 중탄산나트륨과 혼합하고 Et2O로 추출하였다.
유기 추출물을 건조하고 농축하여 왁스성 고체로서 표제 화합물 (0.071 g)을 얻었다. MS m/z 305 (M+H).
(b) 4-(2-디메틸아미노페닐)피페리딘 디히드로클로라이드
4-(2-디메틸아미노페닐)-N-Boc-피페리딘 (0.070 g)을 실시예 21, (d)에 기재된 방법을 사용하여 탈보호화하여 왁스성 고체로서 표제 화합물 (0.063 g)을 얻었다. MS m/z 204 (M+H).
<실시예 27>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-트리플루오로메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]-부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드 시트레이트
환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드를 4-[2-트리플루오로메틸술피닐-페닐]피페리딘과 반응시켜 시트르산염으로 전환시켰다.1HNMR (DMSO-d6) δ 8.62 (d, 1H), 8.08 (br m, 1H), 7.92 (m. 1H), 7,65-6.41 (m, 1OH), 4.54 (m, 1H), 4.11-1.60 (18H); MS m/z 686 (M+H).
필요한 4-[2-트리플루오로메틸술피닐페닐]피페리딘을 하기와 같이 제조하였다.
(a) N-페닐메톡시카르보닐-4-[2-티오페닐]피페리딘
문헌 [Young, RN; Gauthier, JY; Coombs, W Tetrahedron Lett., 25, 1753, (1984)]의 공정을 기준으로 트리플루오로아세트산 무수물 (50 ml) 중의 N-페닐메톡시카르보닐-4-(2-메틸술피닐페닐)-피페리딘 (2.80 mmol)의 용액을 40 ℃의 환류하에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 메탄올:트리에틸아민 의 1:1 혼합물 (50 ml)과 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 농축하고 크로마토그래피 (헥산 중 15% EtOAc)로 정제하여 백색 침전물로서 생성물을 얻었다 (76 %). 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.39 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 5.29 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.10 (br d, 2H), 2.89 (m, 3H), 1.77 (br d, 2H), 1.57 (m, 2H); MS m/z 326 (M-H).
(b) N-페닐메톡시카르보닐-4-(2-트리플루오로메틸티오페닐)피페리딘
문헌 [Koshechko, VG; Kiprianova, LA; Fileleeva, LI; Tetrahedron Lett, 33 6677 (1992)]의 공정을 기준으로 재킷이 있는 적하 깔대기 및 드라이아이스 콘덴서가 장착된 3-목 플라스크를 질소하에서 DMF (9.5 ml) 및 트리에틸아민 (0.5 ml)로 충전하였다. 용액을 실온에서 교반하고 질소 스트림을 20 분 동안 퍼징하였다. 트리플루오로메틸요오다이드 (0.6 ml)를 적하 깔대기로 응결시키고 N-페닐케톡시카르보닐-4-(2-티오페닐)피페리딘 (780 mg)을 교반 DMF 용액에 첨가한 후 메틸 비올로겐 디클로라이드 히드레이트 (43 mg)을 첨가하였다. 교반을 5 분 동안 계속한 후 트리플루오로메틸요오다이드를 암청색 용액에 신속하게 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 빙수에 붓고 모든 버블링이 중지될 때까지 교반하였다 (20 분). 혼합물을 Et2O로 추출하고 염수로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 농축하고 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 생성물 (650 mg, 70%)을 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.36 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.16 (br d, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (br s, 2H), 1.53 (m, 4H); MS m/z 396 (M+H).
(c) N-페닐메톡시카르보닐-4-(2-트리플루오로메틸술피닐페닐)피페리딘.
DCM (20 ml) 중의 N-페닐메톡시카르보닐-4-(2-트리플루오로메틸티오페닐)피페리딘 (650 mg) 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.57 g)을 0 ℃에서 소량 첨가하였다. 얼음 조를 제거하고 교반을 밤새 계속 하였다. 백색 슬러리를 포화 NaHCO3(10 ml) 및 물로 희석하고 DCM으로 추출하고 염수로 세척하고 (MgSO4)로 건조하고 농축하고 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc)로 정제하여 백색 고체 (500 mg, 74%)로서 생성물을 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) δ 8.12 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.37(m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 1.79 (m, 4H); MS m/z 412 (M+H).
(d) 4-(2-트리플루오로메틸술피닐페닐)피페리딘
N-페닐메톡시카르보닐-4-[2-트리플루오로메틸술피닐페닐]-피페리딘 (23O mg)을 트리플루오로아세트산 (5 ml)에 용해하고 혼합물을 80 ℃의 환류하에서 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 2N NaOH (5 ml)를 첨가하여 중화시키고 클로로포름으로 추출하고 건조하고 (MgSO4) 농축하고 크로마토그래피 (DCM 중15% 메탄올과 1% NH4OH)로 정제하여 생성물 (100 mg, 65 %)를 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) δ 8.10 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.57 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.54 (m, 2H); MS m/z 278 (M+H).
<실시예 28>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-트리플루오로메틸티오페닐]-l-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드 시트레이트
아세트산 대신 NaOAc (2.0 eq.)을 첨가한 것을 제외하고 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드를 4-(2-트리플루오로메틸티오페닐)-피페리딘과 반응시켰다. 생성물을 시트르산염으로 전환시켰다.1H NMR (DMSO-d6) δ 8.62 (d, 1H), 8.08 (m,1H), 7.75 (m, 5H), 7.53-6.44(br m, 6H), 4.49 (m, 1H), 3.45-0.85 (18H); MS m/z 670 (M+H).
필요한 4-(2-트리플루오로메틸티오페닐)피페리딘을 하기와 같이 제조하였다.
4-(2-트리플루오로메틸티오페닐)피페리딘
트리플루오로아세트산 중의 N-페닐메톡시카르보닐-4-[2-트리플루오로메틸티오페닐]피페리딘 용액을 환류하에서 (80 ℃) 10 분 동안 가열하여 Cbz-탈보호화하였다. 혼합물을 농축하여 오일로서 생성물을 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (m, 1H). 3.32 (m, 2H), 3.00 (br d, 2H), 2.57 (m, 3H), 1.56 (m, 4H); MS m/z 262 (M+H).
<실시예 29>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-에틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드를 4-[2-에틸술피닐페닐]피페리딘과 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다.1H NMR (DMSO-d6) δ 8.62 (d, 1H), 8.08 (m,1H), 7.73 (m, 5H), 7.53-6.43 (m, 6H), 4.54 (m, 1H), 3.34-1.78 (21H), 1.08 (t, 3H); MS m/z 646 (M+H).
필요한 4-[2-에틸술피닐페닐]피페리딘을 하기와 같이 제조하였다.
(a) N-페닐메톡시카르보닐-4-(2-에틸티오페닐)피페리딘
요오도에탄 (0.24 ml)을 DMF (10 ml)중 N-페닐메톡시카르보닐-4-(2-티오페닐)피페리딘 (실시예 27)(1.0 g) 및 K2CO3(0.42 g)의 혼합물에 첨가하였다. 2 시간 후 용액을 물로 희석하고 EtOAC로 추출하였다. 유기층을 염수 (3x)로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 농축하고 크로마토그래피 (용리액 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 오일 (1.04 g, 95%)로서 생성물을 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) δ 7.37 (m, 5H), 7.19 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 4.13 (br d, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.02 (m, 4H), 1.70 (br d, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.24 (t, 3H); MS m/z 356 (M+H).
(b) N-페닐메톡시카르보닐-4-(2-에틸술피닐페닐)피페리딘
THF:메탄올의 1:1 혼합물 (30 ml)중의 N-페닐메톡시카르보닐-4-(2-에틸티오페닐)피페리딘 (1.04 g) 용액에 과요오드산나트륨 (1.88 g)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 백색 슬러리를 NaHCO3및 물로 희석하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 염수로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 농축하고 크로마토그래피 (용리액으로 헥산 중 25% EOAc)로 정제하여 생성물 (1.0 g, 92%)를 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) d 7.55 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.35 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.11 (br d, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.66 (m, 1H), 1.64 (m, 4H), 1.11 (t, 3H); MS m/z 372 (M+H).
(c) 4-[2-에틸술피닐페닐]피페리딘
N-페닐메톡시카르보닐-4-[2-에틸술피닐페닐]피페리딘을 4-[2-트리플루오로메틸술피닐페닐]-피페리딘 (실시예 27, 단계 (d))의 탈보호에 대해 기재된 방법에 따라 탈보호시켰다.1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (d, 1H), 7.46 (m, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.75 (m,1H), 2.60 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.10 (t, 3H); MS m/z 238 (M+H).
<실시예 30>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-(1-메틸)에틸술피닐페닐]-l-피페리디닐]-부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
요오도에탄 대신 2-요오도프로판을 사용한 것을 제외하고 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-에틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (실시예 29)에 대해 기재된 공정을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-(1-메틸)에틸술피닐페닐]-l-피페리디닐]-부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드를 제조하였다.1H NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.69 (m, 5H), 7.45-6.43 (m, 6H), 4.54 (m, 1H), 3.67-1.71 (19H), 1.19 (d, 3H), 0.94 (d, 3H); MS m/z 660 (M+H).
<실시예 31>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-(N-메틸-N-메톡시아미노카르보닐)페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-(2-N-메틸-N-메톡시카르복스아미도페닐)피페리딘을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드와 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 657(M+H).
필요한 4-(2-N-메틸-N-메톡시카르복스아미도페닐)피페리딘을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 2-(N-메틸-N-메톡시카르복스아미도)페닐피페리딘 트리플루오로아세테이트
4-(2-카르복시페닐)-1-N-Boc-피페리딘 (실시예 2, 단계 (b)로부터 얻은 물질로부터 아민-보호반응 및 메틸 에스테르의 LiOH-매개 비누화 반응에 의해 제조함) (176 mg), 염화옥살릴 (76 ㎕), 탄산칼륨 (10 mg) 및 DMF (10 ㎕)의 혼합물을 DCM (5 ml) 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 산 클로라이드를 얻고 이를 정제하지 않고 사용하였다. DCM (10 ml) 중 산 클로라이드의 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (62 mg) 및 트리에틸아민 (176 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 DCM (50 ml)로 희석하고 1N HCl 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 여과하고 농축하여 투명한 오일 (205 mg)로서 2-(N-메틸-N-메톡시카르복스아미도)페닐-1-N-Boc-피페리딘을 얻었다. DCM:트리플루오로아세트산의 5:1 혼합물 중에서 1 시간 동안 교반하여 물질을 N-탈보호화하여 트리플루오로아세트산염으로서 생성물을 얻었다.
<실시예 32>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-(N-메틸아미노카르보닐)페닐]-1-피페리디닐]-부틸-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
(메틸 아민 (THF 중 2M 용액) 대신 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 31에 기재된 공정을 따라서 제조함) 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-(2-N-메틸아미노카르보닐페닐)-피페리딘을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드와 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 627 (M+H).
<실시예 33>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
(디메틸 아민 (THF 중 2M 용액) 대신 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 31에 기재된 공정을 따라서 제조함) 표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-(2-N,N-디메틸아미노카르보닐-페닐)피페리딘을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드로 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 641 (M+H).
<실시예 34>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-트리플루오로메틸페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-니트로나프타미드 시트레이트
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-트리플루오로메틸페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민 히드로클로라이드 (0.155g)을 DCM(10 ml)에 용해하였다. 트리에틸아민(0.061 g)에 이어 3-니트로-1-나프토일 클로라이드 (문헌 [Kice, JL, LoteyH; J. Org. Chem., 54, 3596 (1989)]) 및 염화옥살릴을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 포화 중탄산나트륨으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고 증발시켰다. 용리액 DCM:메탄올 (30:1)으로 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하여 유리 염기 (0.170 g)을 얻고 시트르산염으로 전환시켰다. MS: m/z 658 (M+H).1H NMR (DMSO d6) δ 9.05 (m, 1H), 8.40-6.00 (m, 12H), 3.60-0.90 (m, 16H), 2.55 (m, 3H, N-CH3).
필요한 아민을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 4-(2-트리플루오로메틸페닐)피리딘 히드로클로라이드
4-브로모피리딘 히드로클로라이드 (1.94 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)(0.36 g)을 질소하의 무수 1,2-디메톡시에탄 (50 ml)중에서 합하였다.
혼합물을 20 분 동안 교반한 후 2-트리플루오로메틸보론산 (1.94 g)에 이어 물 (15 ml)중의 탄산나트륨 (2.48 g)의 용액을 즉시 첨가하였다.
혼합물을 환류하에서 5 시간 동안 가열한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 용리액 DCM:메탄올 (20:1)으로 크로마토그래피로 정제하여 피리딘 유리 염기를 얻었다. 유리 염기를 DCM 중에 용해하고 과량의 에테르성 염화수소로 처리하고 백색 고체로서 표제 화합물 (1.96 g)을 얻었다. MS: m/z 224(M+H).1H NMR (CDCl3) δ 8.88 (d, 2H), 7.90 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 7.38 (m,1H).
(b) 4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (0.250 g)을 아세트산 (15 ml)에 용해하고 이산화백금 (0.100 g)을 첨가하고 혼합물을 수소 (50 psi)하에서 4 시간 동안 흔들었다. 용액을 여과하고 4N HCl으로 산성화하고 증발시켜 백색 고체로서 피페리딘 히드로클로라이드 (0.243 g) 을 얻었다. MS: m/z 230 (M+H).1H NMR (DMSO d6) δ 7.71 (m, 2H), 7.57 (d, J=9, 1H), 7.44 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.82 (m, 2H).
(c) N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-트리플루오로메틸페닐]-1-피페리디닐]부틸-N-메틸-N-Boc-아민
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-N-Boc-아민 (0.261 g) (문헌 [Miller, SC; WO 9505377])을 메탄올 (15 ml)중의 4-(2-트리플루오로메틸페틸)피페리딘 히드로클로라이드 (0.180 g) 및 트리에틸아민 (0.076 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후 나트륨 시아노보로히드리드 (0.060 g)의 메탄올 (4 ml) 용액을 적가하고 반응anf을 주위 온도에서 밤새 교반하였다 메탄올을 증발시키고 잔류물을 EtOAc (20 ml)와 수성 중탄산나트륨 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 용리액 DCM:메탄올 (40:1)로 크로마토크래피fh 정제하여 표제 화합물 (0.328 g)을 얻었다. MS: m/z 559 (M+H).
(d) N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-트리플루오로메틸페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민 히드로클로라이드
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-트리플루오로메틸페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-N-Boc-아민 (0.328 g)을 EtOAc (20 ml)에 용해하고 0 ℃로 냉각하고 염화수소를 용액을 통해 10 분 동안 버블링하였다. 용액을 증발시켜 백색 고체로서 목적 표제 화합물 (0.311 g)을 얻었다. MS: m/z 559 (M+H).
<실시예 35>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-(메틸술포닐)-4-메톡시페닐]-1-피페리디닐]-부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 히드로클로라이드
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (0.130 g)을 4-(2-메틸술포닐-4-메톡시페닐)피페리딘 (0.082 g)과 반응시키고 생성물 (0.074 g)을 염산염으로 전환시켰다. MS m/z 678 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.57 (m, H), 8.62 (m, H), 8.10 (m, 1H), 7.95-7.00 (m, 10H), 3.83 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.64-1.65 (m, 19H).
필요한 4-(2-메틸술포닐-4-메톡시페닐)피페리딘을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 4-(4-메톡시-2-메틸술포닐페닐)-N-Cbz-피페리딘
1:1 THF:H2O 20 ml 중에 용해된 과요오드산나트륨 (0.267 g)의 교반 용액에 4-(4-메톡시-2-메틸티오페닐)-N-Cbz-피페리딘 (0.45g) (실시예 2(f))에 이어 OsO4의4 % w/w 용액 100 ㎕을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 포화 NaHCO320 ml에 붓고 DCM으로 추출하였다 (3x30 ml). 유기 추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조하고 증발시키고 크로마토그래피하여 (4:1 DCM:EtOAc) 오일로서 4-(4-메톡시-2-(메틸술포닐)페닐)-N-Cbz-피페리딘 0.319 g을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ7.56 (d, 1H), 7.47-7.30 (m, 5H), 7.12 (dd, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.45-4.20 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.61 (tt, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.01-2.78 (m, 2H), 1.85-1.5 (m, 4H).
(b) 4-(4-메톡시-2-메틸술포닐페닐)피페리딘
1:1 EtOH:H2O 20 ml 중 KOH (1.50 g)의 용액에 4-(4-메톡시-2-메틸술포닐페닐)-N-Cbz-피페리딘 1.23 g을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 N2분위기하 환류하에서 18 시간 동안 가열하고 증발시키고 H2O 10 ml에 용해하고 CHCl3로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조하고 여과하고 감압하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 크로마토그래피로 (0.5 % 수성 NH4OH을 함유하는 메탄올 중 20:1 DCM) 정제하였다. MS m/z 270 (M+H).
<실시예 36>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐]-1-피페리디닐]-부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트 히드레이트 (1:1:1.5)
3-시아노-1-나프토산 (0.1 g, 0.5 mmol)(실시예 1), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 g, 1.27 mmol) 및 무수 DCM (2.5 ml)을 함유하는 교반 용액을 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TFFH) (0.16 g, 0.61 mmol) 및 무수 DCM (1.0 ml)의 용액으로 처리하였다. 10 분 후, N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민 (문헌 [Miller, SC. WO 9505277]) (0.21 g, 0.51 mmol) 및 무수 DCM (1.0 ml)을 함유하는 용액을 첨가하고 용액을 60 시간 동안 교반하였다. 추가의 DCM 및 1M 수성 아세트산을 첨가하였다. 혼합한 후 층이 분리되도록 하고 유기층을 제거하고 수성 HOAc 층을 추가의 DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 세척하고 (포화 NaHCO3) 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 진공에서 DCM을 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 10 % 메탄올)로 정제하고 시트르산염으로 전환시키고 Et2O로부터 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 (210 mg)을 얻었다. MS: m/z 592 (M+H). C32H35Cl2N5O2·C6H8O7·1.5H2O의 분석: 이론값: C, 56.23; H, 5.71; N, 8.63. 실측값: C, 56.31; H, 5.34; N, 8.34.
<실시예 37>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-l-피페리디닐)-l-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트 히드레이트 (1:1:0.75)
표준 아실화 조건을 사용하여 3-시아노-1-나프토일 클로라이드 (3-시아노-1-나프토산 및 염화옥살릴로부터 제조함)을 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민 (문헌 [Miller, SC; WO 9410146]와 반응시켰다.
생성물의 일부를 시트르산염으로 전환시키고 Et2O로부터 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. MS: m/z 591 (M+H). C33H36Cl2N4O2·C6H8O7·0.75H2O의 분석: 이론값: C, 58.76; H, 5.75; N, 7.03. 실측값: C, 58.80; H, 5.63; N, 6.88.
<실시예 38>
N-[2(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)-1-피페리디닐]-부틸]-N-메틸-4-시아노-1-나프탈렌카르복스아미드 시트레이트
표준 아실화 조건을 사용하여 4-시아노-1-나프토일 클로라이드 (4-시아노-2-나프토산 및 염화옥살릴로부터 제조함)을 (S)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-4-[(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)피페리디닐]부탄아민 (문헌 [Miller, SC. WO 9505377])과 반응시켰다. 생성물을 시트르산염으로 전환시켰다. MS: m/z 592 (M+H).
필요한 4-시아노-l-나프토산을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 메틸 4-브로모-1-나프토에이트
DCM (100 ml)중 4-브로모-1-나프토산 (문헌 [Fischer, A; et at, J. Chem. Soc., 1426 (1958)]), 염화옥살릴 (2.56 g) 및 DMF (5 ㎕)의 용액을 3 시간 동안 교반하고 농축한 후 DCM (5 ml)중에 재용해하였다. 메탄올을 첨가하고 교반을 밤새 계속하였다.
농축한 후 크로마토그래피 (DCM)로 정제하여 생성물을 백색 고체 (4.85 g)을 얻었다.1H NMR (DMSO-d6): δ8.83-8.77 (m, 1H), 8.31-8.25 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 3.96 (s, 3H); MS m/z 265 (M+H).
(b) 4-시아노-1-나프토산
메틸 4-브로모-1-나프토에이트 (0.509 g), 시안화구리 (I) (0.174 g), 피리딘 1 방울 및 DMF (5 ml)의 용액을 180 ℃의 환류하에서 5 시간 동안 가열하였다. 고온 용액을 수성 농축 NH4OH 10 ml에 붓고 DCM으로 추출하엿다.
유기상을 1N HCl (20 ml) 및 염수 (40 ml)로 연속하여 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 농축하여 무색 오일 (0.213 g)로서 메틸 4-시아노-1-나프토에이트를 얻었다. MS m/z 196 (M+H).1H NMR (DMSO-d6): δ 8.74-8.69 (m, 1H), 8.29-8.15 (m, 3H), 7.92-7.83 (m, 2H), 3.99 (s, 3H). 메틸 에스테르를 메틸에스테르, LiO·H20 (1 당량), THF (3 ml), 물 (1 ml) 및 메탄올 (1 ml)의 용액을 실온에서 밤새 교반하여 비누화하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고 Et2O로 추출하였다. 수성층을 1N HCl을 첨가하여 pH 2로 산성화하고 Et2O로 추출하였다. 유기층을 물 (30 ml) 및 염수 (40 ml)으로 세척하고 건조하여 (황산나트륨) 여과하고 농축하여 오일로서 4-시아노-1-나프토산을 얻었다.
<실시예 39>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐]-1-피페리디닐]-부틸]-N-메틸-6-시아노-1-나프타미드 시트레이트
무수 DCM (5 ml) 중의 6-시아노-1-나프토산 (0.2 g, 1.01 mmol) 교반 용액에 염화옥살릴 (0.11 ml, 1.26 mmol) 및 DMF 2 방울을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 농축하여 회백색 고체로서 산 클로라이드, 6-시아노-1-나프토일 클로라이드 (0.219 g)을 얻었고 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
표준 아실화 조건을 사용하여 (S)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-4[(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)피페리디닐]부탄아민 (문헌 [Miller, SC., WO 9505377])을 6-시아노-1-나프토일 클로라이드와 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 592 (M+H). C32H35Cl2N5O2·1.0C6H8O7·1.0H2O의 분석: 이론값: C, 56.86; H, 5.65; N, 8.72. 실측값: C, 56.81; H, 5.51; N, 8.54.
<실시예 40>
N-[2-(4-클로로페닐)-4-[4-[테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)피페리딘 (문헌 [Miller, SC; Jacob., RT; Shenvi, AB. EP 739891)을 N-[2-(4-클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드 (실시예 3)과 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 578 (M+H). C31H36ClN5O4·1.0C6H8O7·0.8H2O의 분석: 이론값: C, 56.64; H, 5.86; N, 8.92. 실측값: C, 56.60; H, 5.74; N, 8.69.
<실시예 41>
N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)피페리딘 (문헌 [Miller, SC; Jacob., RT; Shenvi, AB. EP 739891)을 N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드 (실시예 13)과 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 580 (M+H). C31H35F2N5O4·1.07C6H8O7·1.06H2O의 분석: 이론값: C, 55.88; H, 5.72; N, 8.71. 실측값: C, 55.94; H, 5.54; N, 8.51.
<실시예 42>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프탈렌카르복스아미드 (0.250 g)을 4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)피페리딘 (문헌 [Miller, SC; Jacob., RT; Shenvi, AB. EP739891)(0.102 g)과 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 612 (M+H).
<실시예 43>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-6-니트로-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아실화 조건을 사용하여 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민 (문헌 [Miller, SC; WO 9505379])을 6-니트로-1-나프토일 클로라이드 (문헌 [Dewar, MJS and Grisdale, PJ; J. Amer Chem. Soc., 84, 3541 (1962)])와 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 612 (M+H); C31H35Cl2N5O4·1.05C6H8O7·0.7H2O의 분석: 이론값: C, 54.18; H, 5.46; N, 8.47. 실측값: C, 54.31; H, 5.53; N, 8.18.
<실시예 44>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(N-메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트 히드레이트 (1:1:0.5)
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드를 4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(N-메틸아미노카르보닐)피페리딘 (문헌 [Miller, SC; Jacob., RT; Shenvi, AB. EP 739891])과 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 648 (M+H); C35H39Cl2N5O3·C6H8O7·H2O의 분석: 이론값: C, 57.95; H, 5.69; N, 8.24. 실측값: C, 57.95; H, 5.63;N, 8.29.
표제 화합물을 또한 시트레이트 모노히드레이트 (1.0:1.0:1.0)으로 전환시켰다.
중간체 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드를 실시예 2를 따라 제조하였다.
<실시예 45>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트 히드레이트 (1:1:0.7)
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)피페리딘 (문헌 [Miller, SC; Jacob., RT; Shenvi, AB. EP 739891])을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (실시예 2)와 반응시켰다. 생성물을 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 662 (M+H); C36H41Cl2N5O3·C6H8O7·0.7H2O의 분석: 이론값: C, 58.16; H, 5.85; N, 8.07. 실측값: C, 58.18; H, 5.74; N, 7.79.
<실시예 46>
N-(4-[4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)-4-(메틸아미노카르보닐)-1-피페리디닐]-2-(4-클로로페닐)-부틸)-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-(4-[4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)-4-(메틸아미노카르보닐)피페리딘 (문헌 [Miller, SC; WO 9512577])을 N-[2-(4-클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드와 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다.1H NMR (CDCl3) (아미드 회전 이성질체가 명백함) δ 8.20 (m), 7.92 (m), 7.69-7.57 (br m), 7.47-7.20 (br m), 6.93 (d, J=8.4), 6.82 (d, J=8.4), 6.67 (d, J=7.8), 6.51 (m), 4.62 (m), 3.49-2.21 (br m), 2.58 (s), 2.39-2.17 (br m) 1.95-1.79 (m), MS m/z 615.0 (M+H).
필요한 알데히드를 하기와 같이 제조하였다.
(a) N-[2-(4-클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드
염화옥살릴 (195 ㎕, 2.23 mmol)을 DCM (10 ml)중 3-시아노-1-나프토산 (400 mg, 2.03 mmol) 용액에 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 교반하면서 DCM 중의 10 % DMF 3개 분량 (각 30 ㎕)을 첨가하였다. 용액을 감압하에서 백색 분말로 농축하고 진공하에서 건조하고 DCM (15 ml) 중에 용해하였다. 0 ℃로 냉각한 후, N-[2-(4-클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸아민 (434 mg, 2.03 mmol, DCM 5 ml 중 용해됨) 및 NaOH (1.0 M, 2.54 ml)을 첨가하였다. 실온으로 가온한 후 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 0.5 M HCl 및 포화 중탄산나트륨의 30 ml 분량씩으로 추출하고 건조하고 (MgSO4) 여과하고 감압하에서 연황색 발포체 (692 mg, 1.76 mmol, 87 %)로 농축하였다.1H NMR (CDCl3) (아미드 회전 이성질체가 명백함) δ 8.09 (s), 7.85 (m), 7.72-7.50 (br m), 7.43-4.35 (br m), 6.92 (d, J=6.3), 6.85 (d,J=7.8), 6.69 (m), 6.65 (m), 4.57 (b m), 3.99 (br m), 3.70 (m), 3.50-3.10 (br m), 2.67 (s), 2.03 (m), 1.89 (m), 1.58 (m); MS m/z 393.O (M+H).
(b) N-[2-(4-클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드
DCM (5 ml)중 DMSO (356 ㎕, 5.01 mmol) 용액을 DCM (5 ml)중 염화옥살릴 (219 ㎕, 2.51 mmol)의 교반 용액에 -70 ℃에서 5 분에 걸쳐 적가하였다.
15 분 동안 교반한 후, N-[2-(4-클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (788 mg, 2.10 mmol)을 DCM (5 ml) 중의 용액으로서 적가하였다.
교반을 -70 ℃에서 45 분 동안 계속한 후 -45 ℃로 가온하고 30 분 동안 교반하였다.
용액을 -70 ℃로 냉각하고 트리에틸아민 (1.41 ml, 10.03 mmol) (DCM 5 ml중에 용해됨)을 적가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 DCM으로 희석하고 0.5 M HCl (30 ml), 포화 중탄산나트륨 (30 ml)으로 추출하고 건조하고 (MgSO4) 투명 오일로 농축하고 크로마토그래피 (헥산 중 50% EtOAc)로 정제하여 투명 오일 (543 mg, 1.39 mmol, 70 %)로서 생성물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) (아미드 회전 이성질체가 명확함) δ 9.71 (s), 9.60 (s), 8.18 (m), 7.86 (t, J=7.8), 7.68-7.29 (m), 7.51 (m), 6.87, (t, J=7.2), 6.67 (d, J= 8.4), 6.57 (m), 4.56 (br m), 3.98, (br m), 3.71, (br m), 3.42 (m), 2.97 (m), 2.67 (m). MS m/z 391.0 (M+H).
<실시예 47>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트 히드레이트 (1:1:2)
(아세트산-아세트산 나트륨 완충액을 아세트산으로 치환한 것을 제외하고) 표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (145 mg, 0.34 mmol)을 4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)-4-(메틸아미노카르보닐)피페리딘 (문헌 [Miller, SC; WO 9512577])(79.1 mg, 0.329 mmol)와 반응시키고 시트르산염으로 전환시키고 Et2O로부터 여과에 의해 단리하여 백색 분말로서 표제 화합물 (162.5 mg)을 얻었다. MS m/z 649 (M+H); C34H38Cl2N6O3·C6H8O7·2.0H2O의 분석: 이론값: C, 54.73; H, 5.74; N, 9.57. 실측값: C, 54.92; H, 5.41; N, 9.29.
<실시예 48>
N-[2-(4-클로로페닐)-4-[4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)-4-(메틸아미노카르보닐)피페리딘 (문헌 [Miller, SC; WO 9512577])을 N-[(S)-2-(4-클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드와 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 635 (M+H); C34H39ClN6O5·1.0C6H8O7·1.3H2O의 분석: 이론값: C, 56.06; H, 5.88; N, 9.88. 실측값: C, 55.04; H, 5.74; N,9.74.
<실시예 49>
N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)-4-(메틸아미노카르보닐)피페리딘 (문헌 [Miller, SC; WO 9512577])을 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드와 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 637 (M+H); C33H38F2N6O5·1.1C6H8O7·1.2H2O의 분석: 이론값: C, 54.69; H, 5.70; N, 9.66. 실측값: C, 54.62; H, 5.52; N, 9.46.
<실시예 50>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-N,N-디메틸아미노카르보닐)}-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드 (0.10 g)을 4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(디메틸아미노카르보닐)피페리딘 (문헌 [Miller, SC; Jacob., RT; Shenvi, AB. EP 739891])(0.060 g)과 반응시켰다. 유리 염기 (0.093 g)을 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 682 (M+H).
<실시예 51>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)-4-(메틸아미노카르보닐)]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드 (0.150 g)을 4-(테트라히드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)-4-(메틸아미노카르보닐)피페리딘 (문헌 [Miller, SC; WO 9512577])(0.089 g)과 반응시켰다. 유리 염기 (0.123 g)을 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 669 (M+H).
<실시예 52>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(N-메틸아미노카르보닐)}-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드 (0.300 g)을 4-(2-옥소-1-피페리디닐)-4-(메틸아미노카르보닐)피페리딘 (문헌 [Miller, SC; Jacob., RT; Shenvi, AB. EP 739891])(0.1773 g)과 반응시켰다. 유리 염기 (0.296 g)을 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 668 (M+H).
<실시예 53>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드
실시예 3 (f)의 방법으로 3-니트로-1-나프토일 클로라이드를 (S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸-N-메틸아민과 반응시켜 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-니트로-1-나프타미드를 얻었다. 이를 실시예 3(g)의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (3OO MHz, CDCl3) δ 9.65 (s), 9.44 (s), 9.07-9.02 (m), 8.38-6.04 (m), 4.44-1.18 (m); MS APCl, m/z=445 (M+).
<실시예 54>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[4-카바모일-(R,S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 알킬화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (0.115 g)을 4-(4-카바모일-2-(R,S)-메틸술피닐)피페리딘 (0.071 g)과 반응시켜 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 675 (M+H); C36H36Cl2N4O3S·1.0시트르산·1.0H2O·0.25Et2O의 분석: 이론값: C, 57.11; H, 5.41; N, 6.20. 실측값: C, 57.06; H, 5.18; N, 6.28.
필요한 4-(4-카바모일-2-(R,S)-메틸술피닐페닐)-피페리딘을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 4-[2-메틸술피닐-4-브로모페닐]피페리딘
아세트산 5 ml 중에 용해된 4-(2-술피닐페닐)피페리딘 (문헌 [Jacobs, R; Shenvi, A; EP 630887])(0.496 g)의 교반 용액에 브롬 (아세트산 15 ml 중 0.715 g)이 용액을 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 80 분 동안 가열하였다. 냉각 혼합물을 H2O 3 ml로 켄칭하고 용매를 증발시키고 잔류물을 H2O중에 용해하였다. 수성 혼합물을 KOH를 첨가하고 pH 14로 염기화하고 CHCl3로 추출하였다 (3x15 ml). 유기추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조하고 증발시키고 크로마토그래피 (0.5 % 수성 NH4OH를 함유하는 19:1 DCM:메탄올)로 정제하여 연황색 고체로서 생성물 (0.421 g)을 얻었다. MS m/z 302 (M+H).1H NMR (CDCl3) δ7.86 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.08-2.60 (m, 7H), 2.04-1.61 (m, 4H).
(b) 4-[2-메틸술피닐-4-브로모페닐]-N-Cbz-피페리딘
THF 140 ml 중에 용해된 4-[2-메틸술피닐-4-브로모페닐]피페리딘 (2.70 g)의 교반 용액에 트리에틸아민 2.60 ml에 이어 벤질클로로포르메이트 1.74 g을 첨가하였다. THF를 18 시간 동안 증발시킨 후, 잔류물을 DCM 100 ml 중에 용해하고 0.5 M HCl (3x40 ml) 및 포화 NaHCO3(2x50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조하고 증발시켜 오일을 얻고 이를 크로마토그래피 (4:1 EtOAc:DCM)로 정제하여 생성물 3.39 g을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ7.87 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.49-7.32 (m, 6H), 5.17 (s, 2H), 4.30-4.21 (m, 2H), 2.99-2.75 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.95-1.55 (m, 4H).
(c) 4-[2-메틸술피닐-4-메톡시카르보닐페닐]-N-Cbz-피페리딘
DMSO (75 ml) 및 MeOH (75 ml)의 혼합물에 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.536 g), 아세트산팔라듐 (0.331 g), 4-[2-메틸술피닐-4-브로모페닐]-N-Cbz-피페리딘 (2.840 g) 및 트리에틸아민 2.00 ml을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소로20 분 동안 퍼징한 후 70 ℃의 일산화탄소하에서 (1 atm) 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O 250 ml에 붓고 1:1 EtOAc:Et2O (2x75 ml)로 추출하였다. 유기층을 H20 (5x75 ml)로 추출하고 Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (4:1 EtOAc:DCM)로 정제하여 생성물 2.39 g을 얻었다. MS m/z 416 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.17-8.07 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.42-7.28 (m. 5H), 5.18 (s, 2H), 4.50-4.32 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.95-1.55 (m, 4H).
(d) 1-벤질옥시카르보닐-4-(4-카르복시-2-(R,S)-술피닐페닐)피페리딘
1:1 THF:H2O 10 ml 중 용해된 4-[2-메틸술피닐-4-메톡시카르보닐페닐]-N-Cbz-피페리딘의 용액에 LiOH 0.038 g을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 1M HCl 2 ml을 첨가하고 혼합물을 DCM (3xlO ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조하고 증발시키고 크로마토그래피 (10:1 DCM:1.5 % 수성 NH4OH 함유 메탄올)로 정제하여 고체 (0.107 g)을 얻었다. MS m/z 402 (M+H).1H NMR (CDCl3) δ8.05-7.72(m, 3H),7.48-7.15(m, 5H), 6.61 (br s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.50-4.05 (m, 2H), 2.95-2.50 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.93-1.38 (m, 4H).
(e) 4-(4-카바모일-2-(R,S)-술피닐페닐)피페리딘
DCM 45 ml에 용해된 1-벤질옥시카르보닐-4-(4-카르복시-2-(R,S)-술피닐페닐)피페리딘 (1.28 g)용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 1.45 ml을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후 테트라메틸플루오로포름아미디늄헥사플루오로포스페이트 1.017 g을 첨가하고 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 이때, NH3을 용액을 통해 30 분 동안 버블링하였다. 이어서 포화 NaHCO320 ml을 첨가하고 얻은 물질을 DCM (3xlO ml)으로 추출하였다. 추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 물질을 EtOAc:MeOH (3:1)로부터 재결정하였다.1H NMR (CDCl3) δ8.09 (d, 1H), 7.85-7.78 (d, 2H), 7.42-7.30 (m, 5H), 6.166 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.50-4.2 (m, 2H), 2.99-2.78 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.95-1.60 (m, 4H); MS m/z 423 (M+Na). 표준 조건하에서 트리플루오로아세트산을 사용하여 1-벤질옥시카르보닐-4-(4-카르복스아미드-2-(R,S)-술피닐페닐)피페리딘을 N-탈보호화하였다.1H NMR (CDCl3, TFA-d4) δ 8.17 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 3.79-3.61 (m, 2H), 3.45-3.20 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.42-1.95 (m, 4H); MS m/z 267 (M+H).
<실시예 55>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-(R,S)-메틸술피닐-4-메톡시카르보닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 알킬화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (0.250 g)을 4-[2-(R,S)-메틸술피닐-4-메톡시카르보닐페닐]피페리딘 (0.164 g)과 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 690 (M+);1H NMR (DMSO d6) δ 8.70-8.58 (m, 1H), 8.20-7.40 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.55-2.3O (m, 19H), 2.20-1.50 (m, 7H).
필요한 4-(2-(R,S)-술피닐-4-메톡시카르보닐페닐)피페리딘을 하기와 같이 반응시켰다.
N-벤질옥시카르보닐-4-[2-(R,S)-메틸술피닐-4-메톡시카르보닐페닐]피페리딘 (실시예 54)에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 N-tert-부틸카바메이트-4-[2-(R,S)-메틸술피닐-4-메톡시카르보닐페닐]-피페리딘을 4-(2-(R,S)-술피닐-4-브로모페닐)피페리딘으로부터 제조하였다. 염기로서 수성 NaOH를 사용하여 디옥산 용매 중 디(tert-부틸)디카르보네이트를 N-보호화하였다. 실시예 54에 기재된 바와 유사한 공정을 사용하여 N-tert-부틸카바메이트-4-(2-(R,S)-술피닐-4-브로모페닐)피페리딘을 카르보닐화하여 N-tert-부틸카바메이트-4-(2-(R,S)-술피닐-4-메톡시카르보닐페닐)피페리딘을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 8.15-8.05 (m, 2H), 7.99-7.95 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.95-2.65 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.95-1.45 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). 표준 조건하에서 트리플루오로아세트산을 사용하여 N-tert-부틸카바메이트-4-(2-(R,S)-술피닐-4-메톡시-카르보닐페닐)피페리딘을 N-탈보호화하여 4-(2-(R,S)-술피닐-4-메톡시카르보닐페닐)피페리딘을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ 8.15-8.03 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.95-1.50 (m, 4H); MS m/z 282 (M+H).
<실시예 56>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[4-히드록시-(R,S)-2-(메틸술피닐)페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 알킬화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (0.429 g)을 4-(4-히드록시-2-(R,S)-메틸술피닐)페닐)피페리딘 (0.239 g)과 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 648 (M+);1H NMR (DMSO d6) δ 9.93-9.78 (m, 1H), 8.70-8.58 (m,1H), 8.20-8.00 (m, 1H), 7.85-6.40 (m, 10H), 3.55 -2.30 (m, 19H), 2.20-1.50 (m, 7H); C35H35Cl2N3O3S·1.0시트르산·1.5H2O·0.25Et2O의 분석: 이론값: C, 56.92; H, 5.52; N, 4.74, 실측값: C, 57.03; H, 5.26; N, 4.90.
피페리딘을 하기와 같이 제조하였다.
a) 4-[4-메톡시-2-메틸티오페닐]피페리딘
표준 조건하에서 트리플루오로아세트산을 사용하여 1-벤질옥시카르보닐-4-[4-메톡시-2-메틸티오페닐]피페리딘 (실시예 2)을 N-탈보호화하여 4-[4-메톡시-2-메틸티오페닐]피페리딘을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (dm, 2H), 3.01 (tt, 1H), 2.78 (td, 2H),2.45 (s, 3H), 1.82 (dm, 2H), 1.66 (s, 1H), l.58 (qd, 2H); MS m/z 238 (M+H).
(b) 4-[4-히드록시-2-메틸티오페닐]피페리딘
피리디늄 히드로브로마이드 (20.76g) 및 4-[4-메톡시-2-메틸티오페닐]피페리딘 (6.16 g)의 혼합물을 225 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 H2O 200 ml에 용해하고 1N KOH로 pH 7로 조절하고 헥산 (4x50 ml)로 추출하였다. 수성층을 감압하에서 농축하여 오일을 얻고 이를 EtOH 200 ml에 용해하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 EtOH로 세척하였다 (2x40 ml). 여액 및 모든 세척물을 합하고 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 크로마토그래피 (9:1 DCM:MeOH)로 정제하여 히드로브로마이드염으로서 4-[4-히드록시-2-메틸피오페닐]피페리딘 6.06 g을 얻었다.1H NMR (DMSO d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.66 (d,1H), 6.58 (dd, 1H), 3.43-3.30 (dm, 2H), 3.13-2.95 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.91-1.61 (m, 4H); MS m/z 225 (M+H).
c) 4-[4-히드록시-2-(R,S)-메틸술피닐페닐)피페리딘
THF 200 ml중의 4-[4-히드록시-2-메틸티오페닐]피페리딘 히드로브로마이드 (2.57 g) 및 트리에틸아민 (4.00 ml)의 신속하게 교반된 슬러리에 벤질 클로로포르메이트 2.50 ml을 10 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 포화 NaHCO320 ml로 켄칭하고 THF를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO350 ml와 함께 교반하고 DCM (3x50 ml)로 추출하였다. 추출물을 합하고Na2SO4상에서 건조하고 감압하에서 농축시켜 오일을 얻고 1:1 THF:H2O 160 ml중에 용해하였다. 여기에 LiOH 0.26 g을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. THF를 감압하에서 증발시키고 수성 잔류물을 1N HCl 15 ml로 산성화하고 DCM (4x40 ml)로 추출하였다. 추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조하고 감압하에서 농축시켜 오일을 얻고 이를 크로마토그래피 (2:3 EtOAc:헥산)로 정제하여 고체 생성물 1.71 g을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ7.45-7.25 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.41-4.25 (m, 2H), 3.04 (tt, 1H), 3.00-2.83 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.90-1.45 (m, 4H); MS m/z 358 (M+H). 표준 조건을 사용하여 1-벤질옥시카르보닐-4-[4-히드록시-2-메틸티오페닐]피페리딘을 1:1 THF:H2O중에서 NaIO4로 산화시켜 1-벤질옥시카르보닐-4-[4-히드록시-2-(R,S)-메틸술피닐페닐]피페리딘을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 8.50 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.42-7.3O (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.42-4.20 (m, 2H), 2.95-2.65 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.90-1.50 (m, 4H); MS m/z 374 (M+H). 표준 조건하에서 트리프루오로아세트산을 사용하여 1-벤질옥시카르보닐-4-[4-히드록시-2-(R,S)-메틸술피닐페틸]피페리딘을 N-탈보호화하여 4-[4-히드록시-2-(R,S)-메틸술피닐페닐)피페리딘을 얻고 이를 정제하지 않고 사용하였다. MS m/z 240 (M+H).
<실시예 57>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[4-클로로-(R,S)-2-메틸술피닐페닐]-l-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
표준 환원성 알킬화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (0.30 g)을 4-(4-클로로-2-(R,S)-메틸술피닐)페닐)피페리딘 (0.181 g)과 반응시키고 시트르산염으로 전환시켰다. MS m/z 666 (M+);1H NMR (DMSO d6) δ8.70-8.58 (m, lH), 8.20-8.00 (m, 1H), 7.85-6.40 (m, 11H), 3.50-1.50 (m, 26H); C35H34Cl3N3O2S·1.0시트르산·1.5H2O·0.25Et2O의 분석: 이론값: C, 56.03; H, 5.26; N, 4.67, 실측값: C, 55.98; H, 5.02; N, 4.67.
3-메톡시페톨 대신 3-클로로페놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 2에 기재된 공정을 따라 필요한 4-(4-클로로-2-(R,S)-메틸술피닐)페닐)피페리딘을 제조하였다. 실시예 16 (e)에 기재된 공정을 따라 티오메틸 부가물을 산화시켰다. 3-클로로페놀 (24.28 g)을 브롬 (29.78 g)과 반응시키고 컬럼 크로마토그래피 (10:1 헥산: EtOAc)로 정제하여 2-브로모-5-클로로페놀 (소수 이성질체) 6.15 g 및 4-브로모-3-클로로페놀 (다수 이성질체) 24.60 g을 얻었다. 소수 이성질체-1H NMR (CDCl3) δ 7.37 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.55 (s, 1H). 다수 이성질체-1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 5.75 (s, 1H). 모든 중간체에 대한 분석 데이타는 하기와 같다. 2-브로모-5-클로로-(N,N-디메틸티오카바모일)페놀;1H NMR (CDCl3) δ7.52 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.39 (s, 3H); MS m/z 296 (M+). 4-클로로-2-(N,N-디메틸티오카바모일)-브로모벤젠;1H NMR (CDC13) δ7.68-7.55 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (s, 3H); MS m/z 296 (M+). 4-클로로-2-(티오메틸)브로모벤젠;1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 2.48 (s, 3H). 1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시-4-(4-클로로-2-메틸티오페닐)피페리딘;1H NMR (CDCl3) δ7.43-7.30 (m,
6H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H) 5.15 (s, 2H), 4.25-4.00 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.50-3.25 (m, 2H), 2.52 (s, 3H) 2.15-1.90 (m, 4H);MS m/z 4l4 (M+Na). 1-벤질옥시카르보닐-4-(4-클로로-2-메틸티오페닐)피페리딘;1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.30 (m, 5H), 7.18-7.10(m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.42-4.20 (m, 2H), 3.07 (tt, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.91-1.45 (m, 4H); MS m/z 398 (M+Na). 1-벤질옥시카르보닐-4-(4-클로로-2-(R,S)-메틸술피닐페닐)-피페리딘;1H NMR (CDCl3) δ7.98 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.43-4.21 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.92-1.51 (m, 4H). 4-(4-클로로-2-(R,S)-메틸술피닐페닐)피페리딘;1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (d,1H), 7.43 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.83-2.61 (m, 3H), 1.92-1.51 (m, 5H): MS m/z 258 (M+H).
<실시예 58>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-트리플루오로메틸-1-나프타미드 시트레이트 히드레이트
표준 환원성 아실화 조건을 사용하여 3-트리플루오로메틸-1-나프토일 클로라이드 (0.11 g)을 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸아민 (0.19 g)과 반응시키고 시트르산염으로 전환시키고 여과에 의해 디에틸 에테르로부터 단리하여 회백색 분말로서 표제 화합물 (0.3 g)을 얻었다. MS APCI, m/z=675 (M+H);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.0 (넓음), 8.55-8.40 (m), 8.30-8.10 (m), 7.91-7.63 (m), 7.62-7.45 (m), 7.44-7.12 (m), 7.05-6.85 (m), 3.20-2.76 (m), 2.75-2.55 (m), 2.20-1.65 (m); C35H35Cl2F3N2·1C6H8O7·1H2O의 분석: 이론값: C, 55.60; H, 5.12; N, 3.16. 실측값: C, 55.42; H, 5.02; N, 3.12.
필요한 3-트리플루오로메틸-1-나프토일 클로라이드를 하기와 같이 제조하였다.
a) 4-브로모-2-나프토산
THF (50 ml)중의 4-브로모-2-나프토산, 메틸 에스테르 (문헌 Adcock, W; Wells, PR; Aust, J.Chem.; 18, 1965; 1351-1364) (2.23 g)의 용액을 LiOH (수화물)(0.39 g) 및 H2O (25 ml)의 용액으로 처리하였다. 메탄올 (5 ml)을 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 수일간 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 H20로 더 처리하고 디에틸 에테르로 세척하고 산성화하고 (10 % 수성 HCl) EtOAc 및 DCM (1:2)의 혼합물로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 진공에서 용매를 제거하였다. 회백색 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하여 고체를 회수하고 최소의 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에서 건조하여 회백색 고체로서 생성물 (1.6 g, 76 %)을 얻었다. MS EI, m/z=250 (M);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (bs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.87-7.83 (t, 1H), 7.76-7.71 (t, 1H).
(b) 4-브로모-2-티오나프토산, S-에틸 에스테르
4-브로모-2-나프토산 (1.34 g) 및 무수 DCM (15 ml)을 함유하는 혼합물을 염화옥살릴 (0.83 g)으로 25 ℃에서 처리하였다. 촉매량의 DMF를 첨가하고 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후 DCM을 진공하에서 제거하였다. 고체 잔류물을 무수 DCM (15 ml) 중에 재용해하고 냉각하고 (얼음조) 에탄티올 (0.85 ml)를 적가하였다. 10 분 후, TEA (1.6 ml)을 첨가하고 혼합물을 25 ℃로 가온되도록 하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10 % 수성 NaHCO3로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에서 용매를 제거하였다. 어두운 붉은오렌지색 잔류물을 크로마토그래피 (헥산중 10 % CH2Cl2)로 정제하여 회백색 고체로서 생성물 (1.51 g, 96.2 %)을 얻었다. MS EI, m/z 294/296 (M).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28-8.25 (d, 1H), 7,99-7.96 (d, 1H), 7.75-7.70 (t, 1H), 7,64-7.59 (t, 1H), 3.18-3.11 (q, 2H), 1.42-1.37 (t, 3H).
(c) 4-브로모-2-디티오나프토산, 에틸 에스테르
4-브로모-2-티오나프토산, S-에틸 에스테르 (1.49 g), 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 (라웨손 (Lawesson)의 시약) 및 무수 톨루엔 (25 ml)을 함유하는 혼합물을 환류하에서 20 시간 동안 가열하고 냉각되도록 한 후 디에틸 에테르로 희석하였다. 용액을 세척하고 (수성 NaHCO3및 H2O) 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에서 용매를 제거하였다. 암적색 잔류물을 크로마토그래피 (헥산중 10 % CH2Cl2)로 정제하여 적색 고체로서 생성물 (1.35 g, 85.6 %)을 얻었다. MS EI, m/z 310/312 (M);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, 1H), 7.97-7.95 (d, 1H), 7.71-7.67 (t, 1H), 7,61-7.57 (t, 1H), 3.46-3.39 (q, 2H), 1.48-1.43 (t, 3H).
(d) 1-브로모-3-트리플루오로메틸나프탈렌
문헌 [Kuroboshi, M and Hiyama, T (Chemistry Letters, 827-83O (1992)]의 공정을 기준으로, 4-브로모-2-디티오나프토산, 에틸 에스테르 (0.18 g) 및 무수DCM (4 ml)을 함유하는 용액을 냉각하고 (0 ℃) HF/피리딘 (70:30 중량%)(0.6 ml)으로 처리하였다. 수 분 후, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히드안토인 (0.68 g)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 25 ℃로 가온되도록 하고 1.5 시간 동안 교반하고 포화 수성 NaHCO3및 NaHSO3의 용액에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산)로 정제하여 무색 액체로서 생성물 (0.08 g, 50 %)을 얻었다. MS EI, m/z 274/276 (M);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.28 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96-7.93 (s,d, 2H), 7.77-7.72 (t, 1H), 7.68-7.63 (t, IH);19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -62.91 (s).
(e) 3-트리플루오로메틸-1-나프토산, 메틸 에스테르
DMSO (10 ml) 및 MeOH (10 ml)중의 1-브로모-3-트리플루오로메틸나프탈렌 (0.44 g), 1,3-비스-(디페닐포스피노)프로판 (0.13 g), 아세트산 팔라듐 (0.08 g) 및 TEA (0.45 ml)을 함유하는 혼합물을 일산화탄소 분위기하에 배치하였다. 혼합물을 70 ℃에서 22 시간 동안 가열하고 냉각하고 MeOH로 희석하여 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH로 헹구었다. 합한 여액 및 세척물을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc중에 용해하고 세척하고 (물 및 염수) 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산중 10 % DCM)로 정제하여 무색 액체로서 생성물 (0.24 g, 58.6 %)을 얻었다. MS EI, m/z 254 (M);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.99-8.97 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00-9-7.97 (d, 1H), 7.78-7.72 (t, 1H), 7.67-7.63 (t, 1H), 4.04 (s, 3H);19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -60.42 (s).
f) 3-트리플루오로메틸-1-나프토산
THF(5 ml)중의 3-트리플루오로메틸-1-나프토산, 메틸 에스테르 (0.23 g) 용액을 LiOH (수화물) (0.044 g) 및 H2O (1.5 ml) 용액으로 처리하였다. 메탄올 (0.5 ml)을 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고 추가의 H2O로 처리하고 산성화하고 (1N 수성 HCl) DCM으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (무수물 Na2SO4) 여과하고 진공하에서 용매를 제거하여 회백색 고체로서 생성물 (0.21 g)(95.8 %)을 얻었다. MS EI, m/z = 240 (M);1H NMR (3OO MHz, CDCl3) δ 9.14-9.12 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05-8.02 (d, 1H), 7.83-7.78 (t, 1H), 7.71-7.66 (t, 1H);19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-61.53 (s).
g) 3-트리플루오로-1-나프토일 클로라이드
3-트리플루오로메틸-1-나프토산 (0.10 g) 및 무수 DCM (5 ml)를 함유하는 혼합물을 염화옥살릴 (0.065 g)으로 25 ℃에서 처리하였다. 촉매량의 DMF를 첨가하고 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후 DCM을 진공하에서 제거하였다. 고체 잔류물을 무수 DCM 중에 재용해하고 더 정제하지 않고 사용하였다.
<실시예 59>
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[4-(R,S)-(메틸술피닐)페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 히드로클로라이드
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (0.150 g)을 4-(4-(R,S)-메틸술피닐페닐)피페리딘 (0.079 g)과 반응시키고 염산염으로 전환시켰다. MS m/z 632 (M+).1H NMR (DMSO d6) δ 10.49 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.90-6.50 (m, 1OH), 2.73 (s, 3H), 3.77-1.70 (m, 19H).
<실시예 60>
N-[(S)-2-(3,4-디클로페닐)-4-[4-[3-플루오로-4-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]-부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드
표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (0.213 g)을 4-(3-플루오로-4-메틸술피닐페닐)피페리딘 (0.120 g)과 반응시키고 시트르산염 (0.276 g)으로 전환시켰다. mp 175-180 ℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.76 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.25 (m,1H), 7.9-6.9 (m, 9H), 6.5 (br, 1H), 4.5 (br, 1H), 2.82 (두개의 피이크, 3H), 2.5 (두개의 피이크, 3H), 2.4-1.8 (m, 6H); MS APCI, m/z=650 (M+).
중간체 4-(3-플루오로-4-메틸티오페틸)-N-Cbz-피페리딘의 산화 반응 (단계 (g))을 실시예 16 e에 기재된 바와 같이 수행하고 실시예 6c에 기재된 바와 같이 Cbz-기 (단계 h)를 제거한 것을 제외하고 실시예 2, (a)-(h)에 4-(4-메톡시-2-메틸술피닐페닐)피페리딘에 대해 기재된 공정을 사용하여 4-브로모-2-플루오로페놀로부터 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드를 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8 (t, J = 10 MHz, 1H) 7.3 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS APCI, m/z =242 (M+).
<실시예 61>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[4-메틸술포닐옥시페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드
0 ℃에서 DCM (2 ml)중의 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-히드록시페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (100 mg) 교반 용액에 트리에틸아미드 (0.030 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.016 ml)을 첨가하였다. 교반 용액을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고 트리에틸아민 (2 방울) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1 방울)을 더 첨가하고 30 분 동안 교반을 계속하고 혼합물을 농축하고 크로마토그래피 (DCM (110 mg) 중 5-10% MeOH)로 정제하였다.1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 8.64 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 6.40-7.90 (m), 4.10 (bs), 3.50 (d, 3H); 2.40-3.45 (m); 2.13 (m); 1.60-2.00 (m); MS APCI, m/z = 664 (M+).
필요한 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-히드록시페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드를 하기와 같이 제조하였다.
실시예 2e에 기재된 방법을 따라 2-벤질옥시브로모벤젠 (242.3 g)을 1-벤질옥시카르보닐-4-피페리돈 (214.7 g)과 반응시키고 추출하고 헥산 중 10-30 % 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피를 하여 4-히드록시-4(2-벤질옥시페닐)-N-Cbz-피페리딘 (226.75 g)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.40-7.21 (m, 12H), 6.98 (m, 2H), 5.12 (s, 4H), 4.11 (br s, 3H), 3.35 (br s, 2H), 2.03 (br s, 4H). 실시예 2f에 기재된 방법을 따라 이 물질의 샘플 (235 g)을 트리에틸실란 (405 ml) 및 트리플루오로아세트산 (195 ml)과 반응시켰다. 추출한 후 크로마토그래피 (헥산중 10 내지 25 % 에틸 아세테이트)하고 잔류 트리에틸실란을 증류함으로써 (50-60 ℃, 800-900 밀리토르)제거하여 4-(2-벤질옥시페닐)-N-Cbz-피페리딘 (179.3 g)을 얻었다. 에탄올 (60 ml) 중의 이러한 물질 (4.01 g)을 탄소상 수산화팔라듐 (펄만 (Pearman)의 촉매)과 함께 수소 (50 psi) 하에서 24 시간 동안 흔들었다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 농축하고 아세톤으로 분쇄하여 백색 분말로서 4-(2-히드록시페닐)-피페리딘 (0.75 g)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 3.20 (br d, 2H), 3.02(m, 1H), 2.85 (tt, 2H), 1.74 (m, 4H). 표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드 (0.213 g)을 4-(2-히드록시페닐)-피페리딘과 반응시켜 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-히드록시페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드를 얻었다.
<실시예 62>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[3-메톡시-4-(R,S)-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 히드로클로라이드
표준 환원성 알킬화 조건을 사용하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-l-나프타미드 (0.128 g)을 4-(3-메톡시-4-(R,S)-메틸술피닐페닐)피페리딘 (0.080 g)과 반응시키고 염산염으로 전환시켰다. MS m/z 662 (M+).1H NMR (DMSO d6) δ1O.3O (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.90-6.85 (m, 10H), 3.86 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.77-1.78 (m, 16H).
3-메톡시페놀 대신 2-메톡시페놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 2에 기재된 공정을 사용하여 필요한 4-(3-메톡시-4-(R,S)-메틸술피닐페닐)피페리딘을 제조하였다. 간략화된 프로토콜 및 분석 데이타는 하기와 같다.
4-브로모-2-메톡시페놀: 2-메톡시페놀 (129.03 g)(실시예 2를 따른 3-메톡시페놀 대신 사용됨)을 브롬 (176.94 g)고 반응시켜 진공 증류하여 정제한 후 생성물 161.78 g을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.10-6.90 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.66(s, 1H), 3.84 (s, 3H). 4-브로모-2-메톡시-(N,N-디메틸티오카바모일)페놀: 4-브로모-2-메톡시페놀 (20.45 g)을 N,N-디메틸티오카바모일 클로라이드 (15.75 g)과 반응시키고 MeOH로부터 재결정하여 생성물 18.28 g을 얻었다. MS m/z 290 (M+).1H NMR (CDCl3) δ 7.18-7.09 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). 5-브로모-2-(N,N-디메틸티오카바모일)-메톡시벤젠: 4-브로모-2-메톡시-(N,N-디메틸티오카바모일)페놀 (18.28 g)을 재배열하고 MeOH로부터 재결정 후 생성물 13.81 g를 얻었다. MS m/z 290 (M+).1H NMR (CDCl3) δ 7.31 (d, 1H), 7.19-7.05 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.12 (br s, 3H), 3.01 (br s, 3H). 5-브로모-2-(티오메틸)메톡시벤젠: 5-브로모-2-(N,N-디메틸티오카바모일)-메톡시벤젠 (13.81 g)을 가수분해하고 메틸화하여 생성물 10.71 g을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.09 (dd, 1H), 6.99 (d, lH), 6.95 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). 1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시-4-(3-메톡시-4-메틸티오페닐)피페리딘: 5-브로모-2-(티오메틸)메톡시벤젠 (5.49 g)를 1-벤질옥시카르보닐-4-피페리돈 (5.72 g)과 반응시키고 크로마토그래피 (1:1 EtOAc:헥산)하여 오일 4.50 g을 얻었다. MS m/z 410 (M+Na)@1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.3O (m, 5H), 7.21-6.92 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.13-1.60 (m, 4H). 1-벤질옥시-카르보닐-4-(3-메톡시-4-메틸티오페틸)피페리딘: 1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시-4-(3-메톡시-4-메틸티오페닐)피페리딘 (4.50 g)을 환원시키고 크로마토그래피 (20:1 DCM:EtOAc)하여 오일 3.22 g을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.30 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.96-2.72 (m, 2H), 2.62 (tt, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.91-1.50 (m, 4H). 1-벤질옥시카르보닐-4-(3-메톡시-4-(R,S)-메틸술피닐페닐)피페리딘: 1:1 THF:H2O에 용해된 NaIO4(2.06 g)의 교반 용액에 1-벤질옥시카르복시-4-(3-메톡시-4-메틸티오페닐)피페리딘 (1.23 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 H2O 60 ml에 붓고 DCM (3x40 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 Na2SO4상에서 건조하고 증발시키고 크로마토그래피 (20:1 DCM:EtOAc)한 후 오일 0.94 g을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (d, 1H), 7.47-7.3O (m, 5H), 7.02 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.98-2.78 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.73 (tt, 1H), 1.95-1.55 (m, 4H). 4-(3-메톡시-4-(R,S)-메틸술피닐페닐)피페리딘: 1-벤질옥시카르보닐-4-(3-케톡시-4-(R,S0-메틸술포닐페틸)피페리딘 (0.94 g)을 가수분해하고 크로마토그래피 (10:1 DCM:MeOH w/0.5% 수성 NH3)하여 백색 고체 0.52 g을 얻었다. MS m/z 254 (M+H).1H NMR (CDCl3) δ 7.73 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.35-3.20 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.95-1.61 (m, 4H).
<실시예 63>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-[2-옥소피롤리디닐페닐]]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
실시예 20c에 기재된 표준 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-(2-옥소피롤리디닐페닐)피페리딘을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노
-l-나프타미드와 반응시키고 생성물을 시트르산염으로 전환시키고 백색 분말로서 회수하였다. MS m/z 653 (M+H).1H NMR (DMSO d6, 선택된 공명) δ 8.6 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.90-6.80 (m, 11H), 2.5O (s, 3H, CO-N-CH3). C38H38N402Cl2, 2.8H20, 1.0시트르산의 분석: 이론값: C 58.97, H 5.80, N 6.25, 실측값: C 58.89, H 5.50, N 6.16.
필요한 4-(2-옥소피롤리디닐페닐)피페리딘을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 메틸 3-[N-(2-{1-[tert-부틸옥시카르보닐]-4-피페리딜}페닐)카바모일]프로파노에이트
3-카바메톡시프로피오닐 클로라이드 (0.120 g)을 DCM (10 ml)중의 tert-부틸 4-(2-아미노페닐)피페리딘카르복실레이트 (0.211 g)(실시예 21) 및 트리에틸아민 (0.081 g) 용액에 첨가하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1N 수성 HCl로 희석하였다. 유기상을 건조하고 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물 (0.310 g)을 얻었다. MS m/z=291 (M-Boc).1H NMR (CDCl3) δ 7.53(m, 1H).7.19(m, 3H), 4.25 (br, 1H, NH), 3.72 (s, 3H), 2.82-2.64 (m, 6H), 1.78-1.39 (m, 7H), 1.54 (s, 9H).
(b) 메틸 4-[(2-{1-[tert-부틸옥시카르보닐]-4-피페리딜}페닐)아미노]부타노에이트
질소하에서 테트라히드로푸란 (1M, 3ml)중의 보란 용액을 테트라히드로푸란 (12 ml)에 용해된 메틸 3-[N-(2-{1-[tert-부틸옥시카르보닐]-4-피페리딜}페닐)카바모일]프로파노에이트 (0.298 g)에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하고 1N 수성 HCl (5 ml)를 첨가하고 15 분 동안 더 교반하였다. 용액을 부분적으로 농축하고 수성 탄산칼륨으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (0.110 g)을 얻었다. MS: m/z=277 (M-Boc).1H NMR (CDCl3) δ 7.11 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 4.27 (br, 1H, NH), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.20 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.46 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 184 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
(c) 4-[(2-{1-[tert-부틸카르보닐]-4-피페리딜}페닐)아미노]부탄산
테트라히드로푸란 (3 ml)중 메틸 4-[(2-{1-[tert-부틸카르보닐]-4-피페리딜}페닐)아미노]부타노에이트 (0.110 g) 용액에 탄산 1N 수성 수산화나트륨 (0.5 ml) 및 메탄올 (0.5 ml)을 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N 수성 HCl로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 증발시켜 황색오일로서 표제 화합물 (0.100 g)을 얻었다. MS: m/z=363 (M+H).
(d) 1-(2-(4-피페리딜)페닐)피롤리딘-2-온 히드로클로라이드
DCM (6 ml) 중의 4-[(2-{1-[tert-부틸옥시카르보닐]-4-피페리딜}페닐)아미노]부탄산 히드로클로라이드 (0.100 g)에 디이소프로필에틸 아민 (0.065 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.040 g) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.096 g)을 첨가하였다. 반응물을 1N HCl로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물 (0.100 g)을 얻었다. MS: m/z=367 (M+Na), 245 (M-Boc). 이 물질을 실시예 21 (d)에 기재된 조건을 사용하여 HCl로 N-탈보호화하여 1-(2-(4-피페리딜)페닐)피롤리딘-2-온 히드로클로라이드를 얻었다. MS: m/z=245 (M+H).
<실시예 64>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-(N-옥소-N,N-디메틸아미노)페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
실시예 20 (c)에 기재된 환원성 아미노화 반응을 사용하여 4-(2-(N-옥소-N,N-디메틸아미노)페닐피페리딘을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드와 반응시키고, 생성물을 시트르산염으로 전환시키고 백색 분말로서 회수하였다. MS: m/z=629 (M+H).1H NMR (DMSO d6, 선택된 공명), δ 8.6 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.90-6.90 (m, 11H), 3.83 (s, 6H, Ar-N(O)CH3), 2.50 (s, 3H, CO-N-CH3).
필요한 4-(2-(N-옥소-N,N-디메틸아미노)페닐]피페리딘을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 4-[2-(N-옥소-N,N-디메틸아미노)페닐]피페리딘 히드로클로라이드
DCM (10 ml)중의 tert-부틸 4-[2-N,N-디메틸아미노페닐]피페리딘카르복실레이트 (0.220 g)에 DCM (2 ml) 중의 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.125 g)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 황산나트륨 및 수성 중탄산나트륨으로 연속적으로 추출하였다. 유기상을 건조하고 증발시켜 발포성 백색 고체로서 tert-부틸 4-[2-(N-옥소-N,N-디메틸아미노)페닐]피페리딘카르복실레이트 (0.206 g)을 얻었다. MS: m/z=321 (M+H). 이 물질을 실시예 21 (d)에 기재된 조건을 따라 HCl로 N-탈보호하여 4-[2-(N-옥소-N,N-디메틸아미노)페닐]피페리딘 히드로클로라이드를 얻고 정제하지 않고 사용하였다.
<실시예 65>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-메톡시카르보닐아미노페닐]-1-피페리디닐]-부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
실시예 20 (c)에 기재된 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-(2-메톡시카르보닐아미노페닐)피페리딘을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드와 반응시키고 생성물을 시트르산염으로 전환시키고 백색 분말로서 회수하였다. MS: m/z=643 (M+H).1H NMR (DMSO d6, 선택한 공명) δ 8.91 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.90-6.80 (m, 10H), 6.30 (br, 1H, NH), 3.77(s, 3H, OCH3), 2.50 (s, 3H, CO-N-CH3),
필요한 4-(2-메톡시카르보닐아미노페닐)피페리딘을 하기와 같이 제조하였다.
메틸 클로로포르메이트 (0.065 g)을 DCM (4 ml)중의 tert-부틸 4-(2-아미노페닐)피페리딘 카르복실레이트 (0.172 g) (실시예 2(l)) 및 트리에틸아민의 용액에 첨가하고 밤새 교반한 후 1N 수성 HCl로 희석하였다. 유기상을 건조하고 증발시켜 오일로서 tert-부틸 4-(2-메톡시카르보닐아미노페닐)피페리딘카르복실레이트 (0.207 g)을 얻었다. MS: m/z=2355 (M-Boc).1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (m, 4H), 6.30 (br, 1H, NH), 4.24 (m, 2H), 3.72 (s, 3H, OCH3), 2.77 (m, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). 이 물질을 실시예 21 (d)에 기재된 조건을 따라 HCl로 N-탈보호하여 4-(2-메톡시카르보닐아민노페닐)피페리딘 히드로클로라이드를 얻었다.
<실시예 66>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)]-4-[4-[2-(메톡시-1,2-디옥소에틸아미노)페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
실시예 20 (c)에 기재된 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-(2-(메톡시-1,2-디옥소에틸아미노)페닐)피페리딘을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드와 반응시키고 생성물을 시트르산염으로 전환시키고 백색 분말로서 회수하였다. MS: m/z=671 (M+H).1H NMR (DMSO d6, 선택된 공명) δ 8.62 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.90-6.80 (m, 11H), 6.45 (br, 1H, NH), 3.84(s, 3H, OCH3), 2.50 (s, 3H, CO-N-CH3).
필요한 4-(2-(메톡시-1,2-디옥소에틸아미노)페닐)피페리딘을 하기와 같이 제조하였다. 실시예 65에 기재된 방법을 다라서 tert-부틸 4-(2-아미노페닐)피페리딘 카르복실레이트를 (메틸 크로로포르메이트 대신) 메틸 옥살릴클로라이드과 반응시켜 4-(2-(메톡시-1,2-디옥소에틸아미노)페닐)피페리딘을 얻었다. MS: m/z =362 (M+H).1H NMR (CDC13) δ 7.83 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.30 (br, 1H, NH), 4.24 (m, 2H), 3.72 (s, 3H, OCH3), 2.77 (m, 3H), 1.67 (m, 4h), 1.51 (s, 9H). 이 물질을 실시예 21 (d)에 기재된 조건을 따라 HCl로 N-탈보호하여 4-(2-(메톡시-1,2-디옥소에틸아미노)페닐)피페리딘을 얻었다.
<실시예 67>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-(N,N-디메틸카바모일메톡시)페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
실시예 20 (c)에 기재된 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-[2-(N,N-디메틸카바모일메톡시)페닐]피페리딘을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드와 반응시키고 생성물을 시트르산염으로 전환시키고 백색 분말로서 회수하였다. MS: m/z=671 (M+H).1H NMR (DMSO d6, 선택된 공명) δ 8.62 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.90-6.80 (m, 11H), 4.83 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 2.50 (s, 3H, CO-N-CH3).
필요한 4-[2-(N,N-디메틸카바모일메톡시)페닐]피페리딘을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 벤질 4-[2-(메톡시카르보닐메톡시)페닐]피페리딘카바메이트
탄산칼륨 (0.300 g) 및 메틸 브로모아세테이트 (0.300 g)을 아세톤 (15ml)중 1-벤질옥시카르보닐-4-(2-히드록시페닐)피페리딘 (0.544g) 용액에 첨가하고 혼합물을 환류하에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (3:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 4-[2-(메톡시카르보닐메톡시)페닐]피페리딘카바메이트 (0.825 g)를 얻었다. MS: m/z =384 (M+H).1H NMR (CDC13) δ 7.62-6.70 (m, 9H, Ar-H), 5.22 (s, 2H, Ph-CH2), 4,70 (s, 2H, O-CH2-CO), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.25 (m, 1H), 2.93 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.62 (m, 3H).
(b) 벤질 4-[2-(히드록시카르보닐메톡시)페닐]피페리딘카바메이트
벤질 4-[2-(메톡시카르보닐메톡시)페닐]피페리딘카바메이트 (0.825 g)을 테트라히드로푸란 (10 ml), 메탄올 (3 ml) 및 1N 수성 수산화나트륨 (10 ml)의 혼합물에 용해하고 90 분 동안 교반하였다. 유기상을 건조하고 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 (0.462g)을 얻었다.1H NMR (CDC13) d 7.62-6.70 (m, 9H, Ar-H), 5.22 (s, 2H, Ph-CH2), 4,70 (s, 2H, O-CH2-CO), 3.25 (m, 1H), 2.93 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.62 (m, 3H).
(c) 벤질 4-[2-(N,N-디메틸카바모일메톡시)페닐]피페리딘카바메이트
0 ℃에서 염화옥살릴 (1.25 ml) 및 촉매량의 DMF의 2M 용액을 DCM (20 ml)중의 벤질 4-[2-(히드록시카르보닐메톡시)페닐]피페리딘카바메이트 (0.462 g)에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류믈을 DCM (20 ml)중에 재용해하였다. 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 디메틸아민의 1M 용액을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N 수성 HCl, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 추출하였다. 유기상을 건조하고 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 (0.433g)을 얻었다. MS: m/z=397 (M+H).1H NMR (CDC13) δ 7.62-6.70 (m, 9H, Ar-H), 5.22 (s, 2H, Ph-CH2), 4,70 (s, 2H, O-CH2-CO), 3.25 (m, 1H), 3.10 (s, 3H, N-CH3), 3.03 (s, 3H, N-CH3), 2.94 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.62 (m, 3H).
(d) 4-[2-(N,N-디메틸카바모일메톡시)페닐]피페리딘 히드로클로라이드
벤질 4-[2-(N,N-디메틸카바모일메톡시)페닐]피페리딘카바메이트 (0.425 g)의 에탄올 (20 ml) 용액을 탄소 촉매상 5 % 팔라듐 (0.200g)의 존재하에서 3 시간 동안 수소화반응시켜 N-탈보호화하여 무색 오일로서 표제 화합물 (0.275 g)을 얻었다. MS: m/z=263 (M+H). 1H NMR (CDC13) d 7.25-6.70 (m, 4H, Ar-H), 4.70 (s, 2H, O-CH2-CO), 3.25 (m, 1H), 3.10 (s, 3H, N-CH3), 3.03 (s, 3H, N-CH3), 2.94 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.62 (m, 3H).
<실시예 68>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-메틸술피닐메틸페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 시트레이트
30 % 수성 과산화수소 (0.015g)을 아세트산 (2 ml) 중의 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-메틸티오메틸페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 (0.070 g) 용액에 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 아세트산을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해하고 수성 중탄산나트륨으로 추출하였다. 유기상을 건조하고 증발시키고 표준 조건하에서 잔류물을 시트르산염으로 전환시켜 백색 분말로서 표제 화합물 (0.078 g)을 얻었다. MS: m/z=646 (M+H).1H NMR (CDCl3, 선택된 공명) δ 8.21 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.95-7.00 (m, 11H), 4.30 (m, 1H, Ar-CH2-S), 3.96 (m, 1H, Ar-CH2-S), 3.22 (s, 3H, S-CH3), 2.51 (s, 3H, N-CH3).
(a) tert-부틸 4-(2-히드록시메틸페닐)피페리딘카바메이트
0 ℃에서 테트라히드로푸란 (6 ml)중의 1M 보란 용액을 테트라히드로푸란 (20 ml)중의 tert-부틸 4-(2-히드록시메틸페닐)피페리딘카바메이트 (0.915 g) (4-(2-메톡시카르보닐페닐)피페리딘 (실시예20)으로부터 디-tert-부틸디카르보네이트를 사용하여 N-보호하고 수산화리튬과 메틸 에스테르를 비누화 반응시켜 제조함)용액에 첨가하였다. 반응물을 주위온도로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 1N 수성 HCl로 켄칭한 후 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 분리하고 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 추출하였다. 유기상을 건조하고 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 (0.906 g)을 얻었다. MS: m/z=192 (M-Boc).1H NMR (CDC13) δ 7.28 (m, 4H, Ar-H), 4.75 (d, 2H, Ar-CH2-O), 3.05 (m, 1H), 2.83 (m, 3H), 1.70 (m, 5H), 1.49 (s, 9H).
(b) tert-부틸 4-(2-클로로메틸페닐)피페리딘카바메이트
헥사클로로아세톤 (2.61 g)을 톨루엔 (25 ml)중의 트리페닐포스핀 (0.830 g) 및 tert-부틸 4-(2-히드록시메틸페닐)피페리딘카바메이트 (0.838g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (6:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (0.867 g)을 얻었다. MS: m/z=210 (M+H).1H NMR (CDCl3) δ 7.28 (m, 4H, At-H), 4.75 (s, 2H, Ar-CH2-Cl), 3.05 (m, 1H), 2.83 (m, 3H), 1.70 (m, 5H), 1.49 (s, 9H).
(c) 4-(2-메틸티오메틸페닐)피페리딘
나트륨 티오메톡시드 (0.220 g), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (0.100 g) 및 tert-부틸 4-(2-클로로메틸페닐)피페리딘카바메이트 (0.867 g)을 질소하의 아세톤 중에서 합하고 6 시간 동안 교반한 후 환류하에서 90 분 동안 가열하였다. 반응물을 수성 중탄산나트륨 및 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기상을 건조하고 증발시키고 크로마토그래피 (6:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 4-(2-메틸티오메틸페닐) 피페리딘카바메이트 (0.471 g)을 얻었다. MS: m/z=222 (M-Boc).1H NMR (CDCl3) δ 7.18 (m, 4H, Ar-H), 3.68 (s, 2H, Ar-CH2-S), 3.04 (m, 1H), 2.80 (m, 3H), 2.04 (s, 3H, S-CH3), 1.70 (m, 5H), 1.49 (s, 9H). 이 물질을 실시예 21 (d)에 기재된 조건을 따라 HCl로 N-탈보호하여 4-(2-메틸티오메틸페닐)피페리딘을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.30 (m, 4H, Ar-H), 3.77 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.04 (s, 3H, S0CH3), 1.95 (m, 2H).
(d) N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[2-메틸티오메틸페닐]-1-피페리디닐]부틸-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드
실시예 63에 기재된 환원성 아미노화 조건을 사용하여 4-(2-메틸티오메틸페닐)피페리딘을 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)]-4-옥소부틸-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드와 반응시키고 생성물을 추출하여 단리하고 정제하지 않고 사용하였다. MS: m/z=630 (M+H).
<실시예 69>
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-에틸-3-시아노-1-나프타미드
표준 아실화 조건을 사용하여 3-시아노-1-나프토산 (0.188 g)을 산 클로라이드로 전환시키고 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-에틸아민 (0.366 g) (아미드 환원 반응전에 아민 아실화 반응을 위한 아세틸 클로라이드 대신 에틸 클로로포르메이트를 사용한 것을 제외하고, N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-에틸아민 에 대해 기재된 방법을 따라 제조함)과 반응시켰다. Mp 115-118 ℃ (dec);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d). 8.10 (m), 7.95-7.15 (m), 6.50 (m), 3.60 (s), 3.25-2.95 (m), 2.95-2.40 (m), 2.40-1.70 (m), 1.35 (m), 0.9 (m); MS APCI, m/z= 646 (M+).
<실시예 70>
하기는 화학식 I 또는 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르 (이하 '화합물 X'라 함)의 치료 또는 예방 투여에 사용할 수 있는 대표적인 제약 제형을 설명한다.
(i) 정제 1 mg/정제
'화합물 X' 100.0
락토오스 77.5
포비돈 15.0
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
미소결정질 셀룰로오스 92.5
마그네슘 스테아레이트3.0
300.0
(ii) 정제 2 mg/정제
'화합물 X' 20.0
미소결정질 셀룰로오스 410.0
전분 50.0
나트륨 전분 글리콜레이트 15.0
마그네슘 스테아레이트5.0
500.0
(iii) 캡슐 mg/캡슐
'화합물 X' 5.9
락토오스 392.9
나트륨 라우릴 술페이트1.2
400.0
(iv) 캡슐 2 mg/캡슐
'화합물 X' 29.6
락토오스 331.4
나트륨 라우릴 술페이트1.0
362.0
(v) 주사액 1 (1 mg/ml) mg/ml
'화합물 X'(유리 산 형태) 1.0
1가 인산나트륨 12.0
2가 인산나트륨 0.7
염화나트륨 4.5
1.0 N 수산화나트륨 용액 충분량
(7.0-7.5로 pH 조절)
주입용 물 1 ml가 되게 하는 충분량
(vi) 주사액 2 (10 mg/ml) mg/ml
'화합물 X'(유리 산 형태) 10.0
1가 인산나트륨 0.3
2가 인산나트륨 1.1
폴리에틸렌 글리콜 400 200.0
1.0 N 수산화나트륨 용액 충분량
(7.0-7.5로 pH 조절)
주입용 물 1 ml가 되게 하는 충분량
(vii) 에어로졸
'화합물 X' 1 g
5 % 에탄올과 HFA 227 또는 HFA 134 A
활성 성분 '화합물 X'의 양 및 유형을 상이하게 조절하는 잘 알려진 제약 기술에 따라 상기 제약 조성물을 변화시킬 수 있다는 것은 이해될 것이다. 에어로졸 (vii)은 표준 계량 투여량 에어로졸 분배기와 함께 사용할 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 알킬이고,
    R1은 치환될 수 있는 페닐, 2-옥소-테트라히드로-1(2H)-피리미디닐, 또는 2-옥소-1-피페리디닐이고,
    R2는 수소, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 알카노일아미노, 아실, 알킬, 카바모일, N-알킬카바모일, 알킬기가 동일하거나 상이한 N,N-디알킬카바모일, 히드록시, 티오아실, 티오카바모일, N-알킬티오카바모일 또는 알킬기가 동일하거나 상이한 N,N-디알킬티오카바모일이고,
    X1및 X2는 독립적으로 수소 또는 할로이고, 단, X1또는 X2중 하나 이상은 할로이고,
    R3, R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 또는 알킬술포닐이고, 단, R3, R4, R5및 R6중 하나 이상은 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-6알킬, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시, 히드록시, 아미노, 할로, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 니트로, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 트리플루오로메틸, 카바모일, C1-6알킬카바모일, 디-C1-6알킬카바모일, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술포닐, C1-6알칸술폰아미도, C1-6알카노일, N-C1-6알콕시, N-C1-6알킬아미노, C1-6알카노일아미노, 우레이도, C1-6알킬우레이도, 디-C1-6알킬우레이도, C1-6알킬술포닐옥시, 2-옥소피롤리디노, N-옥소-N,N-디-C1-6알킬아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알콕시카르보닐카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐C1-6알콕시, 디-C1-6알칼카바모일C1-6알콕시 및 상기 치환체로 치환될 수 있는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐, C1-6알칸술폰아미도, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐, 숙신아미도, 카바모일, C1-6알킬카바모일, 디-C1-6알킬카바모일, C1-6알콕시, C1-6알킬카바모일, C1-6알카노일아미노, 우레이도, C1-6알킬우레이도, 디-C1-6알킬우레이도, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 디-C1-6알킬아미노로 오르토-위치에서 치환되고 더 치환될 수 있는 페닐기인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸술피닐, 메틸술포닐, 메틸우레이도, 디메틸우레이도, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로 오르토-위치에서 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 화학식 Ia인 화합물.
    <화학식 Ia>
    상기 식에서,
    Ra는 수소, C1-6알콕시, 할로, C1-6알킬술피닐 또는 카르복시이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐이고 임의의 오르토-메틸술피닐 치환체가 (S)-배열을 갖는 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2-옥소테트라히드로-1(2H)-피리미디닐인 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2-옥소-1-피페리디닐인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II인 화합물.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    Ra는 수소, C1-6알콕시, 할로, C1-6알킬술피닐 또는 카르복시이고,
    R3은 수소이고,
    R4는 시아노 또는 니트로이고,
    R5는 수소 또는 시아노이고,
    R6은 수소이다.
  11. N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-[(S)-2-메틸술피닐페닐]-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-{4-메톡시-(S)-2-메틸술피닐페닐}-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체.
    <화학식 IX>
    상기 식에서,
    R9는 수소이거나 상기 제1항에 정의된 기 R과 같고,
    X1, X2및 R3-R6은 상기 제1항에 정의된 바와 같고,
    R8은 -CH0, -CH2OR10(여기서 R10은 수소 또는 그의 에스테르 또는 C1-6알킬임)이다.
  14. 제1항 내지 제10항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R이 메틸인 염기 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 타키키닌 수용체의 길항작용이 이로운 질병 상태의 치료 방법.
  17. a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나,
    b) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키고 필요하다면 임의의 다른 관능기를 보호하고,
    i) 임의의 보호기를 제거하고,
    ii) 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체를 임의로 형성하는 것을 포함하는,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체의 제조 방법.
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    상기 식에서,
    R, R1-R6, X1및 X2는 제1항에 정의된 바와 같고,
    L 및 L1은 상기 화학식 III 및 IV의 화합물의 환원 아미노화 반응에 의해 N-C 결합을 형성하는 기이고,
    L2는 이탈기이다.
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