FI103041B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten N-alkyleenipiperidinoyhdisteid en ja niiden enantiomeerien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten N-alkyleenipiperidinoyhdisteid en ja niiden enantiomeerien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI103041B
FI103041B FI921950A FI921950A FI103041B FI 103041 B FI103041 B FI 103041B FI 921950 A FI921950 A FI 921950A FI 921950 A FI921950 A FI 921950A FI 103041 B FI103041 B FI 103041B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
unsubstituted
Prior art date
Application number
FI921950A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI103041B1 (fi
FI921950A0 (fi
FI921950A (fi
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Vincenzo Proietto
Broeck Didier Van
Serge Martinez
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of FI921950A0 publication Critical patent/FI921950A0/fi
Publication of FI921950A publication Critical patent/FI921950A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI103041B publication Critical patent/FI103041B/fi
Publication of FI103041B1 publication Critical patent/FI103041B1/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

103041
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten N-alkyleenipiperi-dinoyhdisteiden ja niiden enantiomeerien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien aro-5 maattisten johdannaisten sekä niiden enantiomeerien valmistamiseksi, jotka on substituoitu aminoryhmästä ja eri amiini- tai amidifunktioista. Menetelmä voi olla enantio-selektiivinen.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 10 käyttökelpoisia terapeuttisissa valmisteissa ja aivan erityisesti hoidettaessa patologisia ilmiöitä, jotka johtuvat neurokiniinisysteemistä, kuten: kipu (D. Regoli et ai., Life Sciences, 1987, 40, 109 - 117), allergia ja tulehdukset (J.E. Morlay et ai., Life Sciences, 1987, 41, 15 527 - 544), verenkierron riittämättömyys (J. Losay et ai., 1977, Substance P, toim. Von Euler, U.S. ja Pernow, 287 -293, Raven Press, New York), gastro-intestinaaliset häiriöt (D. Regoli et ai., Trends Pharmacol. Sei., 1985, S, 481 - 484), respiratoriset häiriöt (J. Mizrahi et ai., 20 Pharmacology, 1982, 25., 39 - 50) .
Neurokiniinien reseptorien endogeenisiä ligandeja on kuvattu, kuten aine P:tä (SP), neurokiniini A:ta (NKA) (S.J. Bailey et ai., 1983, Substance P, toim. P. Skrabanck, 16 - 17 Boole Press, Dublin) ja neurokiniini 25 B: tä (NKB) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797 - 808) .
Neurokiniinien reseptoreja on löydetty lukuisista preparaateista ja ne luokitellaan nykyään kolmeen tyyppiin: NKX, NK2 ja NK3. Samaan aikaan kun tähän asti tutki-30 tuissa preparaateissa on useantyyppisiä reseptoreita, ku-. ten marsun ileumissa (NKX, NK2 ja NK3) , tietyissä preparaa teissa ei ole kuin yhtä ainoaa tyyppiä, kuten koiran kaulavaltimossa (NKJ , kanin keuhkovaltimossa, josta endote-lium on poistettu, (NK2) ja rotan porttilaskimossa (NK3) 2 103041 (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9., 2 90 -295 ja Pharmacology, 1989, 38, 1 - 15).
Erilaisten reseptorien tarkempi karakterisointi on tullut mahdolliseksi selektiivisten agonistien viimeaikai-5 sen synteesin avulla. Siten [Sar9, Met - (02)η] SP, [Nle10] NKA^o ja [Me Phe7]-NKB ovat vastaavasti selektiivisiä NK3-, NK2- ja NK3-reseptorien suhteen (ks. edellä mainittu D. Regoli, 1988 ja 1989).
Nyt on havaittu, että tietyillä aromaattisilla 10 amiiniyhdisteillä on huomattavia farmakologisia ominaisuuksia ja ne ovat hyödyllisiä etenkin hoidettaessa substanssi P:stä ja neurokiniinistä riippuvaisia patologisia tiloja.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) tai (I*) 15 mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten N-alkyleenipipe- ridinoyhdisteiden sekä niiden enantiomeerien ja niiden suolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa tai piperidiinin typen kanssa muodostettujen kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, 20
/-v H RO
/ \ I I II
Ar-x-( N- (CH2) 2-C-CH2-N— C-Z (I) \-/ Ar' 25
/-V H RO
/ ' I I H
Ar-X-( N- (CH2) 2-C*-CH2-N— C-Z (I*) \-/ Ar' 30 joissa : tarkoittaa, että näin merkityllä hiiliatomilla on tietty absoluuttinen (+)- tai (-)-konfiguraatio, - Ar esittää fenyyli-, pyridyyli- tai imidatsolyyliryhmää, joka on substituoimaton tai substituoitu C1-C3-alkyylillä; 35 - Ar' esittää fenyyliryhmää, joka on substituoimaton tai 3 103041 mono- tai disubstituoitu halogeeniatomilla, edullisesti kloori- tai fluoriatomilla; tai Ar' esittää naftyyliryh-mää; - X esittää happiatomia, rikkiatomia, -NH-ryhmää, 5 -N-CO-Alk-ryhmää tai -N-Alk-ryhmää,
I I
joissa Alk on C^-Cj-alkyyli; - R esittää vetyä tai metyyliryhmää; ja Z on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substi- 10 tuentilla, jotka on valittu halogeenista ja C1-C4-alkoksis-ta, tai Z esittää naftyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kvaternaariset ara-moniumsuolat muodostetaan piperidiinin typpiatomista. Ryh- 15 r- mää Ar-X—( N - esitetään ryhmällä: Q’
Ar—X—( n— A® 20 \_/0 jossa - Q esittää Ci-Cg-alkyyliryhmää ja - K esittää anionia, joka on valittu joukosta, johon kuuluvat kloridi, bromidi ja jodidi.
' 25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat tarkoitta vat yhtä hyvin suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, joiden avulla voidaan erottaa tai sopivalla kiteyttämisellä saada kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, kuten pikriini- tai oksaalihapon tai optisesti 30 aktiivisen hapon, esimerkiksi manteli- tai kamfosul-: fonihapon suoloja, kuin myös farmaseuttisesti hyväk syttäviä suoloja, kuten hydroklorideja, hydrobromideja, sulfaattia, vetysulfaattia, divetysulfaattia, divetyfos-faattia, metaanisulfonaattia, metyylisulfaattia, malei-35 naattia, fumaraattia, 2-naftaleenisulfonaattia, glyko-laattia, glukonaattia, sitraattia, isetionaattia.
4 103041
Erityisesti radikaali Z voi olla fenyyliryhmä, joka voi olla substituoimaton tai se mahdollisesti sisältää yhden tai useamman substituentin.
Kun Z on f enyyliryhmä, se voi olla edullisesti 5 mono- tai disubstituoitu etenkin asemasta 2,4, mutta myös esimerkiksi asemasta 2,3, 4,5, 3,4 tai 3,5; se voi olla myös trisubstituoitu, etenkin asemasta 2,4,6, mutta myös esimerkiksi asemista 2,3,4, 2,3,5 tai 2,4,5 3,4,5; tetrasubstituoitu esimerkiksi asemista 2,3,4,5,- tai penta-10 substituoitu. Fenyyliryhmien substituentit voivat olla: F;
Cl; Br; I; 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, metoksin tai etoksin ollessa parhaita, sekä esimerkiksi n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi.
15 Fenyyliryhmä Z on edullisesti mono- tai disubsti tuoitu halogeenilla, 2,4-dikloorifenyyliryhmän ollessa erityisen edullinen, tai C1-C4-alkoksilla.
Radikaali Z voi myös esittää 1- tai 2-naftyyliä; ja se voi olla substituoimaton tai sisältää mahdollisesti 20 yhden tai useamman substituentin, kuten halogeenin ja erityisesti fluoriatomin.
Ryhmä Ar' on edullisesti fenyyli ja erityisesti fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, edullisesti klooriatomilla.
25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle eri tavoin substituoitujen kaavan (I) ja (I*) mukaisten aromaattisten amiiniyhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että: a) käsitellään vapaata amiinia, jonka kaava on: 30
/Os_ ? f (ID
]-O—(CH2)2-C-CH2-NH
Ar' 35 5 103041 jossa m ja Ar' ovat samoja kuin edellä, ja R' esittää vetyä tai metyyliryhmää, jolloin kaavan (II) mukainen amiini voi olla optisesti puhtaassa muodossa, kaavan (III) mu-5 kaisen hapon funktionaalisella johdannaisella, HO-CO-Z (lii) jossa Z on sama kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jon-10 ka kaava on: /0 _ " f il Γ J 0-(CH2)2-<j:-CH2-N-C—z (IV) 15 b) sitten tetrahydropyranyylioksiryhmä poistetaan happohydrolyysillä, jolloin hydrolyysi on voitu suorittaa vaihtoehtoisesti vaiheessa (a) kaavan (II) mukaiselle amiinille, jota käytettiin lähtöaineena, 20 c) käsitellään näin saatua N-substituoitua alkano- liamiinia:
H R· O
I I II
HO-(CH~)0-C-CH0-N— C-Z (V)
Z Z | Z
25 Ar' metaanisulfonyylikloridilla, ja d) saatu mesylaatti, jonka kaava on:
30 H R‘ O
I I II
: CH3S02-0- (CH2) 2-C-CH2-N—C-Z (VI)
Ar' saatetaan reagoimaan sekundaarisen amiinin kanssa, jonka 35 kaava on: 6 103041
Ar-X—(VII) 5 jossa Ar ja X ovat samoja kuin edellä, ja e) poistetaan mahdolliset N-suojaryhmät, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, ja f) haluttaessa valmistaa kaavan (I*) mukainen yh-10 diste näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste hajotetaan optisiksi isomeereikseen, ja g) näin saatu kaavan (I) tai (I*) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa suolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, tai kaavan (I) tai (I*) mukainen yhdiste 15 muutetaan piperidiinin typen kanssa muodostetuksi ammo-niumsuolaksi siten, että vapaan emäksen muodossa olevat kaavan (I) tai (I*) mukaiset yhdisteet, joiden muut mahdolliset aminofunktiot on N-suojattu tavanomaisella N-suojaryhmällä, saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa alky-20 loivaa ainetta, jonka kaava on: A-Q' ja reaktioseosta kuumennetaan liuottimessa, kuten dikloo-25 rimetaanissa, kloroformissa, asetonissa tai asetonitrii-lissä, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja seoksen kiehumislämpötilan välillä, useiden tuntien ajan, jolloin saadaan tavanomaisilla menetelmillä suoritetun käsittelyn ja mahdollisen suojaryhmien poiston jälkeen kaavan (I) tai 30 (I*) mukaisten yhdisteiden kvaternaaristen ammoniumsuolo- jen aksiaalisten ja ekvatoriaalisten konformeerien seos, j oissa ryhmä Ar-X-^ N - esittää ryhmää: 35 7 103041 Q '
Ar-X-/ ^AΘ \-/© 5 jossa - Q' esittää C1-C6 alkyyliryhmää, ja - A" esittää anionia, joka on valittu kloridista, bromidis-ta ja jodidista.
10 Kaavan (III) mukaisena funktionaalisena johdannai sena käytetään itse happoa, joka on sopivasti aktivoitu esimerkiksi sykloheksyylikarbodi-imidillä tai bentsotriat-solyyli-N-oksi-tris-dimetyyliaminofosfonium-heksafluori-fosfaatilla (BOP), tai sitten jotakin funktionaalista 15 johdannaista, joka reagoi amiinien kanssa, esimerkiksi an-hydridiä, seka-anhydridiä, kloridia tai aktivoitua esteriä. Kun Z on ryhmä OM, kyseinen happo on hiilihappo, ja funktionaalisena johdannaisena käytetään monokloridia, nimittäin kloroformiaattia Cl-CO-OM.
20 Kaavan (II) mukaisen yhdisteen ryhmässä R° mahdol liset N-suojaryhmät ovat alan asiantuntijan hyvin tuntemia klassisia N-suojaryhmiä ja edullisesti sellaisia, jotka voidaan poistaa happohydrolyysillä, kuten trityyli, metok-sitrityyli ja BOC.
25 Keksinnön mukainen menetelmä voidaan esittää ja ku vata kaaviolla 2.
Happokloridi (lila) voidaan korvata muulla funktionaalisella johdannaisella tai vapaalla hapolla, joka on aktivoitu esimerkiksi BOP:llä.
30 Näin saadusta välituotteesta (IV) poistetaan suo- : jaryhmät happohydrolyysillä vapaan hydroksyloidun yhdis teen (V) saamiseksi. Tetrahydropyranyylioksiryhmän hydro-lyysillä tehtävä suojaryhmien poisto voidaan suorittaa suoraan yhdisteelle (II"). Näin saadaan hydroksyloitu 35 yhdiste (II’'’), joka saaatetaan reagoimaan suoraan alla 103041 kuvatussa kaaviossa 2 olevien reagenssien (lila) tai (III·1 1) kanssa kaavan (V) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Sitten valmistetaan mesylaatti (VI) sen substi-tuoimiseksi kaavan (VII) mukaisella sekundaarisella amii-5 nilla, jolloin saadaan lopuksi mahdollisen suojaryhmien poiston jälkeen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä.
Kaavio 2 9 103041 ΓΛ ' V Γ \ /-0-(CH2)2-C-CH2-NH-► H0-(CH9)0 -c-ch9-nh 5 V_n J , Δ 2 I z ° Ar Ar' (II") (IΓ’) 10 Cl-CO-Z (lila) tai W = C= N-Z (ΙΙΓ) f /-V H H*0
/ \ I I II
15 < ^0-(CH2)2-C-CH2-N-C-Z (iv.) b' lievä hydrolyysi (H + ) 20 f H r.0 HO-(CH2)2 -C-CH2-N-C-Z (V) <IIIa) tal 25 -' • · ch3so2ci f 30 « r°
: I I II
CH3S02-0-(CH2)2 -C-CH2-N-C-Z (VI)
At’ (VII) ♦ suojaryhmien poisto
35 T
(I) 103041 10
Suojaryhmien poisto suoritetaan tunnetuilla menetelmillä; käytettässä O-suojaryhmänä tetrahydropyranyy-liryhmää, hydrolyysi voidaan suorittaa lievissä olosuhteissa laimealla p-tolueenisulfonihapolla. Jos yh-5 disteen (IV) molekyyli sisältää yhtaikaa tetrahydro- pyranyylioksiryhmän ja trityyliaminoryhmän, ensiksi mainitun hydrolyysi voidaan siten suorittaa N-suojaryhmää ajatellen, jolloin muurahaishappo vapauttaa samalla molemmat suojaavat ryhmät.
10 Näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet eriste tään vapaan emäksen muodossa tai suolana klassisilla menetelmillä .
Kun kaavan (I) mukainen yhdiste on saatu vapaana emäksenä, suolanmuodostus suoritetaan käsittelemällä vali-15 tulla hapolla orgaanisessa liuottimessa. Käsittelemällä vapaata emästä, joka on liuotettu esimerkiksi alkoholiin, kuten isopropanoliin, valitun hapon liuoksella samassa liuottimessa, saadaan vastaava suola, joka eristetään klassisilla tekniikoilla. Siten valmistetaan esimerkiksi 20 hydrokloridia, hydrobromidia, sulfaattia, vetysulfaattia, divetyfosfaattia, metaanisulfonaattia, oksalaattia, malei-naattia, fumaraattia, 2-naftaleenisulfonaattia.
Reaktion lopuksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan eristää suoloinaan, esimerkiksi hydrokloridina tai 25 oksalaattina; tässä tapauksessa, jos on tarpeen, vapaata emästä voidaan valmistaa neutraloimalla mainittu suola epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä, kuten natrium-hydroksidilla tai trietyyliamiinilla tai alkalimetallikar-bonaatilla tai bikarbonaatilla, kuten natrium- tai kalium-30 karbonaatilla tai bikarbonaatilla.
• Kvaternaarisia ammoniumsuoloja, jotka muodostuvat piperidiinin typen kanssa, valmistetaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vapaiden emäksien reaktiolla, joissa muut mahdollisesti olevat aminofunktiot on N-suojattu tavan- 103041 11 omaisella N-suojaryhmällä, ylimäärän kanssa alkyloivaa ainetta, jonka kaava on: A-Q1 5 jossa A esittää poistuvaa ryhmää, kuten edellä on määritelty (I):lie, edullisesti kloridia tai jodidia, ja Q' on sama kuin edellä on määritelty (I):lle, ja reaktioseosta kuumennetaan liuottimessa, joka on valittu 10 esimerkiksi joukosta, johon kuuluvat dikloorimetaani, kloroformi, asetoni tai asetonitriili, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumislämpötilan välillä, yhden tai useiden tuntien ajan, jolloin saadaan tavanomaisten käsittelyjen ja mahdollisen suojaryhmien 15 poiston jälkeen kvaternaaristen ammoniumsuolojen aksiaalisten ja ekvatoriaalisten konformeerien seos.
A' esittää edullisesti jodidia, joka voidaan vaihtaa toiseen anioniin tai farmakologisesti hyväksyttävään anio-niin, esimerkiksi kloridiin, eluoimalla kaavan (I) mukai-20 nen yhdiste ioninvaihtohartsista, esimerkiksi Amberlite IRA68R:stä tai Duolite A375R:stä.
Konformeerit erotetaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi kromatografiällä tai uudelleenkiteyttämällä. Kukin kaavan (I) mukaisista aksiaalisista tai ekvatoriaa-25 lisistä konformeereistä raseemisena seoksena tai optisesti puhtaina R- tai S-enantiomeereinä on osa keksintöä.
Erottamalla kaavan (I) mukaiset raseemiset seokset tavanomaisilla menetelmillä voidaan eristää enantiomeerit, jotka ovat osa keksintöä.
30 Voidaan myös suorittaa toisiintumisreaktio kaavan v (II) mukaisten yhdisteiden raseemisille seoksille kaavan (I) mukaisten yhdisteiden enantiomeerien valmistamiseksi.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden toisiintuminen suoritetaan julkaisun EP-A-428 434 mukaisesti.
12 103041
Kaavan (II) mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan nitriileistä, joiden kaava on:
H
.0 l 5 S N-0-(CH2)2-C-CN (VIII) ky *· jossa Ar' on sama kuin edellä, pelkistämällä ja mah dollisesti alkyloimalla saatu amiini.
10 Valmistettaessa kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R° on vety, kaavan (VIII) mukaiset lähtönitriilit hydrataan alkanolissa, kuten etanolissa, katalysaattorin, kuten Raneyn nikkelin, läsnä ollessa ja vapaa primaarinen amiini voidaan eristää klassisilla menetelmillä.
15 Kun halutaan valmistaa kaavan (II) mukaisia yhdis teitä, joissa R° on metyyli, käsitellään saatua vapaata amiinia, joka on saatu hydraamalla kaavan (VIII) mukaista nitriiliä, kuten edellä on kuvattu, kloroformiaatilla, esimerkiksi kaavan Cl-CO-OAlk mukaisella kloroformiaatil-20 la, jossa Alk on C1-C3-alkyyli, mieluiten etyyli, jolloin saadaan karbamaatteja, joiden kaava on:
H
.0 I
r ]- O—(CH«)„ -C-CHn-NH-C-OAlk 25 ) , 11 joka sitten pelkistetään tunnetuilla menetelmillä, kuten pelkistimellä, kuten esimerkiksi metallihydridillä, kuten natrium- ja alumiinihydridillä, litium- ja alumiinihydri-30 dillä tai borohydridillä, kuten boraanidimetyylisulfidil-; la. Pelkistys suoritetaan liuottimessa, kuten eetterissä tai tolueenissa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 60 °C:n välillä. Näin saatu metyyliamiini, jonka kaava on: 35 103041 13 H CH, ai I 3 o-(ch2)2-c-ch2-m-h (ii,r*.ch3) 5 eristetään tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavan (VIII) mukaisia nitriileitä valmistetaan tunnetuilla menetelmillä kaupallisista tai tunnetuista nitriileistä, joiden kaava on: 10
H
Ar'-C-CN (XI) josta alkyloimalla yhdisteellä, jonka kaava on: 15 Q^j-0- (CH2)2-J (XII) jossa J on halogeeniatomi, esimerkiksi bromi, saadaan haluttuja kaavan (VIII) mukaisia yhdisteitä.
20 Kaavan (VIII) mukaisten nitriilien synteesi suoritetaan mieluiten tetrahydropyranyylioksijohdannaisesta (ΤΗΡ-0-), joka on saatu kaavan Br-(CH2)2-OH mukaisen alkanolin reaktiolla dihydropyraanin kanssa, jolloin saadaan yhdiste: 25
Br-(CH2)2 -0^( \ (XII, E « THP-O-, J = Br) O—' joka sitten saatetaan reagoimaan alkalimetallihydridin 30 läsnä ollessa asetonitriilijohdannaisen (XI) kanssa väli-. tuotteen valmistamiseksi, /-γ ” ( (CH2)2-C-CN (VIII, E = THP-O-, Q * H) 35 ^-O Ar· 14 103041 joka vastaa kaavan (VIII) mukaisia yhdisteitä, jotka ovat edellä olleen kaavion 1 kaavan (II') mukaisten välituotteiden prekursoreita.
Kuten edellä on osoitettu, välituotteet, joista 5 syntyy suoloja optisesti aktiivisten happojen kanssa, voi daan erottaa toisistaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden enantiomeerien valmistamiseksi.
Välituotteille voidaan myös suorittaa stereospesi-finen synteesi, jolloin ei saada suoloja, joilla erotus 10 voidaan suorittaa.
Erityisen hyvin tällaiseen stereospesifiseen synteesiin sopiva välituote on yllä oleva kaavan (V) mukainen alkoholi.
Yhdisteitä (I*) voidaan valmistaa myös siten, että 15 yhdistettä, jonka kaava on:
Ijl H H
{^QyC«-N-C-(CH2)-C-CH2-NHR* (XVII*) CH, O Ar' 20 d käsitellään liuottimessa, kuten dioksaanissa happamassa ympäristössä esimerkiksi kloorivetyhapon läsnä ollessa, jolloin saadaan aminohappo, jonka kaava on:
25 H
HO-C-(CH9)-C*-CH9-NHR· (XVIII*)
Il 2 | 2 o Ar· joka esteröidään alkanolissa AlkOH, jossa Alk on 1 - 4 30 hiiliatomia sisältävä alkyyli, happamassa ympäristössä, . sitten vastaavaa esteriä, jonka kaava on:
H
I (XIX*)
AlkO-C-(CH9)-C*-CH«-NHR * 35 II 2 | 2 O Ar’ 103041 15 jossa Alk, Ar' ja R° ovat samoja kuin edellä, käsitellään - joko hapon funktionaalisella johdannaisella, jonka kaava on: 5 OH-CO-Z (III) - tai isotiosyanaatilla, jonka kaava on: W=C=N-Z (III’) 10 jossa W on happi tai rikki ja Z on sama kuin edellä, samanlaisissa valmistusolosuhteissa, joita käytettiin valmistettaessa edellä olleita kaavan (IV) mukaisia johdannaisia, jolloin saadaan esteri, jonka kaava on: 15 f ro
WkO-C-<CH2)-C*-CH2-N-C-Z <XX*’ o Ar* 20 joka sitten pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi:
H F * O
ho-(ch2)2-c*-ch2-n-c-z (v*} 25 Ar’
Alkoholi (V*) muutetaan metaanisulfonaattijohdannaiseksi, jonka kaava on: ? r° 30 ch3so2-o-(ch2)2-c*-ch2-n-c-z <vi*’
Ar’ samanlaisissa valmistusolosuhteissa, joita käytettiin valmistettaessa edellä olleita kaavan (VI) mukaisia johdan-35 naisia.
103041 16
Substituoiraalla kaavan (VI*) mukainen mesylaatti amiinilla, jonka kaava on:
Ar-xV ^N- (VII) 5 V_/ olosuhteissa, jotka kuvattiin edellä olevan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, saadaan valmistetuksi kaavan (I*) mukaisia johdannaisia mahdollisen suo-jaryhmien poiston jälkeen, jotka sitten mahdollisesti muu-10 tetaan joksikin suoloistaan klassisilla suolanmuodostus-menetelmillä tai joksikin kvaternaarisista ammoniumsuo-loistaan.
Kaavan (XVII*) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa helposti G. Helmchenin et ai. 15 kuvaaman menetelmän mukaan, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 1, 18, 65; seuraavan kaavion mukaisesti:
Kaavio 3 17 103041
Q
H-C-CN
5 Ar ’ 2 II 3 3 0 v
H
ίο I
(CHo )«-C-0-C-(CHo)-C-CN
ά Δ || ° At’ H2
i H
(ch3)3-c-o-c-(ch2)-c-ch2nh2 O Ar’
CFoCOOH
20 ▼
H
HO -C-iCHgJ-C-CHgNHg^CFgCO ® 25 0 boc2o f
H
30 HO -C-(CH«)-C-NHBOC
II 2 I
0 Ar' B°p ^H-NH2 35 ch3 f (XVII·, R· = BOC) 1β 103041
Saadut kaavan (I*) mukaiset yhdisteet eristetään vapaan emäksen muodossa tai suolana klassisilla menetelmillä .
Kun kaavan (I*) mukainen yhdiste on saatu vapaana 5 emäksenä, suolanmuodostus suoritetaan käsittelemällä valitulla hapolla orgaanisessa liuottimessa. Käsittelemällä vapaata emästä, joka on liuotetttu esimerkiksi alkoholiin, kuten isopropanoliin, valitun hapon liuoksella samassa liuottimessa, saadaan vastaava suola, joka eristetään talo vanomaisilla tekniikoilla. Siten valmistetaan esimerkiksi hydrokloridia, hydrobromidia, sulfaattia, vetysulfaattia, divetyfosfaattia, metaanisulfonaattia, oksalaattia, malei-naattia, fumaraattia, 2-naftaleenisulfonaattia.
Reaktion lopuksi kaavan (I*) mukaiset yhdisteet 15 voidaan eristää suoloinaan, esimerkiksi hydrokloridina tai oksalaattina tai kvaternaarisena ammoniumsuolana; siinä tapauksessa, että on tarpeen, vapaata emästä voidaan valmistaa neutraloimalla mainittu suola epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä.
20 Kaavojen (I) ja (I*) mukaisilla yhdisteillä on tehty biokemiallisia kokeita.
Kaavan (I) ja (I*) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat osoittaneet antagonistisia ominaisuuksia substanssi P:n sitoutumiseen kokeissa, jotka on suoritettu ro-25 tan cortexin ja IM9-lymfoblastisolujen membraaneilla M.A. Cascier et ai. : in mukaan, J. Biol. Chem. , 1983, 258.
5158 - 5164 ja D.D. Paya et al.:in mukaan, J. Immunol., 1984, 133. 3260 - 3265.
Samoilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on osoi-30 tettu olevan antagonistivaikutuksia NKA:han sitoutumiseen : kokeissa, jotka suoritettiin rotan duodenumin membraaneil la L. Bergstomin et ai. mukaan, Mol. Pharmacol., 1987, 32. 764 - 771.
Samoilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on osoi-35 tettu olevan antagonistivaikutuksia eledoisiinin sitoutu- 103041 19 miseen kokeissa, jotka suoritettiin rotan membraaneilla A.C. Fosterin et ai. mukaan, Br. J. Pharamcal., 1988, 94. 602 - 608.
Eledoisiini on bakteeriperäinen peptidi, joka on 5 samantapainen kuin neurokiniini B.
Tulokset näistä kokeista on esitetty seuraavassa taulukossa.
Yhdisteiden (I) ja (I*) sitoutumisarvot 10 _ ___
Esimerkki _- NKA
nro Rotan IM9 Ki (nM) cortex Ϊ 160 120 > 1000 15 2 50 8,5 >5000 3 110 80 >5000 4 41 15 > 1000 5 27 20 1000 6 46 3,2 > 1000 7 61 40 >5000 8 10000 400 5,5 20 9 150 4 >5000 10 0,33 2,7 > 1000 11 2 16 600 12 100 4000 > 1000 13 790 200 > 1000 14 100 10 > 1000 25 15 500 1,2 70 16 200 0,17 100 17 0.87 0.4 400
Yhdisteet (I) ja (I*) ovat aine P:n, neurokiniini A:n ja neurokiniini B:n antagonisteja. Siten yhdiste 4 30 estää aine P:n sitoutumisen Ki:n arvolla 41 nmol/1, : yhdiste 8 estää neurokiniini A:n sitoutumisen Ki:n arvolla 5,5 nmol/1 ja yhdiste 9 estää eledoisiinin sitoutumisen arvolla 400 nmol/1.
Yhdisteet annetaan yleensä kerta-annoksina. Maini -35 tut kerta-annokset on mieluiten sisällytetty farmaseut- 20 103041 tisiin valmisteisiin, joissa vaikuttava aine on sekoitettu farmaseuttiseen täyteaineeseen.
Yllä olevia kaavan (I) tai (I*) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan 5 käyttää 0,01 - 100 mgm päivittäisinä annoksina hoidettavan nisäkkään ruumiinpainoa kohti, mieluiten 0,1 - 50 mg/ kg annoksina päivässä. Ihmisellä annos voi vaihdella mieluiten 0,5 - 4 000 mg päivässä, aivan erityisesti 2,5 -1 000 mg hoidettavan kohteen iän tai hoidon tyypin mukaan: 10 profylaktinen vai parantava hoito.
Farmaseuttisissa valmisteissa suun kautta, kielen alta, subkutaanisesti, intramuskulaarisesti, laskimonsisäisesti, ihon läpi, ulkoisesti tai rektaalisesti annosteltaessa vaikuttavat aineet voidaan antaa yksit-15 täisannoksina sekoitettuna klassisiin farmaseuttisiin kan tajiin eläimille tai ihmisille.
Valmisteet voivat sisältää myös muita aktiivisia aineita, kuten esimerkiksi bronkodilataattoreita, antitus-siiveja tai antihistamiineja.
20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä sitä mi tenkään rajoittamatta.
Sulamis- tai hajoamispisteet, Sp., on mitattu Koff-lerin kuumentavalla alustalla. 13C:n ydinmagneettiset reso-nanssispektrit on suoritetttu 50 MHz:llä dimetyylisulfok-25 sidissa.
*<
Esimerkki 1 N- [4- (4-fenoksi-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloorife-nyyli)butyyli]-2,4-diklooribentsamidin hydroklori-di 30 t (I) : Ar -X- = (O)-0- 5 35 103041 21 AT* - Cl ; R = H ; Z = -C1 5 Cl Cl A) Amiinin valmistus: ίο 60,6 g 4-hydroksipiperidiiniä liuotetaan seokseen, jossa on 320 ml dioksaania ja 80 ml vettä. Sitten lisätään nopeasti 144 g B0C20:ta ja reaktioseosta kuumennetaan 15 80 °C:ssa puolitoista tuntia lisäyksen jälkeen. Konsent roidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan eetteriin, pestään kolme kertaa vedellä, eetterifaasi dekantoidaan, kuivataan Na2S04:n päällä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 116 g kellertävää öljyä, joka liuotetaan 20 300 ml:aan heksaania, sitten se kiteytetään, jolloin saa daan 100 g kiteitä.
Sp. =68-70 °C
100 g edellä valmistettuja kiteitä ja 55,5 g tri-etyyliamiinia liuotetaan 500 ml:aan dikloorimetaania. Sit-25 ten lisätään tipoittain 60,1 g mesyylikloridia jäähdyttäen jäissä. Lisäyksen loputtua annetaan reaktioseoksen lämmetä huoneenlämpötilaan ja jätetään seisomaan yli yön. Dikloo-rimetaani konsentroidaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Organiset faasit 30 pestään vedellä, sitten 5-%:isella NaHC03-liuoksella, sit-: ten kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja sitten konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan kiteitä, jotka kiteytetään uudelleen 250 ml:sta etyyliasetaattia, johon on lisätty 500 ml heksaania.
35 m = 135,2 g Sp. = 99 °C
22 103041 0,83 g 55-%:ista natriumhydridiä öljyssä suspendoi-daan 150 ml:aan dimetyyliformamidia, sitten lisätään nopeasti 3,67 g fenolia liuotettuna 10 ml:aan dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuutin 5 ajan, sitten lisätään 8,37 g edellä saatua yhdistettä ja reaktioseosta kuumennetaan 80 °C:ssa 4 tuntia. Liuotin konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan l0-%:iseen natriumhydroksidiliuokseen ja uutetaan eetterillä. Eette-rifaasi pestään peräkkäin 5-%:isella natriumhydroksidi-10 liuoksella, kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan
NaS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa. Saatua jäännöstä käsitellään 50 - 60 °C:seen kuumennetulla liuoksella, jossa on 3 0 ml metanolia, 10 ml väkevää kloorivetyhap-poa ja 10 ml vettä, sitten seos konsentroidaan vakuumissa 15 ja kiteytetään uudelleen 100 ml:sta etyyliasetaattia, m = 3,44 g B) 1-(2,4-diklooribentsoyyliami.no)-2-(3,4-dikloo-rifenyyli)-4-mesyylioksibutaani a) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-tetrahydropyranyy-20 1i)-3-syaanipropaani 20 g 55 - 60-%:ista natriumhydridiä öljyssä suspen-doidaan 200 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Lisätään ti-poittain 20 °C:ssa 30 minuutin aikana liuos, jossa on 85 g 3,4-dikloorifenyyliasetonitriiliä 500 ml:ssa tetrahydrofu-25 raania, sitten reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Seos jäähdytetään -20 °C:seen ja lisätään liuos, jossa on 98 g l-bromi-2-tetrahydropyranyylioksi-etaania 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, annetaan seoksen lämmetä huoneenlämpötilaan ja 2 tunnin kuluttua lisätään 30 liuos, jossa on 50 g ammoniumkloridia 3 litrassa vettä.
: Uutetaan 1,5 litralla eetteriä, pestään kyllästetyllä
NaCl-liuoksella, dekantoidaan, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa.
103041 23 Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, eluantti: dikloorimetaani. Puhtaan yhdisteen fraktiot konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 83,6 g öljyä.
b) l-amino-2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-tetrahyd- 5 ropyranyylioksi)butaani 83,6 g edellä saatua nitriiliä liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista etanolia. Lisätään 350 mg väkevää ammoniakkia, sitten lisätään typpivirran alla Raneyn nikkeliä (10 % lähtöamiinin määrästä). Sitten hydrataan vety-10 atmosfäärissä huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa.
11,9 g vetyä on absorboitunut 3 tunnissa. Katalysaattori erotetaan suodattamalla celitellä, suodos konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan kyllästettyyn NaCl-liuokseen. Eetterillä uuttamisen ja MgS04:n päällä 15 suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 82,5 g keltaista öljyä.
c) 1- (2,4-diklooribentsoyyliamino)-2-(3,4-dikloorifenyyli) -4-(2-tetrahydropyranyylioksi)butaani 80 g edellä saatua amiinia liuotetaan 800 ml:aan 20 dikloorimetaania. Liuos jäähdytetään 0 °C:seen, lisätään 38,4 ml trietyyliamiinia, sitten 55 g 2,4-diklooribentsoe-happokloridia. Reaktioseosta sekoitetaan sitten huoneenlämpötilassa tunnin ajan, sitten pestään vedellä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan MgS04:n päällä ja konsen-25 troidaan vakuumissa, jolloin saadaan 120 g öljyä.
d) 1-(2,4-diklooribentsoyyliamino)-2-(3,4-dikloorifenyyli) -4-butanoli 120 g edellä saatua yhdistettä liuotetaan 1 litraan metanolia 12 g:n kanssa paratolueenisulfonihappoa. Reak-30 tioseosta sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan dikloo-rimetaaniin ja pestään 10-%:isella natriumkarbonaatti-liuoksella. Orgaaninen faasi dekantoidaan ja kuivataan MgS04:n päällä, jolloin saadaan 106 g öljyä.
103041 24 β) 1-(2,4-diklooribentsoyyliamino)-2-(3,4-dikloo-rifenyyli)-4-mesyylioksibutaani 106 g edellä saatua alkoholia liuotetaan 2 1: aan dikloorimetaania, sitten lisätään 0 °C:seen jäähdytettyyn 5 liuokseen 44 ml trietyyliamiinia ja 24,2 ml mesyyliklori-dia. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 45 minuuttia, pestään kolme kertaa jääkylmällä vedellä, dekantoidaan, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa.
Jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylieetteris- 10 tä.
m = 95 g C) Yhdiste 1
Valmistetaan 3,6 ml liuosta, jossa on trietyyliamiinia 2 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään sitten hi-15 taasti 2,1 g 4-fenoksipiperidiiniä, joka valmistettiin samalla tavalla kuin edellä A-kohdassa ja joka vapautettiin NaOH:lla. Sitten tähän liuokseen lisätään 2,2 g me-taanisulfonaattia, joka valmistettiin B-kohdan mukaisesti vaiheessa d, reaktioseosta kuumennetaan 60 °C:ssa tunnin 20 ajan, lisätään 0,1 g 4-fenoksipiperidiiniä ja kuumennetaan vielä 60 °C:ssa 30 minuutin ajan. Reaktioseos kaadetaan veteen, uutetaan useita kertoja eetterillä, eetterifaasit dekantoidaan, kuivataan Na2S04:n päällä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan sili-25 kageelillä, eluantti: dikloorimetaani/metanoli 93/3 (v/v),
sitten 95/5 (v/v). Puhtaiden fraktioiden konsentroinnilla saadaan 1,9 g haluttua yhdistettä vapaana emäksenä; sitten valmistetaan hydrokloridi etyyliasetaatissa, m = 1,5 g 30 Sp. = 210 °C
Esimerkki 2 N-[4-(4-tiofenyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloo- rifenyyli)butyyli]-4-fluori-l-naftaleeniamiini (I) : Ar -X- = s- » 103041 25
O
At ' = Cl J R = H ; Z = —F
Cl A) Amiinin valmistus
©-O
20,2 g 4-hydroksipiperidiiniä liuotetaan seokseen, jossa on 80 ml dioksaania ja 20 ml vettä. Lisätään nopeas-15 ti 48 g B0C20:ta ja kuumennetaan reaktioseosta pystyjääh-dyttäjän alla yön yli. Liuottimet konsentroidaan vakuumis-sa ja jäännös kiteytetään uudelleen heksaanista.
Näin saadaan 30 g kiteitä.
9,0 g edellä valmistettua yhdistettä ja 5 g tri-2 0 etyyliamiinia liuotetaan 60 ml-.aan dikloorimetaania, sitten lisätään tipoittain liuos, jossa on 5,4 g mesyyliklo-ridia 20 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta kuumennetaan kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja liuottimet konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liiuotetaan veteen ja uu-• 25 tetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit erotetaan ja ne pestään peräkkäin 5-%:isella NaHC03-liuoksella, sitten kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2S04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta.
30 Näin saadaan 10,4 g kiteitä.
1,5 g 55-%:ista natriumhydridiä öljyssä suspendoi-daan 150 ml:aan dimetyyliformamidia, sitten lisätään huoneenlämpötilassa 4,29 g tiofenolia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään 8,37 g edellä valmistettua yhdis-35 tettä ja reaktioseoksen annetaan seistä yli yön huoneen- 103041 26 lämpötilassa. Liuotin konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan natriumhydroksidiliuokseen ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään peräkkäin 5-%:isella natriumhydroksidiliuoksella, kerran vedellä, 5 sitten kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2S04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa.
Näin saadaan 8,56 g öljymäistä jäännöstä.
8,5 g edellä valmistettua yhdistettä kuumennetaan 40 - 50 °C:ssa seoksessa, jossa on 50 ml metanolia, 20 ml 10 väkevää kloorivetyhappoa ja 10 ml vettä, puolentoista tunnin ajan. Liuottimet konsentroidaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, m = 5,42 g Sp. = 159 - 161 °C
15 B) 1- (4-fluori-l-naf toyyliamino) -2-(3,4-dikloori- fenyyli)-4-mesyyli.oksibutaani a) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-tetrahydropyranyy-lioksi)-3-syanopropaani 20 g 55 - 60-%:ista natriumhydridiä öljyssä suspen-20 doidaan 200 mlraan kuivaa tetrahydrofuraania. Lisätään ti-poittain 20 °C:ssa 30 minuutin aikana liuos, jossa on 85 g 3,4-dikloorifenyyliasetönitrilliä 500 ml:ssa tetrahydrofuraania, sitten reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Seos jäähdytetään -20 °C:seen ja siihen ’·' 2 5 lisätään liuos, jossa on 98 g l-bromi-2-tetrahydropyranyy- lioksietaania 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, annetaan seoksen lämmetä huoneenlämpötilaan ja 2 tunnin kuluttua lisätään liuos, jossa on 50 g ammoniumkloridia 3 litrassa vettä, uutetaan 1,5 Uralla eetteriä, pestään kyllästetyl-30 lä natriumkloridiliuoksella, dekantoidaan, kuivataan .· MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa.
Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, eluantti: dikloorimetaani. Puhtaan yhdisteen fraktiot konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 83,6 g öljyä.
27 1 0 3 0 41 b) l-amino-2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-tetrahyd-ropyranyylioksi)butaani 83,6 g edellä saatua nitriiliä liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista etanolia. Lisätään 350 ml väkevää 5 ammoniakkia, sitten lisätään typpivirran alla Raneyn nikkeliä (10 % lähtöamiinin määrästä). Sitten hydrataan vety-atmosfäärissä huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa.
11,9 g vetyä on absorboitunut 3 tunnissa. Katalysaattori erotetaan suodattamalla celitellä, suodos konsen-10 troidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan kyllästettyyn NaCl-liuokseen. Eetterillä uuttamisen ja MgS04:n päällä suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 82,5 g keltaista öljyä.
c) 2-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-fluori-l-naftoyy- 15 liamino)-4-(2-tetrahydropyranyylioksi)butaani 4,8 g edellä valmistettua amiinia ja 3 ml trietyy-liamiinia liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia. Sitten lisätään tipoittain liuos, jossa on 5 g 4-fluorinaftoyyli-happokloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Lisäyksen jäl-20 keen reaktioseosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 15 minuuttia ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Eetterifaasi erotetaan ja se pestään peräkkäin 5-%:isella NaHC03-liuoksella ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Na2S04:n päällä suoritetun kui-25 vauksen ja liuottimien vakuumissa haihduttamisen jälkeen saadaan 7,35 g öljymäistä yhdistettä.
d) 2-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-fluori-l-naftoyy-liamino)-4-butanoli
Liuokseen, jossa on 13 g edellisessä vaiheessa c) 30 saatua yhdistettä 80 ml:ssa metanolia, lisätään 4 ml ha- . panta Amberlyst AR hartsia, sekoitetaan seosta tuntia huo- k neenlämpötilassa ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 30 minuuttia. Hartsi erotetaan suodattamalla celitellä ja suodos konsentroidaan vakuumissa.
35 m = 10,7 g 28 103041 e) 2-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-fluori-l-naftoyy-liamino)-4-mesyylioksibutaani
Liuokseen, jossa on 10,5 g edellä saatua alkoholia 100 ml.-ssa dikloorimetaania, lisätään 4,3 g trietyyliamii-5 nia, sitten 3,5 g mesyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä pestään peräkkäin vedellä, sitten kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla, kuivataan Na2S04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa. Saatu öljy kiteytetään uudelleen eetteristä.
10 m = 10,15 g C) Yhdiste 2 2,3 g edellä (A:n mukaisesti) valmistettua ja NaOH:lla vapautettua 4-tiofenyylipiperidiinin amiinia ja 1,4 ml trietyyliamiinia liuotetaan 10 ml:aan dimetyyli-15 formamidia, sitten lisätään 2,8 g edellä valmistettua me-sylaattia ja seosta kuumennetaan 80 °C:ssa 45 minuutin ajan. Seos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, 20 eluantti: dikloorimetaani/metanoli 92/7 (v/v), sitten 92/8 (v/v). Puhtaiden fraktioiden konsentroinnilla saadaan öljyä, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Kloorivetyhapolla kyllästetyn eetterin lisäämisellä saadaan valmistetuksi hydrokloridia, joka kiteytyy.
:' 25 m = 1 g
Sp. = 211 °C
Tekemällä esimerkkien 1 tai 2 mukaisesti valmistetaan alla olevassa taulukossa 1 kuvattuja yhdisteitä.
29 103041
Taulukko 1
Ar-S-Y N-(CH,),-CH-NH-C-Z
5 X—' \ Il o °
Cl
Cl 10 ----
Esim. nro Ar Z Sp. ; #C suola 15 3 (^) φτ° ci 20 4 ^ φ"α
Cl
5 fQ)J (C>fa 220 2HCI
• 25 N T
ö CI
6 ό oA 198 2Ηα
N Y/nY
___E__ 1 103041 30
Esimerkki 7 N-[4-(4-anilino-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloorife-nyyli)butyyli]-2,4-diklooribentsamidin dihydroklo-ridi (I) : At -X- = ; 10 C1 ; R B H ; z 1
Cl Cl 15 A - Amiini ^ \jH on kaupallinen B - Yhdiste 7 1 g 1-(2,4-diklooribentsoyyliamino)-2-(3,4-dikloo-rifenyyli)-4-mesyylioksibutaania, joka valmistettiin esi-20 merkin IB mukaisesti ja 0,8 g (kaupallista) 4-anilinopipe-ridiiniä liuotetaan 1 ml:aan dimetyyliformamidia ja reak-tioseosta kuumennetaan 60 °C:ssa tunnin ajan. Sitten liuos kaadetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi, joka on pesty vedellä ja kuivattu NaS04:n päällä, ·.· 25 erotetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös puhdiste taan silikageelikromatograf iällä, eluantti: dikloorimetaa-ni/metanoli 97/3 (v/v).
Puhtaiden fraktioiden konsentroinnilla saadaan jäännös, joka muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään 30 uudelleen etanolista.
I m = 0,25 g
Sp. = 214 °C
3i 103041
Esimerkki 8 N-[4-(Ν'-4-asetyylianilino-l-piperidinyyli)-2-(3,4- dikloorifenyyli)butyyli]-N-metyylibentsamidin hyd- rokloridi 5 (I) : Ar-X - = N-CO-CHg .
10 = * -CHs ;-z .
Cl Ά) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-tetrahydropyranyy-15 lioksi)-3-syaanipropaani 20 g 55 - 60-%:ista natriumhydridiä öljyssä suspen-doidaan 200 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Lisätään ti-poittain 20 °C:ssa 30 minuutin aikana liuos, jossa on 85 g 3,4-dikloorifenyyliasetonitriiliä 500 mlrssa tetrahydrofu-20 raania, sitten reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpöti lassa 2 tuntia. Seos jäähdytetään -20 °C:seen ja lisätään liuos, jossa on 98 g l-bromi-2-tetrahydropyranyylioksi-etaania 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, annetaan seoksen lämmetä huoneenlämpötilaan ja 2 tunnin kuluttua lisätään 25 liuos, jossa on 50 g ammoniumkloridia 3 litrassa vettä. Uutetaan 1,5 litralla eetteriä, pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, dekantoidaan, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa.
Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, eluantti: 30 dikloorimetaani. Puhtaan yhdisteen fraktiot konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 83,6 g öljyä.
B) l-amino-2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-tetrahydro-pyranyylioksi)butaani 83,6 g edellä saatua nitriiliä liuotetaan 100 35 ml:aan absoluuttista etanolia. Lisätään 350 mg väkevää » 103041 32 ammoniakkia, sitten lisätään typpivirran alla Raneyn nikkeliä (10 % lähtöamiinin määrästä). Sitten hydrataan vety-atmosfäärissä huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa.
11,9 g vetyä on absorboitunut 3 tunnissa. Kataly-5 saattori erotetaan suodattamalla celitellä, suodos konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan kyllästettyyn NaCl-liuokseen. Eetterillä uuttamisen ja MgS04:n päällä suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 82,5 g öljyä.
C) l-etoksikarboksamido-2-(3,4-dikloorifenyyli)-4- 10 (2-tetrahydropyranyylioksi)butaani 31,8 g:aan edellä saatua yhdistettä liuotettuna 150 ml:aan dikloorimetaania lisätään 10,1 g trietyyliamii-nia, sitten 10,8 g etyylikloroformiaattia. Sekoitetaan puoli tuntia huoneenlämpötilassa, pestään vedellä, kuiva-15 taan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin.
D) l-metyyliamino-2- (3,4-dikloorifenyyli) -4- (2-tetrahydropyranyylioksi) butaani
Edellä saatu öljy, joka on liuotettu 150 mlraan tetrahydrofuraania, lisätään suspensioon, jossa on 7,6 g 20 litiumalumiinihydridiä 100 ml:ssa tetrahydrofuraania pys- tyjäähdyttäjän alla. Kahden tunnin kuumennuksen jälkeen lisätään 30 ml 5N NaOH, sakka suodatetaan ja liuos haihdutetaan .
E) N-l-metyylibentsoyyliamino-2-(3,4-dikloorifenyy- 25 li)-4-(2-tetrahydropyranyylioksi)butaani 14,05 g bentsoyylikloridia liuotettuna 50 ml:aan dikloorimetaania lisätään tipoittain liuokseen, jossa on edellä saatu yhdiste ja 10,1 g trietyyliamiinia liuotettuna 150 ml:aan dikloorimetaania. Sekoitetaan puoli tuntia 30 huoneenlämpötilassa, haihdutetaan kuiviin, jäännös liuo- tetaan eetteriin, pestään vedellä, kuivataan natriumsul-faatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Puhdistetaan sili-kageelikromatografiällä, eluantti: dikloorimetaani/etyyli-asetaatti 9/1 (v/v).
35 Näin saadaan 28,5 g väritöntä öljyä.
103041 33 F) N-l-metyylibentsoyyliamino-2-(3,4-dikloorifenyy-li)-4-hydroksibutaani
Liuokseen, jossa on 21,7 g edellä saatua yhdistettä 150 mlrssa metanolia, lisätään 15 ml kloorivetyhapolla 5 kyllästettyä eetteriliuosta, sekoitetaan puoli tuntia huoneenlämpötilassa, haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään yhdiste eetteristä.
Näin saadaan 16,9 g.
Sp. = 137 - 139 °C
10 G) N-l-metyylibentsoyyliamino-2-(3,4-dikloorifenyy- 11)-4-mesyylioksibutaani 4,6 g mesyylikloridia liuotettuna 25 ml:aan dikloo-rimetaania, lisätään tipoittain 14 g:aan edellä saatua yhdistettä ja 4 g:aan trietyyliamiinia liuotettuna 100 15 ml:aan dikloorimetaania. Sekoitetaan tunti huoneenlämpötilassa, haidutetaan kuiviin, liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään eetterillä.
Näin saadaan 15,4 g.
Sp. = 100 - 102 °C 20 H) Yhdiste 8 2 g:aan N-4-asetyylianilinopiperidiiniä lisätään 1 g edellä saatua yhdistettä, sitten seos liuotetaan 5 ml:aan dimetyyliformamidia. Reaktioseosta kuumennetaan 2 tuntia 80 °C:ssa, sitten lisätään jäätä, uutetaan eette-25 rillä, eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kromatogra-foidaan silikageelillä, eluantti: dikloorimetaani/metanoli 92/8 (v/v).
Puhtaiden fraktioiden konsentroinnilla saadaan 30 jäännös, joka liuotetaan dikloorimetaaniiin, sitten lisä- .· tään kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä ja hydroklo-
ridi erotetaan suodattamalla, m = 0,92 g Sp. = 108 °C
103041 34
Tekemällä, kuten esimerkissä 7 ja 8, valmistetaan yhdisteitä 9, 10 ja 11, jotka kuvataan alla olevassa taulukossa 2.
5 Taulukko 2
R
Ar-X—( N-(CH9)9-CH-CH9-N-C-Z
\_/ 22 7 2 o
Pk °
Ja ci 15
Esim. nro Z Ar-X- R Sp.;*C suola 9 φ@ [οΓ"ΝΗ_ h 175 2HC1
F
10 [Oi ch foPNH~ ~CH3 205-207 2HC1 3 O/* 25 XcH3 11 fQl (r^s~ ”CH3 105 2HC1 35 1 0 3 0 41
Esimerkki 12 N-[4-(2-metyyli-2-tioimidatsolyyli)-1-piperidinyy-li)-2-naftyylibutyyli]-2,4-dimetoksibentsamidin dihydrokloridi
5 il—N
(I) : Ar -X- = 1]^ Jl ; N Ξ
Ι S
CHg 10 JL H3C0\ *'· Op ί R h ; Z .
15 A - Amiinin |{^ N_H valmistus
N
CHg 20
Tekemällä kuten esimerkissä IA ja korvaamalla fenoli l-metyyli-2-merkaptoimidatsolilla, valmistetaan yllä oleva amiini.
Sp. = 209 °C (hydrokloridi) 25 B - Yhdiste 12 2,8 g 1, (2,4-dimetoksibentsoyyliamino)-2-(l-naftyyli) -4-mesyylioksibutaania, joka valmistettiin tekemällä esimerkin 1 mukaisesti, kuumennetaan 80 °C:ssa puolentoista tunnin ajan yhdessä 1,35 g:n kanssa edellä valmistettua 30 amiinia ja 2,02 g:n kanssa trietyyliamiinia 8 ml:ssa dime-: tyyliformamidia. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä, sitten lisätään jääkylmää vettä. Saatu sakka erotetaan suodattamalla ja liuotetaan dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi pestään sitten vedellä ja kuivataan MgS04:n päällä ja kon 103041 36 sentroidaan vakuuroissa. Jäännös kromatografoidaan silika-geelillä, eluantti: dikloorimetaani/metanoli 100/2 (v/v).
Puhtaiden yhdisteiden konsentroinnilla saadaan jäännös, joka liuotetaan dikloorimetaaniin, sitten lisä-5 tään kloorivetyhappoa. Hydrokloridi erotetaan suodattamalla . m = 0,25 g Sp. = 146 - 150 eC
Tekemällä yllä olevan esimerkin 12 mukaisesti valio mistetaan alla olevassa taulukossa 3 kuvatut yhdisteet.
Taulukko 3 -N /-\
—s—( N-(CH9)9-CH-CH9-NH-C-Z
15 N \_/ \ Il V"a °
Cl 20 __[____
Esim. nro Z Sp. ; *C , suola
Cl 14 [OlQ] 186 2HC1 30___F____ 37 1 0 3 0 41
Esimerkki 15 {-)-N-metyyli-[4-<4-anilino-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]-4-fluori-l-naftalee-nikarboksamidin dihydrokloridi 5 (I) : Ar -X- = ~NH~ » *'* C‘ ! R * “3 * 2 - O0
Cl I
F
15 Yllä olevan yhdisteen (-)-enantiomeeriä valmiste taan aminoalkoholin raseemisesta seoksesta, josta enantio-meerit erotetaan EP-patenttihakemuksessa nro 428 434 kuvatulla menetelmällä, kuten alla kuvataan.
- l-amino-2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-butanolin (+)-20 enantiomeeri.
59,65 g:aan D(-)viinihappoa, joka on liuotettu 2 litraan kiehumislämpötilaan kuumennettua metanolia, lisätään 93 g aminoalkoholin raseemista seosta liuotettuna 300 mitään metanolia. Annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, 25 kiteet suodatetaan, pestään metanolilla ja kuivataan va-kuumissa 50 °C:ssa P205:n päällä, m = 64,8 g [a]2° = - 5,2° (c = 1 vedessä)
Sitten kiteytetään uudelleen 2,96 ltsta metanolia, 30 kiteet suodatetaan, pestään metanolilla ja kuivataan va- : kuumissa 50 °C:ssa P205:n päällä, m = 45,3 g [a]d° = - 4,5° (c = 1 vedessä)
Sp. = 201 °C
103041 38 D(-)tartraatti liuotetaan 250 ml:aan vettä, liuos tehdään emäksiseksi väkevällä natirumhydroksidiliuoksella ja uutetaan 3 kertaa 200 ml :11a dikloorimetaania, pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, dekantoidaan, kuivataan 5 MgSO„:n päällä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan isopropyylieetteriin, seosta sekoitetaan tunti huoneenlämpötilassa, kiteet suodatetaan ja pestään isopropyylieetterillä. m = 24,7 g 10 [α]β° = + 9,0° (c = 1 metanolissa)
Sp. =79-80 °C
- l-amino-2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-butanolin (-)-enantiomeeri.
Tekemällä kuten edellä ja käyttämällä L(+)viinihap- 15 poa saadaan (-)enantiomeeri.
[o]d° = - 9,2° (c = 1 metanolissa)
Sp. = 79-80 °C
A) l-amino-2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-tetrahydro-pyranyylioksi)butaani 20 12,50 g ( + )-1-amino-(3,4-dikloorifenyyli)-4-butano- lia liuotetaan seokseen, jossa on 150 ml dikloorimetaania ja 50 ml DMF:a. Lisätään kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä, kunnes pH = 12, sitten 5,39 g tetrahydropyraania ja reaktioseosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla tun-. 25 nin ajan. Liuottimet konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan eetteriin ja sakka erotetaan suodattamalla, m = 15,5 g B) 2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-tetrahydropyranyy-lioksi)-4-fluori-l-naftaleenikarboksamidi 30 15,5 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaania 13,3 g:n kanssa trietyyliamii-nia. Lisätään 10,6 g 4-fluorinaftoyylihappokloridia 10 ml:aan dikloorimetaania, sitten reaktioseoksen annetaan olla 3 tuntia huoneenlämpötilassa sekoittaen. Liuottimet 35 konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen, uu- 103041 39 tetaan etyyliasetaatilla ja pestään peräkkäin 10-%:isella NaOH-liuoksella, vedellä, sitten kyllästetyllä NaCl-liuok-sella. Orgaaniset faasit kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa.
5 m = 21 g C) N-metyyli-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-tetra-hydropyranyy1ioksi)butaani]-4-fluori-1-naftaleenikarboks-amidi 1,56 g 55-%:ista NaH:ta suspendoidaan 60 ml:aan 10 DMF, sitten lisätään hitaasti 21,3 g edellä valmistettua yhdistettä, joka on liuotettu 120 ml:aan DMF:a. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia, sitten lisätään tipottain 12,3 g metyylijodidia liuotettuna 20 ml:aan DMF:a. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa puolitoista tuntia, sitten 15 konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan veteen, pestään vedellä, sitten kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Eette-rifaasi kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa . m = 18,6 20 D) N-metyyli-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-butanoli]- 4-fluori-1-naftaleenikarboksamidi 18,57 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan 300 ml:aan metanolia, sitten lisätään 2 ml kloorivetyha-polla kyllästettyä eetteriä ja reaktioseosta kuumennetaan 25 pystyjäähdyttäjän alla 5 tuntia. Liuottimet konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan 2N HCl-liuokseen, uutetaan eetterillä ja pestään peräkkäin vedellä, 5-%:isella NaHC03:lla, vedellä, sitten kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Faasi konsentroidaan vakuumissa ja jäännös kromatografoi-30 daan silikageelillä, eluantti: CH2Cl2/CH3OH 97/3 (v/v) . Puh-: taat fraktiot konsentroidaan vakuumissa.
m = 9,31 g [cc] p° = - 31,8° (c = 1 metanolissa)
Sp. = 125 - 127 °C
103041 40
Esimerkki 16 (-) -4- (α-metyylianilino) -N (a) -metyyli [2- (3,4-di- kloorifenyyli)-4-(4-fluori-l-naftaleenikarboksami- no)-N'-metyylibutyyli]piperidiniumjodidi ch3 (I) : Ar-X = iQ s CH3 » A° = 1° ί
10 _ I
α iF= cH3 i z. [QIQ]
ci T
F
15 2,41 g edellä esimerkin 15 mukaisesti valmistettua yhdistettä vapaana emäksenä, 24 ml metyylijodidia ja 1 ml asetonia annetaan sekoittua huoneenlämpötilassa 24 tuntia.
Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa ja jäännös
20 kromatografoidaan silikageelilla, eluantti: CH2Cl2/CH3OH
97/3 (v/v).
Ensimmäisenä eluoituva yhdiste vastaa sitä, jonka metyyliryhmä piperidiinin typessä on aksiaalisessa asemassa. Vastaavan fraktion konsentroinnilla saadaan jäännös, 25 joka saostuu eetterissä, m = 1,11 g Sp. = 152 - 154 °C [a]l° = - 23,8° (c = 1 metanolissa) 41 103041
Esimerkki 17 4-(α-metyylianilino) -N (a) -metyyli[2-(3,4-dikloori-fenyyli) -4- (3-isopropoksifenyyliasetyylikarboksami-no)-N'-metyylibutyyli]piperidiniumjodidi 5 ch3 (I) : Ar-X = . q.s Ch3 . aG = j© .
Ar,= -<Q>-C1^ = CH3 ; 1 (f^ ycH3
\ ^^O-CH
Cl \ ch3 15
Tekemällä kuten esimerkissä 16 ja käyttämällä lähtöaineena esimerkin 10 yhdistettä vapaana emäksenä, valmistetaan yllä oleva yhdiste.
Sp. = 131 - 133 °C 20 13C-NMR-spektri: XHi \ / .
aksiaalinen N o = 68 ppm · -

Claims (4)

103041 42
1. Menetelmä kaavan (I) tai (I*) mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten N-alkyleenipiperidinoyhdisteiden 5 sekä niiden enantiomeerien ja niiden suolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa tai piperidiinin typen kanssa muodostettujen kvaternää-risten ammoniumsuolojen valmistamiseksi, 10 /-V H RO / \ I I II Ar-X-( N- (CH2) 2-C-CH2-N— C-Z (I) \-' Ar' 15 /-V H RO / \ I I II Ar-X ( N-(CH2) 2-C*-CH2-N—C-Z (I*) \-f Ar' joissa 20 tarkoittaa, että näin merkityllä hiiliatomilla on tietty absoluuttinen (+)- tai (-)-konfiguraatio, - Ar esittää fenyyli-, pyridyyli- tai imidatsolyyliryhmää, joka on substituoimaton tai substituoitu C1-C3-alkyylillä; - Ar' esittää fenyyliryhmää, joka on substituoimaton tai 25 mono- tai disubstituoitu halogeeniatomilla, edullisesti kloori- tai fluoriatomilla; tai Ar' esittää naftyyliryh-mää; - X esittää happiatomia, rikkiatomia, -NH-ryhmää, -N-CO-Alk-ryhmää tai -N-Alk-ryhmää, I I 30 .·' joissa Alk on C1-C3-alkyyli; - R esittää vetyä tai metyyliryhmää; ja Z on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substi-tuentilla, jotka on valittu halogeenista ja C1-C4-alkoksis- „ 103041 43 ta, tai Z esittää naftyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, tunnettu siitä, että a) käsitellään vapaata amiinia, jonka kaava on:
5. H R° /0. I | (II) ^ ^-0“(CH2)2—<ρ—CH-NH Αγιο jossa m ja Ar' ovat samoja kuin edellä, ja R* esittää vetyä tai metyyliryhmää, jolloin kaavan (II) mukainen amiini voi olla optisesti puhtaassa muodossa, kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalisella johdannaisella,
15 HO-CO-Z (III) jossa Z on sama kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on:
20. R° O αι I II (IV) o—(CH2)2-<j:—ch2-n-c—z Af ... - 25 b) sitten tetrahydropyranyylioksiryhmä poistetaan happohydrolyysillä, jolloin hydrolyysi on voitu suorittaa vaihtoehtoisesti vaiheessa (a) kaavan (II) mukaiselle amiinille, jota käytettiin lähtöaineena, c) käsitellään näin saatua N-substituoitua alkano-30 liamiinia: H R· 0 I I H HO- (CH2) 2-C-CH2-N— C-Z (V) Ar' 35 “ 103041 metaanisulfonyylikloridilla, ja d) saatu mesylaatti, jonka kaava on: H R' O I I II
5 CH3S02-0- (CH2)2-C-CH2-N—C-Z (VI) Ar' saatetaan reagoimaan sekundaarisen amiinin kanssa, jonka kaava on: 10 _ Ar-X-/ N- <VII> jossa Ar ja X ovat samoja kuin edellä, ja 15 e) poistetaan mahdolliset N-suojaryhmät, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, ja f) haluttaessa valmistaa kaavan (I*) mukainen yhdiste näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste hajotetaan optisiksi isomeereikseen, ja 20 g) näin saatu kaavan (I) tai (I*) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa suolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, tai kaavan (I) tai (I*) mukainen yhdiste muutetaan piperidiinin typen kanssa muodostetuksi ammo-niumsuolaksi siten, että vapaan emäksen muodossa olevat .. 25 kaavan (I) tai (I*) mukaiset yhdisteet, joiden muut mah dolliset aminofunktiot on N-suojattu tavanomaisella N-suojaryhmällä, saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa alky-loivaa ainetta, jonka kaava on:
30 A-Q’ ja reaktioseosta kuumennetaan liuottimessa, kuten dikloo-rimetaanissa, kloroformissa, asetonissa tai asetonitrii-lissä, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja seoksen 35 kiehumislämpötilan välillä, useiden tuntien ajan, jolloin « 103041 45 saadaan tavanomaisilla menetelmillä suoritetun käsittelyn ja mahdollisen suojaryhmien poiston jälkeen kaavan (I) tai (I1) mukaisten yhdisteiden kvaternaaristen ammoniumsuolo-jen aksiaalisten ja ekvatoriaalisten konformeerien seos, 5 joissa ryhmä Ar-X- O esittää ryhmää: Q’
10 Ar-X-/ \j— A© \_/© jossa - Q' esittää Ci-Cg alkyyliryhmää, ja - A‘ esittää anionia, joka on valittu kloridista, bromidis- 15 ta ja jodidista.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-[4-(Ν'-4-asetyyli-anilino-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]-N-metyylibentsamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä 20 suola saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Ar' = 3,4-dikloorifenyyli; ja R° = CH3; reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z = fenyyli, ja käyttämällä vaiheessa d) kaavan (VII) ··1 25 mukaista amiinia, jossa Ar - X on asetyylianilino.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-[4-(l-metyyli-2-tioimidatsolyyli)-1-piperidinyyli-l-naftyylibutyyli]-2,4-dimetoksibentsamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä 30 suola saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Ar' = naftyyli; ja R° = H; reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa
35 Z = 2,4-dimetoksifenyyli, 103041 46 ja vaiheessa d) käytetään kaavan (VII) mukaista amiinia, jossa Ar-X on l-metyyli-2-tioimidatsolyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[2-(3,4-dikloori-5 fenyyli)-4- (4-(2-tiopyridyyli)-1-piperidinyyli)butyyli]-2,4-diklooribentsamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa : Ar' = 3,4-dikloorifenyyli; ja 10 R° = H; reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z on 2,4-dikloorifenyyli, ja vaiheessa d) käytetään kaavan (VII) mukaista amiinia, jossa Ar - X on 2-tiopyridyyliryh-mä. 1 (· r 47 103041
FI921950A 1991-05-03 1992-04-30 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten N-alkyleenipiperidinoyhdisteiden ja niiden enantiomeerien valmistamiseksi FI103041B1 (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9105486A FR2676054B1 (fr) 1991-05-03 1991-05-03 Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9105486 1991-05-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI921950A0 FI921950A0 (fi) 1992-04-30
FI921950A FI921950A (fi) 1992-11-04
FI103041B true FI103041B (fi) 1999-04-15
FI103041B1 FI103041B1 (fi) 1999-04-15

Family

ID=9412519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI921950A FI103041B1 (fi) 1991-05-03 1992-04-30 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten N-alkyleenipiperidinoyhdisteiden ja niiden enantiomeerien valmistamiseksi

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5411971A (fi)
EP (1) EP0515240B1 (fi)
JP (1) JP3108719B2 (fi)
KR (1) KR100244063B1 (fi)
AT (1) ATE158574T1 (fi)
AU (1) AU657321B2 (fi)
BR (1) BR9201655A (fi)
CA (1) CA2067924C (fi)
CZ (1) CZ282919B6 (fi)
DE (1) DE69222352T2 (fi)
DK (1) DK0515240T3 (fi)
ES (1) ES2109987T3 (fi)
FI (1) FI103041B1 (fi)
FR (1) FR2676054B1 (fi)
GR (1) GR3025277T3 (fi)
HU (1) HU213915B (fi)
IE (1) IE921365A1 (fi)
IL (1) IL101762A (fi)
MX (1) MX9202026A (fi)
MY (1) MY113018A (fi)
NO (1) NO178572C (fi)
NZ (1) NZ242584A (fi)
RU (1) RU2089547C1 (fi)
TW (1) TW201733B (fi)
UA (1) UA26894C2 (fi)
ZA (1) ZA923176B (fi)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9319534D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU7947594A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
FR2725986B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
HU224225B1 (hu) 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
NZ325581A (en) * 1995-12-20 2000-03-27 Hoechst Marion Roussel Inc Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
WO1997028128A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CA2246727C (en) * 1996-02-21 2002-04-23 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel substituted n-methyl-n-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
ES2176687T3 (es) * 1996-02-21 2002-12-01 Aventis Pharma Inc Nuevas n-metil-n-(4-(4-(1h-benzimidazol-2-il-amino)piperidin-1-il)-2-(aril)butil)benzamidas sustituidas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas.
WO1998006705A1 (en) * 1996-08-14 1998-02-19 Zeneca Limited Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
WO1998035956A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
WO1998035959A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19815026A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
BR9912013A (pt) * 1998-07-10 2001-04-10 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, método de tratar uma condição de doença, e, processo para preparar um composto
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
US6433174B1 (en) * 1998-12-16 2002-08-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing novel naphthyridine derivatives
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076929A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
WO2002083134A1 (en) 2001-04-12 2002-10-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
GB0117899D0 (en) * 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179569A (en) * 1975-03-14 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides
US3998834A (en) * 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates
FR2361880A1 (fr) * 1976-04-29 1978-03-17 Science Union & Cie Nouvelles 4-amino piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4134982A (en) * 1977-09-26 1979-01-16 Warner-Lambert Company Antipsychotic 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl) butyl]-4-phenoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridines
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Also Published As

Publication number Publication date
AU657321B2 (en) 1995-03-09
EP0515240B1 (fr) 1997-09-24
NO178572C (no) 1996-04-24
CA2067924C (en) 2004-03-30
CA2067924A1 (en) 1992-11-04
ES2109987T3 (es) 1998-02-01
ZA923176B (en) 1993-04-28
HU213915B (en) 1997-11-28
NZ242584A (en) 1995-04-27
AU1591892A (en) 1992-11-05
US5606065A (en) 1997-02-25
MX9202026A (es) 1992-11-01
FI103041B1 (fi) 1999-04-15
HUT65273A (en) 1994-05-02
FI921950A0 (fi) 1992-04-30
IE921365A1 (en) 1992-11-04
ATE158574T1 (de) 1997-10-15
GR3025277T3 (en) 1998-02-27
IL101762A0 (en) 1992-12-30
CS132892A3 (en) 1992-11-18
US5411971A (en) 1995-05-02
FR2676054A1 (fr) 1992-11-06
UA26894C2 (uk) 1999-12-29
HU9201459D0 (en) 1992-07-28
CZ282919B6 (cs) 1997-11-12
NO921733D0 (no) 1992-04-30
DE69222352D1 (de) 1997-10-30
NO921733L (no) 1992-11-04
KR100244063B1 (ko) 2000-03-02
IL101762A (en) 1996-10-16
FR2676054B1 (fr) 1993-09-03
RU2089547C1 (ru) 1997-09-10
NO178572B (no) 1996-01-15
EP0515240A1 (fr) 1992-11-25
FI921950A (fi) 1992-11-04
DK0515240T3 (da) 1998-05-11
MY113018A (en) 2001-11-30
JPH05140103A (ja) 1993-06-08
JP3108719B2 (ja) 2000-11-13
BR9201655A (pt) 1992-12-15
TW201733B (fi) 1993-03-11
KR920021511A (ko) 1992-12-18
DE69222352T2 (de) 1998-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI103041B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten N-alkyleenipiperidinoyhdisteid en ja niiden enantiomeerien valmistamiseksi
FI97540C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI98457C (fi) Menetelmä piperidyylialkyyliamiinien valmistamiseksi
AU664188B2 (en) Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5885985A (en) Guanidine derivatives useful in therapy
PT96405B (pt) Processo para a preparacao de derivados da 3-aminopiperidina e de heterociclos afins contendo azoto
NO151240B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazoler
WO2005037792A1 (fr) Derives de n-``phenyl(piperidin-2-yl)methyl !benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
NO178966B (no) Nye dialkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem
CA1255305A (en) 3-arylcarbonyl-or 3-cycloalkylcarbonyl-1-(3-amino-2- hydroxypropyl)-1h-indoles useful as analgesics, anti- theumatics and anti-inflammatories
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
SK16242000A3 (sk) Fenylsulfónamid-fenyletylamíny užitočné ako dopamínové receptory
EP0612716B1 (fr) Procédé pour la préparation d&#39;un aminoalcool optiquement pur
IE47693B1 (en) Quaternary ammonium salts and their formulations,use and preparation
EP1870396A1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
AU641513B2 (en) 5-isothiazolamine derivatives
FI97541C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-difenyylialkyylialkoksisubstituoitujen 3-piperidiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
FI116221B (fi) Menetelmä (-)-N-metyyli-N-[4-(4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperidin-1-yyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]bentsamidin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
FI85139C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat samt deras salter.
FI81088C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva, rena enantiomerer av n-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl)-piperidinderivater.
FI114635B (fi) Piperidiini-, pyrrolidiini-, atsepiini- ja atsetidiinijohdannaisia
US4395410A (en) Quaternary ammonium antiarrhythmic drugs
FI56964B (fi) 2-hydroxi-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-propylestrar som aer mellanprodukter vid framstaellning av 1-(4-(2-metoxietyl)-fenoxi)-3-((1-metyletyl)amino)-2-propanol
KR20030059840A (ko) 디아릴-4-아미노-피페리디닐 화합물의 신규 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: SANOFI

HC Name/ company changed in application

Owner name: SANOFI

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: SANOFI-AVENTIS

MA Patent expired