RU2084453C1 - Способ получения ароматических производных или их солей с органическими или неорганическими кислотами или их рацематов - Google Patents

Способ получения ароматических производных или их солей с органическими или неорганическими кислотами или их рацематов Download PDF

Info

Publication number
RU2084453C1
RU2084453C1 SU904831627A SU4831627A RU2084453C1 RU 2084453 C1 RU2084453 C1 RU 2084453C1 SU 904831627 A SU904831627 A SU 904831627A SU 4831627 A SU4831627 A SU 4831627A RU 2084453 C1 RU2084453 C1 RU 2084453C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
unsubstituted
alkyl
Prior art date
Application number
SU904831627A
Other languages
English (en)
Inventor
Эмон-Альт Ксавье
Гуляуик Пьер
Проиетто Винченцо
Ван Брук Дидье
Original Assignee
Элф Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8914517A external-priority patent/FR2654100B1/fr
Priority claimed from FR9007534A external-priority patent/FR2663329B1/fr
Application filed by Элф Санофи filed Critical Элф Санофи
Application granted granted Critical
Publication of RU2084453C1 publication Critical patent/RU2084453C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: получение ароматических соединений общей формулы I (см. описание изобретения), где m - 2, 3; Ar и Ar1 имеют различные значения, выбранные из тиенила, замещенного или незамещенного фенила, бензотиенила, нафтила, бифенила, индолила; X, X' различные и означают водород, а другие - водород, гидроксил или образуют с X'' углерод-углеродную связь, либо вместе X и X' образуют оксо- или диалкиламиноалкилоксиминогруппу; Y - N или C(X''); Q, R, T, Z, M имеют различные значения. Реагент I - соединение формулы II, реагент II -соединение III HOCOZ или соединение IV' W=C=N-Z с получением соединения IV, от которого отщепляют мягким гидролизом кислотным тетрапиранилоксигруппу, обработкой полученного N-защищенного алканоламина формулы V метансульфонилхлоридом, с получением мезилата формулы VI, который обрабатывают вторичным амином VII, отщепляют защитные группы и при желании переводят в соль. 4 з.п. ф-лы, 11 табл.

Description

Изобретение относится к синтезу новых биологически активных соединений, в частности к способу получения новых ароматических азотсодержащих производных, обладающих антагонистической активностью к рецепторам нейрокининов.
В литературе описаны эндогенные лиганды к рецепторам нейрокининов, таких как вещество P (SP), нейрокинин A (NKA) и нейрокинин B (NKB).
Рецепторы нейрокининов находятся в многочисленных препаратах и в настоящее время классифицированы по трем типам: NK1, NK2 и NK3. Большинство изученных до настоящего времени органов имеют несколько типов рецепторов, например подвздошная кишка морской свинки (NK1, NK2 и NK3), однако некоторые из них имеют только один тип, такие как сонная артерия собаки (NK1), легочная артерия кролика, лишенная эндотелия (NK2), и воротная вена крысы (NK3).
Более детальное изучение различных рецепторов стало возможным благодаря синтезированию селективных агонистов. Так, такие вещества, как [Sar9, Met -(O2)11] SP; [Nle10] NKA4-10 и [Me Phe7] NKB, показали селективность в отношении рецепторов NK1, NK2 и NK3 (см. D Regoli и др. //Trends Pharmacol. Sci. 1988, 9, 290-295; Pharmacolgy, 1989, 38, 1-15).
Заявителем разработаны новые ароматические аминсодержащие соединения, которые являются антагонистами рецепторов нейрокининов, и могут быть полезны при лучении любой патологии, обусловленной веществом P и нейрокинином.
Таким образом, изобретение относится к способу получения ароматических аминсодержащих производных общей формулы:
Figure 00000006
,
в которой: m является целым числом 2 или 3;
Ar и Ar' представляют собой, независимо друг от друга, тиенильную группу; фенильную группу незамещенную, моно- или дизамещенную атомом галогена, преимущественно атомом хлора или фтора, алкилом C1-C3, трифторметилом, алкоксигруппой, в которой алкил является радикалом C1-C3, гидроксилом, метилендиоксигруппой; имидазолильную группу; причем Ar' может также означать бензотиенильную группу, незамещенную или замещенную галогеном; нафтильную группу, незамещенную или замещенную галогеном; бифенильную группу, индолил, незамещенный или замещенный на азоте бензильной группой;
X представляет собой водород;
X' представляет собой водород, гидроксильную группу или соединен с X", определенным ниже, с образованием связи углерод-углерод;
или же X и X' образуют вместе группу оксо- или диалкиламиноалкилоксиимино- формулыN-O-(CH2)p-Am, где p равно 2 или 3, а Am является диалкиламиногруппой, причем каждый алкил может содержать от 1 до 4 атомов углерода;
Y представляет собой атом азота или группу C(X''), где X'' является водородом или вместе с X', образует связь углерод-углерод;
Q представляет собой водород, алкильную группу C1-C4 или аминоалкильную группу формулы -(CH2)q-Am', где q равно 2 или 3, а Am' является пиперидино-, 4-бензилпиперидино- или диалкиламиногруппой, причем каждый алкил может содержать от 1 до 4 атомов углерода;
R представляет собой водород, метильную группу или группу (CH2)n-L, где n является целым числом от 2 до 6, а L является водородом или аминогруппой;
T представляет собой группу, выбранную среди
Figure 00000007

где W является атомом кислорода или серы;
Z представляет собой водород, M или OM, где M представляет собой водород, алкил C1-C6; фенилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода, незамещенный, моно- или полизамещенный в ароматическом цикле галогеном, гидроксилом, алкокигруппой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода; пиридилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода; нафтилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода; пиридилтиолкил, в котором алкильная группа, содержит от 1 до 3 атомов углерода; стирил; 1-оксо-3-фенилиндан-2-ил;
фенил незамещенный, моно или полизамещенный галогеном, гидроксигруппой, низшим алкилом, трифторметилом, нитро, алкокси, ацильной, циано, амино, бензоильной, нафтильной, фенильной, фенилтиометильной, пиридилтиометильной группами; (-1-метил) имиддазол-2-ил-тиометил;
тиенил; фурил;
пиридил незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, фенилтиогруппой, в которой фенил незамещен или замещен алкоксигруппой или галогеном;
оксазол незамещенный или замещенный метилом;
нафтил незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, бензилом;
хинолил,
и их солей с неорганическими или органическими кислотами или их рацематов, заключающемуся в том, что свободный амин формулы:
Figure 00000008
,
в которой m, Ar' и Q имеют вышеуказанное значение, R0 представляет собой водород, метильную группу или группу (CH2)n-L0, где n имеет указанное выше значение, а L0 является водородом или аминогруппой, защищенной N-защитной группой; E представляет собой гидроксигруппу, O-защищенную гидроксигруппу, такую как тетрагидропиран-2-илоксигруппа, или группу
Figure 00000009
,
где Ar, X и Y имеют указанное выше значение, а X0 представляет собой группу X', которая определена выше и в которой гидроксигруппа защищена O-защитной группой; непосредственно или после отщепления тетрагидропиранильной защиты, если она имеется, мягким кислым гидролизом подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы:
HO CO Z (III),
в которой заместитель Z таков, как определено выше, или с изо/тио/цианатом формулы:
W C N Z (III'),
в которой W и Z таковы, как определено выше, с получением соединения формулы:
Figure 00000010
,
где T означает -CO- или
Figure 00000011
,
и затем, если E представляет собой тетрагидропиранилоксигруппу, отщепляют тетрагидропиранильную группу мягким кислотным гидролизом и действуют на полученный таким образом N-замещенный алканоламин формулы:
Figure 00000012

метансульфонилхлоридом;
полученный мезилат формулы:
Figure 00000013

подвергают взаимодействию со вторичным амином формулы:
Figure 00000014
,
в которой Ar, Y, X и X' имеют указанное выше значение;
отщепляют при необходимости O-защитные и N-защитные группы и превращают в случае необходимости полученный продукт в одну из его солей.
В качестве функционального производного кислоты (III) используют саму кислоту, активированную, например, при действии циклогексилкарбодиимида или гексафторфосфата бензотриазолил-N-окситрис-диметиламинофосфония (БОФ), или же одно из функциональных производных, которые реагируют с аминами, например ангидрид, смешанный ангидрид, хлорангидрид или активированный сложный эфир. Когда Z является группой OM, то соответствующая кислота является угольной кислотой, и в качестве функционального производного используют монохлорангидрид, а именно хлорформиат Cl-CO-OM.
N-защитные группы, находящиеся в случае необходимости в радикале R0 соединения с формулой (II), являются классическими N-защитными группами, которые удаляются в результате кислотного гидролиза, например тритильная и метокситритильная группы.
O-защитные группы, находящиеся в случае необходимости в радикалах X0, также являются классическими O-защитными группами, преимущественно такими, которые удаляются в результате кислотного гидролиза, например группы 2-тетрагидропиранильная, трет-бутилдиметилсилильная и метоксиметильная.
Когда в качестве исходного продукта используют соединение с формулой (II), где E представляет собой группу
Figure 00000015
,
то способ настоящего изобретения может быть представлен и проиллюстрирован в деталях схемой 1:
Figure 00000016

В формуле (IIIа) хлорангидрид кислоты рассматривается как реакционноспособное функциональное производное кислоты (III). Хлорангидрид кислоты применяется, когда хотят получить соединение (I'), в котором Z является OM. Реакция с хлорангидридом кислоты осуществляется в инертном растворителе, таком как дихлорметан или бензол, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, при комнатной температуре.
В частном случае, когда Z OM, реакция соединения (II') с хлорформиатом формулы:
Figure 00000017

осуществляется в соответствии с обычными методами.
Когда Z отличен от OM, можно применять другое функциональное производное или можно исходить из свободной кислоты (II), осуществляя взаимодействие продукта (II') с БОФ (гексафторфосфатом бензотриазолил-N-окситрис-диметиламинофосфония), добавляя затем кислоту (III) в присутствии органического основания, например триэтиламина, в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, при комнатной температуре, причем полученные соединения (I') выделяются и очищаются в соответствии с обычными методами, такими как, например, хроматография или перекристаллизация.
Можно также проводить реакцию соединения (II') с изо/тио/цианатом W C N Z (III') в инертном безводном растворителе, таком как, например, бензол, в течение ночи при комнатной температуре, а затем обрабатывать реакционную смесь в соответствии с обычными методами, чтобы получить соединения с формулой (I").
Когда в качестве исходного продукта используют соединения с формулой (II), где E представляет собой тетрагидропиранилоксигруппу, то способ настоящего изобретения может быть представлен и проиллюстрирован при помощи схемы 2:
Figure 00000018

Реакции соединения (II") с реагентами (IIIa) и (III') протекают, как описано выше для схемы 1, причем хлорангидрид (IIIа) кислоты может быть заменен другим функциональным производным или свободной кислотой, активированной, например, при действии БОФ.
Полученное таким образом промежуточное соединение (IV') подвергается отщеплению защитной группы в результате кислотного гидролиза, что приводит к образованию свободного гидроксилированного соединения (V). Снятие защиты при гидролизе тетрагидропиранилоксигруппы может быть осуществлено непосредственно на соединении (II"). Таким образом получают гидроксилированное соединение (II"'), которое вводится в реакцию непосредственно с реагентами (IIIa) или (III'), как это описано в схеме 2, в результате чего получается соединение (V). Затем получают мезилат (VI) с последующим замещением его вторичным амином формулы (VII), что приводит (после снятия в случае необходимости защиты с амина L0) к получению соединения (I) согласно изобретению.
Когда продукт, полученный в результате реакции между соединением формулы (II) и соединением (III) (в качестве функционального производного) или (III'), имеет формулу (IV), где E представляет собой группу
Figure 00000019

где Ar, X, X0 и Y имеют указанные выше значения, то продукт может либо являться конечным продуктом, либо иметь O-защищенную гидроксигруппу (в X0) или защищенную аминогруппу (L0), или обе группы. В этом последнем случае желательно использовать (в исходном продукте (II)) O-защитные и N-защитные группы, которые могут быть гидролизованы одновременно.
Снятие защиты осуществляется в соответствии с известными методами, особенно, если применяют в качестве O-защитной группы тетрагидропиранильную группу, то гидролиз может быть проведен в мягких условиях при помощи разбавленной паратолуолсульфокислоты. Если молекула продукта (IV) содержит одновременно тетрагидропиранилоксигруппу и тритиламиногруппу, то гидролиз первой группы может быть проведен указанным образом, не задевая N-защитную группу, тогда как муравьиная кислота удаляет одновременно обе защитные группы.
Полученные таким образом продукты формулы (I) выделяются в виде свободного основания или соли в соответствии с классическими методиками.
Если соединение формулы (I) получается в виде свободного основания, то солеобразование осуществляется под действием выбранной кислоты в органическом растворителе. При обработке свободного основания, растворенного, например, в спирте, таком как изопропанол, при помощи раствора выбранной кислоты в том же растворителе, получают соответствующую соль, которая выделяется в соответствии с классическими методиками. Таким образом, получают, например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.
По окончании реакции соединения формулы (I) могут быть выделены в виде их солей, например хлоргидрата или оксалата. В этом случае, если это необходимо, свободное основание может быть получено при нейтрализации указанной соли при помощи неорганического или органического основания, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, или при помощи карбоната или бикарбоната щелочного металла, такого как карбонат или бикарбонат натрия или калия.
Можно осуществить разделение рацемических смесей продуктов формулы (II), особенно продуктов формул (II') и (II"'), или их предшественников для получения энантиомеров продуктов формулы (I).
Соединения согласно изобретению подвергались биохимическим и фармакологическим исследованиям.
Соединения (I) и их соли проявили свойства, противодействующие связыванию вещества P, в опытах, проведенных на мембранах из коры головного мозга крысы и лимфобластических клеток IM9 (Cascieri М.Ф. et. al. //J. Biol. Chem. 1983, 258, 5158-5164; Paya D.D. et al. //J. Immunol. 1984, 133, 3260-32657).
Те же самые соединения и их соли проявили свойства, препятствующие связыванию NKA, в опытах, проведенных на мембранах из двенадцатиперстной кишки крысы (Bergstom L. et al. //Mol. Pharmacol, 1987, 32, 764-771).
Те же самые соединения и их соли проявили свойства, противодействующие специфическим агонистам рецепторов NK1, NK2, NK3, в опытах, проведенных на различных выделенных органах (Regoli D. et al. //Trends Pharmacol. Sci. 1988, 9, 290-295).
Те же самые соединения и их соли проявили свойства глобальных антагонистов NK1, NK2, NK3 в опытах, проведенных на различных выделенных органах (Regoli D. et al. //Trends Pharmacol. Sci, 1988, 9, 290-295; Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
Те же самые соединения и их соли проявили свойства, противодействующие сверхподвижности, вызванной у крысы веществом P, в фармакологических опытах (Elliot et al. //Brain Res, 1986, 381, 68-76).
Свойства, противодействующие слюнотечению, вызванному у крысы веществом P или специфическим аантагонистом NK1 (/Sar9 Met (02)11/SP), были выявлены в фармакологических опытах, проведенных согласно Takeda Y. and Krause J.E. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 391-396).
Обезболивающие свойства были выявлены в фармакологических опытах, проведенных над крысой, больной артритом (Kayser V. et al. //Proceedings of the V-tle World Congress on Pain; Dummer R. et al. ed. Elsevier Biomedical Division, 1988, 72-79).
Соединения по настоящему изобретению являются малотоксичными; их токсичность совместима с их применением в качестве лекарства. Для такого использования вводят млекопитающим эффективное количество соединения формулы (I) или одной из его солей, фармацевтически допустимых.
Соединения по настоящему изобретению обычно вводятся в единичных дозировках. Указанные единичные дозировки преимущественно сформированы в фармацевтических составах, в которых активный компонент смешан с фармацевтическими индифферентными веществами.
Соединения формулы (I) и их соли, фармацевтически допустимые, могут быть использованы с дневными дозами от 0,01 до 100 мг на кг веса тела млекопитающего, подлежащего лечению, преимущественно с дневными дозами от 0,1 до 50 мг/кг. Для человека доза может варьироваться преимущественно от 0,5 до 4000 мг в день, предпочтительно от 2,5 до 1000 мг, в соответствии с возрастом субъекта, подлежащего лечению, или с типом лечения: профилактическое или для выздоравливания.
Пример 1. Хлоргидрат N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]-2,4-дихлорбензамида SR 45672 A
Figure 00000020

A) Дихлоргидрат 1-амино-4/4-бензил-1-пиперидинил/-2-/3,4-дихлорфенил/бутана
Растворяют 14,5 г хлоргидрата 4-/4-бензил-1-пепиридинил/-2-/3,4-дихлорфенил/бутиронитрила в 400 мл 95% -ного этанола. Раствор, содержащий 20 мл концентрированного гидрата окиси аммония в 40 мл воды и никель Ренея (10% по весу от количества амина), добавляют к смеси, которая затем помещается в атмосферу водорода при сильном перемешивании в течение 4 часов, т.е. времени, за которое поглощается 1,67 л водорода. После фильтрования катализатора фильтрат концентрируют под вакуумом, извлекают остаток этилацетатом, промывают водой, сушат и концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают раствором хлороводородной кислоты в метаноле, фильтруют и перекристаллизовывают в смеси ацетон/эфир: 3/7.
Масса (m) 10,2 г, температура плавления (Т.пл.) 210oC.
В) SR 45672 A
Растворяют 2,3 г полученного выше продукта и 1 г хлорангидрида 2,4-дихлорбензойной кислоты в 100 мл дихлорметана в присутствии 0,03 г триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре, затем концентрируют под вакуумом, извлекают водой, экстрагируют простым эфиром, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол: 97/3. Концентрирование не содержащих примесей фракций дает остаток, который извлекают хлористоводородным простым эфиром.
m 1 г, Т.пл. 86-87oC.
Пример 2. Хлоргидрат N-[5-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)пентил]-2,4-дихлорбензамида SR 45083 A
Figure 00000021

Поступая, как в примере 1, но используя в качестве исходного продукта 5-/4-бензил-1-пиперидинил/-2-/3,4-дихлорфенил/пентилнитрил, получают SR 45083 A, перекристаллизованный из смеси дихлорметана с пентаном.
Т.пл. 98-100oC.
Пример 3. Хлоргидрат гемигидрата N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]-2,4-диметилбензамида SR 46316 A
Figure 00000022

Прибавляют 1,2 г БОФ к раствору 1 г 1-амино-3-(4-бензил-1 -пиперимидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутана, 0,34 г 2,4-диметилбензойной кислоты и 1 г триэтиламина в 50 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают водой, экстрагируют эфиром, промывают водой, затем раствором бикарбоната натрия, сушат над MgSO4, затем концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают метиленхлоридом, из которого получают хлоргидрат, который фильтруют и промывают простым эфиром.
m 0,4 г, Т.пл. 99-103oC.
Соединения, описанные в таблицах 1 и 2 (примеры 1-86), были получены в соответствии с примерами 1, 2 или 3.
В формуле, приведенной ниже, группа Z, указанная в формуле (I), является фенильной группой, незамещенной, моно-, ди- или тризамещенной группами A, A', A''.
Пример 87. Хлоргидрат N'-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]-N-1- нафтилкарбамида SR 45294 A
Figure 00000023

Figure 00000024

Растворяют 2,52 г 1-амино-4-/4-бензил-1-пиперидинил/-2-(3,4-дихлорфенил)-бутана в 30 мл безводного бензола, затем добавляют 1,09 г 1-нафтилизоцианата и оставляют реакционную смесь при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Избыток изоцианата разлагают при добавлении 10 мл метанола и при нагревании смеси при температуре кипения в течение 30 минут. Смесь концентрируют под вакуумом, и остаток извлекают смесью этилацетат-вода, промывают 10%-ным раствором гидроксида натрия, затем водой, декантируют, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают ацетоном, затем добавляют хлористоводородный простой эфир, фильтруют хлоргидрат и загущают эфиром.
m 3,3 г, Т.пл. 174oC.
Соединения, описанные в таблице 3 (примеры 87b-95), получают в соответствии с примером 87.
Пример 96. Хлоргидрат N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]бензолкарбамата, SR 46940 A
Figure 00000025

Figure 00000026

Растворяют 2,62 г хлоргидрата 1-амино-4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутана и 0,89 г бензилхлорформиата в 30 мл дихлорметана. Смесь охлаждают до 0oC, затем добавляют 1,52 г триэтиламина, растворенного в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, затем концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают водой, экстрагируют этилацетатом, промывают 10%-ным раствором гидроксида натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент дихлорметан/метанол 96/4. После концентрирования под вакуумом фракций, не содержащих примесей, остаток извлекают эфиром, добавляют хлористоводородный эфир и фильтруют хлоргидрат.
m 1,7 г, Т. пл. 130oC.
Пример 97. Хлоргидрат N-[4-(4-бензол-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]этилкарбамата
Figure 00000027

Figure 00000028

Растворяют 9,8 г дихлоргидрата 1-амино-4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутана и 6,7 г триэтиламина в 200 мл дихлорметана. Прибавляют к этому раствору по каплям при комнатной температуре 2,28 г этилхлорформиата, и оставляют реакционную смесь на один час при комнатной температуре при перемешивании. Затем реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток смесью этилацетат/вода и промывают последовательно 5 раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом, в результате чего получают остаток, который хроматографируют на силикагеле, элюент дихлорметан/- матанол 94/6. Концентрирование фракций, не содержащих примесей, дает остаток, который извлекают этилацетатом. К раствору прибавляют хлористоводородный эфир и фильтруют хлоргидрат.
m 6,5 г, Т. пл. 108-110oC.
Пример 98. Хлоргидрат N-метал-N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]-2,4-дихлорбензамида SR 46650 A
Figure 00000029

Figure 00000030

а) Хлоргидрат 4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-N-ьетиламинобутана
Растворяют 6,5 г продукта, полученного в примере 97, и 1,6 алюмогидрида лития в 150 мл тетрагидрофурана и нагревают при орошении флегмой в течение 3 часов. Реакционная смесь гидролизируется добавлением 2 н. раствора гидроксида натрия, затем фильтруется на целите. Фильтрат концентрируется под вакуумом, остаток извлекается этилацетатом, а добавление хлористоводородного эфира позволяет получить хлоргидрат.
m 4,3 г, Т. пл. 234-236oC.
b) S R 46650 A
Проводя реакцию хлорангидрида 2,4-дихлорбензойной кислоты с получением выше продуктом в соответствии с методикой, описанной в примере 1, получают S R 46650 A.
Т. пл. 140-142oC.
Пример 99. Дихлоргидрат гемигидрата N-(1-аминогексил)-N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил]-2,4-дихлорбензамида SR 46510 A
Figure 00000031

Figure 00000032

Figure 00000033

а) 4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-N-(тритиламинопентиламидо)бутан
Приготавливают суспензию из 3 г хлоргидрата 1-амино-4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутана в 60 мл метиленхлорида в присутствии 3,2 мл триэтиламина. После растворения диамина прибавляют 2,5 г тритиламинокапроновой кислоты, затем 3,2 г БОФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, промывают водой, разбавленным раствором гидроксида натрия, затем водой, декантируют, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент метиленхлорид/метанол 95/5. Концентрирование фракций, не содержащих примесей, позволяет получить 3,6 г ожидаемого продукта.
b) 4-(4-Бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-N-(1-тритиламиногексиламино)бутан
Растворяют 3,6 г полученного выше продукта в 40 мл тетрагидрофурана, и по каплям прибавляют к суспензии, состоящей из 600 мг алюмогидрида лития в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают при орошении флегмой в течение 18 часов, затем охлаждают, гидролизируют и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент метиленхлорид/метанол 80/20. Концентрирование фракций, не содержащих примесей, позволяет получить 1,9 г ожидаемого продукта.
с) N-[4-(4-Бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(1-тритиламиногексиламино)бутил]-2,4-дихлорбензамид
Растворяют 1,9 г полученного на стадии b продукта в 30 мл метиленхлорида. Раствор охлаждает до -20oC, затем прибавляют 0,57 г 2,4-дихлорбинзолхлорида, растворенных в 10 мл метиленхлорида. Смесь доводят до комнатной температуры, промывают два раза водой, декантируют, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент метиленхлорид/метанол 95/5. Концентрирование фракций, не содержащих примесей, позволяет получить 1,5 г ожидаемого амида.
d/ SR 46510 A
Растворяют 1,5 г полученного выше тритилпроизводного в 15 мл 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты и перемешивают при 60oC в течение одного часа. Охлажденную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают водой, промывают эфиром, подщелачивают гидроксидом натрия, экстрагируют метиленхлоридом, декантируют, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом. Полученный остаток извлекают посредством 5 мл метиленхлорида, и прибавляют хлористоводородный эфир до pH 1.
m 1 г, Т пл. 100oC разложение).
Соединения по примерам 100-106 даны в таблице 4.
Пример 107. Хлоргидрат N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-2- -изобутилбутил]-2,4-дихлорбензамида SR 46753 A
Figure 00000034

Figure 00000035

Figure 00000036

а) 4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-2-изобутилбутиронитрил
Растворяют 6 г 4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутиронитрила в 70 мл безводного эфира в присутствии 0,62 г амида натрия. Реакционную смесь нагревают при орошении флегмой в течение 2 часов, затем доводят до комнатной температуры, и прибавляют 2,12 г 1-бром-2-метилпропана. Реакционную смесь нагревают при орошении флегмой в течение 24 часов и концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают водой, экстрагируют этилацетатом, декантируют, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом.
Ожидаемый продукт получается после очистки при помощи хроматографии на силикагеле, элюент гексан/этилацетат 90/10.
b) 1-Амино-4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-2-изобутилбутан
Растворяют 2,6 г полученного выше продукта в смеси 30 мл гидрата окиси аммония и 20 мл воды. Прибавляют каталитическое количество никеля Ренея и гидрируют при атмосферном давлении и при комнатной температуре. Катализатор удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают метанолом, и в результате добавления хлористоводородного эфира получают хлоргидрат.
с) SR 46753 A
Проводя реакцию полученного на стадии b продукта с хлорангидридом 2,4-дихлорбензойной кислоты, как это описано в примере 1, получают SR 46753 A.
Т. пл. 126oC.
Соединения, приведенные в таблице 5, были синтезированы в соответствии с примером 107.
В приведенной ниже формуле группа Ar',указанная в формуле (I), является 3,4-дихлорфенильной группой, а группа Z является 2,4-дихлорфенильной группой.
Пример 111. Хлоргидрат N-[4-(4-бензоил-1-пиперидинид)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил]-2,4-дихлорбензамида SR 46159 A
Figure 00000037

Figure 00000038

а) 3-(3,4-Дихлорфенил)-1-(2-тетрагидропиранилокси)-3-нитрилпропан
Приготавливают суспензию, состоящую из 20 г гидрида натрия в жидком масле (55-60%) и 200 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляют по каплям при 20oC за 30 минут раствор, содержащий 85 г 3,4-дихлорфенилацетонитрила в 500 мл тетрагидрофурана, затем перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждают до -20oC, и к ней добавляют раствор 98 г 1-бром-2-тетрагидропиранилоксиэтана в 100 мл тетрагидрофурана, смесь доводят до комнатной температуры, и через 2 часа прибавляют раствор, содержащий 50 г хлорида аммония в 3 л воды. Экстрагируют при помощи 1,5 л эфира, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, декантируют, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент дихлорметан. Фракции с чистым продуктом концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 83,6 г маслянистой жидкости.
b) 1-Амино-2-(3,4-дихлорфенил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)бутан
Растворяют 83,6 г полученного выше нитрила в 100 мл абсолютного этанола. Прибавляют 350 мл концентрированного гидрата окиси аммония, затем при продувке азотом добавляют никель Ренея (10% от количества исходного амина). Затем гидрируют при комнатной температуре в атмосфере водорода и при обычном давлении. За 3 часа поглощается 11,9 л водорода. Катализатор отделяют фильтрование на целите, фильтрат концентрируют под вакуумом, остаток извлекают насыщенным раствором хлорида натрия. После экстрагирования эфиром и сушки над MgSO4 получают 82,5 г маслянистой жидкости.
с) 1-(2,4-Дихлорбензоиламино)-2-/3,4-дихлорфенил/-4-/2- тетрагидропиранилокси/бутан
Растворяют 80 г полученного на стадии b амина в 800 мл дихлорметана. Раствор охлаждают до 0oC, прибавляют 38,4 мл триэтиламина, затем 55 г хлорангидрида 2,4-дихлорбензойной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, потом промывают водой. Органическую фазу декантируют, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 120 г маслянистой жидкости.
d) 1-(2,4-Дихлорбензоиламино)-2- (3,4-дихлорфенил)-4-бутанол
Растворяют 120 г полученного на стадии с продукта в 1 л метанола в присутствии 12 г паратолуолсульфокислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, затем концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают дихлорметаном и промывают 10%-ным раствором карбоната натрия. Органическую фазу декантируют и сушат над MgSO4, в результате чего получают 106 г маслянистой жидкости.
е) 1-(2,4-Дихлорбензоиламино)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-мезилоксибутан
Растворяют 106 г полученного на предыдущей стадии спирта в 1 л дихлорметана, затем прибавляют к охлажденному до 0oC раствору 44 мл триэтиламина и 24,2 мл мезилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 45 минут, промывают 3 раза ледяной водой, декантируют, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают в изопропиловом эфире.
m 95 г.
f) SR 46159 A
Растворяют 3 г полученного выше мезилата и 3,1 г 4-бензоилпиперидина в 7 мл дихлорметана, и нагревают реакционную смесь при орошении флегмой в течение 24 часов. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, затем разбавленным раствором гидроксида натрия, потом опять водой. Органическую фазу декантируют, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент дихлорметан/метанол 70/30. Фракции чистого продукта концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют дихлорметаном, и после прибавления хлористоводородного эфира получают хлоргидрат.
m 930 мг
Рассчитано, C 55,83; H 4,84; N 4,49
Найдено, C 55,69; H 4,97; N 4,71
C29H28Cl4N2O2, HCl, 0,5H2O
Соединения, сведенные в таблицу 6 (1, Ar' 3,4-дихлорфенил; Z 2,4-дихлорфенил), получены в соответствии с примером 111.
Соединения, сведенные в таблицу 7 (1, Ar' 3,4-дихлорфенил) и в таблицу 8 (1, Ar' 3,4-дихлорфенил или 3-трифторметилфенил), получены в соответствии с примерами 1, 2 или 3.
Результаты фармакологических исследований, подтверждающих сродство соединений и рецепторов нейрокинина
I. Фармакологические исследования in vitro
А. Сродство соединений и рецепторов нейрокининов различных мембранных препаратов
Сродство соединений и рецепторов нейрокининов было выявлено в результате следующих опытов:
ингибирование связывания вещества P с его рецептором на мембранах коры головного мозга крысы и лимфобластических клеток человека (1М9), с использованием вещества Р в качестве лиганда 1251 (согласно Cascieri M. A. Lang T. //J. Biol. Chem. 1983, 258: 515805164; Payan D. G. Brewster, D. R. Goetrl F. J. //J. Immunol. 1984, 133: 3260-3265);
ингибирование связывания нейрокинина А с его рецептором в опытах на мембранах двенадцатиперстной кишки крысы с использованием в качестве лиганда 125 I-нейрокинин-А (согласно Berstrom и др. //Molecular Pharmacol. 1987, 32: 764-771);
ингибирование связывания нейрокинина B с его рецептором на мембранах из коры головного мозга крысы, с использованием в качестве лиганда 125 1-эледуазина (согласно Cascieri M. A. и др. //J. Biol. Chem. 1985, 260: 1501-1507).
Активность соединений выражена в ингибирования при концентрации 10 мкМ и в Ki (nM), рассчитанном из IC50 (согласно Burt D. R. Receptor binding in drug restarch //Clinical Pharmacology 5,0' Brien R. A. Нью-Йорк: Marcel Dekker, Jnc. 1986, 3029).
Результаты
В таблице А представлены значения ингибирования при 10 мкМ и Ki (nM) для различных исследуемых соединений. Результаты показывают, что эти соединения обладают сродством с рецепторов нейрокининов, особенно с рецептором вещества P, и в меньшей степени с рецептором нейрокинина-А.
В. Антагонистические свойства соединений по отношению к рецепторам нейрокининов различных выделенных органов. Рецепторы нейрокининов были выявлены на многочисленных препаратах и классифицированы на три типа: NK1, NK2 и NK3.
Антагонистические свойства соединений были исследованы в соответствии с методикой: Regoli. D и др.Trends Pharmacol. Sci. 1989, 9: 2900295; Regoli D. и др. //Pharmacology, 1989, 38: 1-15, с использованием препаратов и агонистов, приведенных в таблице В. Антагонистические свойства соединений характеризуются величиной pA2. Значения pA2 были подсчитаны по методу: Van Rossum J. M. //Arch. Int. Pharmacodym, Ther. 1963, 143: 299-330.
Результаты
В таблице C представлены значения pA2 для различных исследуемых соединений. Результаты исследований показывают, что эти соединения являются антагонистами нейрокининов, в особенности на уровне рецептора NK1, и в меньшей степени на уровне рецепторов NK2.
II. Фармакологические исследования
А. Тест на анальгезической модели
Вещество P рассматривается как нейропередатчик боли от периферической к центральной нервной системе, следовательно, антагонист вещества P должен вести себя, как обезболивающее средство.
1. Крыса, больная артритом, вызванным адъювантом Фрейда, при манипуляциях с воспаленными суставами демонстрируют явные признаки боли, в частности у нее порог вокализации (интенсивность крика в зависимости от интенсивности воздействия на суставы) при сдавливании лапы, намного ниже, чем у здоровой крысы. Оценка этого порога вокализации после введения препарата позволяет судить об обезболивающем эффекте этого препарата. Применение в подобной модели соединений примеров 1 и 75 показало, что эти соединения обладают обезболивающим действием при дозировке в интервале от 1 до 10 мг/кг при интраперитональном введении.
2. Ущемление лапы здоровой крысы вызывает болезненный процесс, который проявляется в виде электрической активности на уровне нейронов зрительного бугра (модель электрофизиологии см. Guilband G. Proceedings of the Vth World Congress on pain /Dubner R. Gebhart G.F. Bond M.R. Amsterdam: Elsevier, 1988, гл. 22, 201-215).
В опытах на этой модели соединение примера 1 противодействует подобной электрической активности при внутривенном введении в дозах от 0,125 до 1 мг/кг.
В. Модель нейрогенного воспаления
Раздражающий препарат капсаицин вызывают выделение целевого набора нейромедиаторов, среди которых находятся нейрокинины, в частности вещество P. Местное наложение капсаицина на ухо или лапу мыши провоцирует нейрогенное воспаление, что вызывает определенные реакции: почесывание уха или облизывание лапы. На одной модели соединения примеров 1, 75 и 151 (-) препятствуют появлению этих поведенческих реакций при интраперитональном введении в дозе 5 мг/кг (почесывание) или при оральном введении в дозе 20 мг/кг (облизывание).
С. Модель сердечно-сосудистой системы
Внутривенное введение животному вещества P вызывает у него гипотонию (см. Regoli D. и др. //NIPS 9: 290-295, 1988; Maggi C. A. и др. //Autton Pharmacol 7: 11-32,1987).
Моделируют гипотонию у кролика введением 5 мг/кг вещества P. Соединения примеров 1, 75 и 151 (-) ингибируют гипотонию при их внутривенном введении в дозе 5 мг/кг. В частности, соединение примера 1 показывает ДЭ50 при 0,5 мг/кг внутривенного введения.
D. Модель центральной нервной системы
Крысе вводят интрацеребравентрикулярным путем (ИЦВ) вещества P, вызывающего у нее сверхподвижное поведение (см. Elliott P.J. и Iversem S.D. //Brain Res. 1986, 381:68-76).
При внутривенном введении крысе соединений примеров 15, 20, 31 и 111 в дозе 20 мг/кг конструируют ингибирование сверхподвижности. Степень ингибирования изменяется от 31 до 80% в зависимости от соединения. И 111, введенные в дозе 20 мг/кг интраперитональным путем, препятствуют возникновению сверхподвижности. Степень ингибирования варьируется от 31 до 80% причем она зависит от соединения.
2. Интрацеребровентрикулярное введение крысе 2 мкг вещества P ингибирует позыв к утолению жажды, вызванной различными факторами, такими как подкожное вливание раствора NaCl, ИЦВ вливание карбахолина или лишение питья (см. De Caro и др. //J. Physiology, 1978, 279:133-140; De Caro и Massi Peptides, 1985, 6:181-1855; Cautalamessa и др. //J. Physiology, 1984, 79:524-530).
В данной модели соединения примеров 75 и 151 (-), вводимые интраперитонально с дозировкой 10 мг/кг, ослабляют действие вещества P в случае, когда жажда вызвана лишением питья.

Claims (6)

1. Способ получения ароматических проивзодных формулы I
Figure 00000039

где
m 2 или 3;
Ar и Ar1 представляет собой независимо друг от друга тиенильную группу, фенильную группу, незамещенную, моно- или дизамещенную атомом галогена, алкилом С1 С3, трифторметилом, алкоксирадикалом, в котором алкил имеет 1 3 С, гидроксилом, метилендиоксирадикалом; имидазолильную группу; причем Ar1 может быть также бензотиенильной группой, незамещенной или замещенной галогеном; нафтильной группой, незамещенной или замещенной галогеном; бифенильной группой; индолилом, незамещенным или замещенным на азоте бензильной группой,
Х водород,
X' водород, гидроксильная группа или соединяется с X'', определенным ниже, с образованием связи углерод-углерод;
или X и X' образуют вместе оксогруппу или диалкиламиноалкилоксиминогруппу с формулой
N O(CH2)p Am,
где р 2 или 3, а Am является диалкиламиногруппой, причем каждый алкил может содержать от 1 до 4 атомов углерода,
У представляет собой атом азота или группу С/Х''/, где Х'' является водородом или образует вместе с Х' связь углерод-углерод;
Q представляет собой водород, алкильную группу С1 С4 или аминоалкильную группу с формулой -/СН2/q Am1, где q равно 2 или 3, а Am' является пиперидино-, 4-бензилпиперидино- или диалкиламиногруппой, причем каждый алкил может содержать от 1 до 4 атомов углерода,
R представляет собой водород, метильную группу или группу (CH2)nL, где n является целым числом от 2 до 6, а L является водородом или аминогруппой,
Т представляет собой группу, выбранную среди
Figure 00000040

W является кислородом или серой,
Z представляет собой либо водород, либо М или ОМ, когда
Т представляет собой группу
Figure 00000041
либо М, когда Т представляет собой группу
Figure 00000042

М представляет собой водород или неразветвленный или развевленный алкил С1 С6, фенилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода, незамещенный моно- или полизамещенный на ароматическом цикле галогеном, гидроксигруппой, алкоксигруппой, содержащей 1 4 атома углерода, пиридилалкил, в котором алкильная группа содержит 1 3 атома углерода, нафтилалкил, в котором алкильная группа содержит 1 3 атома углерода, пиридилтиоалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода, стирил, /1-метил/-2-имидазолилтиоалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода, 1-оксо-3-фенилиндан-2-ил, фенил, незамещенный моно- или полизамещенный галогеном, гидроксигруппой, низшим алкилом, трифторметилом, нитро, алкокси, ацильной, циано, амино, бензоильной, нафтильной, фенильной, фенилтиометильной, пиридилтиометильной группами, тиенил; фурил; пиридил незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, фенилтиогруппой, в которой фенил незамещен или замещен алкоксигруппой или галогеном; оксазол незамещенный или замещенный метилом; нафтил незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, бензилом; хинолил, или их солей с органическими или неорганическими кислотами или их рацематов, отличающийся тем, что свободный амин формулы II
Figure 00000043

где m, Ar', Q имеют вышеуказанное значение, R0 представляет собой водород, метильную группу или группу формулы (CH2)nL0, где L0 является водородом или аминогруппой, защищенной N-защитной аминогруппой, n имеет вышеуказанное значение, Е представляет собой гидроксигруппу, О-защищенную гидроксигруппу, такую, как тетрагидропиран -2-илоксигруппа; или группу
Figure 00000044

где Ar, X, Y имеют указанные выше значения, x0 представляет собой группу Х, которая определена выше и в которой гидроксигруппа защищена О-защитной группой;
непосредственно или после отщепления тетрагидропиранильной группы, если она имеется, кислым гидролизом, подвергают взаимодействию с функциональным производным соединения формулы (III) HOCOZ в которой заместитель Z определен выше, или с изотиоцианатом формулы (IV) W C N Z, где W, Z определены выше, с получением соединения формулы IV
Figure 00000045

где Т означает СО- или
Figure 00000046
в случае, если Е тетрагидропиранилоксигруппа, отщепляют тетрагидропиранилоксигруппу мягким кислотным гидролизом и действуют на полученный таким обраом N-защищеный алканоламин формулы V
Figure 00000047

метансульфонилхлоридом, полученный мезилат формулы VI
Figure 00000048

подвергают взаимодействие со вторичным амином формулы VII
Figure 00000049

где Ar', Ar, X, X', Y, Т, Z, R0 Q, m имеют вышеуказанные значения, отщепляют при необходимости, Q и N-защитные группы и при желании, переводят в соответствующую соль.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для получения N- [4 -(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил] -2,4- дихлорбензамида или его соли используют свободный амин формулы II
Figure 00000050

в котором m 2, Ar1 -3, 4 дихлорфенильная группа, Q и R0 водород, функциональное производное кислоты формулы III, в котором Z - является 2,4-дихлорфенилом, вторичный амин формулы VII, в котором Ar -фенил, Х' и Х'' Н, у СН.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что для получения N -[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил] -2,4 -дихлорбензамида в оптическим чистом виде / + / или / / или одной из его солей, используют свободный амин формулы II
Figure 00000051

в котором m 2, Ar1 3,4 дифторфенильная группа, Q и R0 H, функциональное производное кислоты формулы Ш, где Z 2,4 - дихлорфенильная группа или вторичный амин формулы VII, в которой Ar является фенильной группой, и X X' Н, Y СН.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что для получения N -[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил/-4-фтор-4- нафталинкарбоксимида или одной из его солей используют свободный амин формулы II, в которой m 2, Ar1 является 4-дихлорфенильно группой, Q, R0 H, функциональное производное кислоты формулы III, в которой Z является 4-фтор-1-нафтильной группой и вторичный амин формулы VII, в которой Ar является фенильной группой, X' X'' Н, Y СН.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что для получения хлоргидрата N-метил- N-[4-(4-фенил-1-пиперидинил)-2-(3,4- дихлорфенил)-бутил] -фенилацетамида используют свободный амин формулы II, в которой m 2, Ar1 3,4 дихлорфенильная группа, Q H, R0 - метил, функциональное производное кислоты формулы III, в которой Z бензильная группа и вторичный амин формулы VII, в которой Ar фенильная группа, X' X''= H пpедставляет собой СН.
Приоритет по признакам:
06.11.89 Ar и Ar' означают тиенил, фенил незамещенный, моно- или дизамещенный атомом галогена, трифторметильной группой алк (С1 - С3)окси;
А означает также незамещенный бензотиенил, незамещенный нафтил, бифенил,
Х означает водород;
Х' означает водород, группу гидроксил, или соединен с Х'' с образованием углерод-углеродной связи,
или Х и Х' вместе образуют группу оксо или диалкиламиноалкилоксиимино формулы N O (CH2)p Am,
где р 2 или 3, Am группа диалкиламино, где каждый алкил содержит 1 - 4 атома углерода,
у означает азотм азота или группу С(Х''), где Х'' означает водород или с Х' образует углерод-углеродную связь;
Q означает водород, группу алкил С1 С4 или группу аминоалкил формулы (Ch2)q Am', где q 2 или 3 и Am' означает пиперидиногруппу, 4-бензилпиперидино или диалкиламино, где алкил содержит 1 4 атома углерода,
R означает водород, метил или группу (CH2)nZ,
где n 2 6, а Z означает водород или аминогруппу, Т означает группу, выбранную из
Figure 00000052

где W означает атом кислорода или серы, и
Z означает либо водород, либо М или ОМ, если Т означает группу
Figure 00000053
либо М, если Т означает группу
Figure 00000054
причем М означает водород, прямой или разветвленный алкил С1 С6; фенил С1 С6 -алкил, незамещенный, моно- или полизамещенный на ароматическом цикле галогеном, группой гидрокси, алк(С1 С3)окси, алкилом С1 С4; пиридилалкил (С1 С3), нафтилалкил (С1 - С3); пиридилтиалкил (С1 С3); стирил; 1-оксо-3-фенилиндан-2-ил;
Z означает также фенил незамещенный, моно- или полизамещенный галогеном, гидроксигруппой, низшим алкилом, трифторметилом, нитрогруппой, алкоксигруппой, бензоилом, фенилом, фенилтиометилом; тиенил; незамещенный пиридил, нафтил незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; хинолил.
15.06.90 Z означает ацил, пиано, аминогруппу, нафтил, пиридилтиометил; (1-метил) имидазол-2-илтиометил; фурил; пиридил, замещенный одним или несколькими галогенами, фенилтио, в котором фенил незамещен или замещен алкоксигруппой или галогеном; оксазол незамещенный или замещенный метилом; бензил.
SU904831627A 1989-11-06 1990-11-05 Способ получения ароматических производных или их солей с органическими или неорганическими кислотами или их рацематов RU2084453C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8914517 1989-11-06
FR8914517A FR2654100B1 (fr) 1989-11-06 1989-11-06 Arylalkylenediamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9007534 1990-06-15
FR9007534A FR2663329B1 (fr) 1990-06-15 1990-06-15 Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2084453C1 true RU2084453C1 (ru) 1997-07-20

Family

ID=26227644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904831627A RU2084453C1 (ru) 1989-11-06 1990-11-05 Способ получения ароматических производных или их солей с органическими или неорганическими кислотами или их рацематов

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5317020A (ru)
EP (1) EP0428434A3 (ru)
JP (1) JPH03206086A (ru)
KR (1) KR910009684A (ru)
AU (2) AU649973B2 (ru)
CA (1) CA2029275A1 (ru)
FI (1) FI97540C (ru)
HU (3) HU913346D0 (ru)
IE (1) IE903957A1 (ru)
IL (1) IL96241A (ru)
LV (1) LV10713B (ru)
MY (1) MY141603A (ru)
NO (1) NO177299C (ru)
NZ (1) NZ235985A (ru)
PL (3) PL166565B1 (ru)
PT (1) PT95790A (ru)
RU (1) RU2084453C1 (ru)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
AU638264B2 (en) * 1989-08-10 1993-06-24 Aventis Inc. Cyclic neurokinin a antagonists
FR2678267B1 (fr) * 1991-06-25 1994-02-04 Elf Sanofi Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
NZ242117A (en) * 1991-03-29 1994-11-25 Lilly Co Eli 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them
US5250542A (en) * 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
PT533280E (pt) * 1991-09-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Novas utilizacoes medicas para antagonistas de taquiquinina
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP3357879B2 (ja) * 1992-02-13 2002-12-16 メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド ピペリジニルチア環状誘導体類
TW224462B (ru) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688218A1 (fr) * 1992-03-03 1993-09-10 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2043557B1 (es) * 1992-06-04 1994-07-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina.
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
CA2140640A1 (en) * 1992-08-13 1994-03-03 David C. Horwell Tachykinin antagonists
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
CN1042335C (zh) * 1993-01-03 1999-03-03 诺瓦提斯公司 1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
ATE169001T1 (de) * 1993-01-28 1998-08-15 Merck & Co Inc Substituierte spiro-azaringen als tachykinine rezeptor antagonisten
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
FR2701946B1 (fr) * 1993-02-26 1995-05-24 Sanofi Elf Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur.
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
NZ292683A (en) 1994-08-25 1998-07-28 Merrell Pharma Inc Piperidine derivatives
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
EP0815105B1 (en) * 1995-03-15 2001-10-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
HUP9802036A3 (en) * 1995-04-13 1999-06-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br Novel substituted piperazine derivatives having tachykinin receptor antagonists activity, process for producing them an pharmaceutical compositions containing them
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
EP0761654B1 (en) * 1995-08-24 2003-06-18 Basf Aktiengesellschaft Isoxazole- and isothiazole-5-carboxamide derivatives, their preparation and their use as herbicides
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
AU745855B2 (en) * 1998-02-02 2002-04-11 Lg Chemical Ltd. Farnesyl transferase inhibitors having a piperidine structure and process for preparation thereof
US5928783A (en) * 1998-03-09 1999-07-27 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Pressure sensitive adhesive compositions
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
JP2002520316A (ja) * 1998-07-10 2002-07-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのｎ−置換ナフタレンカルボキサミド
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
US6194458B1 (en) 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
CN1163484C (zh) * 1998-11-17 2004-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-芳酰基-哌啶-ccr-3受体拮抗剂ⅲ
ATE386720T1 (de) 1998-11-20 2008-03-15 Hoffmann La Roche Piperidin ccr-3 rezeptor-hemmer
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU3126600A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1156807A4 (en) * 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
GB9907571D0 (en) * 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Compounds
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
AU781179B2 (en) 1999-11-03 2005-05-12 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
CA2399791A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
US6627629B2 (en) 2000-06-30 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Pharma N-ureidoheterocycloalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
RU2301808C2 (ru) 2000-07-11 2007-06-27 Эймр Текнолоджи, Инк. 4-фенилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
MXPA03008484A (es) 2001-03-21 2003-12-08 Pharmacopeia Inc Compuestos de arilo y biarilo que tienen actividad moduladora de hormona concentradora de melanina.
KR20040016844A (ko) * 2001-03-27 2004-02-25 액테리온 파마슈티칼 리미티드 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제인1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
DE60235617D1 (de) 2001-04-12 2010-04-22 Pharmacopeia Llc Arly und diaryl piperidinderivate verwendbar als mch-hemmer
DZ3292A1 (fr) 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
SI1499607T1 (sl) 2001-12-04 2006-06-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(piperidil- in pirolidil-alkil-ureido)-kinolinikot antagonisti receptorja urotensina II
TW200508221A (en) * 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
US7750161B2 (en) 2003-09-26 2010-07-06 Daniel Bur Pyridine derivatives
US7291744B2 (en) * 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
RU2388751C2 (ru) 2004-07-15 2010-05-10 Амр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
CN101039930B (zh) 2004-10-12 2010-08-11 埃科特莱茵药品有限公司 作为结晶硫酸盐的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
US7592344B2 (en) * 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
WO2007063086A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel nk1 and nk2 antagonists
CN101374811A (zh) * 2006-02-01 2009-02-25 索尔瓦药物有限公司 新型双重nk2/nk3-拮抗剂、含它们的药物组合物、及其制备方法
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007136323A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Albireo Ab A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
KR101591656B1 (ko) 2007-01-10 2016-02-19 엠에스디 이탈리아 에스.알.엘. 폴리(ａｄｐ-리보오스) 폴리머라아제(ｐａｒｐ) 억제제로서의 아미드 치환된 인다졸
JP2010516734A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
PE20120373A1 (es) 2009-05-12 2012-05-17 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
AU2010247849B2 (en) 2009-05-12 2015-11-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
CN102638981B (zh) 2009-10-14 2015-07-22 默沙东公司 提高p53活性的取代的哌啶和其用途
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
ES2779748T3 (es) 2012-08-23 2020-08-19 Janssen Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
US9655899B2 (en) 2012-11-28 2017-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
KR102455034B1 (ko) 2013-08-21 2022-10-13 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 항바이러스 화합물
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1151516B (de) * 1960-08-03 1963-07-18 Krewel Leuffen Gmbh Verfahren zur Herstellung von ª†-Aminoalkoholen mit quartaerem ª‰-C-Atom
DE1261862B (de) * 1965-03-11 1968-02-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Aminopropanolen
GB1213166A (en) * 1967-07-19 1970-11-18 Aspro Nicholas Ltd Novel cyanoethanols, their synthesis and their conversion to derivatives
NL7112938A (ru) * 1970-09-30 1972-04-05
SU363698A1 (ru) * 1971-01-04 1972-12-25 Способ получения 3-фенилпирролидинл
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
US3941795A (en) * 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
DE2628469C3 (de) * 1975-06-26 1981-02-26 Philip Morris Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen
DE2944150A1 (de) * 1979-11-02 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Gummifederreifen und verfahren zu seiner herstellung
EP0076072B1 (en) * 1981-09-24 1987-05-13 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Sulphonamides
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
DE3608714A1 (de) * 1985-03-22 1986-09-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Borheterocyclen
JPH0660160B2 (ja) * 1985-12-13 1994-08-10 テルモ株式会社 アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
IT1182010B (it) * 1985-12-30 1987-09-30 Consiglio Nazionale Ricerche Procedimento per ottenere, in films epitessial di granati magnetici strati aventi diverse proprieta di anisotropia magnetica
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
FR2620704B1 (fr) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
US5278316A (en) * 1989-06-29 1994-01-11 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Trend Pharmacol. Sci, 1988, 290 - 295. 2. Pharmacology, 1989, 38, 1 - 15. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU5924594A (en) 1994-06-02
IL96241A (en) 1996-03-31
JPH03206086A (ja) 1991-09-09
AU6583890A (en) 1991-05-23
EP0428434A3 (en) 1991-10-09
US5317020A (en) 1994-05-31
AU649973B2 (en) 1994-06-09
PL166582B1 (pl) 1995-06-30
HU913346D0 (en) 1992-01-28
CA2029275A1 (en) 1991-05-07
PT95790A (pt) 1991-09-13
US5618938A (en) 1997-04-08
LV10713A (lv) 1995-06-20
EP0428434A2 (fr) 1991-05-22
PL165758B1 (pl) 1995-02-28
FI97540C (fi) 1997-01-10
HU913347D0 (en) 1992-01-28
FI905444A0 (fi) 1990-11-02
LV10713B (en) 1995-10-20
PL293823A1 (en) 1993-01-25
HUT56543A (en) 1991-09-30
IE903957A1 (en) 1991-05-08
HU907027D0 (en) 1991-05-28
FI97540B (fi) 1996-09-30
MY141603A (en) 2010-05-31
US5686609A (en) 1997-11-11
PL166565B1 (pl) 1995-06-30
NO177299B (no) 1995-05-15
KR910009684A (ko) 1991-06-28
IL96241A0 (en) 1991-08-16
NO904802D0 (no) 1990-11-05
AU668018B2 (en) 1996-04-18
NO177299C (no) 1995-08-23
NO904802L (no) 1991-05-07
PL287644A1 (en) 1992-07-27
NZ235985A (en) 1993-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2084453C1 (ru) Способ получения ароматических производных или их солей с органическими или неорганическими кислотами или их рацематов
RU2089547C1 (ru) Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
RU2070196C1 (ru) Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе
EP0673928B1 (fr) Nouveaux dérivés de la N-(3,4-dichlorophényl-propyl)-pipéridine comme antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain
RU2099327C1 (ru) Производные 4-алкиленпиперидина или их соли с минеральными или органическими кислотами, или соли четвертичного аммония, обладающие активность в отношении системы нейрокининов, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5935951A (en) 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds
JP3534765B2 (ja) 喘息治療用のニューロキニン２受容体拮抗薬としての新規な４−ピペリジニル置換ラクタム
US5633382A (en) Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
EP0559538A1 (fr) Sels quaternaires de pipéridines 4-substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1019373B1 (fr) Derives de 1-acyl-3-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)piperidine comme antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain
JP2000504677A (ja) ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体
WO1995011894A1 (en) Histamine h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof
JPH08503229A (ja) Ｇａｂａ−ｂアンタゴニストとしての２−置換モルホリンおよびチオモルホリン誘導体
ES2432216T3 (es) Derivados de 2-(1,2-Bencisoxazol-3-il)bencilaminas
US5639775A (en) 4-[4'-piperodinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
RU2114828C1 (ru) Энантиомеры ароматических азотсодержащих производных и их соли с неорганическими или органическими кислотами и способ их получения
DE60102084T2 (de) Propanolaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US6407093B1 (en) 1,4-Diazacycloheptane derivatives for the treatment of neurological disorders
FR2784377A1 (fr) Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1995025100A1 (fr) Utilisation d'esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoique comme 5-ht4 agonistes
FI83632B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande propylaminderivat.
FR2717174A1 (fr) Utilisation de pipéridinoéthyl esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque comme 5-HT4 agonistes.
WO1995026339A1 (fr) Sels de composes heteroaromatiques azotes substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2678267A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.