RU2014148708A - Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а) - Google Patents

Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а) Download PDF

Info

Publication number
RU2014148708A
RU2014148708A RU2014148708A RU2014148708A RU2014148708A RU 2014148708 A RU2014148708 A RU 2014148708A RU 2014148708 A RU2014148708 A RU 2014148708A RU 2014148708 A RU2014148708 A RU 2014148708A RU 2014148708 A RU2014148708 A RU 2014148708A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
segment
modified oligonucleotide
compound according
linked nucleosides
modified
Prior art date
Application number
RU2014148708A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2624028C2 (ru
Inventor
Розанна М. КРУК
Марк Дж. ГРЭХЭМ
Сюзан М. ФРАЙЕР
Original Assignee
Айсис Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Айсис Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Айсис Фармасьютикалс, Инк.
Publication of RU2014148708A publication Critical patent/RU2014148708A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2624028C2 publication Critical patent/RU2624028C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21007—Plasmin (3.4.21.7), i.e. fibrinolysin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и содержит нуклеотидную последовательность, содержащую сегмент из по меньшей мере 8 последовательных нуклеиновых оснований, комплементарных сегменту нуклеиновых оснований эквивалентной длины от 3901 до 3920 SEQ ID NO: 1, причем последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида на по меньшей мере на 80% комплементарна последовательности SEQ ID NO: 1.2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из от 15 до 30, от 18 до 24, от 19 до 22, от 13 до 25, от 14 до 25, от 15 до 25, 16 или 20 связанных нуклеозидов.3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит сегмент из по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20 смежных нуклеиновых оснований, комплементарных сегменту SEQ ID NO: 1 эквивалентной длины.4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида на по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или 100% комплементарна SEQ ID NO: 1.5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным.6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированны

Claims (23)

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и содержит нуклеотидную последовательность, содержащую сегмент из по меньшей мере 8 последовательных нуклеиновых оснований, комплементарных сегменту нуклеиновых оснований эквивалентной длины от 3901 до 3920 SEQ ID NO: 1, причем последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида на по меньшей мере на 80% комплементарна последовательности SEQ ID NO: 1.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из от 15 до 30, от 18 до 24, от 19 до 22, от 13 до 25, от 14 до 25, от 15 до 25, 16 или 20 связанных нуклеозидов.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит сегмент из по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20 смежных нуклеиновых оснований, комплементарных сегменту SEQ ID NO: 1 эквивалентной длины.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида на по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или 100% комплементарна SEQ ID NO: 1.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным.
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный сахар.
9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.
10. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтил, этил с ограниченной конформационной свободой, 3'-фтор-ΗΝΑ или мостик 4'- (СН2)n-O-2', при том, что n составляет 1 или 2.
11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное нуклеиновое основание.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что модифицированное нуклеиновое основание представляет собой 5-метилцитозин.
13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и содержит:
сегмент разрыва, который состоит из связанных дезоксинуклеозидов;
5'-концевой сегмент, состоящий из связанных нуклеозидов;
3'-концевой сегмент, состоящий из связанных нуклеозидов;
при том, что сегмент разрыва расположен между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом и при этом каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит модифицированный сахар.
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов и содержит:
сегмент разрыва, который состоит из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
5'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
3'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при том, что сегмент разрыва располагают между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом, и при том, что каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2'-O-метоксиэтилсахар, причем каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь, и при этом каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.
15. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов.
16. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который содержит последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит сегмент из по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15 или по меньшей мере 16 смежных нуклеиновых оснований, комплементарных сегменту SEQ ID NO: 1 нуклеиновых оснований от 3900 до 3923 эквивалентной длины, причем последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида на по меньшей мере 80% комплементарна SEQ ID NO: 1.
17. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований последовательности нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 58.
18. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 12-130, 133, 134.
19. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, который состоит из 20 связанных нуклеозидов и который имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8 смежных нуклеиновых оснований, комплементарных сегменту любого из SEQ ID NO: 58 эквивалентной длины, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент разрыва, который состоит из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
5'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
3'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при том, что сегмент разрыва располагают между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом, и при том, что каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2'-O-метоксиэтилсахар, причем каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь, и при этом каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.
20. Композиция, которая содержит соединение по любому из предшествующих пунктов, или его соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
21. Композиция, которая содержит соединение по любому из предшествующих пунктов для применения в терапии.
22. Композиция по п. 21 для применения для лечения, предотвращения или замедления прогрессирования болезни, связанной с повышенным аро(а) и/или повышенным Lp(a).
23. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что болезнь представляет собой воспалительную, сердечнососудистую или метаболическую болезнь, расстройство или состояние.
RU2014148708A 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а) RU2624028C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261651539P 2012-05-24 2012-05-24
US61/651,539 2012-05-24
PCT/US2013/042532 WO2013177468A2 (en) 2012-05-24 2013-05-23 Methods and compositions for modulating apolipoprotein(a) expression

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017120536A Division RU2748495C2 (ru) 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014148708A true RU2014148708A (ru) 2016-07-20
RU2624028C2 RU2624028C2 (ru) 2017-06-30

Family

ID=49624530

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014148708A RU2624028C2 (ru) 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)
RU2017120536A RU2748495C2 (ru) 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017120536A RU2748495C2 (ru) 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20150152411A1 (ru)
EP (3) EP2855500B1 (ru)
JP (3) JP6082809B2 (ru)
KR (4) KR20170142997A (ru)
CN (2) CN108359668A (ru)
AU (4) AU2013266196A1 (ru)
CA (2) CA3185392A1 (ru)
CY (1) CY1123367T1 (ru)
DK (1) DK2855500T3 (ru)
ES (1) ES2820548T3 (ru)
HK (1) HK1208870A1 (ru)
HR (1) HRP20201426T1 (ru)
HU (1) HUE051680T2 (ru)
IL (2) IL235746B (ru)
LT (1) LT2855500T (ru)
MX (1) MX360639B (ru)
NZ (1) NZ631071A (ru)
PL (1) PL2855500T3 (ru)
PT (1) PT2855500T (ru)
RU (2) RU2624028C2 (ru)
SI (1) SI2855500T1 (ru)
WO (1) WO2013177468A2 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160002624A1 (en) 2012-05-17 2016-01-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
US9593333B2 (en) * 2013-02-14 2017-03-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein C-III (ApoCIII) expression in lipoprotein lipase deficient (LPLD) populations
JP6995478B2 (ja) 2013-05-01 2022-01-14 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｈｂｖおよびｔｔｒ発現を調節するための組成物および方法
BR112016024850B1 (pt) 2014-05-01 2021-07-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc compostos e composições para modulação da expressão de angptl3 e seus usos
WO2015179693A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
SG10202001856WA (en) * 2015-04-16 2020-04-29 Ionis Pharmaceuticals Inc Compositions for modulating c9orf72 expression
JOP20210043A1 (ar) * 2015-10-01 2017-06-16 Arrowhead Pharmaceuticals Inc تراكيب وأساليب لتثبيط تعبير جيني للـ lpa
PE20181180A1 (es) 2015-11-06 2018-07-20 Ionis Pharmaceuticals Inc MODULAR LA EXPRESION DE APOLIPOPROTEINA (a)
US20190046555A1 (en) 2015-11-06 2019-02-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds for use in therapy
CN109661233A (zh) 2016-10-06 2019-04-19 Ionis 制药公司 缀合低聚化合物的方法
US20180193270A1 (en) 2016-11-29 2018-07-12 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
CN113286885A (zh) 2018-11-09 2021-08-20 诺华股份有限公司 用靶向apo(a)的经缀合的反义化合物降低心血管事件的风险的方法
JP7394137B2 (ja) 2018-12-21 2023-12-07 アイオニス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｈｓｄ１７ｂ１３発現のモジュレータ
WO2023041079A1 (zh) * 2021-09-18 2023-03-23 上海金中锘美生物医药科技有限公司 Lpa抑制剂及其用途
TW202345865A (zh) * 2022-01-24 2023-12-01 大陸商上海舶望製藥有限公司 抑制LPA(Apo(a))蛋白表達的組合物和方法
CN114703184B (zh) * 2022-03-11 2024-06-18 厦门甘宝利生物医药有限公司 Lpa抑制剂及其用途
CN117568313B (zh) * 2024-01-15 2024-04-26 上海贝斯昂科生物科技有限公司 基因编辑组合物及其用途

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2699808A (en) 1944-10-06 1955-01-18 Mark W Lowe Apparatus for peeling tomatoes
US2699508A (en) 1951-12-21 1955-01-11 Selectronics Inc Method of mounting and construction of mounting for low frequency piezoelectric crystals
RU95114435A (ru) 1992-12-14 1997-05-20 Ханивелл Инк. (Us) Система с бесщеточным двигателем постоянного тока
US5599706A (en) 1994-09-23 1997-02-04 Stinchcomb; Dan T. Ribozymes targeted to apo(a) mRNA
US5656408A (en) 1996-04-29 1997-08-12 Xerox Corporation Coated carrier particles
US7875733B2 (en) 2003-09-18 2011-01-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising 4′-thionucleosides for use in gene modulation
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
EP1557424A1 (en) 1997-09-12 2005-07-27 Exiqon A/S Bi-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleoide analogues
WO1999035241A1 (en) * 1998-01-08 1999-07-15 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Transgenic rabbit that expresses a functional human lipoprotein (a)
NZ514348A (en) 1999-05-04 2004-05-28 Exiqon As L-ribo-LNA analogues
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
CA2452458A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US7259150B2 (en) * 2001-08-07 2007-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein (a) expression
US7227014B2 (en) * 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
WO2003014397A1 (en) 2001-08-09 2003-02-20 Biomedlab Corporation Probe for detection of enteric virus detection kit and method for enteric virus with the same
JP2004121152A (ja) * 2002-10-04 2004-04-22 Japan Science & Technology Agency リポタンパク（ａ）とアテローム硬化症との関係
CA2504694C (en) 2002-11-05 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
AU2003290596B2 (en) 2002-11-05 2011-05-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
CA2511012C (en) 2002-12-20 2018-02-27 Applera Corporation Genetic polymorphisms associated with myocardial infarction, methods of detection and uses thereof
AU2003224132A1 (en) * 2003-04-24 2004-11-19 Galapagos Genomics N.V. Effective sirna knock-down constructs
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
EP1661905B9 (en) 2003-08-28 2012-12-19 IMANISHI, Takeshi Novel artificial nucleic acids of n-o bond crosslinkage type
US7662389B2 (en) * 2003-12-17 2010-02-16 Alcon, Inc. Use of serum amyloid A gene in diagnosis and treatment of glaucoma and identification of anti-glaucoma agents
US20050244851A1 (en) * 2004-01-13 2005-11-03 Affymetrix, Inc. Methods of analysis of alternative splicing in human
CN101151035A (zh) * 2004-12-02 2008-03-26 Isis制药公司 用于治疗炎性肠病的治疗性反义寡核苷酸组合物
DK1984381T3 (da) 2006-01-27 2010-11-01 Isis Pharmaceuticals Inc 6-modificerede bicycliske nukleinsyreanaloger
WO2007143315A2 (en) * 2006-05-05 2007-12-13 Isis Pharmaceutical, Inc. Compounds and methods for modulating expression of pcsk9
CA2651453C (en) 2006-05-11 2014-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs
JP4798093B2 (ja) 2006-08-04 2011-10-19 日産自動車株式会社 流体改質装置及びこれを用いた流体改質方法
JP5665317B2 (ja) 2006-10-18 2015-02-04 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド アンチセンス化合物
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
WO2008098129A2 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Indiana University Research And Technology Corporation Materials and methods for detecting and treating peritoneal ovarian tumor dissemination involving tissue transglutaminase
EP2125852B1 (en) 2007-02-15 2016-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US8278425B2 (en) 2007-05-30 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
DK2173760T4 (en) 2007-06-08 2016-02-08 Isis Pharmaceuticals Inc Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
US8278283B2 (en) 2007-07-05 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted or unsaturated bicyclic nucleic acid analogs
CN101619346B (zh) * 2008-07-04 2014-02-19 上海交通大学医学院附属瑞金医院 人冠心病易感基因-脂蛋白a基因拷贝数变异检测方法和试剂盒
EP3093351B1 (en) 2008-07-09 2018-04-18 Celera Corporation Genetic polymorphisms associated with cardiovascular diseases, methods of detection and uses thereof
JP6128732B2 (ja) * 2008-10-03 2017-05-17 クルナ・インコーポレーテッド アポリポタンパク質−ａ１に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるアポリポタンパク質−ａ１関連疾患の治療
US9778706B2 (en) 2012-02-24 2017-10-03 Blackberry Limited Peekable user interface on a portable electronic device
US20160002624A1 (en) 2012-05-17 2016-01-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
US9984408B1 (en) 2012-05-30 2018-05-29 Amazon Technologies, Inc. Method, medium, and system for live video cooperative shopping
JP6995478B2 (ja) * 2013-05-01 2022-01-14 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｈｂｖおよびｔｔｒ発現を調節するための組成物および方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL264288B (en) 2022-11-01
JP6472820B2 (ja) 2019-02-20
EP2855500A4 (en) 2015-12-16
EP3825403A3 (en) 2021-09-08
IL235746A0 (en) 2015-02-01
HK1208870A1 (en) 2016-03-18
JP6082809B2 (ja) 2017-02-15
US20150152411A1 (en) 2015-06-04
JP2015522255A (ja) 2015-08-06
US9885045B2 (en) 2018-02-06
EP2855500B1 (en) 2020-07-01
HRP20201426T1 (hr) 2020-11-27
AU2013266196A1 (en) 2014-11-20
DK2855500T3 (da) 2020-09-14
KR20190084354A (ko) 2019-07-16
US10472629B2 (en) 2019-11-12
RU2017120536A3 (ru) 2020-10-30
AU2020281071A1 (en) 2021-01-07
EP3822352A3 (en) 2021-11-03
JP2019071902A (ja) 2019-05-16
EP3825403A2 (en) 2021-05-26
WO2013177468A3 (en) 2014-01-30
CA2874480A1 (en) 2013-11-28
MX2014014339A (es) 2015-02-05
PT2855500T (pt) 2020-09-24
KR20170142997A (ko) 2017-12-28
CA3185392A1 (en) 2013-11-28
CA2874480C (en) 2023-03-14
CN104302654B (zh) 2018-03-27
AU2018236699B2 (en) 2020-11-26
KR102657351B1 (ko) 2024-04-16
RU2748495C2 (ru) 2021-05-26
IL235746B (en) 2019-02-28
AU2017200277B2 (en) 2018-10-18
KR20150013507A (ko) 2015-02-05
KR101810841B1 (ko) 2017-12-21
AU2018236699A1 (en) 2018-10-18
RU2624028C2 (ru) 2017-06-30
WO2013177468A2 (en) 2013-11-28
PL2855500T3 (pl) 2020-11-30
CY1123367T1 (el) 2021-12-31
LT2855500T (lt) 2020-11-10
US20180237776A1 (en) 2018-08-23
IL264288B2 (en) 2023-03-01
IL264288A (en) 2019-02-28
AU2018236699C1 (en) 2021-03-25
CN104302654A (zh) 2015-01-21
EP3822352A2 (en) 2021-05-19
KR20210016066A (ko) 2021-02-10
JP6934895B2 (ja) 2021-09-15
ES2820548T3 (es) 2021-04-21
JP2017093461A (ja) 2017-06-01
RU2017120536A (ru) 2018-11-14
SI2855500T1 (sl) 2020-10-30
NZ631071A (en) 2017-02-24
AU2017200277A1 (en) 2017-02-09
EP2855500A2 (en) 2015-04-08
US20170121710A1 (en) 2017-05-04
CN108359668A (zh) 2018-08-03
MX360639B (es) 2018-11-12
HUE051680T2 (hu) 2021-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014148708A (ru) Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)
RU2011119479A (ru) Модуляция экспрессии фактора 11
JP2012505660A5 (ru)
RU2016104824A (ru) Композиции для модулирования экспрессии тау-белка
RU2015117680A (ru) Композиции для модуляции экспрессии гена c9orf72
RU2010116994A (ru) Композиции и способы модуляции экспрессии рецептора фактора роста фибробластов 4 (fgfr4)
RU2016107785A (ru) Соединения и способы модуляции экспрессии дистрофической миотонин-протеинкиназы (dmpk)
RU2012114198A (ru) Модуляция экспрессии гентингтина
JP2015507625A5 (ru)
RU2016129725A (ru) Модуляция экспрессии ангиопоэтин-подобного белка 3
JP2020115865A5 (ru)
RU2018112167A (ru) Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii
EA200870401A1 (ru) КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА Eg5
RU2018113709A (ru) Модуляторы экспрессии kras
JP2014513954A5 (ru)
RU2013140634A (ru) Двухцепочечная молекула рнк и ее применение
RU2015139055A (ru) Модулирование экспрессии аполипопротеина с-iii (аросiii) у людей с дефицитом липопротеинлипазы (lpld)
RU2014130600A (ru) Антисмысловые нуклеиновые кислоты
RU2017137410A (ru) Соединения и способы модулирования экспрессии tmprss6
JP2020111594A5 (ru)
EA201390230A1 (ru) Замещенные аналоги нуклеотидов
RU2015111672A (ru) Модулирование экспрессии рецептора андрогенов
EA201000100A1 (ru) Гетероциклические соединения, полезные в качестве ингибиторов mk2
RU2014119787A (ru) Антисмысловая регуляция экспрессии gccr
RU2015113231A (ru) Лечение рака

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant