KR102657351B1 - 아포지질단백질 (a) 발현을 조절하는 방법들 및 조성물들 - Google Patents

아포지질단백질 (a) 발현을 조절하는 방법들 및 조성물들 Download PDF

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Abstract

apo(a)를 감소시켜 apo(a) 또는 Lp(a)와 관련된 질병들, 장애들 또는 상태들을 치료, 예방, 또는 완화시키기 위한 안티센스 화합물들 및 방법들이 본원에 기재되어 있다. apo(a) 또는 Lp(a)와 관련된 특정의 질병들, 장애들 또는 상태들은 염증, 심혈관 및/또는 대사 질병들, 장애들 또는 상태들을 포함한다. 본원에 기재된 안티센스 화합물들을 사용하여 이를 필요로 하는 개체에서 이러한 질병들, 장애들또는 상태들을 치료할 수 있다.

Description

아포지질단백질 (A) 발현을 조절하는 방법들 및 조성물들{METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING APOLIPOPROTEIN (A) EXPRESSION}
[서열목록]
본 출원은 전자 양식으로 서열 목록과 함께 출원중이다. 서열 목록은, 크기가 396 Kb인, 2013년 5월 22일자로 생성된 BIOL0177WOSEQ.txt 명칭의 파일로 제공된다. 서열 목록의 전자 양식의 정보는, 이의 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
[기술분야]
본원에 기술된 구현예들은 동물에서 아포지질단백질 (a) mRNA 및 단백질의 발현을 감소시키는 방법들, 화합물들, 및 조성물들을 제공한다. 이러한 방법들, 화합물들, 및 조성물들은 심혈관 및/또는 대사 질병들, 장애들 또는 상태들을 치료하거나, 예방하거나, 완화시키는데 유용하다.
지질단백질들은 단백질, 인지질 및 콜레스테롤의 양친매성 코팅으로 둘러싸인 아실글리세롤들 및 콜레스테릴 에스테르들의 비-극성 코어로 이루어진 구형의, 미셀-유사 입자들이다. 지질단백질들은 이들의 기능적 및 물리적 특성들: 유미지립들(chylomicrons), 초 저밀도 지질단백질들(VLDL, very low density lipoproteins), 중밀도 지질단백질들(IDL, intermediate density lipoproteins), 저밀도 지질단백질들(LDL, low density lipoproteins), 및 고밀도 지질단백질들(HDL, high density lipoproteins)을 기준으로 하여 5개의 광범위한 범주들로 분류되어 왔다. 유미지립들은 식이 지질들을 장으로부터 조직으로 수송한다. VLDL들, IDL들 및 LDL들 모두는 트리아실글리세롤들 및 콜레스테롤을 간으로부터 조직들로 수송한다. HDL들은 내인성 콜레스테롤을 조직들로부터 간으로 수송한다.
지질단백질 입자들은 연속된 대사 프로세싱을 겪으며 다양한 특성들 및 조성들을 갖는다. 지질단백질 밀도들은, 이들의 외부 코팅들의 밀도가 내부 코어의 밀도보다 적기 때문에 입자 직경을 증가시키지 않고 증가한다. 지질단백질들의 단백질 성분들은 아포지질단백질들로 공지되어 있다. 적어도 9개의 아포지질단백질들이 다양한 사람 지질단백질들 중에서 유의적인 양들로 분포된다.
지질단백질(a) [Lp(a)] 입자는 거의 50년 전에 확인되었으며 고도로 유일한 LDL 입자로 구성되어 있고, 여기서 하나의 아포지질단백질 B(apoB) 단백질은 이황화물 결합을 통해 단일의 아포지질단백질(a) [apo(a)] 단백질에 연결된다. apo(a) 단백질은 특히 크링글(kringle) 제IV형 2 반복체 도메인 내에서 플라스미노겐과의 고도의 상동성을 공유한다. 순환하는 Lp(a)의 수준들은 분자 속에 존재하는 다수의 크링글 IV 제2 유형 가변 반복체들에 대해 역으로 비례하며, 대립형질들 둘 다는 개체들 내에서 공-발현되므로, 이형접합성 혈장 동형 프로파일들을 나타낼 수 있다[참조: Kraft 등., Eur J Hum Genet, 1996; 4(2): 74-87]. apo(a)에서 상기 크링글 반복체 도메인은 전-혈전성(pro-thrombotic) 및 항-섬유소용해 특성들에 관여하여, 죽상경화성 진행을 잠재적으로 향상시킬 수 있는 것으로 고려된다.
Apo(a)는 IL-6에 의해 전사적으로 조절되며 IL-6 억제제(토킬리주마브)로 치료한 류마티스 관절염 환자들에서의 연구들에서, 혈장 수준들은 3개월 치료 후 30%까지 감소되었다(참조: Schultz 등., PLoS One 2010; 5:e14328).
Apo(a)는 산화된 인지질들에 우선적으로 결합하여 혈관 염증을 강화시키는 것으로 밝혀졌다(참조: Bergmark 등., J Lipid Res 2008; 49:22302239; Tsimikas 등., Circulation. 2009; 119(13):17111719].
또한, 연구들은, Lp(a) 입자가 또한 내피 침투능을 자극하여, 플라스미노겐 활성인자 억제제 제1형 발현을 유도하고 대식구 인터루킨-8 분비를 활성화시킬 수 있음을 제안한다(참조: Koschinsky and Marcovina, Curr Opin Lipidol 2004; 15:167174). 중요하게도, 최근의 유전적 연합 연구들은, Lp(a)가 심근 경색, 뇌졸중, 말초 혈관병 및 복부 대동맥에 대한 독립된 위험 인자이었음을 나타내었다[참조: Rifai 등., Clin Chem 2004; 50:136471; Erqou 등., JAMA 2009;302:41223; Kamstrup 등., Circulation 2008;117:17684]. 또한, 최근의 조숙한 관상동맥병(PROCARDIS) 연구에서, 클라크(Clarke) 등[참조: Clarke 등., NEJM (2009)361; 2518-2528]은 관상 심장병과 혈장 Lp(a) 농도들 사이의 풍부하고 별도의 관련성들을 기술하였다. 또한, 솔프리치(Solfrizzi) 등은, 증가된 혈청 Lp(a)가 알츠하이머병(AD)에 대한 증가된 위험과 관련될 수 있음을 제안하였다(참조: Solfrizzi 등, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002, 72:732-736). 현재, 임상 셋팅에서, 심혈관 질병을 치료하기 위한 간접적인 apo(a) 억제제들의 예들은 아스피린, 니아스판, 미포메르센, 아나세트라피브, 에피로티롬 및 로미타피드이며 이들은 혈장 Lp(a) 수준들을 각각 18%, 39%, 32%, 36%, 43% 및 17%까지 감소시킨다. 또한, Lp(a) 성분채집술을 임상에서 사용하여 Lp(a) 입자들을 함유하는 apo(a)를 감소시켜 왔다.
지금까지, apo(a) 수준들을 직접 표적화함으로써 심혈관 질병을 치료하는 치료학적 전략들은 제한되어 왔다. 리보자임 올리고뉴클레오타이드들(미국 특허 제5,877,022호) 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드들(참조: 제WO 2005/000201호; 제WO 2003/014397호; 미국 특허 제8,138,328호; Merki 등., J Am Coll Cardiol 2011; 57:16111621)이 개발되어 왔으나, apo(a)를 직접 표적화하는 화합물들 중 어느 것도 현재 임상에서 사용되고 있지 않다.
따라서, 만성적으로 상승된 혈장 Lp(a) 수준들로 인하여 심혈관 사건들에 대한 위험이 증가된 환자들에서 apo(a) 수준들을 잠재적으로 및 선택적으로 감소시킬 수 있는 신규 제제들에 대한 명확하게 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.
apo(a) mRNA 및 단백질의 발현을 조절하기 위한 조성물들 및 방법들이 본원에 제공된다. 특정 구현예들에서, apo(a) 특이적인 억제제는 apo(a) mRNA 및 단백질의 발현을 감소시킨다.
특정의 구현예들에서, 조성물은 apo(a) 특이적인 억제제이다. 특정의 구현예들에서, apo(a) 특이적인 억제제는 핵산, 단백질, 또는 소분자이다. 특정의 구현예들에서, apo(a) 특이적인 억제제는 안티센스 올리고뉴클레오타이드 표적화 apo(a)이다. 특정의 구현예들에서, apo(a) 특이적인 억제제는 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오타이드들로 이루어지고 서열 번호 1의 3901 내지 3920번 핵염기들의 동일한 길이 부위와 상보성인 적어도 8개의 연속된 핵염기들 중 일부를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드이며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열 번호 1에 대해 적어도 80% 상보성이다. 특정의 구현예들에서, apo(a) 특이적인 억제제는 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 1 내지 130, 133, 134의 핵염기 서열의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정의 구현예들에서, apo(a) 특이적인 억제제는 20개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 58 중의 어느 것의 적어도 8개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드이며, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 (a) 10개의 연결된 데옥시뉴클레오사이드들로 이루어진 갭 분절(gap segment); (b) 5개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5' 윙 분절(wing segment); (c) 5개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하며; 여기서 상기 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하며, 여기서 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-O-메톡시에틸 당을 포함하고, 여기서 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 여기서 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸사이토신이다.
특정의 구현예들은 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
특정의 구현예들에서, apo(a) 발현의 조절(modulation)은 세포 또는 조직 내에서 일어난다. 특정의 구현예들에서, 조절들은 동물 내 세포 또는 조직에서 일어난다. 특정의 구현예들에서, 동물은 사람이다. 특정의 구현예들에서, 조절은 apo(a) mRNA 수준에서의 감소이다. 특정의 구현예들에서, 조절은 apo(a) 단백질 수준에 있어서의 감소이다. 특정의 구현예들에서, apo(a) mRNA 및 단백질 수준들 둘 다는 감소된다. 이러한 감소는 시간-의존적으로 또는 투여량-의존적 방식으로 일어날 수 있다.
특정의 구현예들은 치료요법에서 사용하기 위한 조성물들 및 방법들을 제공한다. 특정의 구현예들은 apo(a) 관련된 질병들, 장애들, 및 상태들을 예방하고/하거나, 치료하고/하거나, 지연시키고/시키거나, 진행을 지체시키고/시키거나 완화시키는 조성물들 및 방법들을 제공한다. 특정의 구현예들은 Lp(a) 관련된 질병들(disease), 장애들(disorder), 및 상태들을 예방하고/하거나, 치료하고/하거나, 지연시키고/시키거나/ 진행을 지체시키고/시키거나, 완화시키는 조성물들 및 방법들을 제공한다. 특정의 구현예들에서, 이러한 질병들, 장애들, 및 상태들은 염증, 심혈관 및/또는 대사 질병들, 장애들, 및 상태들이다. 특정의 구현예들에서, 치료요법을 위한 조성물들 및 방법들은 apo(a) 특이적인 억제제를 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함한다. 특정의 구현예들에서, apo(a) 특이적인 억제제는 핵산이다. 특정의 구현예들에서, 핵산은 안티센스 화합물이다. 특정의 구현예들에서, 안티센스 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드이다.
apo(a) mRNA 및 단백질의 발현을 조절하기 위한 조성물들 및 방법들이 본원에 제공된다. 특정 구현예들에서, apo(a) 특이적인 억제제는 apo(a) mRNA 및 단백질의 발현을 감소시킨다.
앞서의 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 특허청구된 것으로서, 본 발명의 단지 예시 및 설명이며 본 발명을 제한하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 본원에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 기술하지 않는 한 복수를 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, "또는"의 사용은 달리 기술하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 본원에 사용된 것으로서, "및"의 사용은 달리 기술하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "포함하다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태들의 사용은 제한되지 않는다. 또한, "요소" 또는 "성분"과 같은 용어들은 달리 기술하지 않는 한, 하나의 단위 및 하나 이상의 소단위를 포함하는 요소들 및 성분들을 포함하는 요소들 및 성분들 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 단락 제목들은 단지 구조적 목적들을 위한 것이며 기술된 주제를 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 특허들, 특허출원들, 공개된 특허출원들, 문헌들, 교재들, 논문들, 및 진뱅크(GENBANK) 수탁 번호들 및, 생물기술 정보를 위한 국립 센터(National Center for Biotechnology Information: NCBI)와 같은 데이터베이스들 및 본 기내내용 전체에서 언급된 다른 데이터를 통해 입수가능한 관련 서열 정보는 본원에서, 및 또한 이들의 전체에서 논의된 서류의 일부들에 대한 참조로서 표현하여 본원에 혼입된다.
정의들
구체적인 정의들을 제공하지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약제 화학과 관련하여, 및 이의 과정들 및 기술들에서 이용된 명명법은 상기 분야에 잘 공지되고 일반적으로 사용된 것들이다. 표준 기술들은 화학 합성, 및 화학 분석에 사용될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 다음 용어들은 다음의 의미들을 갖는다:
"2'-O-메톡시에틸"(또한 2'-MOE, MOE, 2'-O(CH2)2-OCH3 및 2'-O-(2-메톡시에틸))은 푸라노실 환의 2' 위치의 O-메톡시-에틸 변형을 말한다. 2'-O-메톡시에틸 변형된 당은 변형된 당이다.
"2'-데옥시리보뉴클레오사이드"는 천연적으로 존재하는 데옥시리보뉴클레오사이드들(DNA)에서 발견된 바와 같은, 2'-H 푸라노실 당 잔기를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
"2'-MOE 뉴클레오사이드"(또한 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드)는 2'-MOE 변형된 당 잔기를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. "2'-O-메톡시에틸 뉴클레오타이드"는 2'-O-메톡시에틸 변형된 당 잔기를 포함하는 뉴클레오타이드를 의미한다.
"3'-플루오로-HNA"(또한 "F-HNA" 또는 "3'-F-HNA")는 다음 구조를 갖는 뉴클레오사이드의 당 잔기를 의미한다:
여기서 Bx는 핵염기이다.
"3' 표적 부위"는 특수한 안티센스 화합물의 3'-최대 뉴클레오타이드와 상보성인 표적 핵산의 뉴클레오타이드를 말한다.
"5' 표적 부위"는 특수한 안티센스 화합물의 5'-최대 뉴클레오타이드와 상보성인 표적 핵산의 뉴클레오타이드를 말한다.
"5-메틸사이토신"은 5' 위치에 부착된 메틸 그룹으로 변형된 사이토신을 의미한다. 5-메틸사이토신은 변형된 핵염기이다.
"약"은 값의 ±10% 이내를 의미한다. 예를 들어, "마커는 약 50%까지 증가될 수 있다"라고 기술되는 경우, 상기 마커가 45% 내지55% 사이로 증가될 수 있음을 내포한다.
"활성 약제학적 제제"는 개체에게 투여 시 치료학적 이점을 제공하는 약제학적 조성물 내 물질 또는 물질들을 의미한다. 예를 들면, 특정 양태들에서, apo(a)에 대해 표적화된 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 활성 약제이다.
"활성 표적 영역" 또는 "표적 영역"은, 하나 이상의 활성 안티센스 화합물들이 표적화된 영역을 의미한다. "활성 안티센스 화합물들"은 핵산 수준들 또는 단백질 수준들을 감소시키는 안티센스 화합물들을 의미한다.
"동시 투여된"은, 둘 다의 약리학적 효과들이 환자에 있어서 동시에 나타나는 특정 방식의 2개의 제제들의 공-투여를 말한다. 동시 투여는, 제제들 둘 다가 동일한 용량형, 또는 동일한 투여 경로에 의해, 단일의 약제학적 조성물로 투여되는 것을 필요로하지 않는다. 제제들 둘 다의 효과들은 이들 자체들을 동시에 나타낼 필요가 없다. 상기 효과들은 일정한 기간의 오우버랩 만을 요구하며 동일한 시간에 존재할 필요는 없다.
"투여하는" 또는 "투여"는 약제학적 제제를 개체에게 제공함을 의미하며, 의학 전문가에 의한 투여 및 자가-투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 개체에 대한 약제학적 제제의 투여는 연속적이거나, 만성이거나, 단기간이거나, 간헐적일 수 있다. 투여는 비경구 또는 비-비경구일 수 있다.
"제제"는 동물에게 투여되는 경우 치료학적 이점을 제공할 수 있는 활성 물질을 의미한다. "제1 제제"는 본 발명의 치료학적 화합물을 의미한다. 예를 들면, 제1 제제는 apo(a)를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. "제2 제제"는 본 발명의 제2 치료학적 화합물[예를 들면, apo(a)를 표적화하는 제2 안티센스 올리고뉴클레오타이드] 및/또는 비-apo(a) 치료학적 화합물을 의미한다.
"완화" 또는 "완화하다" 또는 "완화하는"은 관련된 질병, 장애, 또는 상태의 적어도 하나의 지시인자, 신호, 또는 증상을 저하시킴을 말한다. 지시인자들의 중증도는 상기 분야의 숙련가들에게 공지된, 주관적이거나 객관적인 척도들로 측정할 수 있다.
"동물"은 마우스들, 랫트들, 토끼들, 개들, 고양이들, 돼지들을 포함하나, 이에 한정되지 않는 비-사람 동물 또는 사람, 및 원숭이들 및 침팬지들을 포함하나, 이에 한정되지 않는 비-사람 영장류들을 말한다.
"항체"는 항원과 일부 방식으로 반응함을 특징으로 하는 분자를 말하며, 여기서 항체 및 항원은 각각 다른 것의 측면에서 정의된다. 항체는 완전한 항체 분자 또는 중쇄, 경쇄, Fab 영역, 및 Fc 영역과 같은 이의 특정 단편 또는 영역을 말할 수 있다.
"안티센스 활성"은 이의 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 하이브리드화에 기여할 수 있는 어떠한 검출가능하거나 측정가능한 활성을 의미한다. 특정 구현예들에서, 안티센스 활성은 표적 핵산 또는 이러한 표적 핵산에 의해 암호화된 단백질의 양 또는 발현에 있어서의 감소이다.
"안티센스 화합물"은 수소 결합을 통해 표적 핵산에 대해 하이브리드화할 수 있는 올리고머성 화합물을 의미한다. 안티센스 화합물들의 예들은 안티센스 올리고뉴클레오타이드들, siRNA들, shRNA들, snoRNA들, miRNA들, 및 새틀라이트 반복체들(satellite repeats)과 같은, 단일가닥 및 이중가닥 화합물들을 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "안티센스 화합물"은 본원에 기술된 화합물들의 약제학적으로 허용되는 유도체들을 포함한다.
"안티센스 억제"는 안티센스 화합물의 부재 하에서 표적 핵산 수준들 또는 표적단백질 수준들과 비교하여 표적 핵산에 대해 상보성인 안티센스 화합물의 존재하에서 표적 핵산 수준들 또는 표적 단백질 수준들의 감소를 의미한다.
"안티센스 올리고뉴클레오타이드"는 표적 핵산의 상응하는 영역 또는 분절에 대한 하이브리드화를 허용하는 핵염기 서열을 갖는 단일가닥 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "안티센스 올리고뉴클레오타이드"는 본원에 기술된 화합물들의 약제학적으로 허용되는 유도체들을 포함한다.
"Apo(a)"는 apo(a)를 암호화하는 특정 핵산 또는 단백질 서열을 의미한다. 예를 들면, 특정 구현예들에서, apo(a)는 apo(a)를 암호화하는 DNA 서열, apo(a)를 암호화하는 DNA 서열(인트론들 및 엑손들을 포함하는 게놈성 DNA 포함)로부터 전사된 RNA 서열, apo(a)를 암호화하는 mRNA 서열, 또는 apo(a)를 암호화하는 펩타이드 서열을 포함한다.
"Apo(a) 핵산"은 apo(a)를 암호화하는 특정 핵산을 의미한다. 예를 들어, 특정 구현예들에서, apo(a) 핵산은 apo(a)를 암호화하는 DNA 서열, apo(a)를 암호화하는 DNA(인트론들 및 엑손들을 포함하는 게놈성 DNA)로부터 전사된 RNA 서열, 및 apo(a)를 암호화하는 mRNA 서열을 포함한다.
"Apo(a) mRNA"는 apo(a) 단백질을 암호화하는 mRNA를 의미한다.
"Apo(a) 단백질"은 Apo(a)를 암호화하는 특정의 단백질 서열을 의미한다.
"Apo(a) 특이적인 억제제"는 apo(a) 핵산 및/또는 apo(a) 단백질의 발현을 특이적으로 억제할 수 있는 특정 제제를 말한다. 예를 들어, apo(a) 특이적인 억제제들은 핵산들(안티센스 화합물들 포함), 펩타이드들, 항체들, 소분자들, 및 apo(a) 핵산 및/또는 apo(a) 단백질의 발현을 억제할 수 있는 다른 제제들을 포함한다. 특정의 구현예들에서, apo(a) 핵산 발현 및/또는 apo(a) 단배질 발현을 구체적으로 조절함으로써, apo(a) 특이적인 억제제들은 하부(downstream) 성분들을 포함하는 지질 수송 시스템의 다른 성분들에 영향을 미칠 수 있다. 유사하게, 특정의 구현예들에서, apo(a) 특이적인 억제제들은 동물에서 다른 분자 공정들에 영향을 미칠 수 있다.
"죽상경화증"은 대형 및 중간-크기 동맥들에 영향을 미치는 동맥들의 경화를 의미하며 지방 침착물들의 존재에 의해 특성화된다. 지방 침착물들은 주로 콜레스테롤 및 다른 지방들, 칼슘 및 반흔 조직으로 이루어진 "죽종들" 또는 "플라크들"로 불리며, 동맥들의 내벽을 손상시킨다.
"바이사이클릭 당"은 2개의 원자들을 브릿지시켜 개질시킨 푸라노실 환을 의미한다. 바이사이클릭 당은 개질된 당이다.
"바이사이클릭 뉴클레오사이드"(또한 BNA)는 당 환의 2개의 탄소 원자들을 연결시킴으로써 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는, 당 환의 2개의 탄소 원자들을 연결하는 브릿지를 포함하는 당 잔기를 갖는 뉴클레오사이드를 의미한다. 특정의 구현예들에서, 브릿지는 당 환의 4'-탄소 및 2'-탄소를 연결시킨다.
"캡 구조" 또는 "말단 캡 잔기"는 안티센스 화합물의 말단에서 혼입된, 화학적 변형들을 의미한다.
"심혈관 질병" 또는 "심혈관 장애"는 심장, 혈관들, 또는 순환과 관련된 상태들의 그룹을 말한다. 심혈관 질병들의 예들은 동맥류, 협심증, 부정맥, 죽상경화증, 뇌혈관병(뇌졸중), 관상 심장병, 고혈압, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤혈증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"화학적으로 명백한 영역"은 일부 방식으로 동일한 안티센스 화합물의 다른 영역과는 화학적으로 상이한 안티센스 화합물의 영역을 말한다. 예를 들면, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오타이드들을 갖는 영역은 2'-O-메톡시에틸 변형들이 없는 뉴클레오타이드들을 갖는 영역과는 화학적으로 상이하다.
"키메라 안티센스 화합물"은 적어도 2개의 화학적으로 명백한 영역들을 갖는 안티센스 화합물을 의미한다.
"콜레스테롤"은 모든 동물 조직들의 세포 막들에서 발견된 스테롤 분자이다. 콜레스테롤은 초 저밀도 지질단백질(VLDL), 중밀도 지질단백질(IDL), 저밀도 지질단백질(LDL), 및 고밀도 지질단백질(HDL)을 포함하는 지질단백질들에 의해 동물의 혈액 혈장 내에서 수송되어야만 한다. "혈장 콜레스테롤"은 혈장 또는 혈청 속에 존재하는 에스테르화된 모든 지질단백질들(VDL, IDL, LDL, HDL) 및/또는 비-에스테르화된 콜레스테롤의 합을 말한다.
"콜레스테롤 흡수 억제제"는 식이로부터 수득된 외인성 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 제제를 의미한다.
"공-투여(co-administration)"는 개체에게 2개 이상의 제제들을 투여함을 의미한다. 2개 이상의 제제들은 단일의 약제학적 조성물일 수 있거나, 별도의 약제학적 조성물들일 수 있다. 2개 이상의 제제들 각각은 동일하거나 상이한 투여 경로들을 통해 투여될 수 있다. 공-투여는 병행 또는 순차적 투여를 포함한다.
"상보성"은 제1 핵산 및 제2 핵산의 핵염기들 사이의 쌍화 능력(capacity for pairing)을 의미한다. 특정의 구현예들에서, 제1 및 제2 핵산 사이의 상보성은 2개의 DNA 가닥들 사이, 또는 2개의 RNA 가닥들 사이, 또는 DNA와 RNA 가닥 사이일 수 있다. 특정의 구현예들에서, 하나의 가닥 상의 핵염기들 중 일부는 다른 가닥 위의 상보성 수소 결합과 일치한다. 특정 구현예들에서, 하나의 가닥 위의 핵염기들 모두는 다른 가닥 위의 상보성 수소 결합 염기와 일치한다. 특정의 구현예들에서, 제1 핵산은 안티센스 화합물이고, 제2 핵산은 표적 핵산이다. 특정의 이러한 구현예들에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 제1 핵산이고 표적 핵산은 제2 핵산이다.
"컨스트레인된(constrained) 에틸" 또는 "cEt"는 4'와 2' 탄소 원자들 사이의 메틸(메틸렌옥시)(4'-CH(CH3)-O-2')브릿지를 포함하는 푸라노실 당을 갖는 바이사이클릭 뉴클레오사이드를 말한다.
"컨스트레인된 에틸 뉴클레오사이드"(또한 cEt 뉴클레오사이드)는 4'-CH(CH3)-O-2'브릿지를 포함하는 바이사이클릭 당 잔기를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
"연속된 핵염기들"은 서로에 바로 인접한 핵염기들을 의미한다.
"교차-반응성"은 하나의 핵산 서열을 표적화하는 올리고머성 화합물이 상이한 핵산 서열에 하이브리드화할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 일부 예들에서 사람 apo(a)를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 다른 종들로부터의 apo(a)와 교차-반응할 수 있다. 올리고머성 화합물이 이의 지정된 표적 이외의 핵산 서열과 교차-반응하는지 여부는, 화합물이비-표적 핵산 서열과 함께 갖는 상보성의 정도에 좌우된다. 올리고머성 화합물과 비-표적 핵산 사이의 상보성이 커질수록, 올리고머성 화합물이 핵산과 교차-반응하게 될 경향이 더 커진다.
"치유"는 건강을 회복하는 방법 또는 병을 위한 처방된 치료를 의미한다.
"관상 동맥성 심장 질병(CHD)"은, 종종 죽상경화증의 결과가 되는, 심장에 혈액과 산소를 공급하는 작은 혈관들을 협소하게 만드는 것을 의미한다.
"데옥시리보뉴클레오타이드"는 뉴클레오타이드의 당 부분의 2' 위치에서 수소를 갖는 뉴클레오타이드를 의미한다. 데옥시리보뉴클레오타이드들은 다양한 치환체들 중의 어느 하나로 개질될 수있다.
"진성 당뇨병" 또는 "당뇨병"은 불충분한 수준들의 인슐린 또는 감소된 인슐린 민감성으로부터 초래되는 장애가 있는 대사 및 비정상적으로 높은 혈당(고혈당증)을 특징으로 하는 증후군이다. 특징적인 증상들은 고 혈당 수준들로 인한 과도한 뇨 생산(다뇨증), 증가된 배뇨작용을 보충하기 위해 시도되는 과도한 갈증 및 증가된 유체 섭취(조갈증), 눈의 광학에 있어서 고 혈당 효과들로 인한 흐릿한 눈, 설명되지 않는 체중 감소, 및 무기력 상태이다.
"당뇨병성 이상지질혈증" 또는 "이상지질혈증을 지닌 제2 당뇨병들"은 제2형 당뇨병들, 감소된 HDL-C, 상승된 트리글리세라이드들(TG), 및 상승된 작은, 조밀한 LDL 입자들에 의해 특징화되는 상태를 의미한다.
"희석제"는 약리학적 활성을 결여하고 있지만, 약제학적으로 필수적이거나 바람직한 조성물 속의 성분을 의미한다. 예를 들어, 주사된 조성물 속의 희석제는 액체, 예를 들면, 염수 용액일 수 있다.
"이상지질혈증"은 지질 및/또는 지질단백질 과생산 또는 결핍을 포함하는, 지질 및/또는 지질단백질 대사의 장애을 말한다. 이상지질혈증들은 유미지립, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드들과 같은 지질들, 및 또한 저-밀도 지질단백질(LDL) 콜레스테롤과 같은 지질단백질들의 상승으로 나타날 수 있다.
"용량 단위(dosage unit)"는, 약제학적 제제가 제공되는 형태, 예를 들면, 상기 분야에 공지된 필제, 정제, 또는 다른 용량 단위를 의미한다. 특정 구현예들에서, 용량 단위는 동결건조된 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 함유하는 바이알이다. 특정 구현예들에서, 용량 단위는 재구성된 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 함유하는 바이알이다.
"투여량(dose)"은 단일 투여 시, 또는 지정된 기간 내에 제공된 약제학적 제제의 구체적인 양을 의미한다. 특정의 구현예들에서, 투여량은 1회, 2회, 또는 그 이상의 거환제들(boluses), 정제들, 또는 주사제들로 투여될 수 있다. 예를 들면, 피하 투여가 바람직한 특정 구현예들에서, 바람직한 투여량은 1회 주사에 의해 용이하게 추천되지 않는 용적을 필요로 하므로, 2회 이상의 주사들을 사용하여 바람직한 투여량을 달성할 수 있다. 특정 구현예들에서, 약제학적 제제는 연장된 기간에 걸쳐 또는 연속적으로 주입에 의해 투여된다. 투여량들은 1시간, 1일, 1주, 또는 1개월당 약제학적 제제의 양으로 기술될 수 있다. 투여량들은 또한 mg/kg 또는 g/kg으로 기술될 수 있다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 상기 제제를 필요로 하는 개체에서 바람직한 생리학적 결과를 유발하는데 충분한 활성 약제학적 제제의 양을 의미한다. 유효량은 치료될 개체의 건강 및 물리적 상태, 치료될 개체들의 분류학적 그룹, 조성물의 제형, 개체의 의학적 상태의 평가, 및 다른 관련 인자들에 따라 개체들 중에서 변할 수 있다.
"완전한 상보성" 또는 "100% 상보성"은 제1 핵산의 핵염기 서열의 각각의 핵염기가 제2 핵산의 핵염기 서열내의 상보성 핵염기를 가짐을 의미한다. 특정의 구현예들에서, 제1 핵산은 안티센스 화합물이고 제2 핵산은 표적 핵산이다.
"푸라노실"은 4개의 탄소 원자들 및 1개의 산소 원자를 포함하는 5-원 환을 포함하는 구조를 의미한다.
"갭머(Gapmer)"는 RNaseH 절단을 지지하는 다수의 뉴클레오사이드들을 갖는 내부 영역이 하나이상의 뉴클레오사이드들을 갖는 외부 영역들 사이에 위치하고, 여기서, 내부 영역을 포함하는 뉴클레오사이드들이 외부 영역들을 포함하는 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드들과는 화학적으로 상이한 키메라 안티센스 화합물을 의미한다. 내부 영역은 "갭(gap)"으로 언급될 수 있으며 외부 영역들은 "윙들(wings)"로 언급될 수 있다.
"갭-확장된(Gap-widened)"은 1 내지 6개의 뉴클레오사이드들을 갖는 5' 및 3' 윙 분절들 사이에 및 바로 인접하여 위치하는 12개 이상의 연속된 2'-데옥시리보뉴클레오사이드들의 갭 분절을 갖는 키메라 안티센스 화합물을 의미한다.
"글루코스"는 에너지원 및 염증성 중간체로서 세포들에 의해 사용된 단당류이다. "혈장 글루코스"는 혈장 속에 존재하는 글루코스를 말한다.
"고밀도 지질단백질-C" 또는 "HDL-C"는 고밀도 지질단백질 입자들과 관련된 콜레스테롤을 의미한다. 혈청(또는 혈장) 속의 HDL-C의 농도는 전형적으로 mg/dL 또는 nmol/L로 정량화된다. "혈청 HDL-C" 및 "혈장 HDL-C"는 혈청 및 혈장 속의 HDL-C 각각을 의미한다.
"HMG-CoA 리덕타제 억제제"는 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 및 심바스타틴과 같은, 효소 HMG-CoA 리덕타제의 억제를 통해 작동하는 제제이다.
"하이브리드화"는 상보성 핵산 분자들의 어닐링(annealing)을 의미한다. 특정 구현예들에서, 상보성 핵산 분자들은 안티센스 화합물 및 표적 핵산을 포함한다.
"고콜레스테롤혈증"은 성인들에서 고 콜레스테롤의 치료의 검출, 평가의 국립 콜레스테롤 교육 프로그램(National Cholesterol Educational Program: NCEP)의 전문가 패널 보고서의 안내들에 따라, 상승된 콜레스테롤 또는 순환하는(혈장) 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤에 의해 특징화되는 상태를 의미한다[참조: Arch. Int. Med. (1988) 148, 36-39].
"고지질혈증" 또는 "고지방혈증"은 상승된 혈청 지질들 또는 순환하는(혈장) 지질들에 의해 특징화되는 상태이다. 상기 상태는 지방들의 비정상적으로 높은 농도를 나타낸다. 순환하는 혈액 속에서 지질 분획들은 콜레스테롤, 저밀도 지질단백질들, 초저밀도 지질단백질들, 유미지립들 및 트리글리세라이드들이다. 고지질혈증들의 프레드릭슨 분류(Fredrickson classification)는 TG의 패턴에 의해 측정되는 것으로서, TG 및 콜레스테롤이 풍부한 지질단백질 입자들의 양식을 근거로 하며 고중성지방혈증과 같은 고지질혈증들의 주요 원인들을 특징화하는데 일반적으로 사용된다[참조: Fredrickson 및 Lee, Circulation, 1965, 31:321-327; Fredrickson 등, New Eng J Med, 1967, 276 (1): 3442].
"고중성지방혈증"은 상승된 트리글리세라이드 수준들에 의해 특징화된 상태를 의미한다. 이의 병인은 1차적(즉, 유전적 원인들) 및 2차적(대사 증후군/인슐린 내성, 비만, 물리적 불활성, 흡연, 과도한 알코올 및 탄수화물들이 매우 높은 식이와 같은 다른 잠재적인 원인들) 또는, 가장 흔히는 둘 다의 조합을 포함한다[참조: Yuan 등. CMAJ, 2007, 176:1113-1120].
"대사 또는 심혈관 질병을 지닌 동물을 확인하거나" 또는 "선택하는"은 대사 질병, 심혈관 질병, 또는 대사 증후군으로 되기 쉽거나 이로써 진단된 피검자를 확인하거나 선택하거나, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고혈압 증가된 인슐린 내성, 감소된 인슐린 민감성, 정상을 초과하는 체중, 및/또는 정상을 초과하는 체지방 함량 또는 이의 어떠한 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는 대사 질병, 심혈관 질병, 또는 대사 증후군의 어떠한 증상도 갖는 피검자를 확인하거나 선택함을 의미한다. 이러한 확인은 혈청 또는 순환하는(혈장) 콜레스테롤을 측정하고, 혈청 또는 순환하는(혈장) 혈액-글루코스를 측정하며, 혈청 또는 순환하는(혈장) 트리글리세라이드들을 측정하고, 혈압을 측정하며, 체지방 함량을 측정하고, 체중을 측정하는 등과 같은 표준 임상 시험들 또는 평가들을 포함하나, 이에 한정되지 않는 어떠한 방법으로도 달성할 수 있다.
"개선된 심혈관 결과"는 심혈관 부작용들의 발생, 또는 이의 위험에 있어서의 감소를 의미한다. 심혈관 부작용들의 예들은 사망, 재 경색, 뇌졸중, 심장성 쇼크, 폐 부종, 심장 정지, 및 심방 율동부정을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"바로 근접한"은 바로 근접한 요소들, 예를 들면, 영역들, 분절들, 뉴클레오타이드들 및/또는 뉴클레오사이드들 사이에 개재된 요소들이 없음을 의미한다.
"증가하는 HDL" 또는 "상승하는 HDL"은 어떠한 화합물도 투여되지 않은 동물에서 HDL 수준과 비교하여, 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 투여 후 동물에서 HDL 수준의 증가를 의미한다.
"개체" 또는 "피검자" 또는 "동물"은 치료 또는 치료요법을 위해 선택된 사람 또는 비-사람동물을 의미한다.
"이를 필요로 하는 개체"는 이러한 치료 또는 치료요법이 요구되는 치료 또는 치료요법을 위해 선택된 사람 또는 비-사람 동물을 말한다.
"유도하다", "억제하다", "강화시키다", "상승하다", "증가하다", "하락하다, "감소하다" 등은 2개의 상태들 사이의 정량적 차이들을 나타낸다. 예를 들면, "apo(a)의 활성 또는 발현을 억제하는데 효과적인 양"은, 치료된 시료에서 apo(a)의 활성 또는 발현의 수준이 치료되지 않은 시료에서 apo(a) 활성 또는 발현의 수준과는 상이할 것임을 의미한다. 이러한 용어들은 예를 들면, 발현의 수준들, 및 활성의 수준들에 적용된다.
"염증성 상태"는 염증을 생성하는 질병, 질병 상태, 증후군, 또는 다른 상태를 말한다. 예를 들면, 류마티스 관절염 및 간 섬유증은 염증 상태들이다. 염증 상태들의 다른 예들은 패혈증, 심근 허혈/재관류 손상, 성인 호흡곤란 증후군, 신염, 이식거부, 염증성창자병, 다발경화증, 동맥경화증, 죽상경화증 및 혈관염을 포함한다.
"발현 또는 활성을 억제하는"은 RNA 또는 단백질의 발현 또는 활성의 감소 또는 차단을 말하며, 발현 또는 활성의 전체적인 제거를 필수적으로 나타내지는 않는다.
"인슐린 내성"은, 인슐린의 정상적인 양들이 지방, 근육 및 간 세포들로부터의 정상적인 인슐린 반응을 생산하는데 부적절한 상태로서 정의된다. 지방 세포들에서 인슐린 내성은 혈액 혈장 속의 유리 지방산들을 상승시키는, 저장된 트리글리세라이드들의 가수분해를 초래한다. 근육에서 인슐린 내성은 글루코스 흡수를 감소시키는 반면 간에서 인슐린 내성은 글루코스 저장을 감소시키고, 둘 다의 효과들은 혈액 글루코스를 상승시키기 위해 제공된다. 인슐린 내성으로 인한 인슐린 및 글루코스의 고 혈장 수준들은 흔히 대사 증후군 및 제2형 당뇨병들을 초래한다.
"인슐린 민감성"은 개체가 글루코스를 효과적으로 진행시키는 방법의 척도이다. 고 인슐린 민감성을 갖는 개체는 글루코스를 효과적으로 진행시키는 반면 저 인슐린 민감성을 갖는 개체는 글루코스를 효과적으로 진행시키지 않는다.
"뉴클레오사이드간 연결"은 뉴클레오사이드들 사이의 화학적 결합을 말한다.
"정맥내 투여"는 정맥내로의 투여를 의미한다.
"연결된 뉴클레오사이드들"은 함께 결합된 근접한 뉴클레오사이드들을 의미한다.
"지질-저하"는 피검자에서 하나 이상의 지질들(예를 들면, LDL, VLDL)에 있어서의 감소를 의미한다. "지질-상승"은 피검자에서 지질(예를 들면, HDL)에 있어서의 증가를 의미한다. 지질-저하 또는 지질-상승은 시간에 걸쳐 하나 이상의 투여량들과 함께 발생할 수 있다.
"지질-저하 치료요법" 또는 "지질 저하제"는 피검자에서 하나 이상의 지질들을 감소시키기 위해피검자에게 제공된 치료학적 요법을 의미한다. 특정 구현예들에서, 지질-저하 치료요법은 피검자에서 apo(a), CETP, apoB, 총 콜레스테롤, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, 비-HDL-C, 트리글리세라이드들, 작은 밀도 LDL 입자들, 및 Lp(a) 중의 하나 이상을 감소시키기 위해 제공된다. 지질-저하 치료요법의 예들은 apoB 억제제들, 스타틴들, 피브레이트들 및 MTP 억제제들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
VLDL, LDL 및 HDL과 같은 "지질단백질"은 혈청, 혈장 및 림프에서 발견된 단백질들의 그룹을 말하며 지질 수송을 위해 중요하다. 각각의 지질단백질의 화학 조성은 예를 들면, HDL이 단백질 대 지질의 보다 높은 비를 가지지만, VLDL은 단백질 대 지질의 보다 낮은 비를 가진다는 점에서 상이하다.
"Lp(a)"는 apo(a) 및, apoB를 함유하는 LDL 유사 입자를 포함한다. apo(a)는 이황화물 결합에 의해 apoB에 연결된다.
"저밀도 지질단백질-콜레스테롤 (LDL-C)"은 저밀도 지질단백질 입자들 속에 운반된 콜레스테롤을 의미한다. 혈청(또는 혈장) 속의 LDL-C의 농도는 전형적으로 mg/dL 또는 nmol/L로 정량화된다. "혈청 LDL-C" 및 "혈장 LDL-C"는 혈청 및 혈장 속의 LDL-C를 각각 의미한다.
"주요 위험 인자들"은 특수 질병 또는 상태에 대한 고 위험에 기여하는 인자들을 말한다. 특정의 구현예들에서, 관상 심장병에 대한 주요 위험 인자들은 흡연, 고혈압, 고 LDL, 저 HDL-C, 관상 심장병의 가족력, 연령, 및 본원에 기재된 다른 인자들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"대사 장애" 또는 "대사 질병"은 대사 기능에 있어서 변경 또는 방해에 의해 특징화되는 상태를 말한다. "물질대사" 및 "대사"는 상기 분야에 잘 공지된 용어들이며 일반적으로 살아있는 유기체 내에서 발생하는 생화학적 공정들의 전체 범위를 포함한다. 대사 장애들은 고혈당증, 전당뇨병들, 당뇨병들(제1 형 및 제2 형), 비만, 인슐린 내성, 제2 형 당뇨병으로 인한 대사 증후군 및 이상지질혈증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"대사 증후군"은 물질대사 기원의 지질 및 비-지질 심혈관 위험 인자들의 집단화에 의해 특징화되는 상태를 의미한다. 특정의 구현예들에서, 대사 증후군은 다음 인자들: 남성들에서 102 cm 이상 및 여성들에서 88 cm 이상의 허리둘레; 적어도 150 mg/dL의 혈청 트리글리세라이드; 남성들에서 40 mg/dL 미만 또는 여성들에서 50 mg/dL 미만의 HDL-C; 적어도 130/85 mmHg의 혈압; 및 적어도 110 mg/dL의 공복 글루코스 중 어느 3개의 존재로 확인된다. 이들 결정인자들은 임상 실무에서 용이하게 측정될 수 있다(참조: JAMA, 2001, 285: 2486-2497).
"미스매치(Mismatch)" 또는 "비-상보성 핵염기"는, 제1 핵산의 핵염기가 제2 핵산 또는 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 쌍을 이룰 수 없는 경우를 말한다.
"복합 이상지질혈증"은 상승된 콜레스테롤 및 상승된 트리글리세라이드들에 의해 특징화되는 상태를 의미한다.
"변형된 뉴클레오사이드간 연결"은 천연적으로 존재하는 뉴클레오사이드간 결합(즉, 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 결합)으로부터의 치환 또는 어떠한 변화를 말한다. 예를 들면, 포스포로티오에이트 연결은 변형된 뉴클레오사이드간 연결이다.
"변형된 핵염기"는 아데닌, 사이토신, 구아닌, 티미딘, 또는 우라실 이외의 어떠한 핵염기를 말한다. 예를 들면, 5-메틸사이토신은 변형된 핵염기이다. "변형되지 않은 핵염기"는 퓨린 염기들 아데닌(A) 및 구아닌(G), 및 피리미딘 염기들 티미딘(T), 사이토신(C), 및 우라실(U)을 의미한다.
"변형된 뉴클레오사이드"는 적어도 하나의 변형된 당 잔기, 및/또는 변형된 핵염기를 갖는 뉴클레오사이드를 의미한다.
"변형된 뉴클레오타이드"는 적어도 하나의 변형된 당 잔기, 변형된 뉴클레오사이드간 연결 및/또는 변형된 핵염기를 갖는 뉴클레오타이드를 의미한다.
"변형된 올리고뉴클레오타이드"는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
"변형된 당"은 천연 당으로부터의 치환 또는 변화를 말한다. 예를 들면, 2'-O-메톡시에틸 변형된 당은 변형된 당이다.
"MOE 뉴클레오사이드"는 2'-위치에서 MOE를 포함하는 2'-치환된 당 잔기를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
"모티프(Motif)"는 안티센스 화합물내 화학적으로 상이한 영역들의 양식을 의미한다.
"천연적으로 존재하는 뉴클레오사이드내 연결"은 3' 내지 5' 포스포디에스테르 연결을 의미한다.
"천연 당 잔기"는 DNA (2'-H) 또는 RNA (2'-OH)내에서 발견된 당을 의미한다.
"핵산"은 단량체성 뉴클레오타이드들로 구성된 분자들을 말한다. 핵산은 리보핵산들(RNA), 데옥시리보핵산들(DNA), 단일가닥 핵산들(ssDNA), 이중가닥 핵산들(dsDNA), 소 간섭 리보핵산(small interfering ribonucleic acid: siRNA)들, 및 마이크로RNA(miRNA)들을 포함한다. 핵산은 또한 단일 분자내 이들 요소들의 특정 조합을 포함할 수 있다.
"핵염기"는 또 다른 핵산의 염기와 쌍을 이룰 수 있는 헤테로사이클릭 잔기를 의미한다.
"핵염기 상보성"은 또 다른 핵염기와 염기쌍을 형성할 수 있는 핵염기를 말한다. 예를 들면, DNA에서, 아데닌(A)는 티미딘(T)에 대해 상보성이다. 예를 들면, RNA에서, 아데닌(A)은 우라실(U)에 대해 상보성이다. 특정의 구현예들에서, 상보성 핵염기는 이의 표적 핵산의 핵염기와 염기 쌍을 형성할 수 있는 안티센스 화합물의 핵염기를 말한다. 예를 들어, 안티센스 화합물의 특정 위치에서 핵염기가 표적 핵산의 특정 위치에서 핵염기와 수소결합할 수 있는 경우, 상기 올리고뉴클레오타이드 및 표적 핵산은 상기 핵염기 쌍에서 상보성인 것으로 고려된다.
"핵염기 서열"은 특정의 당, 연결, 또는 핵염기 변형과는 독립적인 연속적인 핵염기들의 순서를 의미한다.
"뉴클레오사이드"는 당에 연결된 핵염기를 의미한다.
"뉴클레오사이드 모사체(mimetic)"는 당 또는 당과 염기를 대체시키는데 사용된 구조물들을 포함하며, 올리모머성 화합물의 하나 이상의 위치들에서 연결을 필수적으로 포함하지 않는데, 예를 들면, 모르폴리노, 사이클로헥세닐, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐을 갖는 뉴클레오사이드 모사체들, 비-푸라노즈 당 단위들과 같은 비사이클로 또는 트리사이클로 당 모사체들을 포함한다.
"뉴클레오타이드"는 뉴클레오사이드의 당 부위에 공유결합으로 연결된 포스페이트 그룹을 갖는 뉴클레오사이드를 의미한다.
"뉴클레오타이드 모사체"는, 예를 들면 펩타이드 핵산들 또는 모르폴리노들(-N(H)-C(=O)-O- 또는 다른 비-포스포디에스테르 연결에 의해 연결된 모르폴리노들)과 같은 올리고머성 화합물의 하나 이상의 위치들에서 뉴클레오사이드 및 연결을 대체하는데 사용된 구조들을 포함한다.
"올리고머성 화합물" 또는 "올리고머"는 핵산 분자의 영역에 하이브리드화할 수 있는 연결된 단량체성 소단위들의 중합체를 의미한다. 특정의 구현예들에서, 올리고머성 화합물들은 올리고뉴클레오사이드들이다. 특정의 구현예들에서, 올리고머성 화합물들은 올리고뉴클레오타이드들이다. 특정의 구현예들에서, 올리고머성 화합물들은 안티센스 화합물들이다. 특정의 구현예들에서, 올리고머성 화합물들은 안티센스 올리고뉴클레오타이드들이다. 특정의 구현예들에서, 올리고머성 화합물들은 키메라 올리고뉴클레오타이드들이다.
"올리고뉴클레오타이드"는, 이들 각각이 서로 독립적으로 변형될 수 있거나 변형될 수 없는, 연결된 뉴클레오사이드들의 중합체를 의미한다.
"비경구 투여"는 주사 또는 주입을 통한 투여를 의미한다. 비경구 투여는 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여, 또는 두개내 투여, 예를 들면, 척추강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 투여는 연속적, 장기간, 단기간 또는 간헐적일 수 있다.
"펩타이드"는 적어도 2개의 아미노산들을 아미드 결합들로 연결시켜 형성된 분자를 의미한다. 펩타이드는 폴리펩타이드들 및 단백질들을 말한다.
"약제학적 제제"는 개체에게 투여되는 경우 치료학적 이익을 제공하는 물질을 의미한다. 예를 들면, 특정의 구현예들에서, apo(a)에 표적화된 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 약제학적 제제이다.
"약제학적 조성물" 또는 "조성물"은 개체에게 투여하기에 적합한 물질들의 혼합물을 의미한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 하나 이상이 활성제들 및 약제학적 담체, 예를 들면, 멸균 수용액을 포함할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 담체"는 화합물의 구조를 방해하지 않는 매질 또는 희석제를 의미한다. 특정의 이러한 담체들은 약제학적 조성물들을 예를 들면, 피검자가 경구 섭취하기 위한 정제들, 환제들, 당의제들, 캅셀제, 액제들, 겔제들, 시럽제들, 슬러리제들, 현탁제 및 로젠지제들로서 제형화할 수 있다. 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 담체는 멸균 수용액일 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 용매화물들, 수화물들, 에스테르들, 에스테르들, 전구약물들(prodrugs), 다형체들, 이성체들, 동위원소적으로 표지된 변이체들, 약제학적으로 허용되는 염들과 같은 본원에 기술된 화합물들의 유도체들 및 상기 분야에 공지된 다른 유도체들을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염들"은 안티센스 화합물들의 생리학적으로 및 약제학적으로 허용되는 염들, 즉, 모 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하고 이에 대한 바람직하지 않은 독성 효과들을 제공하지 않는 염들을 의미한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 또는 "염"은 무기 또는 유기산들 및 염기들을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 무-독성 산들 또는 염기들로부터 제조된 염을 포함한다. 본원에 기술된 화합물들의 "약제학적으로 허용되는 염들"은 상기 분야에 잘 공지된 방법들로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염들의 고찰을 위해서는 문헌[참조: Stahl 및 Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)을 참조한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들의 나트륨 염들은 유용하며 사람들에 대한 치료학적 투여를 위해 잘 허용된다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물들은 나트륨 염의 형태이다.
"포스포로티오에이트 연결"은 뉴클레오사이드들 사이의 연결을 의미하며, 여기서 포스포디에스테르 결합은 브릿지되지 않은 산소 원자들 중 하나를 황 원자로 대체함으로써 변형된다. 포스포로티오에이트 연결(P=S)은 변형된 뉴클레오사이드간 연결이다.
"부위"는 핵산의 연속된(즉, 연결된) 핵염기들의 정의된 수들 의미한다. 특정의 구현예들에서, 부위는 표적 핵산의 연속된 핵염기들의 정의된 수이다. 특정의 구현예들에서, 부위는 안티센스 화합물의 연속된 핵염기들의 정의된 수이다.
"예방하다" 또는 "예방하는"은 수 분으로부터 무한의 기간 동안 질병, 장애, 또는 상태의 발병 또는 발달을 지연시키거나 미연에 방지하는 것을 말한다. 방지는 또한 질병, 장애, 또는 상태의 발달 위험을 감소시키는 것을 의미한다.
"전구약물"은 내인성 효소들 또는 다른 화학물질들 또는 상태들의 작용에 의해 신체 또는 이의 세포들내에서 활성형(즉, 약물)으로 전환되는 불활성 형으로 제조되는 치료제를 의미한다.
"상승"은 양에 있어서의 증가를 의미한다. 예를 들어, 혈장 HDL 수준들을 상승시키는 것은 혈장 속에서 HDL의 양을 증가시키는 것을 의미한다.
"감소시키다"는 보다 적은 정도, 크기, 양 또는 수로 강하시킴을 의미한다. 예를 들어, 혈장 트리글리세라이드 수준들로 감소시키는 것은 혈장 속의 트리글리세라이드의 양을 강하시키는 것을 의미한다.
"영역" 또는 "표적 영역"은 적어도 하나의 확인가능한 구조, 기능, 또는 특성을 갖는 표적 핵산의부위로 정의된다. 예를 들어, 표적 영역은 3' UTR, 5' UTR, 엑손, 인트론, 엑손/인트론 연결, 암호화 영역, 해독 개시 영역, 해독 종결 영역, 또는 다른 정의된 핵산 영역을 포함할 수 있다. apo(a)에 대해 구조적으로 정의된 영역들은 NCBI와 같은 서열 데이터베이스들로부터의 수탁 번호에 의해 수득될 수 있으며 이러한 정보는 참조로 본원에 혼입된다. 특정의 구현예들에서, 표적 영역은 표적 영역내 하나의 표적 분절의 5' 표적 부위로부터 표적 영역내 다른 표적 분절의 3' 표적 부위까지의 서열을 포함할 수 있다.
"리보뉴클레오타이드"는 뉴클레오타이드의 당 부위의 2' 위치에서 하이드록시를 갖는 뉴클레오타이드를 의미한다. 리보뉴클레오타이드들은 다양한 치환체들 중 어느 것으로 변형될 수 있다.
"제2 제제" 또는 "제2 치료제"는 "제1 제제"와 조합될 수 있는 제제를 의미한다. 제2 치료제는 apo(a) 또는 apoB를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 제2 제제는 또한 항- apo(a) 항체들, apo(a) 펩타이드 억제제들, 콜레스테롤 저하제들, 지질 저하제들, 글루코스 저하제들 및 소염제들을 포함할 수 있다.
"분절들"은 핵산내에서 영역들의 보다 작은, 소-부위들로 정의된다. . 달리는, "출발 부위"는 표적 분절의 5'-최대 뉴클레오타이드를 말할 수 있고 "정지 부위"는 표적 분절의 3'-최대 뉴클레오타이드를 말한다. 표적 분절은 또한 하나의 서열의 "출발 부위"에서 시작할 수 있으며 다른 서열의 "종결 부위"에서 끝난다.
본원에서 교시된 안티센스 올리고뉴클레오타이드들 또는 표적 핵산들의 "단축된" 또는 "트렁케이트된(truncated)" 버전들은 결실된 1개, 2개 이상의 뉴클레오사이드들을 갖는다.
"부작용들"은 바람직한 효과들 이외에 치료에 기여할 수 있는 생리학적 반응들을 의미한다. 특정의 구현예들에서, 부작용들은 주사 부위 반응들, 간 기능 시험 비정상들, 신장 기능 비정상들, 간 독성, 신장 독성, 중추 신경계 비정상들, 근장애들, 및 권태감을 포함한다. 예를 들어, 혈청 속의 증가된 아미노트랜스퍼라제 수준들은 간 독성 또는 간 기능 이상을 나타낼수 있다. 예를 들어, 증가된 빌리루빈은 간독성 또는 간 기능 이상을 나타낼 수 있다.
"단일가닥 올리고뉴클레오타이드"는 상보성 가닥에 하이브리드화하지 않는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
"특이적으로 하이브리드화가능한"은, 특이적인 결합이 바람직한 조건들 하에서, 즉 생체내 분석들 및 치료학적 치료들의 경우에 생리학적 조건들하에서 비-표적 핵산들에 있어 최소 효과들을 나타내거나 효과들을 나타내지 않으면서 바람직한 효과를 유도하기에 충분한 정도의 표적 핵산에 대한 상보성을 갖는 안티센스 화합물을 말한다.
"스타틴"은 HMG-CoA 리덕타제의 활성을 억제하는 제제를 의미한다.
"피하 투여"는 피부 바로 아래의 투여를 의미한다.
"피검자"는 치료 또는 치료요법을 위해 선택된 사람 또는 비-사람 동물을 의미한다.
"당 잔기"는 뉴클레오사이드의 천연적으로 존재하는 당 잔기 또는 변형된 당 잔기를 의미한다.
"심혈관 질병 또는 장애의 증상"은 심혈관 질병 또는 장애으로부터 발생하고 이를 동반하며 이의 징후로서 제공되는 현상을 의미한다. 예를 들어, 협심증; 흉통; 호흡의 단축; 심계항진; 무력증; 현기증; 오심; 발한; 심계항진; 빈맥; 서맥; 부정맥; 심방세동; 하지 팽윤; 청색증; 피로; 실신; 안면의 무감각; 사지들의 무감각; 근육들의 파행 또는 경련; 복부의 팽만; 또는 열은 심혈관 질병 또는 장애의 증상들이다.
"표적화" 또는 "표적화된"은 표적 핵산에 특이적으로 하이브리드화하여 바람직한 효과를 유도하게 될 안티센스 화합물의 설계 및 선택 공정을 의미한다.
"표적 핵산," "표적 RNA," 및 "표적 RNA 전사체" 모두는 안티센스 화합물들에 의해 표적화될 수 있는 핵산을 말한다.
"치료학적 유효량"은 개체에게 치료학적 이익을 제공하는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
"치료학적 생활방식 변화"는 저지방/지방조직 덩어리 및/또는 콜레스테롤로 의도된 생활방식 변화들을 의미한다. 이러한 변화는 심장병으로 발달하는 위험을 감소시킬 수 있으며, 총 1일 열량들, 총 지방, 포화 지방, 다불포화 지방, 일불포화 지방, 탄수화물, 단백질, 콜레스테롤, 불용성 섬유의 식이적 섭취에 대한 권고사항들, 및 또한 물리적 활성에 대한 권고사항들을 포함할 수 있다.
"치료하다" 또는 "치료하는"은 본원에 기술된 화합물을 투여하여 질병, 장애, 또는 상태를 변경 또는 개선시키는 것을 말한다.
"트리글리세라이드" 또는 "TG"는 3개의 지방산 분자들과 결합된 글리세롤로 이루어진 중성 지방 또는 지질을 의미한다.
"제2 형 당뇨병"(또한 "제2 형 진성 당뇨병", "진성 당뇨병 제2 형", "비-인슐린-의존성 당뇨병", "NIDDM", "비만 관련 당뇨병", 또는 "성인-발병 당뇨병"으로 또한 공지됨)은 인슐린 내성, 상대적인 인슐린 결핍증, 및 고혈당증에 의해 주로 특징화되는 대사 장애이다.
"변형되지 않은 뉴클레오타이드"는 천연적으로 존재하는 핵염기들, 당 잔기들, 및 뉴클레오사이드내 연결들로 구성된 뉴클레오타이드를 의미한다. 특정 구현예들에서, 변형되지 않은 뉴클레오타이드는 RNA 뉴클레오타이드(즉, β-D-리보뉴클레오사이드들) 또는 DNA 뉴클레오타이드(즉, β-D-데옥시리보뉴클레오사이드)이다.
"윙 분절(wing segment)"은 변형되어 올리고뉴클레오타이드에 향상된 억제 활성, 표적 핵산에 대한 증가된 결합 친화성, 또는 생체내 뉴클레아제들에 의한 분해에 대한 내성과 같은 특성들을 부여하기 위해 변형된 1개 또는 다수의 뉴클레오사이드들을 의미한다.
특정의 구현예들
특정의 구현예들은 apo(a) mRNA 및 단백질 발현을 감소시키기 위한 화합물들 및 방법들을 제공한다. 특정의 구현예들에서, 화합물은 apo(a) 관련된 질병을 치료하거나, 예방하거나, 완화시키기 위한 apo(a) 특이적인 억제제이다. 특정의 구현예들에서, 화합물은 apo(a)를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다.
특정의 구현예들은 Lp(a) 수준들을 감소시키기 위한 화합물들 및 방법들을 제공한다. 특정의 구현예들에서, 화합물은 Lp(a) 관련 질병을 치료하거나, 예방하거나, 완화시키기 위한 apo(a) 특이적인 억제제이다. 특정의 구현예들에서, 화합물은 apo(a)를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다.
특정의 구현예들은 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정의 구현예들에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 15 내지 30개, 18 내지 24개, 19 내지 22개, 13 내지 25개, 14 내지 25개, 15 내지 25개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진다. 특정의 구현예들에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 적어도 23개, 적어도 24개, 적어도 25개, 적어도 26개, 적어도 27개, 적어도 28개, 적어도 29개 또는 30개의 연결된 뉴클레오사이드들을 포함한다. 특정의 구현예들에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진다.
특정의 구현예들은 서열번호 1 내지 4 중 어느 것의 동일한 길이 부위에 대해 상보성인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들을 포함하는 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정의 구현예들은 표 3 내지 13 및 표 28 내지 30에 나타낸 표적 분절들 중 어느 것의 동일한 길이의 부분에 대해 상보성인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들을 포함하는 apo(a) 분절을 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 표들에서, "출발 부위"는 표적 분절의 5'-최대 뉴클레오타이드를 말하고 "정지 부위"는 표적 분절의 3'-최대 뉴클레오타이드를 말한다. 표적 분절은 표들 내에 나열된 각각의 서열의 출발 부위로부터 정지 부위의 범위일 수 있다. 달리는, 표적 분절은 하나의 서열의 출발 부위로부터의 범위일 수 있으며 다른 서열의 정지 부위에서 끝난다. 예를 들면, 표 5에 나타낸 바와 같이, 표적 분절은 출발 부위, 3901 내지 3920번으로부터 서열 번호 58의 정지 부위의 범위일 수 있다. 또 다른 예에서, 표 5에 나타낸 바와 같이, 표적 분절은 3900 내지 3923번, 즉 서열 번호 57의 출발 부위로부터 서열 번호 61의 정지 부위의 범위일 수 있다.
특정의 구현예들은 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열 번호 1 내지 4 중 어느 것에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 상보성이다. 특정의 구현예들은 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 표 3 내지 13 및 표 28 내지 30에 나타낸 표적 분절들 중 어느 것에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 상보성이다.
특정의 구현예들은 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 1의 핵염기들 3901 내지 3920번의 동일한 길이의 부위에 대해 상보성인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열 번호 1에 대해 적어도 80% 상보성이다.
특정의 구현예들은 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 1의 핵염기들 3900 내지 3923번의 동일한 길이의 부위에 대해 상보성인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 적어도 23개, 적어도 24개, 적어도 25개, 적어도 26개, 적어도 27개, 적어도 28개, 적어도 29개 또는 30개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열 번호 1에 대해 적어도 80% 상보성이다.
특정의 구현예들은 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 12 내지 130, 133, 및 134의 핵염기 서열들 중의 어느 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정의 구현예들에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열 번호 12 내지 130, 133, 및 134의 핵염기 서열들 중의 어느 하나의 적어도 8개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정의 구현예들은 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 12 내지 20, 22 내지 33, 35 내지 44, 47 내지 50, 51, 53, 57 내지 62, 65 및 66, 68, 70 내지 79, 81, 85 및 86, 89 및 90, 92 내지 94, 97, 105 내지 110, 103 및 104, 133 및 134의 핵염기 서열들 중의 어느 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정의 구현예들은 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 12 내지 19, 26 내지 30, 32, 35, 38 내지 44, 46 및 47, 50, 57 및 58, 61, 64 내지 66, 68, 72 내지 74, 76 및 77, 92 내지 94, 103 내지 110의 핵염기의 서열들 중 어느 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정의 구현예들은 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 111, 114 내지 121, 123 내지 129의 핵염기 서열들 중의 어느 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정의 구현예들은 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 14, 17, 18, 26 내지 28, 39, 71, 106 및 107의 핵염기 서열들 중 어느 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정의 구현예들은 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 14, 26 내지 29, 39 및 40, 및 82의 핵염기 서열들 중의 어느 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정의 구현예들은 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 14, 및 16 내지 18의 핵염기 서열들 중의 어느 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정의 구현예들은 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 26 내지 27, 및 107의 핵염기 서열들 중의 어느 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정의 구현예들은 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 28 내지 29, 39 내지 40, 및 47의 핵염기 서열들 중의 어느 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정의 구현예들은 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 28, 93, 104, 및 134의 핵염기 서열들 중의 어느 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정의 구현예들은 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 58의 핵염기 서열의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 20개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정의 구현예들에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열 번호 58의 핵염기 서열의 적어도 8개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정의 구현예들은 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 단일가닥이다.
특정의 구현예들은 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 연결은 변형된 뉴클레오사이드간 연결이다. 특정의 구현예들에서, 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
특정의 구현예들은 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함한다. 특정의 구현예들에서, 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신이다.
특정의 구현예들은 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 당을 포함한다. 특정의 구현예들에서, 변형된 당은 바이사이클릭 당이다. 특정의 구현예들에서, 변형된 당은 2'-O-메톡시에틸, 컨스트레인된 에틸, 3'-플루오로-HNA 또는 4'- (CH2)n-O-2'브릿지이며, 여기서 n은 1 또는 2이다.
특정의 구현예들은 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 (a) 연결된 데옥시뉴클레오사이드들로 이루어진 갭 분절; (b) 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5' 윙 분절; (c) 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하며; 여기서 상기 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하며; 여기서 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다.
특정의 구현예들은 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 (a) 10개의 연결된 데옥시뉴클레오사이드들로 이루어진 갭 분절; (b) 5개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5' 윙 분절; (c) 5개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하며; 여기서 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하며, 여기서 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-O-메톡시에틸 당을 포함하고, 여기서 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이며 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸사이토신이다.
특정의 구현예들은 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 12 내지 130, 133, 134 중의 어느 것의 적어도 8개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 (a) 10개의 연결된 데옥시뉴클레오사이드들로 이루어진 갭 분절; (b) 5개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5' 윙 분절; (c) 5개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하며; 여기서 상기 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하며, 여기서 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-O-메톡시에틸 당을 포함하고, 여기서 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이며 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸사이토신이다.
특정의 구현예들은 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공하며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 서열 번호 58의 적어도 8개의 연속된 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 가지며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 (a) 10개의 연결된 데옥시뉴클레오사이드들로 이루어진 갭 분절; (b) 5개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5' 윙 분절; (c) 5개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하며, 여기서 상기 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하며, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-O-메톡시에틸 당을 포함하고; 여기서 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이며 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸사이토신이다.
특정의 구현예들은 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 제공하며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열 번호 58의 핵염기 서열을 지닌 20개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 (a) 10개의 연결된 데옥시뉴클레오사이드들로 이루어진 갭 분절; (b) 5개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5' 윙 분절; (c) 5개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하며; 여기서 상기 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하며, 여기서 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-O-메톡시에틸 당을 포함하고, 여기서 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이며 각각의 사이토신 잔기는 5-메톡실사이토신이다.
특정의 구현예들에서, 화합물은 염 형태이다. 추가의 구현예들에서, 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 추가로 포함한다. 특정의 구현예들에서, apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물, 또는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제.
특정의 구현예들은 본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 상기 화합물의 점도 수준은 40 센티포이즈 (cP) 미만이다. 특정의 구현예들에서, 본원에 기술된 안티센스 화합물들은 실시예 13에 기술된 바와 같은 매개변수들에 의한 측정 시 40 cP 미만, 35 cP 미만, 30 cP 미만, 25 cP 미만, 20 cP 미만 또는 15 cP 미만의 점도를 가짐으로써 효과적이다.
특정의 구현예들은 apo(a) 관련된 질병, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 치료요법에서 사용하기위한 조성물들 및 방법들을 제공한다. 특정의 구현예들은 Lp(a) 관련 질병, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 치료요법에서 사용하기 위한 조성물들 및 방법들을 제공한다. 특정의 구현예들에서, 상기 조성물은 apo(a) 특이적인 억제제를 포함하는 화합물이다. 특정의 구현예들에서, apo(a) 특이적인 억제제는 핵산이다. 특정의 구현예들에서, 핵산은 안티센스 화합물이다. 특정의 구현예들에서, 안티센스 화합물은 apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정의 구현예들에서, apo(a)를 표적화하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 심혈관 및/또는 대사 질병, 장애 또는 상태를 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 진행을 지체시키고/시키거나, 완화시키는데 사용된다. 특정의 구현예들에서, 치료요법을 위한 조성물들 및 방법들은 apo(a) 특이적인 억제제를 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함한다.
특정의 구현예들은 apo(a) 수준들을 감소시키기 위한 조성물들 및 방법들을 제공한다. 특정의 구현예들은 Lp(a) 수준들을 감소시키기 위한 조성물들 및 방법들을 제공한다. 특정의 구현예들에서, 조직, 기관 또는 피검자에서 apo(a) 수준들을 감소시키면 LDL 대 HDL의 비 또는 TG 대 HDL의 비가 증진한다.
특정의 구현예들은 이를 필요로 하는 피검자에서 apo(a) 관련된 질병들, 장애들, 및 상태들을 예방하고/하거나, 치료하고/하거나, 지연시키고/시키거나, 진행을 지체시키고/시키거나 완화시키기 위한 조성물들 및 방법들을 제공한다. 특정의 구현예들은 이를 필요로 하는 피검자에서 Lp(a) 관련된 질병들, 장애들, 및 상태들을 예방하고/하거나, 치료하고/하거나, 지연시키고/시키거나, 진행을 지체시키고/시키거나 완화시키기 위한 조성물들 및 방법들을 제공한다. 특정의 구현예들에서, 이러한 질병들, 장애들, 및 상태들은 심혈관 및/또는 대사 질병들, 장애들 및 상태들을 포함한다. 특정의 이러한 심혈관 질병들, 장애들 또는 상태들은 동맥류(예를 들면, 복부 대동맥류), 협심증, 부정맥, 죽상경화증, 대뇌혈관병, 관상 동맥병, 관상 심장병, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 고혈압, 고중성지방혈증, 심근경색, 말초혈관병(예를 들면, 말초 동맥병, 말초 동맥 폐쇄성 질병), 망막 혈관 폐색, 또는 뇌졸중을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정의 이러한 대사 질병들, 장애들 또는 상태들은 고혈당증, 전당뇨병, 당뇨병(제I 형 및 제II 형), 비만, 인슐린 내성, 대사 증후군 및 당뇨병성 이상지질혈증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정의 이러한 염증 질병들, 장애들 또는 상태들은 관상동맥병(CAD), 알츠하이머병(Alzheimer's Disease) 및 혈전색전성 질병들, 장애 또는 상태들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정의 혈전색전성 질병들, 장애들 또는 상태들은 뇌졸중, 혈전증(예를 들면, 정맥 혈전색전증), 심근 경색 및 말초 혈관병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정의 구현예들은 심혈관 질병, 장애 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정의 구현예들에서, 상기 증상들은 협심증, 흉통, 호흡의 단축, 심계항진들, 약화, 현기증, 오심, 발한, 빈맥, 서맥, 부정맥, 심방세동; 하지 팽윤, 청색증, 피로, 졸도; 안면의 무감각, 사지들의 무감각, 근육들의 파행 또는 근육들의 경련, 복부의 팽만; 또는 열을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정의 구현예들에서, apo(a) 또는 Lp(a) 발현의 조절은 세포, 조직 또는 기관에서 일어난다. 특정의 구현예들에서, 조절들은 동물내 세포, 조직 또는 기관에서 일어난다. 특정의 구현예들에서, 조절은 apo(a) mRNA 수준에서의 감소이다. 특정의 구현예들에서, 조절은 apo(a) 단백질 수준에 있어서의 감소이다. 특정의 구현예들에서, apo(a) mRNA 및 단백질 수준들 둘 다는 감소된다. 특정의 구현예들에서, 조절은 Lp(a) 수준에 있어서의 감소이다. 이러한 감소는 시간-의존적으로 또는 투여량-의존적 방식으로 일어날 수 있다.
특정의 구현예들에서, 피검자 또는 동물은 사람이다.
특정의 구현예들에서, 화합물은 비경구적으로 투여된다. 특정의 구현예들에서, 비경구 투여는 피하이다.
특정의 구현예들에서, 화합물은 제2 제제 또는 치료요법과 함께 공-투여된다. 특정의 구현예들에서, 제2 제제는 글루코스-강하제이다. 특정의 구현예들에서, 제2 제제는 LDL, TG 또는 콜레스테롤 강하제이다. 특정의 구현예들에서, 제2 제제는 소염제이다. 특정의 구현예들에서, 제2 제제는 알츠하이머병 약물이다. 특정의 구현예들에서, 제2 제제는 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID 예를 들면, 아스피린), 니아신(예를 들면, 니아스판), 니코틴산, apoB 억제제(예를 들면, 미포메르센), CETP 억제제(예를 들면, 아나케트라피브), apo(a) 억제제, 갑상선 호르몬 유사체(예를 들면, 에프로티로메), HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들면, 스타틴), 피브레이트(예를 들면, 겜피브로질) 및 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제 (예를 들면, 로미타피드)일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 치료요법은 Lp(a) 성분채집술일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 제제들 또는 치료요법들은 공-투여될 수 있거나 동시 투여될 수 있다. 제제들 또는 치료요법들은 순차적일 수 있거나 후속적으로 투여될 수 있다.
특정의 구현예들은 동물에서 apo(a) 수준들을 감소시키기 위해 apo(a)에 대해 표적화된 화합물의 용도를 제공한다. 특정의 구현예들은 동물에서 Lp(a) 수준들을 감소시키기 위해 apo(a)에 대해 표적화된 화합물의용도를 제공한다. 특정의 구현예들은 apo(a)와 관련된 질병, 장애, 또는 상태의 치료, 예방, 또는 완화를 위해 apo(a)에 대해 표적화된 화합물들의 용도를 제공한다. 특정의 구현예들은 Lp(a)와 관련된 질병, 장애, 또는 상태의 치료, 예방, 또는 완화를 위해 apo(a)에 대해 표적화된 화합물들의 용도를 제공한다.
특정의 구현예들은 동물에서 apo(a) 수준들을 감소시키기 위한 의약의 제조 시 apo(a)에 대해 표적화된 화합물의 용도를 제공한다. 특정의 구현예들은 동물에서 Lp(a) 수준들을 감소시키기 위한 의약의 제조 시 apo(a)에 대해 표적화된 화합물의 용도를 제공한다. 특정의 구현예들은 apo(a)와 관련된 질병, 장애, 또는 상태의 치료, 예방, 또는 완화를 위한 의약의 제조용 화합물의 용도를 제공한다. 특정의 구현예들은 Lp(a)와 관련된 질병, 장애, 또는 상태의 치료, 예방, 또는 완화용 의약의 제조를 위한 화합물의 용도를 제공한다.
특정의 구현예들은 본원에 기술된 질병, 장애 또는 상태를 치료, 예방, 또는 완화시키기 위한 키트를 제공하며 여기서 상기 키트는: (i) 본원에 기술된 바와 같은 apo(a) 특이적인 억제제; 및 임의로 본원에 기술된 바와 같은 (ii) 제2 제제 또는 치료요법을 포함한다.
본 발명의 키트는 본원에 기술된 바와 같은 조합 치료요법에 의해 본원에 기술된 바와 같은 질병, 장애 또는 상태를 치료하거나, 예방하거나, 완화시키기 위해 키트를 사용하기 위한 지시사항들을 추가로 포함할 수 있다.
안티센스 화합물들
올리고머성 화합물들은 올리고뉴클레오타이드들, 올리고뉴클레오사이드들, 올리고뉴클레오타이드유사체들, 올리고뉴클레오타이드 모사체들, 안티센스 화합물들, 안티센스 올리고뉴클레오타이드들, 리보자임들, 마이크로RNA들 및 siRNA들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 올리고머성 화합물은 표적 핵산에 대해 "안티센스"일 수 있으며, 이는, 이것이 수소 결합을 통해 표적핵산에 하이브리드화할 수 있음을 의미한다.
특정의 구현예들에서, 안티센스 화합물은 5' 내지 3' 방향으로 쓰여진 경우 이에 대해 이것이 표적화된 표적 핵산의 표적 분절의 역 상보체를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다. 특정의 이러한 구현예들에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 5' 내지 3' 방향으로 쓰여진 경우, 이에 대해 이것이 표적화된 표적 핵산의 표적 분절의 역 상보체를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정의 구현예들에서, apo(a) 핵산에 대해 표적화된 안티센스 화합물은, 길이가 12 내지 30개 소단위들이다. 다시 말해서, 이러한 안티센스 화합물들은 12 내지 30개의 연결된 소단위들이다. 다른 구현예들에서, 안티센스 화합물은 8 내지 80개, 10 내지 80개, 12 내지 50개, 15 내지 30개, 18 내지 24개, 19 내지 22개, 13 내지 25개, 14 내지 25개 또는 15 내지 25개의 연결된 소단위들이다. 특정의 이러한 구현예들에서, 안티센스 화합물들은, 길이가 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 또는 80개의 연결된 소단위들, 또는 상기 값들 중의 어느 2개에 의해 정의된 범위이다. 특정의 이러한 구현예들에서, 안티센스 화합물들은, 길이가 8개의 연결된 소단위들이다. 일부 구현예들에서, 안티센스 화합물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 일부 구현예들에서, 연결된 소단위들은 뉴클레오사이드들이다.
특정의 구현예들에서, 안티센스 화합물은 단축되거나 트렁케이트된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 단축되거나 트렁케이트된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5' 말단으로부터 결실된(5' 트렁케이션) 하나 이상의 뉴클레오사이드들, 3' 말단으로부터 결실된(3' 트렁케이션) 하나 이상의 뉴클레오사이드들 또는 중심 부위로부터 결실된 하나 이상의 뉴클레오사이드들을 가질 수 있다. 달리는, 결실된 뉴클레오사이드들은 예를 들면, 5' 말단으로부터 결실된 하나의 뉴클레오사이드 및 3' 말단으로부터 결실된 하나의 뉴클레오사이드를 갖는 안티센스 화합물내에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드를 통해 분산될 수 있다.
단일의 추가의 뉴클레오사이드가 연장된 올리고뉴클레오타이드내에 존재하는 경우, 추가의 뉴클레오사이드가 중심 부위, 올리고뉴클레오타이드의 5' 또는 3' 말단에 위치할 수 있다. 2개 이상의 추가의 뉴클레오사이드들이 존재하는 경우, 첨가된 뉴클레오사이드들은 예를 들면 중심 부위에 첨가된 2개의 뉴클레오사이드들을 갖는 올리고뉴클레오타이드 내에서, 5' 말단(5' 첨가)에 대해, 또는 달리는 올리고뉴클레오타이드의 3' 말단(3' 첨가)에 대해 서로 인접할 수 있다. 달리는, 첨가된 뉴클레오사이드들은 예를 들면, 5' 말단에 첨가된 하나의 뉴클레오사이드 및 3' 말단에 첨가된 하나의 소단위를 갖는 올리고뉴클레오타이드내에서, 안티센스 화합물을 통해 분산될 수 있다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드와 같은 안티센스 화합물의 길이를 증가시키거나 감소시키고/시키거나 미스매치 염기들을 활성의 제거없이 도입시키는 것이 가능하다. 예를 들어, 볼프(Woolf) 등은 문헌(참조: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992)에서, 길이가 13 내지 25개 핵염기들인 일련의 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 난모세포 주사 모델에서 표적 RNA의 절단물을 도입시키는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들의 말단들 근처의 8 또는 11개의 미스매치 염기들을 갖는 길이가 25개 핵염기들인 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은, 미스매치들을 함유하지 않는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들보다 더 적은 정도라고 해도, 표적 mRNA의 특이적인 절단을 지시할 수 있었다. 유사하게, 표적 특이적인 절단은 1 또는 3개의 미스매치들을 갖는 것들을 포함하는, 13개의 핵염기 안티센스올리고뉴클레오타이드들을 사용하여 달성하였다.
가우트쉬(Gautschi) 등은 문헌(참조: J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001)에서, bcl-2 mRNA에 대해 100% 상보성이고 bcl-xL mRNA에 대해 3개의 미스매치들을 가진 올리고뉴클레오타이드가 시험관내 및 생체내에서 bcl-2 및 bcl-xL 둘다의 발현을 감소시키는 능력을 입증하였다. 또한, 상기 올리고뉴클레오타이드는 강력한 항-종양 활성을 생체내 에서입증하였다.
마허(Maher) 및 돌닉(Dolnick)은 문헌(참조: Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358,1988)에서 일련의 나란한(tandem) 14개의 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들, 및 2개 또는 3개의 나란한 안티센스 올리고뉴클레오타이드들의 서열을 포함한 28 및 42개 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들 각각을 토끼 망상적혈구 분석에서 사람 DHFR의 해독을 정지하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 3개의 14개 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들 중의 각각만이, 28 또는 42개 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들보다 더 최적의 수준이라고 해도, 해독을 억제할 수 있었다.
안티센스 화합물 모티프들(Motifs)
특정의 구현예들에서, apo(a) 핵산에 대해 표적화된 안티센스 화합물들은 양식들, 또는모티프들에 배열된 화학적으로 변형된 소단위들을 가짐으로써, 향상된 억제 활성, 표적 핵산에 대한 증가된 결합 친화성, 또는 생체내뉴클레아제들에의한분해에대한내성과같은, 특성들을 안티센스 화합물들에 부여하여 왔다.
키메라 안티센스 화합물들은 변형되어 뉴클레아제 분해에 대해 증가된 내성, 증가된 세포 흡수, 표적 핵산에 대한 증가된 결합 친화성, 및/또는 증가된 억제 활성을 부여하는 적어도 하나의 영역을 전형적으로 함유한다. 키메라 안티센스 화합물의 제2 영역은 RNA: DNA 이중가닥(duplex)의 RNA 가닥를 절단하는, 세포 엔도뉴클레아제 RNase H에 대한 기질로서 임의로 제공될 수 있다.
갭머 모티프(gapmer motif)를 갖는 안티센스 화합물들은 키메라 안티센스 화합물들로 고려된다. 갭머에서 RNase H 절단을 지지하는 다수의 뉴클레오타이드들을 갖는 내부 영역은 내부 영역의뉴클레오사이드들로부터 화학적으로 명백한 다수의 뉴클레오타이드들을 갖는 외부 영역들 사이에 위치한다. 갭머 모티프를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 경우에, 갭 분절은 엔도뉴클레아제 절단을위한 기질로서 일반적으로 제공되는 반면, 윙 분절들은 변형된 뉴클레오사이드들을 포함한다. 특정의 구현예들에서, 갭머의 영역들은 각각의 명백한 영역을 포함하는 당 잔기들의 유형들에 의해 차별화된다. 갭머의 영역을 구분하는데 사용된 당 잔기들의 유형들은 일부 구현예들에서 β-D-리보뉴클레오사이드들, β-D-데옥시리보뉴클레오사이드들, 2'-변형된 뉴클레오사이드들(예를 들면, 2'-변형된 뉴클레오사이드들은 특히 2'-MOE, 및 2'-O-CH3를 포함할 수 있다), 및 바이사이클릭 당 변형된 뉴클레오사이드들(이러한 바이사이클릭 당 변형된 뉴클레오사이드들은 4'-(CH2)n-O-2' 브릿지를 갖는 것들을 포함할 수 있으며, 여기서 n은 1이거나 n은 2이다)을 포함한다. 바람직하게는, 각각의 명백한 영역은 균일한 당 잔기들을 포함한다. 윙-갭-윙-모티프는 흔히 "X-Y-Z"로서 기술되며, 여기서 "X"는 5' 윙 영역의 길이를 나타내고, "Y"는 갭 영역의 길이를 나타내며, "Z"는 3' 윙 영역의 길이를 나타낸다. 본원에 사용된 것으로서, "X-Y-Z"로서 기술된 갭머는, 갭 분절이 5' 윙 분절 및 3' 윙 분절 각각에 바로 인접하게 위치하도록 하는 구조를 갖는다. 따라서, 5' 윙 분절과 갭 분절 사이, 또는 갭 분절과 3' 윙 분절 사이에 개재되는 뉴클레오타이드들은 존재하지 않는다. 본원에 기술된 안티센스 화합물들 중 어느 것도 갭머 모티프를 가질 수 있다. 일부 구현예들에서, X 및 Z는 동일하고; 다른 구현예들에서 이들은 상이하다. 바람직한 구현예에서, Y는 8개와 15개 뉴클레오타이들 사이이다. X, Y 또는 Z는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개 이상의 뉴클레오타이드들 중의 어느 것일 수 있다. 따라서, 갭머들은 예를 들면, 5-10-5, 4-8-4, 4-12-3, 4-12-4, 3-14-3, 2-13-5, 2-12-2, 2-16-2, 1-18-1, 3-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 2-8-2, 6-8-6, 5-8-5, 1-8-1, 2-6-2, 2-13-2, 1-8-2, 2-8-3, 3-10-2, 1-18-2 또는 2-18-2를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정의 구현예들에서, "윙머" 모티프로서 안티센스 화합물은 윙-갭 또는 갭-윙 구조, 즉, 갭머 구조에 대해 위에서 기술한 바와 같은 X-Y 또는 Y-Z 구조를 갖는다. 따라서, 윙머 구조들은 예를 들면, 5-10, 8-4, 4-12, 12-4, 3-14, 16-2, 18-1, 10-3, 2-10, 1-10, 8-2, 2-13 또는 5-13을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정의 구현예들에서, apo(a) 핵산에 대해 표적화된 안티센스 화합물들은 5-10-5 갭머 모티프를지닌다.
특정의 구현예들에서, apo(a) 핵산에 대해 표적화된 안티센스 화합물은 갭-확장된 모티프를 갖는다.
표적 핵산들, 표적 영역들 및 뉴클레오타이드 서열들
apo(a) 표적 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열들은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 서열 번호 1로서 본원에 혼입된 진뱅크(GENBANK) 수탁 번호 제NM_005577.2호; 서열 번호 2로서 본원에 혼입된 뉴클레오타이드들 3230000번 내지 3380000번으로부터 트렁케이트된 진뱅크 수탁번호 제NT_007422.12호; 서열 번호 3으로 본원에 지정된 뉴클레오타이드들 65120000 내지 65258000번으로부터 트렁케이트된 진뱅크 수탁번호 제NT_025741.15호; 및 서열 번호 4로서 본원에 혼입된 진뱅크 수탁번호 제NM_005577.1호.
본원에 포함된 실시예들에서 각각의 서열 번호로 설정된 서열은 당 잔기, 뉴클레오사이드간 연결, 또는 핵염기에 대한 어떠한 변형과는 독립적임이 이해된다. 이와 같이, 서열 번호로 정의된 안티센스 화합물들은 독립적으로 당 잔기, 뉴클레오타이드간 연결또는 핵염기에 대한 하나 이상의 변형들을 포함할 수 있다. 아이시스 번호(Isis Number: Isis No.)로 기재된 안티센스 화합물들은 핵염기 서열과 모티프의 조합을 나타낸다.
특정의 구현예들에서, "표적 영역"은 표적 핵산의 구조적으로 정의된 영역이다. 예를 들면, 표적 영역은 3' UTR, 5' UTR, 엑손, 인트론, 엑손/인트론 연결부, 암호화 영역, 해독 개시 영역, 해독 종결 영역, 또는 다른 정의된 핵산 영역을 포함할 수 있다. apo(a)에 대해 구조적으로 정의된 영역들은 NCBI와 같은 서열 데이터베이스들로부터의 수탁 번호에 의해 수득될 수 있으며 이러한 정보는 참조로 본원에 혼입된다. 특정의 구현예들에서, 표적 영역은 표적 영역내 하나의 표적 분절의 5' 표적 부위로부터 동일한 표적 영역내 또 다른 표적 분절의 3' 표적까지의 서열을 포함할 수 있다.
표적 영역은 하나 이상의 표적 분절들을 함유할 수 있다. 표적 영역내 다수의 표적 분절들은 오버랩핑될 수 있다. 달리는, 이들은 오버랩핑되지 않을 수 있다. 특정의 구현예들에서, 표적 영역내 표적 분절들은 약 300개 이하의 뉴클레오타이드들에 의해 분리된다. 특정의 구현예들에서, 표적 영역내 표적 분절들은 표적 핵산 위에서 약 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10개 이하의 뉴클레오타이드들인 다수의 뉴클레오타이드에 의해 분리되거나, 앞서의 값들 중의 어느 2개에 의해 정의된 범위이다. 특정의 구현예들에서, 표적 영역내 표적 분절들은 표적 핵산에서 약 5개 이하의 뉴클레오타이드들에 의해 분리된다. 특정의 구현예들에서, 표적 분절들은 연속적이다. 본원에 나열된 5' 표적 부위들 또는 3' 표적 부위들 중의 어느 것인 출발 핵산을 갖는 범위에 의해 정의된 표적 영역들이 고려된다.
표적화는, 이에 대해 안티센스 화합물이 하이브리드화함으로써, 바람직한 효과가 발생하는 적어도 하나의 표적 분절의 결정을 포함한다. 특정의 구현예들에서, 바람직한 효과는 mRNA 표적 핵산 수준들에 있어서의 감소이다. 특정의 구현예들에서, 바람직한 효과는 표적 핵산 또는 표적 핵산과 관련된 표현형적 변화에 의해 암호화된 단백질의 수준들의 감소이다.
적합한 표적 분절들은 5' UTR, 암호화 영역, 3' UTR, 인트론, 엑손, 또는 엑손/인트론 연결부내에서 발견될 수 있다. 출발 코돈 또는 정지 코돈을 함유하는 표적 분절들이 또한 적합한 표적 분절들이다. 적합한 표적 분절은 출발 코돈 또는 정지 코돈과 같은 특정의 구조적으로 정의된 영역을 구체적으로 배제할 수 있다.
적합한 표적 분절들의 결정은 표적 핵산의 서열을 게놈 전체의 다른 서열들과 비교함을 포함할 수 있다. 예를 들어, BLAST 알고리즘을 사용하여 상이한 핵산들 중에서 유사성 영역들을 확인할 수 있다. 이러한 비교는 선택된 표적 핵산[즉, 비-표적 또는 오프-표적 서열들(off-target sequences)) 이외의 서열들에 대해 비-특이적인 방식으로 하이브리드화할 수 있는 안티센스 화합물 서열들의 선택을 방지할 수 있다.
활성 표적 영역내 안티센스 화합물들의 활성에 있어서의 변화(예를 들면, 표적 핵산 수준들의 감소 퍼센트에 의해 정의된 바와 같음)가 존재할 수 있다. 특정의 구현예들에서, apo(a) mRNA 수준들에 있어서의 감소들은 apo(a) 발현의 억제의 지표일 수있다. apo(a) 단백질의 수준들에 있어서의 감소들은 표적 mRNA 발현의 억제의 지표일 수 있다. 또한, 표현형 변화들은 apo(a) 발현의 억제의 지표일 수 있다. 예를 들어, HDL 수준들에 있어서의 증가, LDL 수준들에 있어서의 감소, 콜레스테롤 수준들에 있어서의 감소 또는 트리글리세라이드 수준들에 있어서의 감소는 apo(a) 발현의 억제에 대해 평가될 수 있는 표현형적 변화들 중에 있다. 다른 표현형적 징후들, 예를들어, 심혈관 질병과 관련된 증상들은 예를 들면, 협심증; 흉통; 호흡의 단축; 심계항진; 무력증; 현기증; 오심; 발한; 심계항진; 서맥; 부정맥; 심방세동; 하지 팽윤; 청색증; 피로; 실신; 안면의 무감각; 사지들의 무감각; 근육들의 파행 또는 근육들의 경련; 복부의 팽만; 또는 열로 또한 평가될 수 있다.
하이브리드화
일부 구현예들에서, 하이브리드화는 본원에 기재된 안티센스 화합물과 apo(a) 핵산 사이에서 일어난다. 하이브리드화의 가장 일반적인 메커니즘은 핵산 분자들의 상보성 핵염기들 사이의 수소 결합[예를 들면, 왓슨-크릭(Watson-Crick), 후그스틴(Hoogsteen) 또는 역-후그스틴(reversed Hoogsteen) 수소 결합]을 포함한다.
하이브리드화는 다양한 조건들하에 발생할 수 있다. 스트링전트 조건들(stringent conditions)은 서열-의존적이며 하이브리드화될 핵산 분자들의 특성 및 조성에 의해 측정된다.
서열이 표적 핵산에 특이적으로 하이브리드화될 수 있는지를 측정하는 방법들은 상기 분야에 잘공지되어 있다(참조: Sambrooke 및 Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rdEd.,2001). 특정의 구현예들에서, 본원에 제공된 안티센스 화합물들은 apo(a) 핵산과 특이적으로 하이브리드화될 수 있다.
상보성
안티센스 화합물 및 표적 핵산은, 안티센스 화합물의 충분한 수의 핵염기들이 표적 핵산의 상응하는 핵염기들과 수소결합함으로써, 바람직한 효과가 일어날(예를 들면, apo(a) 핵산과 같은 표적 핵산의 안티센스 억제) 수 있는 경우 서로에 대해 상보성이다.
안티센스 화합물과 apo(a) 핵산 사이의 비상보성 핵염기들은 내성일 수 있으며, 단 안티센스 화합물은 잔류하여 표적 핵산에 특이적으로 하이브리드화할 수 있다. 더욱이, 안티센스 화합물은 apo(a) 핵산의 하나 이상의 분절들에 걸쳐 하이브리드화함으로써 개재되거나 인접한 분절들이 하이브리드화 현상[예를 들면, 루프 구조(loop structure), 미스매치(mismatch) 또는 헤어핀 구조(hairpin structure)]에 포함되지 않을 수 있다.
특정의 구현예들에서, 본원에 제공된 안티센스 화합물들, 또는 이의 명시된 부위는 apo(a) 핵산, 표적 영역, 표적 분절, 또는 이의 명시된 부위에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상보성이다. 안티센스 화합물과 표적 핵산의 상보성 퍼센트는 통상의 방법들을 사용하여 측정할 수 있다.
예를 들어, 안티센스 화합물에서 안티센스 화합물의 20개의 핵염기들 중 18개는 표적 영역에 대해 상보성이므로 특이적으로 하이브리드화하여 90 퍼센트 상보성을 나타낼 수 있다. 상기 실시예에서, 나머지 비상보성 핵염기들은 상보성 핵염기들과 함께 집단화하거나 배치될 수 있으며 서로 연속적이거나 상보성 핵염기들에 대해 연속적일 필요가 없다. 이와 같이, 표적 핵산과 완전히 상보성인 2개의 영역들에 의해 플랭킹된 4개의 비상보성 핵염기들을 갖는, 길이가 18개 핵염기들인 안티센스 화합물은 표적 핵산과 77.8%의 전체 상보성을 가질 수 있으므로 본 발명의 영역내에 속한다. 표적 핵산의 영역을 지닌 안티센스 화합물의 상보성 퍼센트는 상기 분야에 공지된 BLAST 프로그램들(기본적인 국재 정렬 조사 도구들) 및 PowerBLAST 프로그램들을 사용하여 통상적으로 측정할 수 있다(참조: Altschul 등., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403 410; Zhang 및 Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656). 상동성 퍼센트, 서열 동질성 또는 상보성은 예를 들면, Gap 프로그램(참조: Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)에 의해, 스미쓰(Smith) 및 워터맨(Waterman)의 알고리즘을 사용하는 디폴트 셋팅(default setting)들을 사용하여 측정할 수 있다(참조: Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482 489).
특정의 구현예들에서, 본원에 제공된 안티센스 화합물들, 또는 이의 명시된 부위들은 표적 핵산,또는 이의 명시된 부위에 대해 완전히 상보성(즉, 100% 상보성)이다. 예를 들면, 안티센스 화합물은 apo(a) 핵산, 또는 표적 영역, 또는 표적 분절 또는 이의 표적 서열에 대해 완전히 상보성일 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, "완전히 상보성"은, 안티센스 화합물의 각각의 핵염기가 표적 핵산의 상응하는 핵염기들과 정확하게 염기쌍화할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 20개의 핵염기 안티센스 화합물은, 안티센스 화합물에 대해 완전히 상보성인 표적 핵산의 상응하는 20개 핵염기 부위가 존재하는 한, 길이가 400개 핵염기들인 표적 서열에 대해 완전히 상보성이다. 완전한 상보성은 또한 제1 및/또는 제2 핵산의 명시된 부위를 참조로하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 30개 핵염기 안티센스 화합물 중 20개 핵염기 부위는, 길이가 400개 핵염기들인 표적서열에 대해 "완전히 상보성"일 수 있다. 30개 핵염기 올리고뉴클레오타이드 중 20개 핵염기 부위는, 표적 서열이 상응하는 20개 핵염기부위를 갖고 여기서 각각의 핵염기가 안티센스 화합물의 20개 핵염기 부위에 대해 상보성인 경우 표적 서열에 대해 완전히 상보성이다. 동시에, 전체의 30개 핵염기 안티센스 화합물은, 안티센스 화합물의 나머지 10개 핵염기들이 또한 표적 서열에 대해 상보성인지의 여부에 따라, 표적 서열에 대해 완전히 상보성이거나 상보성이 아닐 수 있다.
비-상보성 핵염기(들)의 위치는 안티센스 화합물의 5' 말단 또는 3' 말단에 존재할 수 있다. 달리는, 비-상보성 핵염기(들)은 안티센스 화합물의 내부 위치에 존재할 수 있다. 2개 이상의 비-상보성 핵염기들이 존재하는 경우, 이들은 연속적(즉, 연결된)이거나 비-연속적일수 있다. 하나의 구현예에서, 비-상보성 핵염기는 갭머 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 분절내에 위치한다.
특정의 구현예들에서, 길이가 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 또는 그 이하의 핵염기들인 안티센스 화합물들은 apo(a) 핵산, 또는 이의 명시된 부위와 같은 표적 핵산에 대해 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 비-상보성 핵염기(들)을 포함한다.
특정의 구현예들에서, 길이가 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 이하의 핵염기들인 안티센스 화합물들은 apo(a) 핵산, 또는 이의 명시된 부위와 같은 표적 핵산에 대해 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 비-상보성 핵염기(들)을 포함한다.
본원에 제공된 안티센스 화합물들은 표적 핵산의 부위에 대해 상보성인 것들을 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, "부위"는 표적 핵산의 영역 또는 분절 내 정의된 수의 연속된(즉, 연결된) 핵염기들을 말한다. "부위"는 또한 안티센스 화합물의 연속된 핵염기들의 정의된 수를 말할 수 있다. 특정의 구현예들에서, 안티센스 화합물들은 표적 분절의 적어도 8개의 핵염기 부위에 대해 상보성이다. 특정의 구현예들에서, 안티센스 화합물들은 표적 분절의 적어도 12개 핵염기 부위들에 대해 상보성이다. 특정의 구현예들에서, 안티센스 화합물들은 표적 분절의 적어도 15개 핵염기 부위에 대해 상보성이다. 표적 분절의 적어도 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개 이상의 핵염기 부위, 또는 또는 이들 값들 중 어느 2개에 의해 정의된 범위에 대해 상보성인 안티센스 화합물들이 또한 고려된다.
동질성
본원에 제공된 안티센스 화합물들은 또한 특수한 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호, 또는 구체적인 Isis 번호, 또는 이의 일부로 나타낸 화합물에 대해 정의된 동질성 퍼센트를 가질 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 안티센스 화합물은, 이것이 동일한 핵염기 쌍화능을 갖는 경우 본원에 기재된 서열과 동일하다. 예를 들면, 기재된 DNA 서열내 티미딘대신에 우라실을 함유하는 RNA는, 우라실과 티미딘 둘 다가 아데닌과 쌍을 이루기 때문에 DNA 서열과 동일한 것으로 고려될 수 있다. 본원에 기술된 안티센스 화합물들 및 또한 동일하지 않은 염기들을 갖는 화합물들의 단축된 및 연장된 버전들이 또한 고려된다. 동일하지 않은 염기들은 서로에 대해 인접할 수 있거나 안티센스 화합물 전반에 걸쳐 분산될 수 있다. 안티센스 화합물의 동질성 퍼센트는, 상기 화합물이 비교되는 서열에 대해 동일한 염기 쌍을 갖는다수의 염기들에 따라 계산된다.
특정의 구현예들에서, 안티센스 화합물들, 또는 이의 일부들은 본원에 기재된 하나 이상의 안티센스 화합물들 또는 서열 번호들, 또는 이의 부위에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하다.
특정의 구현예들에서, 안티센스 화합물의 부위는 표적 핵산의 동일한 길이의 부위와 비교된다. 특정의 구현예들에서, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개 또는 30개의 핵염기 부위가 표적 핵산의 동일한 길이의 부위와 비교된다.
특정의 구현예들에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 부위는 표적 핵산의 동일한 길이의 부위와 비교된다. 특정의 구현예들에서, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개 또는 30개의 핵염기 부위가 표적 핵산의 동일한 길이의 부위와 비교된다.
변형들
뉴클레오사이드는 염기-당 조합이다. 뉴클레오사이드의 핵염기(또한 염기로 공지됨) 부위는 일반적으로 헤테로사이클릭 염기 잔기이다. 뉴클레오타이드들은 뉴클레오사이드의 당 부위에 공유 결합된 포스페이트 그룹을 추가로 포함하는 뉴클레오사이드들이다. 펜토푸라노실 당을 포함하는 뉴클레오사이드들의 경우, 포스페이트 그룹은 당의 2', 3' 또는 5'하이드록실 잔기에 연결될 수 있다. 올리고뉴클레오타이드들은 인접한 뉴클레오사이드들의 서로에 대한 공유 연결을 통해 형성되어 선형 중합체성 올리고뉴클레오타이드를 형성한다. 올리고뉴클레오타이드 구조내에서, 포스페이트 그룹들은 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 연결을 형성하는 것으로 일반적으로 언급된다.
안티센스 화합물들에 대한 변형들은 뉴클레오사이드간 연결들, 당 잔기들, 또는 핵염기들에 대한 치환들 또는 변화들을 포함한다. 변형된 안티센스 화합물들은 예를 들면, 향상된 세포 흡수, 핵산 표적에 대한 향상된친화성, 뉴클레아제들의 존재하에서 증가된 안전성, 또는 증가된 억제 활성과 같은 바람직한 특성들로 인하여 천연 형태들보다 흔히 바람직하다.
화학적으로 변형된 뉴클레오사이드들을 또한 사용하여 이의 표적 핵산에 대해 단축되거나 트렁케이트된 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 결합 친화성을 증가시킬 수 있다. 결과적으로, 비교가능한 결과들이 이러한 화학적으로 변형된 뉴클레오사이드들을 갖는 보다 짧은안티센스 화합물들을 사용하여 흔히 수득될 수 있다.
변형된 뉴클레오사이드간 연결들
RNA 및 DNA의 천연적으로 존재하는 뉴클레오사이드간 연결은 3' 내지 5' 포스포디에스테르 연결이다. 하나 이상의 변형된, 즉, 비-천연적으로 존재하는 뉴클레오사이드간 연결들을 갖는 안티센스 화합물들은, 예를 들면, 향상된 세포 흡수, 표적 핵산들에 대한 향상된 친화성, 및 뉴클레아제들의 존재하에서 증가된 안전성과 같은 바람직한 특성들로 인하여, 천연적으로 존재하는 뉴클레오사이드간 연결들을 갖는 안티센스 화합물들에 걸쳐 흔히 선택된다.
변형된 뉴클레오사이드간 연결들을 갖는 올리고뉴클레오타이드들은 인 원자를 보유하는 뉴클레오사이드간 연결들 및 또한 인 원자를 갖지 않는 뉴클레오사이드간 연결들을 포함한다. 뉴클레오사이드간 연결들을 함유하는 대표적인 인은 포스포디에스테르들, 포스포트리에스테르들, 메틸포스포네이트들, 포스포르아미데이트, 및 포스포로티오에이트들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 인-함유 및 비-인-함유 연결들의 제조 방법들은 잘 공지되어 있다.
특정의 구현예들에서, apo(a) 핵산에 대해 표적화된 안티센스 화합물들은 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 연결들을 포함한다. 특정의 구현예들에서, 변형된 뉴클레오사이드간 연결들은 포스포로티오에이트 연결들이다. 특정의 구현예들에서, 안티센스 화합물의 각각의 뉴클레오사이드내 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
변형된 당 잔기들
안티센스 화합물들은 하나 이상의 뉴클레오사이드들을 임의로 함유할 수 있으며, 여기서 당 그룹은 변형된다. 이러한 당 변형된 뉴클레오사이드들은 안티센스 화합물들에 대해 향상된 뉴클레아제 안전성, 증가된 결합 친화성, 또는 일부 다른 유리한 생물학적 특성을 부여할 수 있다. 특정의 구현예들에서, 뉴클레오사이드들은 화학적으로 변형된 리보푸라노즈 환 잔기들을 포함한다. 화학적으로 변형된 리보푸라노즈 환들의 예들은 치환체 그룹들(5' 및 2' 치환체 그룹들, 바이사이클릭 핵산들(BNA)을 형성하기 위한 비-같은자리(geminal) 환 원자들의 브릿징(bridging), 리보실 환 산소 원자의 S, N(R), 또는 C(R1)(R2를 포함) (R, R1및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C12알킬 또는 보호기이다) 및 이의 조합들과의 대체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 화학적으로 변형된 당들의 예들은 2'-F-5'-메틸 치환된 뉴클레오사이드(참조: 다른 기재된 5',2'-비스 치환된 뉴클레오사이드들의 경우 2008년 8월 21일자로 공개된 PCT 국제 특허출원 제WO 2008/101157호) 또는 리보실 환 산소 원자의 S로의 대체와 2'-위치에서 추가의 치환(참조: 2005년 6월 16일자로 공개된 미국 특허출원 제US2005-0130923호) 또는 달리는 BNA의 5'-치환(참조: LNA가 예를 들면, 5'-메틸 또는 5'-비닐 그룹으로 치환된, 2007년 11월 22일자로 공개된 PCT 국제 특허출원 제WO 2007/134181호)을 포함한다.
변형된 당 잔기들을 갖는 뉴클레오사이드들의 예들은 5'-비닐, 5'-메틸(R 또는 S), 4'-S, 2'-F, 2'-OCH3,2'-OCH2CH3,2'-OCH2CH2F 및 2'-O(CH2)2OCH3치환체 그룹들을 포함하는 뉴클레오사이드들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 2' 위치에서의 치환은 또한 알릴, 아미노, 아지도, 티오, O-알릴, O-C1-C10알킬, OCF3,OCH2F,O(CH2)2SCH3,O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn),O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), 및 O-CH2-C(=O)-N(Rl)-(CH2)2-N(Rm)(Rn)중에서 선택될 수 있으며, 여기서 각각의 Rl,Rm 및 Rn는 독립적으로, H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10알킬이다.
본원에 사용된 것으로서, "바이사이클릭 뉴클레오사이드들 바이사이클릭 뉴클레오사이들의 예들은 4'와 2' 리보실 환 원자들 사이의 브릿지를 포함하는 뉴클레오사이드들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정의 구현예들에서, 본원에 제공된 안티센스 화합물들은 4' 내지 2' 브릿지를 포함하는 하나 이상의 바이사이클릭 뉴클레오사이드들을 포함한다. 이러한 4' 내지 2' 브릿지된 바이사이클릭 뉴클레오사이드들의 예들은 다음 식들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 4'-(CH2)-O-2'(LNA);4'-(CH2)-S-2';4'-(CH2)2-O-2'(ENA);4'-CH(CH3)-O-2' 및 4'-CH(CH2OCH3)-O-2'(및 이의 유사체들, 참조: 2008년 7월 15일자로 허여된 미국 특허 제7,399,845호; 4'-C(CH3)(CH3)-O-2'(및 이의 유사체들, 참조: 2009년 1월 8일자로 공개된, 국제 공개 특허출원 제WO/2009/006478호); 4'-CH2-N(OCH3)-2'(및 이의 유사체들, 참조: 2008년 12월 11일자로 공개된, 국제 공개 특허출원 제WO/2008/150729호); 4'-CH2-O-N(CH3)-2'(참조: 2004년 9월 2일자로 공개된 미국 특허출원 제US2004-0171570호); 4'-CH2-N(R)-O-2'(여기서 R은 H, C1-C12일킬, 또는 보호기이다)(참조: 2008년 9월 23일자로 허여된 미국 특허 제 7,427,672호); 4'-CH2-C(H)(CH3)-2'(참조: Chattopadhyaya 등., J. Org. Chem., 2009, 74,118-134);및 4'-CH2-C(=CH2)-2'(및 이의 유사체들, 참조: 2008년 12월 8일자로 공개된, 국제 공개 특허출원 제WO 2008/154401호)).
바이사이클릭 뉴클레오사이드들과 관련된 추가의 보고들은 또한 공개된 문헌에서 찾을 수 있다(참조: 예를 들면: Singh 등., Chem.Commun.,1998,4,455-456;Koshkin등., Tetrahedron,1998,54,3607-3630;Wahlestedt 등.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,2000,97,5633-5638; Kumar등., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998,8,2219-2222; Singh등.,J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava등., J. Am. Chem. Soc., 2007,129(26)8362-8379;Elayadi등.,Curr.OpinionInvest.Drugs,2001,2,558-561; Braasch등.,Chem.Biol.,2001,8,1-7; 및 Orum등.,Curr.OpinionMol.Ther.,2001,3,239-243; 미국 특허들 제 6,268,490호; 제6,525,191호; 제6,670,461호; 제6,770,748호; 제6,794,499호; 제7,034,133호; 제7,053,207호; 제7,399,845호; 제7,547,684호; 및 제7,696,345호; 미국 특허 공개 공보 제US2008-0039618호; 제US2009-0012281호; 미국 특허일련 번호들 제 60/989,574호; 제61/026,995호; 제61/026,998호; 제61/056,564호; 제61/086,231호; 제61/097,787호; 및 제61/099,844호; 공개된 PCT 국제 특허출원들 제WO 1994/014226호; 제WO 2004/106356호; 제WO 2005/021570호; 제WO 2007/134181호; 제WO 2008/150729호; 제WO 2008/154401호; 및 제WO 2009/006478호). 예를 들면, α-L-리보푸라노즈 및 β-D-리보푸라노즈를 포함하는 하나 이상의 입체화학 당 구조들을 가지는 앞서의 바이사이클릭 뉴클레오사이드들 각각을 제조할 수 있다(참조: 1999년 3월 25일자에 제WO 99/14226호로서 공개된, PCT 국제 특허출원 제PCT/DK98/00393호).
특정의 구현예들에서, BNA 뉴클레오사이드들의 바이사이클릭 당 잔기들은 펜토푸라노실 당 잔기의4'와 2' 위치 사이에 적어도 하나의 브릿지를 갖는 화합물들을 포함하나, 이에 한정되지 않으며 여기서 이러한 브릿지들은 독립적으로 -[C(Ra)(Rb)]n-,-C(Ra)=C(Rb)-,-C(Ra)=N-,-C(=O)-,-C(=NRa)-,-C(=S)-,-O-,-Si(Ra)2-,-S(=O)x-,및 -N(Ra)-중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2 내지 4개의 연결된 그룹들을 포함하고;
여기서:
x는 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 Ra및 Rb는 독립적으로, H, 보호기, 하이드록실, C1-C12알킬, 치환된 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, 치환된 C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환된 C2-C12알키닐, C5-C20아릴, 치환된 C5-C20아릴, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7알리사이클릭 라디칼, 치환된 C5-C7알리사이클릭 라디칼, 할로겐, OJ1,NJ1J2,SJ1,N3,COOJ1,아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 설포닐 (S(=O)2-J1),또는 설폭실 (S(=O)-J1)이고;
각각의 J1 및 J2는 독립적으로, H, C1-C12알킬, 치환된 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, 치환된 C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환된 C2-C12알키닐, C5-C20아릴, 치환된 C5-C20아릴, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, C1-C12아미노 알킬, 치환된 C1-C12아미노알킬 또는 보호기이다.
특정의 구현예들에서, 바이사이클릭 당 잔기의 브릿지는 -[C(Ra)(Rb)]n-,-[C(Ra)(Rb)]n-O-,-C(RaRb)-N(R)-O-또는 C(RaRb)-O-N(R)-이다. 특정의 구현예들에서, 브릿지는 4'-CH2-2',4'-(CH2)2-2',4'-(CH2)3-2',4'-CH2-O-2',4'-(CH2)2-O-2',4'-CH2-O-N(R)-2' 및 4'-CH2-N(R)-O-2'-이고, 여기서 각각의 R은, 독립적으로, H, 보호기 또는 C1-C12알킬이다.
특정의 구현예들에서, 바이사이클릭 뉴클레오사이드들은 이성체 구조로 추가로 정의된다. 예를 들면, 4'-2' 메틸렌-옥시 브릿지를 포함하는 뉴클레오사이드는 α-L 구조 또는 β-D 구조로 존재할 수 있다. 앞서, α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2')BNA는 안티센스 활성을 나타낸 안티센스 올리고뉴클레오타이드들내로 혼입되었다(참조: Frieden 등, Nucleic Acids Research, 2003, 21,6365-6372).
특정의 구현예들에서, 바이사이클릭 뉴클레오사이드들은 하기 나타낸 바와 같이 (A) α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2')BNA,(B)β-D-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2')BNA,(C)에틸렌옥시 (4'-(CH2)2-O-2')BNA,(D)아미노옥시 (4'-CH2-O-N(R)-2')BNA,(E)옥시아미노 (4'-CH2-N(R)-O-2')BNA,및 (F) 메틸(메틸렌옥시) (4'-CH(CH3)-O-2')BNA,(G)메틸렌-티오 (4'-CH2-S-2')BNA,(H)메틸렌-아미노 (4'-CH2-N(R)-2')BNA,(I)메틸 카보사이클릭 (4'-CH2-CH(CH3)-2')BNA,및 (J) 프로필렌 카보사이클릭 (4'-(CH2)3-2')BNA을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
여기서, Bx는 염기 잔기이고 R은 독립적으로 H, 보호기 또는 C1-C12알킬이다.
특정의 구현예들에서, 화학식 I을 갖는 바이사이클릭 뉴클레오사이드들이 제공된다:
여기서:
Bx는 헤테로사이클릭 기본 잔기이고;
-Qa-Qb-Qc-는 -CH2-N(Rc)-CH2-,-C(=O)-N(Rc)-CH2-,-CH2-O-N(Rc)-,-CH2-N(Rc)-O-또는 -N(Rc)-O-CH2이며;
Rc는 C1-C12알킬 또는 아미노 보호기이며;
Ta및 Tb는 각각 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 접합체 그룹, 반응성 인 그룹, 인 잔기 또는, 지지체 매질에 대한 공유결합성 부착이다.
특정의 구현예들에서, 화학식 II를 갖는 바이사이클릭 뉴클레오사이드들이 제공된다:
여기서:
Bx는 헤테로사이클릭 기본 잔기이고;
Ta및 Tb는 각각, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 접합체 그룹, 반응성 인 그룹, 인 잔기 또는, 지지체 매질에 대한 공유결합성 부착이며;
Za는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 C1-C6알킬, 치환된 C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알키닐, 아실, 치환된 아실, 치환된 아미드, 티올 또는 치환된 티올이다.
하나의 구현예에서, 치환된 그룹들 각각은 독립적으로, 할로겐, 옥소, 하이드록실, OJc,NJcJd,SJc,N3,OC(=X)Jc,및 NJeC(=X)NJcJd중에서 독립적으로 선택된 치환체 그룹들로 단일 또는 다중 치환되고, 여기서 각각의 Jc,Jd및 Je는, 독립적으로, H, C1-C6알킬, 또는 치환된 C1-C6알킬이며 X는 O 또는 NJc이다.
특정의 구현예들에서, 화학식 III을 갖는 바이사이클릭 뉴클레오사이드들이 제공된다:
여기서:
Bx는 헤테로사이클릭 기본 잔기이고;
Ta및 Tb는 각각, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 접합체 그룹, 반응성 인 그룹, 인 잔기 또는, 지지체 매질에 대한 공유결합성 부착이며;
Zb는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환된 C1-C6알킬, 치환된 C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알키닐 또는 치환된 아실(C(=O)-)이다.
특정의 구현예들에서, 화학식 IV를 갖는 바이사이클릭 뉴클레오사이드들이 제공된다:
여기서:
Bx는 헤테로사이클릭 기본 잔기이고;
Ta및 Tb는 각각, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 접합체 그룹, 반응성 인 그룹, 인 잔기 또는, 지지체 매질에 대한 공유결합성 부착이며;
Rd는 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 치환된 C2-C6알키닐이고;
각각의 qa,qb,qc및 qd는, 독립적으로, H, 할로겐, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 치환된 C2-C6알키닐, C1-C6알콕실, 치환된 C1-C6알콕실, 아실, 치환된 아실, C1-C6아미노알킬 또는 치환된 C1-C6아미노알킬이며;
특정의 구현예들에서, 화학식 V를 갖는 바이사이클릭 뉴클레오사이드들이 제공되고:
여기서:
Bx는 헤테로사이클릭 기본 잔기이고;
Ta및 Tb는 각각, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 접합체 그룹, 반응성 인 그룹, 인 잔기 또는, 지지체 매질에 대한 공유결합성 부착이며;
qa,qb,qe및 qf는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C12알킬, 치환된 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, 치환된 C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환된 C2-C12알키닐, C1-C12알콕시, 치환된 C1-C12알콕시, OJj,SJj,SOJj,SO2Jj,NJjJk,N3,CN,C(=O)OJj,C(=O)NJjJk,C(=O)Jj,O-C(=O)NJjJk,N(H)C(=NH)NJjJk,N(H)C(=O)NJjJk또는N(H)C(=S)NJjJk이거나;
또는 qe및 qf는 함께 =C(qg)(qh)이고;
qg및 qh는 각각, 독립적으로, H, 할로겐, C1-C12알킬 또는 치환된 C1-C12알킬이다.
메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2')BNA단량체들 아데닌, 사이토신, 구아닌, 5-메틸-사이토신, 티민 및 우라실의 합성 및 제조와 함께, 이들의 올리고머화, 및 핵산 인식 특성들은 기술되어 있다(참조: Koshkin 등., Tetrahedron,1998,54,3607-3630). BNA들 및 이들의 제조는 또한 제WO 98/39352호 및 제WO 99/14226호에 기술되어 있다.
메틸렌옥시(4'-CH2-O-2')BNA및 2'-티오-BNA들의 유사체들이 또한 제조되었다(참조: Kumar 등., Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219-2222). 핵산 폴리머라제들용 기질들로서 올리고데옥시리보뉴클레오타이드 이중가닥들을 포함하는 록킹된(locked) 뉴클레오사이드 유사체들의 제조는 또한 기술되어 있다(참조: Wengel 등., WO 99/14226 ). 또한, 2'-아미노-BNA, 신규한 구조적으로 제한된 고-친화성 올리고뉴클레오타이드 유사체의 합성은 문헌에 기술되어 있다(참조: Singh 등., J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039). 또한, 2'-아미노 및 2'-메틸아미노-BNA가 제조되었으며 상보성 RNA 및 DNA 가닥들을 지닌 이들의 이중가닥들의 열 안전성은 이미 보고되어 있다.
특정의 구현예들에서, 화학식 VI를 갖는 바이사이클릭 뉴클레오사이드들이 제공된다:
여기서:
Bx는 헤테로사이클릭 기본 잔기이고;
Ta및 Tb는 각각, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 접합체 그룹, 반응성 인 그룹, 인 잔기 또는, 지지체 매질에 대한 공유결합성 부착이며;
각각의 qi,qj,qk및 ql는, 독립적으로, H, 할로겐, C1-C12알킬, 치환된 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, 치환된 C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환된 C2-C12알키닐, C1-C12알콕실, 치환된 C1-C12알콕실, OJj,SJj,SOJj,SO2Jj,NJjJk,N3,CN,C(=O)OJj,C(=O)NJjJk,C(=O)Jj,O-C(=O)NJjJk,N(H)C(=NH)NJjJk,N(H)C(=O)NJjJk또는N(H)C(=S)NJjJk이고;
qi및 qj또는 ql및 qk는 함께 =C(qg)(qh)이고, 여기서 qg및 qh는 각각, 독립적으로, H, 할로겐, C1-C12알킬 또는 치환된 C1-C12알킬이다.
4'-(CH2)3-2'브릿지 및 알케닐 유사체 브릿지 4'-CH=CH-CH2-2'를 갖는 하나의 카보사이클릭바이사이클릭 뉴클레오사이드는 기술되어 있다(참조: Freier 등., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22),4429-4443 및 Albaek 등, J. Org. Chem., 2006, 71,7731-7740). 카보사이클릭 바이사이클릭 뉴클레오사이드들의 합성 및 제조와 함께 이들의 올리고머화 및 생화학적 연구들은 또한 기술되어 있다(참조: Srivastava 등., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(26),8362-8379).
본원에 사용된 것으로서, "4'-2' 바이사이클릭 뉴클레오사이드" 또는 "4' 내지 2' 바이사이클릭 뉴클레오사이드"는 당 환의 2' 탄소 원자 및 4' 탄소 원자를 연결하는 푸라노즈 환의 2개의 탄소 원자들을 연결하는 브릿지를 포함하는 푸라노즈 환을 포함하는 바이사이클릭 뉴클레오사이드를 말한다.
본원에 사용된 것으로서, "모노사이클릭 뉴클레오사이드들"은 바이사이클릭 당 잔기들이 아닌 변형된 당 잔기들을 포함하는 뉴클레오사이드들을 말한다. 특정의 구현예들에서, 뉴클레오사이드의 당 잔기, 또는 당 잔기 유사체는 어떠한 위치에서도 변형되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, "2'-변형된 당"은 2' 위치에서 변형된 푸라노실 당을 의미한다. 특정의 구현예들에서, 이러한 변형들은 치환된 및 치환되지 않은 알콕시, 치환된 및 치환되지 않은 티오알킬, 치환된 및 치환되지 않은 아미노 알킬, 치환된 및 치환되지 않은 알킬, 치환된 및 치환되지 않은 알릴, 및 치환된 및 치환되지 않은 알키닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는 할라이드로부터 선택된 치환체들을 포함한다. 특정의 구현예들에서, 2' 변형들은 O[(CH2)nO]mCH3,O(CH2)nNH2,O(CH2)nCH3,O(CH2)nF,O(CH2)nONH2,OCH2C(=O)N(H)CH3,및 O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2를 포함하나, 이에 한정되지 않는 치환체들 중에서 선택되고, 여기서 n 및 m은 1 내지 약 10이다. 다른 2'-치환체 그룹들은 또한: C1-C12알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아르알킬, O-알크아릴 또는 O-아르알킬, SH, SCH3,OCN,Cl,Br,CN,F,CF3,OCF3,SOCH3,SO2CH3,ONO2,NO2,N3,NH2,헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알크아릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실릴, RNA 절단 그룹, 리포터 그룹, 인터컬레이터(intercalator), 안티센스 화합물의 약력학적 특성들을 증진시키기 위한 그룹, 또는 안티센스 화합물의 약동학적 특성들을 증진시키기 위한 그룹, 및 유사한 특성들을 갖는 다른 치환체들 중에서 선택될 수 있다. 특정의 구현예들에서, 변형된 뉴클레오사이드들은 2'-MOE 측쇄를 포함한다(참조: Baker 등., J.Biol.Chem.,1997,272,11944-12000). 이러한 2'-MOE 치환은 변형되지 않은 뉴클레오사이드들 및 다른 변형된 뉴클레오사이드들, 예를들면, 2'- O-메틸, O-프로필, 및 O-아미노프로필과 비교하여 증진된 결합 친화성을 가진 것으로 기술되어 왔다. 2'-MOE 치환체를 갖는 올리고뉴클레오타이드들은 또한 생체내용도를위한촉망되는특징들을갖는유전자발현의안티센스억제제들인것으로밝혀졌다(참조: Martin, Helv.Chim.Acta,1995,78,486-504;Altmann 등.,Chimia,1996,50,168-176;Altmann 등.,Biochem.Soc.Trans.,1996,24,630-637; 및 Altmann 등.,NucleosidesNucleotides,1997,16,917-926).
본원에 사용된 것으로서, "변형된 테트라하이드로피란 뉴클레오사이드" 또는 변형된 THP 뉴클레오사이드"는 정상의 뉴클레오사이드들(당 대체제(sugar surrogate))내에서 펜토푸라노실 잔기 대신에 치환된 6-원 테트라하이드로피란 "당"을 갖는 뉴클레오사이드를 의미한다. 변형된 THP 뉴클레오사이드들은, 상기 분야에서 다음과 같이 언급된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 헥시톨 핵산(HNA), 아니톨 핵산(ANA), 만니톨 핵산(MNA)(참조: Leumann, Bioorg.Med.Chem.,2002,10,841-854),플루오로 HNA (F-HNA) 또는 화학식 VII를 갖는 화합물들:
VII
여기서 화학식 VII의 상기 적어도 하나의 테트라하이드로푸란 뉴클레오사이드 유사체 각각에 대해 독립적으로:
Bx는 헤테로사이클릭 기본 잔기이고;
Ta및 Tb는 각각, 독립적으로, 테트라하이드로피란 뉴클레오사이드 유사체를 안티센스 화합물에 연결시키는 뉴클레오사이드간 연결 그룹이거나 Ta및 Tb중 하나는 테트라하이드로피란 뉴클레오사이드 유사체를 안티센스 화합물에 연결시키는 뉴클레오사이드간 연결 그룹이며 Ta및 Tb중 다른 것은 H, 하이드록실 보호기, 연결된 접합체 그룹 또는 5' 또는 3'-말단 그룹이며;
q1,q2,q3,q4,q5,q6및 q7는 각각 독립적으로, H, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 치환된 C2-C6알키닐이고; 각각의 R1및 R2는 수소, 하이드록실, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, NJ1J2,SJ1,N3,OC(=X)J1,OC(=X)NJ1J2,NJ3C(=X)NJ1J2및 CN 중에서 선택되며, 여기서 X는 O, S 또는 NJ1이고 각각의 J1,J2및 J3는, 독립적으로, H 또는 C1-C6알킬이다.
특정의 구현예들에서, 화학식 VII의 변형된 THP 뉴클레오사이드들이 제공되며, 여기서 q1,q2,q3,q4,q5,q6및 q7는 각각 H이다. 특정의 구현예들에서, q1,q2,q3,q4,q5,q6및 q7 중의 적어도 하나는 H이외의 것이다. 특정의 구현예들에서, q1,q2,q3,q4,q5,q6및 q7중의 적어도 하나는 메틸이다. 특정의 구현예들에서, 화학식 VII의 THP 뉴클레오사이드들이 제공되며, 여기서 R1및 R2 중의 하나는 플루오로이다. 특정의 구현예들에서, R1은 플루오로이고 R2는 H이며; R1은 메톡시이고 R2는 H이고, R1은 메톡시에톡시이며 R2은 H이다. 특정의 구현예들에서, R1은 H이고 R2는 플루오로이며; R1은 H이고 R2는 메톡시이며, R1은 H이고 R2는 메톡시에톡시이다.
본원에 사용된 것으로서, "2'-변형된" 또는 "2'-치환된"은 2' 위치에서 H 또는 OH 이외의 치환체를 포함하는 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 말한다. 2'-변형된 뉴클레오사이드들은 바이사이클릭 뉴클레오사이드들(여기서 당 환의 2개의 탄소 원자들을 연결시키는 브릿지는 당 환의 2' 탄소 및 다른 탄소를 연결시킨다); 및 알릴, 아미노, 아지도, 티오, O-알릴, O-C1-C10알킬, -OCF3,O-(CH2)2-O-CH3,2'-O(CH2)2SCH3,O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn),또는 O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn)(여기서 각각의 Rm및 Rn는, 독립적으로, H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10알킬이다)과 같은 비-브릿지된 2' 치환체들을 지닌 뉴클레오사이드들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 2'-변형된 뉴클레오사이드들은 예를 들면 당의 다른 위치들 및/또는 핵염기에서 다른 변형들을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, "2'-F"는 2' 위치에서 플루오로 그룹을 포함하는 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 말한다.
본원에 사용된 것으로서, "2'-OMe" 또는 "2'-OCH3"또는 "2'-O-메틸"은 각각 당 환의 2' 위치에서 -OCH3그룹을 포함하는 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 말한다.
본원에 사용된 것으로서, "MOE" 또는 "2'-MOE" 또는 "2'-OCH2CH2OCH3"또는 "2'-O-메톡시에틸"은 각각 -OCH2CH2OCH3그룹을당환의 2' 위치에서 포함하는 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 말한다.
본원에 사용된 것으로서, "올리고뉴클레오타이드"는 다수의 연결된 뉴클레오사이드들을 포함하는화합물을 말한다. 특정의 구현예들에서, 다수의 뉴클레오타이드들 중 하나 이상은 변형된다. 특정의 구현예들에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 리보뉴클레오사이드들(RNA) 및/또는데옥시리보뉴클레오사이드들(DNA)을 포함한다.
안티센스 화합물들내로의 혼입을 위해 뉴클레오사이드들을 변형시키는데 사용될 수 있는 많은 다른 비사이클로 및 트리사이클로 당 대체제 환 시스템들은 또한 상기 분야에 공지되어 있다(참조: 예를 들면, 다음 문헌을 참조한다: Leumann, Bioorg.Med.Chem.,2002,10,841-854).이러한 환 시스템들은 각종의 추가의 치환들을 겪어 활성을 향상시킬 수 있다.
변형된 당들의 제조 방법들은 상기 분야의 숙련가들에게 잘 공지되어 있다.
변형된 당 잔기들을 갖는 뉴클레오타이드들에서, 핵염기 잔기들(천연의, 변형된 또는 이들의 조합)은 적절한 핵산 표적과의 하이브리드화를 위해 유지된다.
특정의 구현예들에서, 안티센스 화합물들은 변형된 당 잔기들을 갖는 하나 이상의 뉴클레오사이드들을 포함한다. 특정의 구현예들에서, 변형된 당 잔기는 2'-MOE이다. 특정의 구현예들에서, 2'-MOE 변형된 뉴클레오사이드들은 갭머 모티프내에 배열된다. 특정의 구현예들에서, 변형된 당 잔기는 (4'-CH(CH3)-O-2')브릿징 그룹을 갖는 바이사이클릭 뉴클레오사이드이다. 특정의 구현예들에서, (4'-CH(CH3)-O-2')변형된 뉴클레오사이드들은 갭머 모티프의윙들 전체에 배열된다. 특정의 구현예들에서, 변형된 당 잔기는 cEt이다. 특정의 구현예들에서, cEt 변형된 뉴클레오타이드들은 갭머 모티프의 윙들 전체에서 배열된다.
변형된 핵염기들
핵염기(또는 염기) 변형들 또는 치환들은 천연적으로 존재하거나 합성인 변형되지 않은 핵염기들과 구조적으로 구별되나, 여전히 기능적으로 상호교환가능하다. 천연의 및 변형된 핵염기들 둘 다는 수소 결합에 참여할 수 있다. 이러한 핵염기 변형들은 뉴클레아제 안전성, 결합 친화성 또는 일부 다른 유리한 생물학적 특성을 안티센스 화합물들에 부여할 수 있다. 변형된 핵염기들은 예를 들면, 5-메틸사이토신(5-me-C)과 같은 합성 및 천연의 핵염기들을 포함한다. 5-메틸사이토신 치환들을 포함하는 특정의 핵염기 치환들이 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 결합 친화성을 증가시키는데 특히 유용하다. 예를 들어, 5-메톡시사이토신 치환들은 핵산 이중가닥 안전성을 0.6 내지 1.2℃까지 증가시키는 것으로 밝혀졌다(참조: Sanghvi, Y.S., Crooke, S.T. 및 Lebleu, B., eds., Antisense Research and Applications,CRCPress,BocaRaton,1993,pp.276-278).
추가의 변형된 핵염기들은 5-하이드록시메틸 사이토신, 크산틴, 하이포크산틴, 2-아미노아데닌, 아데닌 및 구아닌의 6-메틸 및 다른 알킬 유도체들, 아데닌 및 구아닌의 2-프로필 및 다른 알킬 유도체들, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오사이토신, 5-할로 우라실 및 사이토신, 5-프로피닐(-C≡C-CH3)우라실 및 사이토신 및 피리미딘 염기들의 다른 알키닐 유도체들, 6-아조 우라실, 사이토신 및 티민, 5-우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실 및 다른 8-치환된 아데닌들 및 구아닌들, 5-할로 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸 및 다른 5-치환된 우라실들 및 사이토신들, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 2-F-아데닌, 2-아미노-아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌 및 7-데아자아데닌 및 3-데아자구아닌 및 3-데아자아데닌을 포함한다.
헤테로사이클릭 염기 잔기들은, 푸린 또는 피리미딘 염기가 다른 헤테로사이클들, 예를 들면, 7-데아자-아데닌, 7-데아자구아노신, 2-아미노피리딘 및 2-피리돈으로 대체된 것들을 포함할 수 있다. 안티센스 화합물들의 결합 친화성을 증가시키는데 특히 유용한 핵염기들은 5-치환된 피미리딘들, 6-아자피리미딘들 및 N-2, N-6 및 O-6 치환된 퓨린들, 예를 들면, 2 아미노프로필아데닌, 5-프로피닐우라실 및 5-프로피닐사이토신을 포함한다.
특정의 구현예들에서, apo(a) 핵산에 대해 표적화된 안티센스 화합물들은 하나 이상의 변형된 핵염기들을 포함한다. 특정의 구현예들에서, apo(a) 핵산에 대해 표적화된 gap-확장된 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 하나 이상의 변형된 핵염기들을 포함한다. 특정의 구현예들에서, 변형된 핵염기는 5-메틸사이토신이다. 특정의 구현예들에서, 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신이다.
약제학적 조성물들을 제형화하기 위한 조성물들 및 방법들
안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 약제학적 조성물들 또는 제형들의 제조를 위해 약제학적으로 허용되는 활성 또는 불활성 물질과 혼합될 수 있다. 약제학적 조성물들의 제형을 위한 조성물들 및 방법들은 투여 경로, 질병 정도, 또는 투여될 투여량을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다수의 기준들에 의존한다.
apo(a) 핵산에 대해 표적화된 안티센스 화합물은 안티센스 화합물을 적합한 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합함으로써 약제학적 조성물들 속에서 이용할 수 있다.
특정의 구현예들에서, "약제학적 담체" 또는 "부형제"는 하나 이상의 핵산들을 동물에게 전달하기위한 약제학적으로 허용되는 용매, 현탁제 또는 특정의 다른 약리학적으로 불활성인 비히클이다. 부형제는 액체 또는 고체일 수 있으며 제공된 약제학적 조성물의 핵산 및 다른 성분들과 조합되는 경우, 계획된 투여 방식으로 바람직한 용적(bulk), 조도(consistency)를 제공하기 위해 선택될 수 있다. 대표적인 약제학적 담체들은 결합제들(예를 들면, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 등); 충전제들(예를 들면, 락토즈 및 다른 당들, 미세결정성 셀룰로즈, 펙틴, 젤라틴, 황산칼슘, 에틸 셀룰로즈, 폴리아크릴레이트들 또는 인산수소칼슘 등); 윤활제들(예를 들면, 스테아르산마그네슘, 활석, 실리카, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산, 금속성 스테아레이트들, 수소화된 야체 오일들, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜들, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨 등); 붕해제들(예를 들면, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 등); 및 습윤제들(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 등)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
핵산들과 유해하게 반응하지 않고, 비경구 또는 비-비경구 투여용으로 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 부형제들을 또한 사용하여 본 발명의 조성물들을 제형화할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체들은 물, 염 용액들, 알코올들, 폴리에틸렌 글리콜들, 젤라틴, 락토즈, 아밀로즈, 스테아르산마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 부형제는 인산염-완충된 염수(PBS)를 포함한다. PBS는 비경구적으로 전달되는 조성물들 속에서 사용하기 적합한 희석제이다. 따라서, 하나의 양태에서, apo(a) 핵산에 대해 표적화된 안티센스 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 기술된 방법들에서 사용된다. 특정의 구현예들에서, 약제학적으로 허용되는 희석제는 PBS이다. 특정의 구현예들에서, 안티센스 화합물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다.
안티센스 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들은 사람을 포함하는 동물에게 투여시, 생물학적으로 활성인 대사물질 또는 이의 잔기를(직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 어떠한 약제학적으로 허용되는 염들, 에스테르들, 또는 이러한 에스테르들의 염들, 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 본 기재내용은 또한 안티센스 화합물들, 전구약물들, 이러한 전구약물들의 약제학적으로 허용되는 염들, 및 다른 생등가물들의 약제학적으로 허용되는 염들에 관한 것이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염들은 나트륨 및 칼륨 염들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
전구약물은 체내에서 내인성 뉴클레아제들에 의해 절단되는 안티센스 화합물의 하나의 말단 또는 말단들 둘 다에서 추가의 뉴클레오사이드들의 혼입을 포함하여, 활성의 안티센스 화합물을 형성할 수 있다.
접합된 안티센스 화합물들
안티센스 화합물들은 수득되는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들의 활성, 세포 분포 또는 세포흡수를 향상시키는 하나 이상의 잔기들 또는 접합체들에 공유결합적으로 연결될 수 있다. 대표적인 접합체 그룹들은 콜레스테롤 잔기들 및 지질 잔기들을 포함한다. 추가의 접합체 그룹들은 탄수화물들, 인지질들, 바이오틴, 페나진, 폴레이트, 페난트리딘, 안트라퀴논, 아크리딘, 플루오레세인들, 로다민들, 코우마린들, 및 염료들을 포함한다.
안티센스 화합물들은 또한 안티센스 화합물들의 하나의 말단 또는 말단들 둘 다에 일반적으로 부착된 하나 이상의 안정화 그룹들을 가지도록 변형되어, 예를 들면, 뉴클레아제 안전성과 같은 특성들을 향상시킬 수 있다. 안정화 그룹들에 포함된 것은 캡 구조들(cap structures)이다. 이들 말단 변형들은 엑소뉴클레아제 분해로부터 말단 핵산을 갖는 안티센스 화합물을 보호하며, 세포내에서 전달 및/또는 국재화를 도울 수 있다. 캡은 5'-말단(5'-캡), 또는 3'-말단(3'-캡)에 존재할 수 있거나, 말단 둘 다에 존재할 수 있다. 캡 구조들은 상기 분야에 잘 공지되어 있으며 예를 들면, 역전된 데옥시 무염기 캡들을 포함한다. 또한, 안티센스 화합물의 하나의 말단 또는 말단들 둘 다를 캡핑하여 뉴클레아제 안전성을 부여할수 있는 3' 및 5'-안정화 그룹들은 2003년 1월 16일자로 공개된 제WO 03/004602호에 기술된 것들을 포함한다.
세포 배양 및 안티센스 화합물들 치료
apo(a) 핵산들의 수준, 활성 또는 발현에 있어서 안티센스 화합물들의 효과들은 다양한세포 유형들에서 시험관내에서 시험할 수 있다. 이러한 분석들에 사용된 세포 유형들은 상업적인 시판 회사들[예를들면, 버지니아주 마나사스 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection); 노쓰 캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크 소재의 Zen-Bio, Inc.; 매릴랜드주 워커스빌 소재의 Clonetics Corporation]로부터 시판되며 시판되는 시약들을 사용하여 시판 회사의 지시사항들[예를 들면, 캘리포니아주 칼스바드 소재의 Invitrogen Life Technologies]에 따라 배양한다. 예시적인 세포 유형들은 HepG2 세포들, Hep3B 세포들, Huh7(간세포 암종) 세포들, 일차 간세포들, A549 세포들, GM04281 섬유모세포들 및 LLC-MK2 세포들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드들의 시험관내 시험
다른 안티센스 화합물들을 사용한 치료에 적절하게 변형될 수 있는, 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 사용한 세포들의 치료 방법들이 본원에 기술되어 있다.
일반적으로, 세포들은, 세포들이 배양물 속에서 대략 60 내지 80% 합치성에 이른 경우에 안티센스올리고뉴클레오타이드를 사용하여 치료된다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 배양된 세포들 내로 도입하는데 일반적으로 사용된 하나의 시약은 양이온성 지질 형질감염 시약 LIPOFECTIN®(제조원: Invitrogen, 캘리포니아주 칼스바드 소재)을 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 LIPOFECTIN®과 OPTI-MEM®1(제조원: Invitrogen, 캘리포니아주 칼스바드 소재) 속에서 혼합하여 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 바람직한 최종 농도 및 전형적으로 100 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드당 2 내지 12 ug/mL 범위인 LIPOFECTIN®농도를 달성한다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 배양된 세포들내로 도입시키는데 사용된 또 다른 시약은 LIPOFECTAMINE 2000®(제조원: Invitrogen, 캘리포니아주 칼스바드 소재)을 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 LIPOFECTAMINE 2000®와 OPTI-MEM®1 환원된 혈청 매질(제조원: Invitrogen, 캘리포니아주 칼스바드 소재) 속에서 혼합하여 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 바람직한 농도 및 전형적으로 100 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드당 2 내지 12 ug/mL 범위인 LIPOFECTAMINE의 농도를 달성한다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 배양된 세포들내로 도입시키는데 사용된 또 다른 시약은 Cytofectin®(제조원: Invitrogen, 캘리포니아주 칼스바드 소재)을 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 Cytofectin®과 OPTI-MEM®1 환원된 혈청 매질(제조원: Invitrogen, 캘리포니아주 칼스바드 소재)과 혼합하여 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 바람직한 농도 및 전형적으로 100 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드당 2 내지 12 ug/mL 범위인 Cytofectin®농도를 달성한다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 배양된 세포들내로 도입시키는데 사용된 또 다른 시약은 Oligofectamine™ (제조원: Invitrogen Life Technologies, 캘리포니아주 칼스바드 소재)을 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 Oligofectamine™과 Opti-MEM™-1 환원된 혈청 매질 (제조원: Invitrogen Life Technologies, 캘리포니아주 칼스바드 소재)과 혼합하여 Oligofectamine™ 대 올리고뉴클레오타이드 비가 100nM당 대략 0.2 내지 0.8 μL인 올리고뉴클레오타이드의 바람직한 농도를 달성한다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 배양된 세포들내로 도입시키는데 사용된 또 다른 시약은 FuGENE 6(제조원: Roche Diagnostics Corp., 인디애나주 인디애나폴리스 소재)을 포함한다. 안티센스 올리고머 화합물을 FuGENE 6과 1 mL의 혈청을 함유하지 않는 RPMI 속에서 혼합하여 FuGENE 6 대 올리고머 화합물의 비가 100nM당 1 내지 4 μL의 FuGENE 6인 올리고뉴클레오타이드의 바람직한 농도를 달성한다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 배양된 세포들내로 도입시키는데 사용된 또 다른 기술은 전기천공(electroporation)을 포함한다(참조: Sambrooke 및 Russell, Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Third Edition 중. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor,NewYork.2001).
세포들은 통상의 방법들에 의해 안티센스 올리고뉴클레오타이드들로 처리한다. 세포들을 안티센스 올리고뉴클레오타이드 처리 후 16 내지 24시간 동안 전형적으로 수거하고, 이 시기에 표적 핵산들의 RNA 또는 단백질 수준들을 상기 분야에 공지되어 본원에 기술된 방법들로 측정한다(참조: Sambrooke 및 Russell, Molecular Cloning. A Laboratory Manual. ThirdEdition 중. Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NewYork.2001). 일반적으로, 처리들을 다수의 복제물들 속에서 수행하는 경우, 데이터는 복제물 처리들의 평균으로 나타낸다.
사용된 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 농도는 세포주 사이에서 변한다. 특수한 세포주에 대한 최적의 안티센스 올리고뉴클레오타이드 농도를 측정하는 방법들은 상기 분야에 잘 공지되어 있다(참조: Sambrooke 및 Russell, Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Third Edition 중. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor,NewYork.2001). 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 LIPOFECTAMINE 2000®(제조원: Invitrogen, 캘리포니아주 칼스바드 소재), LIPOFECTIN®(제조원: Invitrogen, 캘리포니아주 칼스바드 소재) 또는 CytofectinTM(제조원: Genlantis, 캘리포니아주 샌 디에고 소재)으로 형질감염시키는 경우 1 nM 내지 300 nM 범위의 농도들에서 전형적으로 사용된다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 전기천공을 사용하여 형질감염시키는 경우 625 내지 20,000 nM 범위의 고 농도들에서 사용된다.
RNA 분리
RNA 분석은 총 세포 RNA 또는 폴리 (A)+ mRNA에서 수행할 수 있다. RNA 분리 방법들은 상기 분야에 잘 공지되어 있다(참조: Sambrooke 및 Russell, Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Third Edition 중. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NewYork. 2001). 예를 들면, RNA는 TRIZOL(제조원: Invitrogen, 캘리포니아주 칼스바드 소재)을 사용하여 제조업자의 추천된 프로토콜들에 따라 제조할 수 있다.
표적 수준들 또는 발현의 억제의 분석
apo(a) 핵산의 수준들 또는 발현의 억제는 상기 분야에 공지된 각종 방법들에서 분석할 수 있다(참조: Sambrooke 및 Russell, Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Third Edition 중. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor,NewYork,2001). 예를 들면, 표적 핵산 수준들은 예를 들면, 노던 블롯 분석(Northern blot analysis), 경쟁적 폴리머라제 가닥 반응(PCR), 또는 정량적 실시간 PCR에 의해 정량화할 수 있다. RNA 분석은 총 세포 RNA 또는 폴리 (A)+ mRNA에서 수행할 수 있다. RNA 분리 방법들은 상기 분야에 잘 공지되어 있다. 노던 블롯 분석은 또한 상기 분야에서 통상적이다. 정량적 실시간 PCR은 시판되는 ABI PRISM 7600, 7700, 또는 7900 서열 검출 시스템(캘리포니아주 포스터 시티 소재의 PE-Applied Biosystems로부터 시판됨)을 사용하여 편리하게 달성될 수 있으며 제조업자의 지시사항들에 따라 사용될 수 있다.
표적 RNA 수준들의 정량적 실시간 PCR 분석
표적 RNA 수준들의 정량화는 정량적 실시간 PCR에 의해 ABI PRISM7600®, 7700, 또는 7900 서열 검출 시스템(제조원: PE-Applied Biosystems, 캘리포니아주 포스터 시티 소재)을 사용하여 제조업자의 지시 사항들에 따라 달성할 수 있다. 정량적 실시간 PCR 방법들은 상기 분야에 잘 공지되어 있다.
실시간 PCR 전에, 분리된 RNA를 역 트랜스크립타제(RT) 반응에 적용시키며, 상기 반응은 이후에 실시간 PCR 증폭에 기질로서 사용되는 상보성 DNA(cDNA)를 생산한다. RT 및 실시간 PCR 반응들은 동일한 시료에서 연속적으로 잘 수행된다. RT 및 실시간 PCR 시약들은 Invitrogen(캘리포니아주 칼스바드 소재)으로부터 수득된다. RT 및 실시간-PCR 반응들은 상기 분야의 숙련가들에게 잘 공지된 방법들로 수행된다.
실시간 PCR에 의해 수득된 유전자(또는 RNA) 표적량들은, 사이클로필린 A 또는 GAPDH와 같이, 이의 발현이 일정한 유전자의 발현 수준을 사용하거나 전체 RNA를 RIBOGREEN®(제조원: Invitrogen, Inc. 캘리포니아주 칼스바드 소재). 사이클로필린 A 또는 GAPDH 발현은 표적과 동시에 수행하거나, 다중처리(multiplexing)로 수행하거나, 별도로 수행함으로써, 실시간 PCR에 의해 정량화할 수 있다. 전체 RNA는 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약을 사용하여 정량화한다(제조원: Invitrogen, Inc. 캘리포니아주 칼스바드 소재). RIBOGREEN®에 의한 RNA 정량화의 방법들은 문헌(참조: Jones, L.J., et al., Analytical Biochemistry, 1998, 265, 368-374)에 교시되어 있다. CYTOFLUOR®4000 장치(제조원: PE Applied Biosystems, 캘리포니아주 포스터 시티 소재)를사용하여 RIBOGREEN® 형광성을 측정한다.
프로브들 및 프라이머들을 설계하여 apo(a) 핵산에 하이브리드화할 수 있다. 실시간 PCR 프로브들 및 프라이머들을 설계하는 방법들은 상기 분야에 잘 공지되어 있으며 PRIMER EXPRESS® 소프트웨어(제조원: Applied Biosystems, 캘리포니아주 포스터 시티 소재)와 같은 소프트웨어의 사용을 포함할 수 있다.
단백질 수준들의 분석
apo(a) 핵산들의 안티센스 억제는 apo(a) 단백질 수준들을 측정함으로써 평가할 수 있다. apo(a)의 단백질 수준들은 면역침전, 웨스턴 블롯 분석(면역블롯팅), 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 정량적 단백질 분석들, 단백질 활성 분석들(예를 들면, 카스파제 활성 분석들), 면역조직화학, 면역세포화학 또는 형광성-활성화된 세포 분류(FACS)와 같은, 상기 분야에 잘 공지된 각종의 방법들로 평가하거나 정량화할 수 있다(참조: Sambrooke 및 Russell, Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Third Edition 중. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NewYork.2001). 표적에 대해 지시된 항체들은 각종의 공급원들, 예를 들면, 항체들의 MSRS 카탈로그(제조원: Aerie Corporation, 미주리주 버밍햄 소재)로부터 확인되고 수득될 수 있거나, 상기 분야에 잘 공지된 통상의 모노클로날 또는 폴리클로날 항체 생성 방법들을 통해 제조할 수 있다. apo(a)의 검출에 유용한 항체들은 시판된다.
안티센스 화합물들의 생체내 시험
안티센스 화합물들, 예를 들면, 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 동물들에서 시험하여 apo(a) 의 발현을 억제하고 표현형 변화들을 생산하는 이들의 능력을 평가한다. 시험은 일반 동물들에서, 또는 실험 질병 모델들에서 수행할 수 있다. 동물들에게 투여하기 위해, 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 염수 또는 인산염-완충된 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 희석제 속에서 제형화한다. 투여는 비경구 투여 경로들을 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드 용량 및 투여 빈도의 계산은 투여 경로 및 동물 체중과 같은인자들에 흔히 의존한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 사용한 치료 기간 후, RNA를 조직으로부터 분리하고 apo(a) 핵산 발현에 있어서의 변화들을 측정한다. apo(a) 단백질 수준들에 있어서의 변화들을 또한 측정한다.
특정의 징후들
특정의 구현예들에서, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 약제학적 조성물들을 투여함을 포함하여 개체를 치료하는 방법들이 본원에 제공된다. 특정의 구현예들에서, 개체는 apo(a) 관련된 질병이다. 특정의 구현예들에서, 개체는 Lp(a) 관련된 질병을 갖는다. 특정의 구현예들에서, 개체는 염증, 심혈관 및/또는 대사 질병, 장애 또는 상태를 갖는다.
특정의 구현예들에서, 심혈관 질병들, 장애들 또는 상태들은 동맥류(예를 들면, 복부 대동맥류), 협심증, 부정맥, 죽상경화증, 뇌혈관병, 관상 동맥병, 관상 심장병, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 고혈압, 고중성지방혈증, 심근경색, 말초 혈관병(예를 들면, 말초 동맥병), 뇌졸중 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정의 구현예들에서, 본원에 기술된 apo(a) 에 대해 표적화된 화합물들은 심혈관 질병, 장애 또는 상태의 생리학적 마커들 또는 표현형들을 조절한다. 예를 들어, 동물들에게 화합물들을 투여하는 것은 치료되지 않은 동물들과 비교하여 투여된 동물들 중의 LDL 및 콜레스테롤 수준들을 감소시킬 수 있다. 특정의 구현예들에서, 생리학적 마커들 또는 표현형들의 조절은 화합물들에 의한 apo(a) 의 억제와 관련될 수 있다.
특정의 구현예들에서, 심혈관 질병, 장애 또는 상태의 생리학적 마커들은 정량화가능하다. 예를 들어, LDL 또는 콜레스테롤 수준들은 예를 들면, 표준 지질 시험들에 의해 측정하고 정량화할 수 있다. 이러한 마커들의 경우, 특정의 구현예들에서, 상기 마커는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99%, 또는 이들 값들 중 어느 2개에 의해 정의된 범위까지 감소될 수 있다.
또한, 이를 필요로 하는 피검자에서 심혈관 질병, 장애 또는 상태와 관련된 증상을 예방하거나, 치료하거나 완화시키는 방법들이 본원에 제공된다. 특정의 구현예들에서, 심혈관 질병, 장애 또는 상태와 관련된 증상의 방병율을 감소시키는 방법이 제공된다. 특정의 구현예들에서, 심혈관 질병, 장애 또는 상태와 관련된 증상의 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 구현예들에서, 상기 방법들은 apo(a) 핵산에 대해 표적화된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함한다.
심혈관 질병, 장애 또는 상태는 다수의 생리적 증상들에 의해 특징화될 수 있다. 심혈관 질병, 장애 또는 상태와 관련되는 것으로 상기 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 증상도본원에 기술된 화합물들 및 방법들을 사용하여 예방하거나, 치료하거나, 완화시키거나 달리는 조절할 수 있다. 특정의 구현예들에서, 상기 증상은 협심증, 흉통, 호흡의 단축, 심계항진들, 약화, 현기증, 오심, 발한, 빈맥, 서맥, 부정맥, 심방세동, 하지 팽윤, 청색증, 피로, 졸도, 안면의 무감각, 사지들의 무감각, 근육들의 파행 또는 근육들의 경련, 복부의 팽만, 또는 열을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정의 구현예들에서, 대사 질병들, 장애들 또는 상태들은 고혈당증, 전당뇨병, 당뇨병(제I 형 및 제II 형), 비만, 인슐린 내성, 대사 증후군 및 당뇨병성 이상지질혈증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정의 구현예들에서, 본원에 기술된 것으로서 apo(a) 에 대해 표적화된 화합물들은 대사 질병, 장애 또는 상태의 생리학적 마커들 또는 표현형들을 조절한다. 예를 들면, 동물들에게 화합물들을 투여하는 것은 치료되지 않은 동물들과 비교하여 이들 동물들에서 당 및 인슐린 내성 수준들을 감소시킬 수 있다. 특정의 구현예들에서, 생리학적 마커들 또는 표현형들의 조절은 화합물들에 의한 apo(a) 의 억제와 관련될 수 있다.
특정의 구현예들에서, 대사 질병, 장애 또는 상태의 생리학적 마커들은 정량화가능하다. 예를 들어, 당 수준들 또는 인슐린 내성은 상기 분야에 공지된 표준 시험들에 의해 측정하고 정량화할 수 있다. 이러한 마커들의 경우, 특정의 구현예들에서, 상기 마커는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99%, 또는 이들 값들 중 어느 2개에 의해 정의된 범위까지 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, 인슐린 민감성은 상기 분야에 공지된 표준 시험들로 측정하고 정량화할 수 있다. 이러한 마커들의 경우, 특정의 구현예들에서, 상기 마커는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99%, 또는 이들 값들 중 어느 2개에 의해 정의된 범위까지 증가될 수 있다.
또한 이를 필요로 하는 피감자에서 대사 질병, 장애 또는 상태와 관련된 증상을 예방하거나, 치료하거나 완화시키기 위한 방법들이 본원에 제공된다. 특정의 구현예들에서, 대사 질병, 장애 또는 상태와 관련된 증상의 발병률을 감소시키는 방법이 제공된다. 특정의 구현예들에서, 대사 질병, 장애 또는 상태와 관련된 증상의 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 구현예들에서, 상기 방법들은 apo(a) 핵산에 대해 표적화된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함한다.
대사 질병, 장애 또는 상태는 다수의 물리적 증상들에 의해 특징화될 수 있다. 대사 질병, 장애 또는 상태와 관련된 것으로 상기 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 증상도 본원에 기술된 화합물들 및 방법들로 예방하거나, 치료하거나, 완화시키거나 또는 달리는 조절할 수 있다. 특정의 구현예들에서, 상기 증상은 과도한 뇨 생산(다뇨증), 과도한 갈증 및 증가된 유체 섭취(조갈증), 흐릿한 눈, 설명되지 않는 체중 감소, 및 무기력 상태 중의 어느 것일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
특정의 구현예들에서, 염증 질병들, 장애들 또는 상태는 관상 동맥병(CAD), 알츠하이머병 및 혈전색전성 질병들, 장애 또는 상태들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정의 혈전색전성 질병들, 장애들 또는 상태들은 뇌졸중, 혈전증, 심근 경색 및 말초 혈관병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정의 구현예들에서, 본원에 기술된 apo(a) 에 대해 표적화된 화합물들은 염증성 질병, 장애 또는 상태의 생리학적 마커들 또는 표현형들을 조절한다. 예를 들면, 동물들에게 화합물들을 투여하는 것은 치료되지 않은 동물들과 비교하여 이들 동물들에서 염증성 사이토카인 또는 다른 염증성 마커들 수준들을 감소시킬 수 있다. 특정의 구현예들에서, 생리학적 마커들 또는 표현형들의 조절은 화합물들에 의한 apo(a) 의 억제와 관련될 수 있다.
특정의 구현예들에서, 염증성 질병, 장애 또는 상태의 생리학적 마커들은 정량화될 수 있다. 예를 들면, 사이토카인 수준들은 상기 분야에 공지된 표준 시험들에 의해 측정하고 정량화할 수 있다. 이러한 마커들의 경우, 특정의 구현예들에서, 상기 마커는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99%, 또는 이들 범위들 중 어느 2개로 정의된 범위까지 감소될 수 있다.
또한, 이를 필요로 하는 피검자에서 염증성 질병, 장애 또는 상태와 관련된 증상을 예방하거나, 치료하거나 완화시키기 위한 방법들이 본원에 제공된다. 특정의 구현예들에서, 염증성 질병, 장애 또는 상태와 관련된 증상의 발병율을 감소시키는 방법이 제공된다. 특정의 구현예들에서, 염증성 질병, 장애 또는 상태와 관련된 증상의 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 구현예들에서, 상기 방법들은 apo(a) 핵산에 대해 표적화된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함한다.
특정의 구현예들에서, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 약제학적 조성물들의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, apo(a) 관련된 질병, 장애 또는 상태를 지닌 개체를 치료하는 방법들이 제공된다. 특정의 구현예들에서, 개체는 상승된 apo(a) 수준들을 갖는다. 특정의 구현예들에서, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 약제학적 조성물들의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여 Lp(a) 관련된 질병, 장애 또는 상태를 지닌 개체에게 투여하는 방법이 제공된다. 특정의 구현예들에서, 개체는 상승된 Lp(a) 수준들을 갖는다. 특정의 구현예들에서, 개체는 염증성, 심혈관 및/또는 대사 질병, 장애 또는 상태를 갖는다. 특정의 구현예들에서, apo(a) 핵산에 대해 표적화된 안티센스 화합물의 치료학적 유효량의 투여는 apo(a) 또는 Lp(a) 수준들을 모니터링함으로써 달성된다. 특정의 구현예들에서, apo(a) 핵산에 대해 표적화된 안티센스 화합물의 치료학적 유효량의 투여는 염증성, 심혈관 및/또는 대사 질병, 또는 apo(a)의 발현과 관련된 다른 질병 공정의 마커들을 모니터링하여 안티센스 화합물에 대한 개체의 반응을 측정함으로써 달성된다. 전문의는 apo(a)를 표적화하는 안티센스 화합물의 투여에 대한 개체의 반응을 사용하여 상기 화합물과의 치료학적 개재 기간 및 양을 측정할 수 있다.
특정의 구현예들에서, apo(a) 핵산에 대해 표적화된 안티센스 화합물의 투여는 적어도 약 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99%, 또는 이들 값들 중 어느 2개에 의해 정의된 범위까지 apo(a) 발현의 감소를 생성한다. 특정의 구현예들에서, apo(a) 발현은 ≤ 100 mg/dL, ≤ 90 mg/dL, ≤ 80 mg/dL, ≤ 70 mg/dL, ≤ 60 mg/dL, ≤ 50 mg/dL, ≤ 40 mg/dL, ≤ 30 mg/dL, ≤20 mg/dL 또는 ≤ 10 mg/dL까지 감소된다.
특정의 구현예들에서, apo(a) 핵산에 대해 표적화된 안티센스 화합물의 투여는 적어도 약 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99%, 또는 이들 값들 중의 어느 2개에 의해 정의된 범위까지 Lp(a) 의 감소를 생성한다.
특정의 구현예들에서, apo(a) 에 대해 표적화된 안티센스 화합물을 포함하는 약제학적 조성물들은 염증성, 심혈관 및/또는 대사 질병, 장애 또는 상태로 고생하거나 이에 대해 민감한 환자를 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용된다.
투여량
특정의 구현예들에서, 약제학적 조성물들은 투여 요법(예를 들면, 투여량, 투여 횟수, 및 기간)에 따라 투여되며, 여기서 투여 요법은 바람직한 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다. 바람직한 효과는 예를 들면, apo(a) 의 감소 또는 apo(a)와 관련된 질병 또는 상태의 진행의 예방, 감소, 완화 또는 지체일 수 있다.
특정의 구현예들에서, 투여 요법의 변수들을 조절하여 피검자에서 약제학적 조성물의 바람직한 농도를 생성한다. 투여 요법과 관련하여 사용된 것으로서 "약제학적 조성물의 농도"는 약제학적 조성물 중의 화합물, 올리고뉴클레오타이드, 또는 활성 성분을 말할 수 있다. 예를 들면, 특정의 구현예들에서, 투여량 및 투여 횟수를 조절하여 약제학적 조성물의 조직 농도또는 혈장 농도를 바람직한 효과를 달성하기에 충분한 양으로 제공한다.
투여량은 치료될 질병 상태의 중증도 및 반응성, 수일 내지 수개월 지속되는 치료 과정과 함께, 또는 치유가 효과적일 때까지 또는 질병 상태의 감소가 달성될 때까지에 의존한다. 투여량은 또한 약물 효능 및 대사에 의존적이다. 특정의 구현예들에서, 용량은 체중 kg당 0.01 ㎍ 내지 100mg, 또는 0.001mg 내지 1000mg 투여량 범위 이내이며, 매일, 매주, 매달 또는 매년 1회 이상, 또는 심지어 매 2 내지 20년에 1회 이상 제공될 수 있다. 성공적인 치료 후, 환자가 유지 치료요법을 수행하여 질병 상태의 재발을 방지하는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서 올리고뉴클레오타이드는 체중 kg당 0.01 ㎍ 내지 100mg의 범위 또는 0.001mg 내지 1000mg의 투여량 범위로, 매일, 매주, 매달, 매년 1회 이상 내지 매 2 내지 20년에 1회의 유지 투여량들로 투여된다.
특정의 조합 치료요법들
특정의 구현예들에서, 본원에 기술된 화합물을 포함하는 제1 제제는 하나 이상의 제2 제제들 또는 치료요법과 함께 공-투여된다. 특정의 구현예들에서, 이러한 제2 제제들은 본원에 기술된 제1 제제로서 동일한 질병, 장애, 또는 상태를 치료하기 위해 설계된다. 특정의 구현예들에서, 이러한 제2 제제들은 본원에 기술된 제1 제제로서 상이한 질병, 장애, 또는 상태를 치료하기 위해 설계된다. 특정의 구현예들에서, 제1 제제는 제2 제제의 바람직하지 않은 효과를 치료하기 위해 설계된다. 특정의 구현예들에서, 제2 제제들은 제1 제제의 바람직하지 않은 효과를 치료하기 위해 제1 제제와 함께 공-투여된다. 특정의 구현예들에서, 이러한 제2 제제들은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 약제학적 조성물들의 바람직하지 않은 부작용을 치료하기 위해 설계된다. 특정의 구현예들에서, 제2 제제들은 제1 제제들과 함께 공-투여되어 조합 효과를 생산한다. 특정의 구현예들에서, 제2 제제들은 제1 제제와 함께 공-투여되어 상승 효과를 생산한다. 특정의 구현예들에서, 제1 및 제2 제제들의 공-투여는, 제제들을 독립된 치료요법으로서 투여하였던 경우 치료학적 또는 예방학적 효과를 달성하는데 요구될 수 있는 것보다 더 적은 용량들의 사용을 허용한다.
특정의 구현예들에서, 본원에 기술된 하나 이상의 조성물들 및 하나 이상의 다른 약제학적 제제들은 동시 투여된다. 특정의 구현예들에서, 본 발명의 하나 이상의 조성물들 및 하나 이상의 다른 약제학적 제제들은 상이한 시간들에 투여된다. 특정의 구현예들에서, 본원에 기술된 하나 이상의 조성물들 및 하나 이상의 다른 약제학적 제제들은 단일 제형 속에서 함께 제조된다. 특정의 구현예들에서, 본원에 기술된 하나 이상의 조성물들 및 하나 이상의 다른 약제학적 제제들은 별도로 제조된다.
특정의 구현예들에서, 제2 제제들은 apo(a) 저하제, Lp(a) 저하제, 알츠하이머병 치료용 제제, 혈전색전증 형성을 감소시키는 제제, 콜레스테롤 저하제, 비-HDL 지질 저하(예를 들면, LDL) 제제, HDL 상승제, 어유, 니아신, 니코틴산, 피브레이트, 스타틴, DCCR(디아족시드의 염), 글루코스-저하제, 소염제 및/또는 항-당뇨병제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정의 구현예들에서, 제1 제제는 제2 제제의 최대로 내성인 투여량과 함께 투여된다. 특정의 구현예들에서, 제1 제제는 제2 제제의 최대 내성인 투여량에 대해 반응하지 않는 피검자에게 투여된다.
apo(a) 저하제들의 예들은 제1 제제와는 상이한 apo(a) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 니아신, 니코틴산, 또는 apoB 안티센스 올리고뉴클레오타이드(즉, 미포메르센)을 포함한다. apo(a) 저하 치료요법의 예는 Lp(a) 성분채집술이다.
글루코스-저하제 및/또는 항-당뇨병제들의 예들은 치료학적 생활방식 변화, PPAR 효능제, 디펩티딜 펩티다제(IV) 억제제, GLP-1 유사체, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 인슐린 분비촉진제, SGLT2 억제제, 사람 아밀린 유사체, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 메트포르민, 설포닐우레아, 로시글리타존, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다제 억제제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 설포닐우레아는 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 톨라자미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 또는 글리클라지드일 수 있다. 메글리티니드는 나테글리니드 또는 게파글리니드일 수 있다. 티아졸리딘디온은 피오글리타존 또는 로시글리타존일 수 있다. 알파-글루코시다제는 아카르보스 또는 미글리톨일 수 있다.
콜레스테롤 또는 지질 저하 치료요법의 예들은 치료학적 생활방식 변화, 스타틴들, 담즙산들, 봉쇄제들(sequestrants), 니아신, 니코틴산, CETP 억제제들 및 페록시솜 증식 활성화된 수용체 효능제들, 예를 들면, 피브레이트들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 스타틴들은 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴 등일 수 있다. 담즙산 봉쇄제들은 콜레세벨람, 콜레스티라민, 콜레스티폴 등일 수 있다. 피브레이트들은 겜피브로질, 페노피브레이트, 클로피브레이트 등일 수 있다. CETP 억제제는 CETP 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 토르세트라피브일 수 있다.
특정의 치료 집단들
Lp(a) 수준들이 높은 특정의 피검자들은 각종 질병들의 유의적인 위험에 놓여 있다(참조: Lippi 등., Clinica Chimica Acta, 2011, 412:797-801; Solfrizz 등.). Lp(a) 수준들이 높은 많은 피검자들에서, 현재의 치료들은 이들의 Lp(a) 수준들을 안전한 수준들로 감소시킬 수 없다. Apo(a)는 Lp(a)의 형성시 중요한 역할을 하므로, apo(a)를 감소시키는 것은 Lp(a)를 감소시킬 수 있으며 Lp(a)와 관련된 질병을 예방하거나, 치료하거나 완화시킬 수 있다.
특정의 구현예들에서, 본원에 기재된 화합물들 및 방법들을 사용한 치료는 상승된 apo(a) 수준들 및/또는 Lp(a) 수준들을 지닌 사람 동물에 대해 처방된다. 특정의 구현예들에서, 사람은, apo(a) 수준들이 ≥ 30 mg/dL, ≥ 40 mg/dL, ≥ 50 mg/dL, ≥ 60 mg/dL, ≥ 70 mg/dL, ≥ 80 mg/dL, ≥ 90 mg/dL 또는 ≥ 100 mg/dL로 상승되어 있다.
특정의 화합물들
PCT 출원 제WO2005/000201호(이의 전문은 본원에 참조로 혼입됨)로부터의 선택된 갭머 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 평가(실시예 1)하고 가장 강력한 화합물인, ISIS 144367을 본원에 기술된 새로이 설계된 안티센스 올리고뉴클레오타이드들에 대한 기준 비교로서 사용하였다.
새로이 설계된 안티센스 올리고뉴클레오타이드들 중의 약 90개가 단일 투여량 시험관내 연구들에 의해 평가된 것으로서 기준 표준, ISIS 144367보다 더 강력한 것으로 밝혀졌다(실시예들 2 내지 3, 5). 약 90개의 안티센스 올리고뉴클레오타이드들 중에서, 약 83개를 시험관내 다중-투여량반응 연구들을 위해 선택하였으며 64개의 안티센스 올리고뉴클레오타이드들이 기준 표준보다 더 강력한 것으로 밝혀졌다(실시예들 4, 6).
약 32개의 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 사람 apo(a) 유전자삽입 마우스들에서 생체내 연구들을 위해 추가로 선택하였다(실시예 7). 생체내기준표준보다더강력한다수의안티센스올리고뉴클레오타이드들이확인되었다.
약 24개의 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 시험관내점도시험을위해추가로선택하였다(실시예 13). 점성인 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 추가의 연구들에서 진행시키지 않았다.
약 14개의 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 설치류 내성 및 약력학들에서 생체내 연구들을 위해 추가로 선택하였다(실시예들 8 내지 10). 상기 연구들은, ISIS 494372가 가장 우수한 내성의 안티센스 올리고뉴클레오타이드들이었음을 나타내었다.
ISIS 494283, 494284, 494286, 494301, 494302 및 494372를 시노몰구스 원숭이들에서 시험하였다(실시예들 11 내지 12). 상기 연구들은, ISIS 494372가 원숭이들에서 양호하게 내성이고 강력하였음을 나타내었다.
실시예들
비-제한적인 기재내용 및 참조에 의한 혼입
본원에 기술된 특정의 화합물들, 조성물들, 및 방법들이 특정의 구현예들에 따라 특이성으로 기술되어 있지만, 다음의 실시예들은 본원에 기술된 화합물들을 단지 나열하기 위해 제공되며 이것으로 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 인용된 참조문헌들 각각은, 이의 전문이 본원에 참조로 혼입되어 있다.
실시예 1: 사람 일차 간세포들에서 사람 아포지질단백질(a)(apo(a))의 투여량-의존적인 안티센스 억제
앞서의 공보(WO2005/000201, 이의 내용은, 이의 전문이 본원에 참조로 혼입되어 있다)로부터 선택된 갭머 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 사람 일차 간세포들에서 단일 투여량 분석으로 시험하였다. 세포들을 조직 형질전환 기술들(Tissue Transformation Technologies)(공급원: BD Biosciences, 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재)로부터 입수하여 150 nM의 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 처리하였다. 대략 16시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포들로부터 분리하고 apo(a) mRNA 수준들을 정량적 실시간 PCR로 측정하였다. 사람 apo(a) 프라이머 프로브 세트 hAPO(a)3'(전방 서열 ACAGCAATCAAACGAAGACACTG, 본원에 서열번호 5로서 지정됨; 역방 서열 AGCTTATACACAAAAATACCAAAAATGC, 본원에 서열 번호 6으로서 지정됨; 프로브 서열 TCCCAGCTACCAGCTATGCCAAACCTT, 본원에 서열 번호 7로서 지정됨)을 사용하여 mRNA 수준들을 측정하였다. 추가로, mRNA 수준들을 또한 사람 apo(a) 프라이머 프로브 세트 hAPO(a)12kB(전방 서열 CCACAGTGGCCCCGGT, 본원에 서열 번호 8로서 지정됨; 역방 서열 ACAGGGCTTTTCTCAGGTGGT, 본원에 서열 번호 9로서 지정됨; 프로브 서열 CCAAGCACAGAGGCTCCTTCTGAACAAG, 본원에 서열 번호 10으로서 지정됨)를 사용하여 측정하였다. Apo(a) mRNA 수준들을 GAPDH mRNA 발현에 대해 표준화하였다. 결과들을 처리되지 않은 대조군 세포들에 대해 apo(a)의 억제 퍼센트로서 표 1에 나타낸다.
표 1
사람 일차 간세포들에서 사람 apo(a)의 안티센스 억제
Figure 112021011842441-pat00011
수개의 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 투여량 반응 분석에서 추가의 시험을 위해 선택하였다.
선택된 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 사람 일차 간세포들에서 하기 표 2에 명시된 바와 같이, 25 nM, 50 nM, 150 nM, 또는 300 nM 농도들의 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 시험하였다. 대략 16시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포들로부터 분리하고 apo(a) mRNA 수준들을 정량적 실시간 PCR로 측정하였다. 사람 apo(a) 프라이머 프로브 세트 hAPO(a)3'를 사용하여 mRNA 수준들을 측정하였다. Apo(a) mRNA 수준들을 GAPDH mRNA 발현에 대해 표준화하였다. 결과들은 처리되지 않은 대조군 세포들과 비교하여 apo(a)의 억제 퍼센트로 나타낸다.
표 2
hAPO(a)3'로 측정한 것으로서, 사람 일차 간세포들에서 사람 apo(a)의 투여량-의존적인 안티센스 억제
Figure 112021011842441-pat00012
ISIS 144367은 다른 안티센스 올리고뉴클레오타이드들보다 더 우수한 효능 및 투여량-의존성임이 입증되었다. 따라서, ISIS 144367은 본원에 기재된 새로이 설계된 안티센스 올리고뉴클레오타이드들의 효능을 비교하기 위해 평가 기준 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 고려하였다.
실시예 2: 유전자삽입 마우스 일차 간세포들에서 사람 apo(a)의 안티센스 억제
apo(a) 핵산을 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 새로이 설계하고 apo(a) mRNA에 있어서의 이들의 효과들에 대해 시험관내 에서 시험하였다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 유사한 배양 조건들을 가졌던 일련의 평행 실험들에서 효능에 대해 시험하였다. 사람 apo(a) 유전자삽입 마우스들로부터의 일차 간세포들(참조: Frazer, K.A. 등., Nat. Genet. 1995. 9: 424-431)을 상기 연구에서 사용하였다. 웰당 밀도가 35,000 세포들인 간세포들을 1,000 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드들로 전기천공을 사용하여 형질감염시켰다. 대략 24시간의 처리 기간 후, RNA를 세포들로부터 분리하고 apo(a) mRNA 수준들을 정량적 실시간 PCR로 측정하였다. 사람 프라이머 프로브 세트 hAPO(a)12kB를 사용하여 mRNA 수준들을 측정하였다. Apo(a) mRNA 수준들을 RIBOGREEN®로 측정한 것으로서, 전체 RNA 함량에 따라 조절하였다. 각각의 실험에 대한 결과들은 하기 나타낸 별개의 표들에 나타낸다. ISIS 144367을 새로운 안티센스 올리고뉴클레오타이드들에 대한 평가 기준으로서 사용하였고 또한 연구들에 포함시켰다. 결과들은 처리되지 않은 대조군 세포들과 비교하여 apo(a)의 억제 퍼센트로 나타낸다. 총 1,511 갭머들을 이들 배양 조건들 하에서 시험하였다. 추가의 연구를 위해 선택되었던 안티센스 올리고뉴클레오타이드들만을 별개의 실험을 나타내는 각각의 표와 함께 하기 표에 나타낸다.
새로이 설계된 키메라 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 5-10-5 MOE 갭머들로서 설계하였다. 갭머들은, 길이가 20개 뉴클레오타이드들이며, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드들을 포함하고 각각 5개의 뉴클레오사이드들을 포함하는 5' 방향 및 3' 방향에서 윙 분절들에 의해 플랭킹되어 있다. 5' 윙 분절에서 각각의 뉴클레오사이드 및 3' 윙 분절에서 각각의 뉴클레오사이드는 2'-MOE 변형을 갖는다. 각각의 갭머 전체에서 뉴클레오사이드간 연결들은 포스포로티오에이트(P=S) 연결들이다. 각각의 갭머 전체에서 모든 사이토신 잔기들은 5-메틸사이토신들이다.
apo(a) 표적 서열은 다수의 크링글(Kringle) 반복체 서열들을 함유하므로, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는, 올리고뉴클레오타이드가 크링글 서열을 표적화하는지의 여부에 따라 apo(a)의 하나 이상의 영역들을 표적화할 수 있다. "출발 부위"는, 이에 대해 갭머가 사람 서열 내에서 표적화된 5'-최대 뉴클레오사이드를 나타낸다. "정지 부위"는, 이에 대해 갭머가 사람 서열에 대해 표적화된 3'-최대 뉴클레오사이드를 나타낸다. apo(a) 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은, 이것이 크링글 반복체를 표적화하는지의 여부에 따라 하나 이상의 "출발 부위" 또는 "정지 부위"를 가질 수 있다.
표들에 나열된 대부분의 갭머들은 본원에서 서열 번호 1(진뱅크 수탁 번호 제NM_005577.2호)로 지정된 사람 apo(a) mRNA 또는 본원에서 서열 번호 2(뉴클레오타이드들 3230000 내지 3380000으로부터 트렁케이트된 진뱅크 수탁 번호 제NT_007422.12호)로 지정된 사람 apo(a) 게놈 서열의 하나 이상의 영역들에 대해 100% 상보성으로 표적화된다. ‘n/a'는, 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 이러한 특수 서열을 100% 상보성으로 표적화하지 않음을 나타낸다.
표 3
Figure 112021011842441-pat00013
표 4
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Figure 112021011842441-pat00015
Figure 112021011842441-pat00016
Figure 112021011842441-pat00017
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표 5
Figure 112021011842441-pat00019
표 6
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표 7
Figure 112021011842441-pat00021
표 8
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표 9
Figure 112021011842441-pat00023
표 10
Figure 112021011842441-pat00024
표 11
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표 12
Figure 112021011842441-pat00026
표 13
Figure 112021011842441-pat00027
실시예 3: 유전자삽입 마우스 일차 간세포들에서 apo(a)의 투여량-의존성 안티센스 억제
apo(a) mRNA의 유의적인 시험관내 억제를 나타내는 위에서 기술한 연구들로부터의 갭머들을 선택하고 유사한 배양조건들을 사용한 일련의 평행연구에서 유전자 삽입 마우스 일차 간세포들에서 각종 투여량으로 시험하였다. 세포들을 웰당 35,000의 밀도에서 플레이팅하고 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 0.0625 μM, 0.125 μM, 0.25 μM, 0.500 μM, 또는 1.000 μM 농도들로 전기천공을 사용하여 형질감염시켰다. 대략 16시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포들로부터 분리하고 apo(a) mRNA 수준들을 정량적 실시간 PCR로 측정하였다. Apo(a) 프라이머 프로브 세트 hAPO(a)12Kb를 사용하여 mRNA 수준들을 측정하였다. Apo(a) mRNA 수준들을 RIBOGREEN®에 의해 측정된 것으로서, 전체 RNA 함량에 따라 조절하였다. 결과들은 처리되지 않은 대조군 세포들과 비교하여, apo(a)의 억제 퍼센트로 나타낸다.
연구들 각각의 결과들은 별개의 실험을 나타내는 각각의 표와 함께 하기 나타낸 표들에서 나타낸다. 각각의 올리고뉴클레오타이드의 최대 억제 농도의 1/2(IC50)을 표들에 또한 나타낸다. Apo(a) mRNA 수준들은 안티센스 올리고뉴클레오타이드 처리된 세포들에서 투여량-의존적 방식으로 유의적으로 감소하였다. 새로이 설계된 올리고들의 효능을 평가기준 올리고뉴클레오타이드 ISIS 144367과 비교하였다.
표 14
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표 21
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표 22
Figure 112021011842441-pat00036
위의 표들에 나타낸 바와 같이, ISIS 494157 (서열 번호 12), ISIS 494158 (서열 번호 13), ISIS 494159 (서열 번호 14), ISIS 494160 (서열 번호 15), ISIS 494161 (서열 번호 16), ISIS 494162 (서열 번호 17), ISIS 494163 (서열 번호 18), ISIS 494164 (서열 번호 19), ISIS 494165 (서열 번호 20), ISIS 494167 (서열 번호 22), ISIS 494168 (서열 번호 23), ISIS 494169 (서열 번호 24), ISIS 494170 (서열 번호 25), ISIS 494230 (서열 번호 105), ISIS 494243 (서열 번호 106), ISIS 494244 (서열 번호 107), ISIS 494283 (서열 번호 26), ISIS 494284 (서열 번호 27), ISIS 494285 (서열 번호 28), ISIS 494286 (서열 번호 29), ISIS 494287 (서열 번호 30), ISIS 494288 (서열 번호 31), ISIS 494290 (서열 번호 32), ISIS 494291 (서열 번호 33), ISIS 494292 (서열 번호 35), ISIS 494294 (서열 번호 36), ISIS 494299 (서열 번호 37), ISIS 494300 (서열 번호 38), ISIS 494301 (서열 번호 39), ISIS 494302 (서열 번호 40), ISIS 494303 (서열 번호 41), ISIS 494304 (서열 번호 42), ISIS 494305 (서열 번호43), ISIS 494306 (서열 번호 44), ISIS 494311 (서열 번호 47), ISIS 494334 (서열 번호 48), ISIS 494336 (서열 번호 49), ISIS 494337 (서열 번호 50), ISIS 494338 (서열 번호 133), ISIS 494371 (서열 번호 57), ISIS 494372 (서열 번호 58), ISIS 494373 (서열 번호 59), ISIS 494374 (서열 번호 60), ISIS 494375 (서열 번호 61), ISIS 494386 (서열 번호 62), ISIS 494389 (서열 번호 65), ISIS 494390 (서열 번호 66), ISIS 494392 (서열 번호 68), ISIS 494466 (서열 번호 108), ISIS 494470 (서열 번호 109), ISIS 494472 (서열 번호 110), ISIS 494521 (서열 번호 51), ISIS 494530 (서열 번호 53), ISIS 498229 (서열 번호 75), ISIS 498238 (서열 번호 76), ISIS 498239 (서열 번호 77), ISIS 498240 (서열 번호 78), ISIS 498241 (서열 번호 79), ISIS 498243 (서열 번호 81), ISIS 498379 (서열 번호 70), ISIS 498408 (서열 번호 71), ISIS 498433 (서열 번호 72), ISIS 498434 (서열 번호 73), ISIS 498435 (서열 번호 74), ISIS 498517 (서열 번호 85), ISIS 498523 (서열 번호 92), ISIS 498524 (서열 번호 93), ISIS 498525 (서열 번호 94), ISIS 498550 (서열 번호 97), ISIS 498580 (서열 번호 103), ISIS 498581 (서열 번호 104), ISIS 498721 (ATGCCTCGATAACTCCGTCC; 서열 번호 134), ISIS 498833 (서열 번호 86), ISIS 498875 (서열 번호 89), 및 ISIS 499020 (서열 번호 90)는 ISIS 144367 (서열 번호 11)보다 더 강력하였다.
실시예 4: 유전자삽입 마우스 일차 간세포들에서 apo(a)의 투여량-의존성 안티센스 억제
위에서 기술한 연구들로부터의 강력한 갭머들을 추가로 선택하여 유사한 배양 조건들을 사용한 일련의 연구들에서 유전자삽입 마우스 일차 간세포들에서 다양한 투여량들에서 시험하였다. 세포들을 웰당 35,000의 밀도에서 플레이팅하고 하기 표들에 명시된 바와 같이, 0.049 μM, 0.148 μM, 0.444 μM, 1.333 μM, 또는 4.000 μM 농도들의 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 전기천공을 사용하여 형질감염시켰다. 대략 16시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포들로부터 분리하고 apo(a) mRNA 수준들을 정량적 실시간 PCR로 측정하였다. Apo(a) 프라이머 프로브 세트 hAPO(a)12Kb를 사용하여 mRNA 수준들을 측정하였다. Apo(a) mRNA 수준들을 RIBOGREEN®에 의해 측정된 것으로서, 전체 RNA 함량에 따라 조절하였다. 결과들은 처리되지 않은 대조군 세포들과 비교하여, apo(a)의 억제 퍼센트로 나타낸다.
연구들 각각의 결과들은 별개의 실험을 나타내는 각각의 표와 함께 하기 나타낸 표들에서 나타낸다. 각각의 올리고뉴클레오타이드의 최대 억제 농도의 1/2(IC50)을 표들에 또한 나타낸다. Apo(a) mRNA 수준들은 안티센스 올리고뉴클레오타이드 처리된 세포들에서 투여량-의존적 방식으로 유의적으로 감소하였다. 새로이 설계된 올리고들의 효능을 평가기준 올리고뉴클레오타이드, ISIS 144367과 비교하였다. 하기 표들에 나타낸 바와 같이, ISIS 494157 (서열 번호 12), ISIS 494158 (서열 번호 13), ISIS 494159 (서열 번호 14), ISIS 494160 (서열 번호 15), ISIS 494161 (서열 번호 16), ISIS 494162 (서열 번호 17), ISIS 494163 (서열 번호 18), ISIS 494164 (서열 번호 19), ISIS 494230 (서열 번호 105), ISIS 494243 (서열 번호 106), ISIS 494244 (서열 번호 107), ISIS 494283 (서열 번호 26), ISIS 494284 (서열 번호 27), ISIS 494285 (서열 번호 28), ISIS 494286 (서열 번호 29), ISIS 494287 (서열 번호 30), ISIS 494290 (서열 번호 32), ISIS 494292 (서열 번호 35), ISIS 494300 (서열 번호 38), ISIS 494301 (서열 번호 39), ISIS 494302 (서열 번호 40), ISIS 494303 (서열 번호 41), ISIS 494304 (서열 번호 42), ISIS 494305 (서열 번호 43), ISIS 494306 (서열 번호 44), ISIS 494310 (서열 번호 46), ISIS 494311 (서열 번호 47), ISIS 494337 (서열 번호 50), ISIS 494371 (서열 번호 57), ISIS 494372 (서열 번호 58), ISIS 494375 (서열 번호 61), ISIS 494388 (서열 번호 64), ISIS 494389 (서열 번호 65), ISIS 494390 (서열 번호 66), ISIS 494392 (서열 번호 68), ISIS 494466 (서열 번호 108), ISIS 494470 (서열 번호 109), ISIS 494472 (서열 번호 110), ISIS 498238 (서열 번호 76), ISIS 498239 (서열 번호 77), ISIS 498433 (서열 번호 72), ISIS 498434 (서열 번호 73), ISIS 498435 (서열 번호 74), ISIS 498523 (서열 번호 92), ISIS 498524 (서열 번호 93), ISIS 498525 (서열 번호 94), ISIS 498580 (서열 번호 103), 및 ISIS 498581 (서열 번호 104)은 ISIS 144367 (서열 번호 11)보다 더 강력하였다.
표 23
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표 24
Figure 112021011842441-pat00038
표 25
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표 26
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표 27
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실시예 5: 유전자삽입 마우스 일차 간세포들에서 사람 apo(a)의 안티센스 억제
apo(a) 핵산을 표적화하는 추가의 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 새로이 설계하고 apo(a) mRNA에서 이들의 효과들을 시험관내 시험하였다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 유사한 배양 조건들을 가졌던 일련의 실험들에서 시험하였다. 사람 apo(a) 유전자삽입 마우스들로부터의 일차 간세포들을 상기 연구에서 사용하였다. 웰당 밀도가 35,000 세포들인 간세포들을 1,000 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드들로 전기천공을 사용하여 형질감염시켰다. 대략 24시간의 처리 기간 후, RNA를 세포들로부터 분리하고 apo(a) mRNA 수준들을 정량적 실시간 PCR로 측정하였다. 사람 프라이머 프로브 세트 hAPO(a)12kB를 사용하여 mRNA 수준들을 측정하였다. Apo(a) mRNA 수준들을 RIBOGREEN®로 측정한 것으로서, 전체 RNA 함량에 따라 조절하였다. 각각의 실험에 대한 결과들은 하기 나타낸 별개의 표들에 나타낸다. ISIS 144367을 또한 비교 연구들에 포함시켰다. 결과들은 처리되지 않은 대조군 세포들과 비교하여 apo(a)의 억제 퍼센트로 나타낸다. 총 231개의 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 이들 배양 조건들하에 시험하였다. 추가의 연구들을 위해 선택한 이들 안티센스 올리고뉴클레오타이드들만을 하기 나타낸다.
새로이 설계된 키메라 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 3-10-4 MOE 갭머들로 설계하였다. 갭머들은, 길이가 17개 뉴클레오사이드들이며, 여기서 중심 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드들을 포함하며 3개의 뉴클레오사이드들 및 4개의 뉴클레오사이드들 각각을 포함하는 5' 방향 및 3' 방향에서 윙 분절들에 의해 플랭킹된다. 5' 윙 분절에서 각각의 뉴클레오사이드 및 3' 윙 분절에서 각각의 뉴클레오사이드는 2'-MOE 변형을 갖는다. 각각의 갭머 전체에서 뉴클레오사이드간 연결들은 포스포로티오에이트(P=S) 연결들이다. 각각의 갭머 전체에서 모든 사이토신 잔기들은 5-메틸사이토신들이다.
apo(a) 표적 서열은 다수의 크링글 반복체 서열들을 함유하므로, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는, 올리고뉴클레오타이드가 크링글 서열을 표적화하는지의 여부에 따라 apo(a)의 하나 이상의 영역들을 표적화할 수 있다. "출발 부위"는, 이에 대해 갭머가 사람 서열내에서 표적화된 5'-최대 뉴클레오사이드를 나타낸다. "정지 부위"는, 이에 대해 갭머가 사람 서열에 대해 표적화된 3'-최대 뉴클레오사이드를 나타낸다. apo(a) 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은, 이것이 크링글 반복체를 표적화하는지의 여부에 따라하나 이상의 "출발 부위" 또는 "정지 부위"를 가질 수 있다.
표들에 나열된 대부분의 갭머들은 본원에 서열 번호 1(진뱅크 수탁 번호 제NM_005577.2호)로 지정된 것으로서, 사람 apo(a) mRNA, 또는 본원에 서열 번호 2(뉴클레오타이드들 3230000 내지 3380000번으로부터 트렁케이트된 진뱅크 수탁 번호 제NT_007422.12호)로 지정된 것으로서, 사람 apo(a) 게놈 서열, 또는 이들 둘 다의 다수의 영역들에 대해 100% 상보성으로 표적화된다. ‘n/a'는, 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 이러한 특수 서열을 100% 상보성으로 표적화하지 않음을 나타낸다.
표 28
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표 30
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실시예 6: 유전자삽입 마우스 일차 간세포들에서 apo(a)의 투여량-의존성 안티센스 억제
위에서 기술한 연구들로부터의 강력한 갭머들을 추가로 선택하여 유사한 배양 조건들을 사용한 일련의 연구들에서 유전자삽입 마우스 일차 간세포들에서 다양한 투여량들에서 시험하였다. 세포들을 웰당 35,000개의 밀도에서 플레이팅하고 하기 표들에서 명시된 바와 같이, 0.156 μM, 0.313 μM, 0.625 μM, 1.250 μM, 2.500 μM, 또는 5.000 μM농도들의 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 전기천공을 사용하여 형질감염시켰다. 대략 16시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포들로부터 분리하고 apo(a) mRNA 수준들을 정량적 실시간 PCR로 측정하였다. Apo(a) 프라이머 프로브 세트 hAPO(a)12Kb를 사용하여 mRNA 수준들을 측정하였다. Apo(a) mRNA 수준들을 RIBOGREEN®에 의해 측정된 것으로서, 전체 RNA 함량에 따라 조절하였다. 결과들은 처리되지 않은 대조군 세포들과 비교하여, apo(a)의 억제 퍼센트로 나타낸다.
연구들 각각의 결과들은 별개의 표에서 나타낸 각각의 연구와 함께 하기 나타낸 표들에 나타낸다. 각각의 올리고뉴클레오타이드의 최대 억제 농도의 1/2(IC50)을 표들에 또한 나타낸다.
표 31
Figure 112021011842441-pat00047
표 32
Figure 112021011842441-pat00048
표 33
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표 34
Figure 112021011842441-pat00050
Apo(a) mRNA 수준들은 안티센스 올리고뉴클레오타이드-처리된 세포들에서 투여량-의존적 방식으로 유의적으로 감소하였다. 새로이 설계된 올리고뉴클레오타이드들의 효능을 평가 기준 올리고뉴클레오타이드, ISIS 144367과 비교하였다. 상기 표들에 나타낸 바와 같이, ISIS 510542 (서열 번호 111), ISIS 510545 (서열 번호 114), ISIS 510546 (서열 번호 115), ISIS 510547 (서열 번호 116), ISIS 510548 (서열 번호 117), ISIS 510549 (서열 번호 118), ISIS 510595 (서열 번호 119), ISIS 510597 (서열 번호 120), ISIS 510598 (서열 번호 121), ISIS 510701 (서열 번호 127), ISIS 510702 (서열 번호 128), ISIS 510704 (서열 번호 129), ISIS 512944 (서열 번호 123), ISIS 512947 (서열 번호 124), ISIS 512958 (서열 번호 125), 및 ISIS 512959 (서열 번호 126)는 ISIS 144367 (서열 번호 11)보다 더 강력하였다.
실시예 7: 사람 apo(a) 유전자삽입 마우스들에서 사람 apo(a)의 생체내 안티센스 억제의 효과
사람 apo(a) 유전자를 지닌 유전자삽입 마우스들(참조: Frazer, K.A. 등., Nat. Genet. 1995. 9: 424-431)을 하기 기술된 연구들에서 이용하였다. 위에서 기술한 바와 같이 시험관내 apo(a) mRNA의 통계적으로 유의적인 억제를 입증한 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 상기 모델에서 추가로 평가하였다.
연구 1
여성 사람 apo(a) 유전자삽입 마우스들을 12-시간 명/암 주기에 유지시키고 임의로 정상의 실험실 사료를 공급하였다. 마우스들을 각각 4마리 마우스들로 이루어진 처리 그룹들로 나누었다. 그룹들에게 ISIS 494159, ISIS 494160, ISIS 494161, ISIS 494162, ISIS 494163, ISIS 494230, ISIS 494243, ISIS 494244, ISIS 494283, ISIS 494284, ISIS 494285, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302, ISIS 494304, ISIS 494466, ISIS 494470, ISIS 494472, ISIS 498239, ISIS 498408, ISIS 498517, ISIS 494158, ISIS 494311, ISIS 494337, ISIS 494372, ISIS 498238, ISIS 498523, ISIS 498525, ISIS 510548, ISIS 512944, ISIS 512947, 또는 ISIS 512958의 복강내 주사들을 25 mg/kg의 투여량으로 주당 2회로 2주 동안 제공하였다. 마우스들의 1개 그룹에 PBS의 복강내 주사들을 주당 2회로 2주 동안 제공하였다. PBS 그룹을 대조군 그룹으로서 제공하였다. 최종 투여량 후 2일째에, 마우스드을 안락사시키고, 기관들을 수거하고 분석들을 수행하였다.
사람 apo(a) mRNA의 억제
전체 RNA를 처리 그룹들 중 일부의 간들로부터 추출하고, 사람 apo(a) mRNA를 RT-PCR로 정량화하였다. 결과들을 표 35에 나타내고 PBS 대조군과 비교하여 apo(a) mRNA의 억제 퍼센트로 나타낸다.
표 35
유전자삽입 마우스들에서 사람 apo(a) mRNA의 억제 퍼센트
Figure 112021011842441-pat00051
상기 데이터는, 수개의 ISIS 올리고뉴클레오타이드들에 의한 apo(a) mRNA의 유의적인 억제를 입증한다. ISIS 494159 (서열 번호 14), ISIS 494162 (서열 번호 17), ISIS 494163 (서열 번호 18), ISIS 494243 (서열 번호 106), ISIS 494244 (서열 번호 107), ISIS 494283 (서열 번호 26), ISIS 494284 (서열 번호 27), ISIS 494285 (서열 번호 28), ISIS 494301 (서열 번호 39), 및 ISIS 498408 (서열 번호 71)은 평가 기준 ISIS 144367 (서열 번호 11)보다 더 강력하였다.
사람 apo(a) 단백질의 억제
혈장 사람 apo(a) 단백질을 Apo(a) ELISA 키트(Mercodia 10-1106-01, 스웨덴 업살라 소재)를사용하여 모든 처리 그룹들로부터 측정하였다. 결과들을 표 36에 나타내며, PBS 대조군과 비교하여 apo(a) mRNA의 억제 퍼센트로 나타낸다.
표 36
유전자삽입 마우스들에서 사람 apo(a) 단백질의 억제 퍼센트
Figure 112021011842441-pat00052
상기 데이터는, 수개의 ISIS 올리고뉴클레오타이드들에 의한 apo(a) mRNA의 유의적인 억제를 입증한다. ISIS 494159 (서열 번호 14), ISIS 494244 (서열 번호 82), ISIS 494283 (서열 번호 26), ISIS 494284 (서열 번호 27), ISIS 494285 (서열 번호 28), ISIS 494286 (서열 번호 29), ISIS 494301 (서열 번호 39), 및 ISIS 494302 (서열 번호 40)는 평가 기준 ISIS 144367 (서열 번호 11)과 같이 강력하거나 또는 이보다 더 강력하였다.
연구 2
ISIS 494159, ISIS 494161, ISIS 494162, ISIS 494163, 및 ISIS 494243을 상기 유전자삽입 모델에서 추가로 평가하였다. ISIS 144367를 비교를 위해 포함시켰다.
처리
암컷 사람 apo(a) 유전자삽입 마우스들을 각각 4마리의 마우스들로 이루어진 처리 그룹들로 나누었다. 상기 그룹들에게 ISIS 144367, ISIS 494159, ISIS 494161, ISIS 494162, ISIS 494163, 또는 ISIS 494243의 복강내 주사들을 1.5 mg/kg, 5 mg/kg, 15 mg/kg, 또는 50 mg/kg의 투여량들에서 주당 2회로 2주 동안 제공하였다. 마우스들의 1개 그룹에 PBS의 복강내 주사들을 주당 2회로 2주 동안 제공하였다. PBS 그룹을 대조군 그룹으로서 제공하였다. 최종 투여량 후 2일째에, 마우스드을 안락사시키고, 기관들을 수거하고 분석들을 수행하였다.
사람 apo(a) mRNA의 억제
전체 RNA를 처리 그룹들의 간들로부터 추출하고, 사람 apo(a) mRNA를 RT-PCR로 정량화하였다. 상기 결과들을 표 37에 나타내며, PBS 대조군과 비교하여 apo(a) mRNA의 억제 퍼센트로서 나타낸다.
표 37
유전자삽입 마우스들에서 사람 apo(a) mRNA의 투여량-의존적 억제
Figure 112021011842441-pat00053
상기 데이터는, 수개의 ISIS 올리고뉴클레오타이드들에 의한 apo(a) mRNA의 유의적인 억제를 입증한다. ISIS 494159 (서열 번호 14), ISIS 494161 (서열 번호 16), 494162 (서열 번호17), 및 ISIS 94163 (서열 번호 18)은 평가 기준 ISIS 144367(서열 번호 11)보다 더 효과적이었다.
사람 apo(a) 단백질 수준들의 감소
혈액을 처리 그룹들로부터 수집하고, 사람 apo(a) 단백질 수준들을 Apo(a) ELISA 키트(Mercodia 10-1106-01, 스웨덴 업살라 소재)에 의해 정량화하였다. 결과들을 표 38에 나타내며, PBS 대조군과 비교하여 apo(a) 단백질 수준들의 감소 퍼센트로 나타낸다.
표 38
유전자삽입 마우스들에서 사람 apo(a) 단백질의 투여량-의존적 억제
Figure 112021011842441-pat00054
상기 데이터는 수개의 ISIS 올리고뉴클레오타이드들에 의한 apo(a) 혈장 단백질 수준들의 유의적인 감소를 입증한다. ISIS 494159 (서열 번호 14), ISIS 494161 (서열 번호 16), ISIS 494162 (서열 번호 17), 및 ISIS 494163 (서열 번호 18)은 평가 기준 ISIS 144367 (서열 번호 11)보다 더 효과적이었다.
연구 3
ISIS 494244, ISIS 494283, 및 ISIS 494284를 상기 모델에서 추가로 평가하였다. ISIS 144367를 비교를 위해 포함시켰다.
처리
암컷 사람 apo(a) 유전자삽입 마우스들을 각각 4마리의 마우스들로 이루어진 처리 그룹들로 나누었다. 상기 그룹들에게 ISIS 144367, ISIS 494244, ISIS 494283, 또는 ISIS 494284의 복강내 주사들을 0.75 mg/kg, 2.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 또는 25 mg/kg의 투여량들에서 주당 2회로 2주 동안 제공하였다. 마우스들의 1개 그룹에 PBS의 복강내 주사들을 주당 2회로 2주 동안 제공하였다. PBS 그룹을 대조군 그룹으로서 제공하였다. 최종 투여량 후 2일째에, 마우스드을 안락사시키고, 기관들을 수거하고 분석들을 수행하였다.
사람 apo(a) mRNA의 억제
전체 RNA를 처리 그룹들의 간들로부터 추출하고, 사람 apo(a) mRNA를 RT-PCR로 정량화하였다. 결과들을 표 39에 나타내고, PBS 대조군과 비교하여 apo(a) mRNA의 억제 퍼센트로 나타낸다.
표 39
유전자삽입 마우스들에서 사람 apo(a) mRNA의 투여량-의존적 억제
Figure 112021011842441-pat00055
상기 데이터는, 수개의 ISIS 올리고뉴클레오타이드들에 의한 apo(a) mRNA의 유의적인 억제를 입증한다. ISIS 494244 (서열 번호 107), ISIS 494283 (서열 번호 26), 및 ISIS 494284 (서열 번호 27)은 평가 표준, ISIS 144367 (서열 번호 11)보다 더 효과적이었다.
사람 apo(a) 단백질 수준들의 감소
혈액을 처리 그룹들로부터 수집하고, 사람 apo(a) 단백질 수준들을 Apo(a) ELISA 키트(Mercodia 10-1106-01, 스웨덴 업살라 소재)에 의해 정량화하였다. 결과들을 표 40에 나타내며, PBS 대조군과 비교하여 apo(a) 단백질 수준들의 감소 퍼센트로 나타낸다.
표 40
유전자삽입 마우스들에서 사람 apo(a) 혈장 단백질의 투여량-의존적 억제
Figure 112021011842441-pat00056
상기 데이터는 수개의 ISIS 올리고뉴클레오타이드들에 의한 apo(a) 혈장 단백질 수준들의 유의적인 감소를 입증한다. ISIS 494244 (서열 번호 107), ISIS 494283 (서열 번호 26), 및 ISIS 494284 (서열 번호 27)은 평가 표준, ISIS 144367 (서열 번호 11)보다 더 효과적이었다.
연구 4
ISIS 494285, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302, 및 ISIS 494311를 상기 모델에서 추가로 평가하였다.
처리
수컷 사람 apo(a) 유전자삽입 마우스들을 각각 4마리의 마우스들로 이루어진 처리 그룹들로 나누었다. 각각의 이러한 그룹에 ISIS 494285, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302, 또는 ISIS 494311의 복강내 주사들을 5 mg/kg, 15 mg/kg, 또는 50 mg/kg의 투여량들에서 주당 1회로 2주 동안 제공하였다. 3마리의 마우스들의 하나의 그룹에 PBS의 복강내 주사들을 주당 1회로 2주 동안 제공하였다. PBS 그룹을 대조군 그룹으로서 제공하였다. 최종 투여량 후 2일째에, 마우스들을 안락사시키고, 기관들을 수거하고 분석들을 수행하였다.
사람 apo(a) mRNA의 억제
전체 RNA를 처리 그룹들의 간들로부터 추출하고, 사람 apo(a) mRNA를 RT-PCR로 정량화하였다. 결과들은 표 41에 나타내며, PBS 대조군과 비교하여 apo(a) mRNA의 억제 퍼센트로 나타낸다. 상기 데이터는 ISIS 494285 (서열 번호 28), ISIS 494286 (서열 번호 29), ISIS 494301 (서열 번호 39), ISIS 494302 (서열 번호 40) 및 ISIS 494311 (서열 번호 47)에 의한 apo(a) mRNA의 유의적인 억제를 입증한다.
표 41
유전자삽입 마우스들에서 사람 apo(a) mRNA의 투여량-의존적 억제
Figure 112021011842441-pat00057
사람 apo(a) 단백질 수준들의 감소
혈액을 처리 그룹들로부터 수집하고, 사람 apo(a) 단백질 수준들을 Apo(a) ELISA 키트(Mercodia 10-1106-01, 스웨덴 업살라 소재)에 의해 정량화하였다. 상기 결과들은 표 42에 나타내며, PBS 대조군과 비교하여 apo(a) 단백질 수준들의 감소 퍼센트로 나타낸다. 상기 데이터는 ISIS 494285, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302 및 ISIS 494311에 의한 apo(a) 혈장 단백질 수준들의 유의적인 감소를 입증한다.
표 42
유전자삽입 마우스들에서 사람 apo(a) 단백질의 투여량-의존적 억제
Figure 112021011842441-pat00058
연구 5
ISIS 494372, ISIS 498524, ISIS 498581, ISIS 498721, 및 ISIS 498833를 상기 모델에서 추가로 평가하였다.
처리
암컷 사람 apo(a) 유전자삽입 마우스들을 각각 4마리의 마우스들로 이루어진 처리 그룹들로 나누었다. 상기 그룹들에게 ISIS 494372, ISIS 498524, ISIS 498581, ISIS 498721, 또는 ISIS 498833의 복강내 주사들을 5 mg/kg, 15 mg/kg, 또는 50 mg/kg의 투여량들을 주당 1회로 2주 동안 제공하였다. 3마리의 마우스들의 하나의 그룹에 PBS의 복강내 주사들을 주당 1회로 2주 동안 제공하였다. PBS 그룹을 대조군 그룹으로서 제공하였다. 최종 투여량 후 2일째에, 마우스드을 안락사시키고, 기관들을 수거하고 분석들을 수행하였다.
사람 apo(a) mRNA의 억제
전체 RNA를 처리 그룹들의 간들로부터 추출하고, 사람 apo(a) mRNA를 RT-PCR로 정량화하였다. 결과들은 표 41에 나타내며, PBS 대조군과 비교하여 apo(a) mRNA의 억제 퍼센트로 나타낸다. 상기 데이터는 ISIS 494372 (서열 번호 28), ISIS 498524 (서열 번호 93), ISIS 498581 (서열 번호 104), 및 ISIS 498721 (ATGCCTCGATAACTCCGTCC; 서열 번호 134)에 의한 apo(a) mRNA의 유의적인 억제를 입증한다.
표 43
유전자삽입 마우스들에서 사람 apo(a) mRNA의 투여량-의존적 억제
Figure 112021011842441-pat00059
사람 apo(a) 단백질 수준들의 감소
혈액을 처리 그룹들로부터 수집하고, 사람 apo(a) 단백질 수준들을 Apo(a) ELISA 키트(Mercodia 10-1106-01, 스웨덴 업살라 소재)에 의해 정량화하였다. 상기 결과들은 표 42에 나타내며, PBS 대조군과 비교하여 apo(a) 단백질 수준들의 감소 퍼센트로 나타낸다. 상기 데이터는 ISIS 494372 (서열 번호 28), ISIS 498581 (서열 번호 104), 및 ISIS 498721 (ATGCCTCGATAACTCCGTCC; 서열 번호 134)에 의한 apo(a) 혈장 단백질 수준들의 유의적인 감소를 입증한다.
표 44
유전자삽입 마우스들에서 사람 apo(a) 단백질의 투여량-의존적 억제
Figure 112021011842441-pat00060
실시예 8: 설치류 모델들에서 사람 apo(a)를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들의 내성
사람 apo(a)를 표적화하는 갭머 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 위에서 기술한 연구들로부터 CD1 마우스들 및 스플라그 다울리 랫트들(Sprague Dawley rats)에서의 내성 연구들을 위해 선택하였다. 설치류들은 내인성 apo(a)를 발현하지 않으므로, 상기 연구들은 동물에서 apo(a)를 억제함으로써 유발될 수 있는 어떠한 표현형 변화들 보다는 동물에서 각각의 사람 갭머 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 내성을 시험하였다.
CD1 마우스들에서의 내성: 연구 1
CD1마우스들(챨스 리버(Charles River), MA)은 안전성 및 효능 시험을 위해 흔이 이용된 다목적 마우스들 모델이다. 마우스들을 위에서 기술한 연구들로부터 선택한 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이드들로 처리하고 각종 혈장 화학 마커들의 수준들에 있어서의 변화들에 대해 평가하였다.
처리
수컷 CD1 마우스들의 그룹들에게 50 mg/kg의 ISIS 494159, ISIS 494161, ISIS 494162, ISIS 494244, ISIS 494283, ISIS 494284, ISIS 494285, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302, ISIS 494311, ISIS 494337, ISIS 494372, 및 ISIS 510548을 주당 2회로 6주 동안 피하 주사하였다. 6주령의 수컷 CD1 마우스들의 하나의 그룹에게 PBS로 주당 2회로 6주 동안 피하 주사하였다. 마우스들을 마지막 투여량 후 48시간째에 안락사시키고, 기관들 및 혈장을 추가의 분석을 위해 수거하였다.
혈장 화학 마커들
간 및 신장 기능에 있어서 ISIS 올리고뉴클레오타이드들의 효과를 평가하기 위하여, 트랜스아미나제들, 빌리루빈, 알부민, 크레아티닌, 및 BUN의 혈장 수준들을 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 상기 결과들은 표 45에 나타낸다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들에 대한 예측된 범위를 벗어나는 간 또는 신장 기능 마커들의 수준들에 있어서의 변화들을 유발한 ISIS 올리고뉴클레오타이드들을 추가의 연구들에서 배제시켰다.
표 45
CD1 마우스들의 혈장 화학 마커들
Figure 112021011842441-pat00061
기관 중량들
간, 비장 및 신장 중량들을 연구의 말기에 측정하였고, 표 46에 나타낸다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들에 대해 예측된 범위를 벗어나는 기관 중량들에 있어서의 어떠한 변화들을 유발한 ISIS 올리고뉴클레오타이드들을 추가의 연구들로부터 배제시켰다.
표 46
CD1 마우스들의 기관 중량들(g)
Figure 112021011842441-pat00062
스프라그 다울리 랫트들에서의 내성
스프라그-다울리 랫트들은 안전성 및 효능 평가들을 위해 사용된 다목적 모델이다. 랫트들을 위에서 기술한 연구들로부터 선택된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이드들로 처리하고 각종 혈장 화학 마커들의 수준들에서의 변화들에 대해 평가하였다.
처리
수컷 스프라그 다울리 랫트들의 그룹들에게 30 mg/kg의 ISIS 494159, ISIS 494161, ISIS 494162, ISIS 494244, ISIS 494283, ISIS 494284, ISIS 494285, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302, ISIS 494311, ISIS 494337, ISIS 494372, 및 ISIS 510548로 주당 2회로 8주 동안 피하 주사하였다. 6마리의 수컷 스프라그 다울리 랫트들 중의 하나의 그룹에게 PBS를 주당 2회로 8주 동안 피하 주사하였다. 랫트들을 마지막 투여량 후 48시간째에 안락사시키고, 기관들 및 혈장을 추가의 분석을 위해 수거하였다.
혈장 화학 마커들
간 및 신장 기능에 있어서 ISIS 올리고뉴클레오타이드들의 효과를 평가하기 위하여, 트랜스아미나제들, 빌리루빈, 알부민, 크레아티닌, 및 BUN의 혈장 수준들을 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 상기 결과들을 표 47에 나타낸다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들에 대한 예측된 범위를 벗어나는 간 또는 신장 기능 마커들의 수준들에 있어서의 변화들을 유발한 ISIS 올리고뉴클레오타이드들을 추가의 연구들에서 배제시켰다.
표 47
스프라그 다울리 랫트들의 혈장 화학 마커들
Figure 112021011842441-pat00063
신장 기능
신장 기능에 있어서 ISIS 올리고뉴클레오타이드들의 효과를 평가하기 위하여, 전체 단백질 및 크레아티닌의 뇨 수준들을 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, 뉴욕주 멜빌 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과들을 표 48에 나타내며, mg/dL로 나타낸다.
표 48
스프라그-다울리 랫트들에서의 신장 기능 마커들(mg/dL)
Figure 112021011842441-pat00064
기관 중량들
간, 비장 및 신장 중량들을 연구의 말기에 측정하였고, 표 49에 나타낸다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들에 대해 예측된 범위를 벗어나는 기관 중량들에 있어서의 어떠한 변화들을 유발한 ISIS 올리고뉴클레오타이드들을 추가의 연구들로부터 배제시켰다.
표 49
스프라그 다울리 랫트들의 기관 중량들 (g)
Figure 112021011842441-pat00065
설치류 내성 연구들로부터의 발견은, 일반적으로, 스크리닝된 내성 마커들 모두를 고려하여, ISIS 494372가 CD1 마우스 모델 및 스프라그 다울리 랫트 모델 둘 다에서 가장 큰 내성을 지닌 안티센스 화합물이었음을 나타내었다.
실시예 9: CD1 마우스들에서 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 약력학들
CD1 마우스들을 ISIS 올리고뉴클레오타이드들로 처리하고 간 및 신장에서 올리고뉴클레오타이드의 농도들을 평가하였다.
처리
각각 4마리의 CD1 마우스들의 그룹들에게 50 mg/kg의 ISIS 494283, ISIS 494284, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302, 또는 ISIS 494372를 주당 2회로 6주 동안 피하 주사하였다. 마우스들을 최종 투여량 후 2일째에 안락사시켰다. 간들을 분석을 위해 수거하였다.
올리고뉴클레오타이드 농도의 측정
전체 올리고뉴클레오타이드의 농도를 측정하였다. 사용된 방법은 페놀-클로로포름(액체-액체) 추출에 이은 고체 상 추출로 이루어진 앞서 공개된 방법들(참조: Leeds 등., 1996; Geary 등., 1999)의 변형이다. 내부 표준(ISIS 355868, 27-머 2'-O-메톡시에틸 변형된 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드, GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCGTTTTTT, 본원에서 서열 번호 131로 지정됨)을 추출 전에 가하였다. 조직 시료 농도들을, 정량화 하한치(LLOQ)가 대략 1.14 ㎍/g인 보정 곡선들을 사용하여 계산하였다. 이후에, 반감기들을 WinNonlin 소프트웨어(PHARSIGHT)를 사용하여 계산하였다.
상기 결과들을 표 50에 나타내며, ㎍/g의 간 또는 신장 조직으로 나타낸다. 상기 데이터는, ISIS 494372가 간 및 신장들에서 허용가능한 농도였음을 나타내었다.
표 50
CD1 마우스들에서 ISIS 올리고뉴클레오타이드들의 올리고뉴클레오타이드 농도(㎍/g의 조직)
Figure 112021011842441-pat00066
실시예 10: 스프라그 다울리 랫트들에서 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 약력학들
수컷 스프라그 다울리 랫트들을 ISIS 올리고뉴클레오타이드들로 처리하고 간 및 신장에서 올리고뉴클레오타이드 농도들을 평가하였다.
처리
각각 4마리의 랫트들의 그룹들에게 10 mg/kg의 ISIS 494283, ISIS 494284, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302, 또는 ISIS 494372를 주당 2회로 3주 동안 피하 주사하였다. 랫트들을 최종 투여량 후 2일째에 안락사시켰다. 간들을 분석을 위해 수거하였다.
올리고뉴클레오타이드 농도의 측정
전체 올리고뉴클레오타이드의 농도를 측정하였다. 사용된 방법은 페놀-클로로포름(액체-액체) 추출에 이은 고체 상 추출로 이루어진 앞서 공개된 방법들(참조: Leeds 등., 1996; Geary 등., 1999)의 변형이다. 내부 표준(ISIS 355868, 27-머 2'-O-메톡시에틸 변형된 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드, GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCGTTTTTT, 본원에서 서열 번호 131로 지정됨)을 추출 전에 가하였다. 조직 시료 농도들을, 정량화 하한치(LLOQ)가 대략 1.14 ㎍/g인 보정 곡선들을 사용하여 계산하였다. 이후에, 반감기들을 WinNonlin 소프트웨어(PHARSIGHT)를 사용하여 계산하였다.
상기 결과들을 표 51에 나타내며, ㎍/g의 간 또는 신장 조직으로 나타낸다. 상기 데이터는, ISIS 494372가 간 및 신장들에서 허용가능한 농도였음을 나타내었다.
표 51
스프라그 다울리 랫트들에서 ISIS 올리고뉴클레오타이드들의 올리고뉴클레오타이드 농도(㎍/g의 조직)
Figure 112021011842441-pat00067
실시예 11: 시노몰구스 원숭이들에서 사람 apo(a)를 표적화하는 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이드들의 효과
시노몰구스 원숭이들을 위에서 기술한 연구들로부터 선택된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이드들로 처리하였다. 상기 연구가 수행된 시기에, 시노몰구스 원숭이 게놈 서열은 생물기술 정보를 위한 국립 센터(National Center for Biotechnology Information: NCBI) 데이터베이스에서 이용가능하지 않았으므로; 시노몰구스 원숭이 유전자 서열과의 교차-반응성이 확인될 수 없었다. 대신에, 시노몰구스 원숭이들에서 사용된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이드들의 서열들을 상동성에 대해 레서스 원숭이 서열과 비교하였다. 레서스 원숭이 서열과 상동성인 ISIS 올리고뉴클레오타이드들은 시노몰구스 원숭이 서열과 또한완전히 교차-반응성인 것으로 예측된다.
시험한 사람 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 또한 레서스 mRNA 서열(XM_001098061.1; 본원에서 서열 번호 132로 지정됨)과 교차-반응성이다. 사람 올리고뉴클레오타이드와 레서스 원숭이 서열 사이의 상보성이 클수록, 사람 올리고뉴클레오타이드는 레서스 원숭이 서열과 보다 더 교차-반응할 수 있는 경향이 있다. 서열 번호 132에 대한 각각의 올리고뉴클레오타이드의 출발 및 정지 부위들을 표 52에 나타낸다. 각각의 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 서열 번호 132에서 하나 이상의 영역을 표적화하며 다수의 출발 부위들을 갖는다. "출발 부위"는 이에 대해 갭머가 레서스 원숭이 서열에서 표적화되는 5'-최대 뉴클레오타이드를나타낸다. ‘미스매치들'은 사람 올리고뉴클레오타이드 서열과 레서스 서열 사이의 미스매치된 뉴클레오타이드들의 수를 나타낸다.
간 및 신장에서 안티센스 올리고뉴클레오타이드 내성 및 또한 이들의 약력학적 프로파일을 평가하였다.
표 52
서열 번호 132에 대해 상보성인 안티센스 올리고뉴클레오타이드들
Figure 112021011842441-pat00068
처리
연구 전에, 원숭이들을 적어도 30일의 기간 동안 격리 상태로 유지시키고, 이 동안에 동물들은 일반적인 건강에 대해 매일 관찰하였다. 원숭이들은 2 내지 4세령이었으며 2 내지 4 kg으로 칭량되었다. 4마리의 무작위적으로 지정된 수컷 시노몰구스 원숭이들 각각의 7개 그룹들에게 ISIS 올리고뉴클레오타이드 또는 PBS를 스테인레스 강 투여 침 및 적절한 크기의 주사기를 사용하여 원숭이들의 등의 4개 부위들 중 하나에 피하 주사하였다. 주사들은 시계-방향 회전으로 제공하였으며; 투여량당 1개 부위이었다. 원숭이들에게 부하 투여량들로서 첫주 동안 주당 4회(1, 3, 5, 및 7일째)로, 및 후속적으로 주당 1회로 2 내지 12주 동안, 40 mg/kg의 ISIS 494283, ISIS 494284, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302, 또는 ISIS 494372를 투여하였다. 8마리의 시노몰구스 원숭이들의 대조군 그룹에게 PBS를 첫주(1, 3, 5, 및 7일째) 동안 주당 3 및 4회로 피하 주사하고, 후속적으로 주당 1회로 2 내지 12주 동안 주사하였다.
연구 기간 동안, 원숭이들을 질병 또는 고통의 신호들에 대해 매일 1회 이상 관찰하였다. 처리, 손상 또는 질병으로 인하여 순각적인 또는 약간의 통증 또는 고통 이상을 경험한 어떠한 동물에게도 연구 책임자와의 상담 후 수의사 직원이 승인된 마취제들 또는 통증을 완화시키기 위한 제제들로 처리하였다. 건강이 불량하거나 가능한 빈사 상태인 어떠한 동물도 추가의 모니터링 및 가능한 안락사를 위해 확인하였다. 예를 들면, ISIS 494302의 처리 그룹에서 한마리의 동물이 56일째에 빈사상태로 발견되었으며 안락사시켰다. 동물들의 계획된 안락사를 깊은 마취 하에 방혈에 의해 86 및 87일째에 수행하였다. 실시예에 기술된 프로토콜들은 기관 동물 보호 및 사용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee: IACUC)에 의해 승인되었다.
표적 감소
RNA 분석
86일째에, RNA를 간 조직으로부터 apo(a)의 실시간 PCR 분석을 위해 사람 프라이머 프로브 세트 ABI Hs00916691_m1(제조원: Applied Biosystems, 캘리포니아주 칼스바드 소재)를 사용하여 추출하였다. 결과들을 PBS 대조군과 비교하여 apo(a) mRNA의 억제 퍼센트로 나타낸다. 표 53에 나타낸 바와 같이, ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 사용한 처리는 PBS 대조군과 비교하여 apo(a) mRNA의 유의적인 감소를 초래하였다.
플라스미노겐, 또 다른 크링글-함유 단백질의 mRNA 수준들을 또한 측정하였다. ISIS 494372를 사용한 처리는 플라스미노겐의 mRNA 수준들을 변경시키지 않았다.
표 53
PBS 대조군과 비교하여 시노몰구스 원숭이 간에서의 apo(a) mRNA의 억제 퍼센트
Figure 112021011842441-pat00069
단백질 분석
다른 날들에, 1 mL의 혈액을 모든 연구 원숭이들의 머리, 복재, 또는 대퇴부 정맥으로부터 수집하였다. 혈액 시료들을 혈장 분리를 위해 K2-EDTA를 함유하는 튜브들에 넣었다. 상기 튜브들을 3,000 rpm에서 10분 동안 실온에서 원심분리하여 혈장을 수득하였다. Apo(a) 단백질 수준들을 Apo(a) ELISA 키트 (Mercodia 10-1106-01, 스웨덴 업살라 소재)로 분석하였다. 결과들은 기본선으로부터의 수준들의 변화 퍼센트로서 나타낸다. 표 54에 나타낸 바와 같이, 수개의 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 사용한 처리는 PBS 대조군과 비교하여 apo(a) 단백질 수준들의 유의적인 감소를 초래하였다. 구체적으로, ISIS 494372를 사용한 처리는 apo(a)의 시노몰구스 혈장 단백질 수준들을 감소시켰다.
ApoB의 단백질 수준들을 또한 연구 그룹들에서 측정하였다. apo(a)의 안티센스 억제는 apoB 수준들에 있어 효과를 갖지 않았다.
표 54
시노몰구스 원숭이에서의 Apo(a) 혈장 단백질 수준들(기본선 값들에 걸친 억제 %)
Figure 112021011842441-pat00070
내성 연구들
신체 및 기관 중량 측정들
동물들의 전체적인 건강에 있어서 ISIS 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위하여, 체중 및 기관 중량들을 86일째에 측정하였다. 체중들을 측정하였고 표 55에 나타낸다. 기관 중량들을 측정하고 데이터를 표 56에 나타낸다. 상기 결과들은, ISIS 494372를 사용한 처리가 원숭이들의 체중 및 기관 중량들의 측면에서 양호한 내성을 지녔음을 나타낸다.
표 55
시노몰구스 원숭이에서의 체중들(g)
Figure 112021011842441-pat00071
표 56
시노몰구스 원숭이에서의 기관 중량들(체중 %)
Figure 112021011842441-pat00072
간 기능
간 기능에 있어서 ISIS 올리고뉴클레오타이드들의 효과를 평가하기 위하여, 원숭이들을 혈액 수집전에 밤새 절식시켰다. 대략 1.5 mL의 혈액을 각각의 동물로부터 수집하고 혈청 분리를 위한 항응고제가 들어있지 않은 튜브들 속에 두었다. 튜브들을 실온에서 최소 90분 동안 유지시킨 후 3,000 rpm에서 10분 동안 실온에서 원심분리하여 혈청을 수득하였다. 각종 간 기능 마커들의 수준들을 Toshiba 200FR NEO 화학 분석기(제조원: Toshiba Co., 일본)를 사용하여 측정하였다. ALT 및 AST의 혈장 수준들을측정하고결과들을표 57에 나타내며, IU/L로 나타내었다. 빌리루빈, 간 기능 마커를 유사하게 측정하였고 표 57에 나타내며, mg/dL로 나타내었다. 결과들은, ISIS 494372를 사용한 처리가 원숭이들의 간 기능의 측면에서 양호한 내성을 지녔음을 나타낸다.
표 57
시노몰구스 원숭이 혈장에서의 간 기능 마커들
Figure 112021011842441-pat00073
C-반응성 단백질 수준 분석
시노몰구스 원숭이들에서 ISIS 올리고뉴클레오타이드들의 어떠한 염증 효과도 평가하기 위하여, 혈액 시료들을 분석을 위해 취하였다. 원숭이들을 혈액 수집 전에 밤새 절식시켰다. 대략 1.5 mL의 혈액을 각각의 동물로부터 수집하고 혈청 분리를 위한 항응고제가 들어있지 않은 튜브들 속에 두었다. 튜브들을 실온에서 최소 90분 동안 유지시킨 후 3,000 rpm에서 10분 동안 실온에서 원심분리하여 혈청을 수득하였다. 간에서 합성되어 염증의 마커로서 제공되는 C-반응성 단백질(CRP)을 Toshiba 200FR NEO 화학분석기(제조원: Toshiba Co., 일본 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과들은, ISIS 494372가 원숭이들에서 어떠한 염증도 유발하지 않았음을 나타낸다.
표 58
시노몰구스 원숭이 혈장에서의 C-반응성 단백질 수준들(mg/L)
Figure 112021011842441-pat00074
상보성 C3 분석
시노몰구스 원숭이들에서 상보성 경로에 대한 ISIS 올리고뉴클레오타이드들의 어떠한 효과도 평가하기 위하여, 혈액 시료들을 84일(투여량 전) 및 85일째(투여 후 24시간째)에 분석을 위해 취하였다. 대략 0.5 mL의 혈액을 각각의 동물로부터 수집하여 혈청 분리를 위한 항응고제가 들어있지 않은 튜브들 속에 두었다. 튜브들을 실온에서 최소 90분 동안 유지시킨 후 3,000 rpm에서 10분 동안 실온에서 원심분리하여 혈청을 수득하였다. C3을 Toshiba 200FR NEO 화학 분석기(제조원: Toshiba Co., 일본 소재)를 사용하여 측정하였다. 결과들은, ISIS 494372를 사용한 처리가 원숭이들에서 상보성 경로에 있어서 어떠한 효과도 유발하지 않았음을 나타낸다.
표 59
시노몰구스 원숭이 혈장에서의 상보성 C3 수준들(mg/dL)
Figure 112021011842441-pat00075
혈액학
혈액학적 매개변수들에 대한 시노몰구스 원숭이들에서의 ISIS 올리고뉴클레오타이드들의 어떠한 효과도 평가하기 위해, 대략 0.5 mL의 혈액의 혈액 시료들을 이용가능한 연구 동물들 각각으로부터 87일째에 K2-EDTA를 함유하는 튜브들 속에 수집하였다. 시료들을 적혈구(RBC) 수, 백혈구(WBC) 수, 및 또한 혈소판 수에 대해 ADVIA120 혈액학 분석기(제조원: Bayer, 미국 소재)를 사용하여 분석하였다. 데이터를 표 60에 나타낸다.
상기 데이터는, ISIS 494372를 사용한 처리가 원숭이들의 혈액학적 매개변수들의 측면에서 양호한 내성을 지녔음을 나타낸다.
표 60
시노몰구스 원숭이들에서의 혈액 세포수들
Figure 112021011842441-pat00076
실시예 12: 시노몰구스 원숭이들에서의 ISIS 494372의 약리학적 활성의 특성화
ISIS 494372의 약리학적 활성은 13주에 걸쳐 화합물을 투여한 원숭이들에서 간 apo(a) mRNA 및 혈장 apo(a) 수준들을 측정함으로써 특성화하고 다른 13주 동안 회수되도록 하였다.
처리
14마리의 무작위로 지정된 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이들의 5개 그룹들 각각에게 스테인레스 강 투여 침 및 적절한 크기의 주사기를 사용하여 ISIS 올리고뉴클레오타이드 또는 PBS를 상기 원숭이들의 등(견갑부)의 4개 부위들 중 하나에 주사하였다. 원숭이들에게 하기 표에 나타낸 바와 같이, 부하 투여량들로서 첫주 동안(1, 3, 5, 및 7일째) 주당 4회로 투여하고, 후속적으로 유지 투여량으로서 주당 1회로 2 내지 13주 동안 투여하였다. 첫주 동안의 부하 투여량을 mg/kg/투여량으로 나타내는 한편, 2 내지 13주째의 유지 투여량들은 mg/kg/주로 나타낸다.
표 61
시노몰구스 원숭이들에서의 투여 그룹들
Figure 112021011842441-pat00077
동물들로부터의 간 시료들을 apo(a) mRNA의 분석들을 위해 연구의 중기, 말기 및 회수 상들에서 취하였다. 또한, 혈장 시료들을 상이한 일들에서 수집하여 apo(a) 단백질 수준들을 측정하였다. 상기 비-임상 연구를 미국 식품 의약국(United States Food and Drug Administration: FDA) 우수 실험실 관리기준(GLP) 법률들, 21 CFR 58조에 따라 수행하였다.
RNA 분석
간 시료들을 원숭이들로부터 30, 93, 및 182일째에 수집하고, 동결시켰다. 요약하면, 한조각(0.2 g)의 동결된 간을 2 mL의 RLT 용액(제조원: Qiagen) 속에 균질화시켰다. 수득되는 분해물을 Qiagen RNeasy 미니 컬럼들에 적용시켰다. 정제 및 정량화 후에, 조직들을 RT-PCR 분석에 적용시켰다. 실시간 형광성 RT-PCR 검출을 사용하는, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) ABI Prism 7700 서열 검출 시스템을 사용하여 apo(a) mRNA를 정량화하였다. 상기 분석은 반대쪽 말단들에서 형광성 리포터 및 퀀처 염료들(quencher dyes)로 표지시킨 표적-특이적인 프로브를 기준으로 한다. 상기 프로브를 Taq DNA 폴리머라제의 5'-엑소뉴클레아제 활성을 통해 가수분해하여 반응 동안 검출될 수 있는 리포터 염료의 증가하는 형광성 방사를 초래하였다. 레서스 원숭이 apo(a) mRNA 전사체 진뱅크 수탁번호 제XM_001098061.2호(서열 번호 XXX) 서열의 1512번 위치를 표적화하는 프로브 세트(ABI 레서스 LPA 프로브 세트 번호 Rh02789275_m1, 제조원: Applied Biosystems, 캘리포니아주 칼스바드 소재)를 사용하여 시노몰구스 원숭이 간 apo(a) mRNA 발현 수준들을 측정하였다. Apo(a) 발현을 RIBOGREEN®을 사용하여 표준화하였다. 결과들은 PBS 대조군과 비교하여, apo(a) mRNA의 억제 퍼센트로 나타낸다.
표 62에 나타낸 바와 같이, ISIS 494372를 사용한 치료는 PBS 대조군과 비교하여 apo(a) mRNA의 투여량-의존성 감소를 생성하였다. 30일째에, 간 apo(a) mRNA 발현은 12 mg/kg/주 및 40 mg/kg/주 투여량 집단들에서 각각 74% 및 99%까지 투여량-의존성 방식으로 감소하였다. 이러한 감소들은 1-방식 ANOVA[두넷 다중 비교시험(Dunnett's multiple comparison test), P<0.05]에 의해 통계적으로 유의적이다.
Apo(a) mRNA 수준들을 또한 회수 상 동안 측정하였다. 마지막 투여량 후 88일째에 간 발현 수준들은 12 mg/kg/주 및 40 mg/kg/주의 투여량 집단들에서 각각 49% 및 69%로 여전히 감소하였다.
표 62
ISIS 494372로 처리한 시노몰구스 원숭이들에서 투여 상에 있어서 간 apo(a) mRNA의 억제 퍼센트 수준들
Figure 112021011842441-pat00078
단백질 분석
대략 20 μL의 혈장을 시판되는 apo(a) ELISA 키트(Mercodia 10-1106-01, 스웨덴 업살라 소재)를사용하여 분석하였다. 분석 프로토콜을 제조업자가 기술한 바와 같이 수행하였다. 결과들은 1일째 투여 전 apo(a) 혈장 단백질 농도들로부터의 변화 퍼센트로서 표 63 및 64에 나타낸다. 두넷 다중비교 시험을 사용하여 1일째 기본선 혈장 apo(a)로부터의 통계적으로 유의적인 차이들을 별표로 표시한다.
혈장 apo(a) 단백질에 있어서 최대 감소를 93일까지 모든 투여 집단들에서 관찰하였다. 회수 상에서, 40 mg/kg/주 투여 집단에서 apo(a) 혈장 단백질 수준들은 4주 및 13주(121 및 182일째)의 회수 후 각각 기본선의 22% 및 93%에서 존재하였다. 12 mg/kg/주 집단에서의 회수율은 40 mg/kg/주 집단에서 관찰된 것과 유사하였다.
표 63
ISIS 494372로 처리한 시노몰구스 원숭이들에서 투여 상에 있어 1일째 수준들의 퍼센트로서 Apo(a) 혈장 단백질 수준들
Figure 112021011842441-pat00079
표 64
ISIS 494372로 처리한 시노몰구스 원숭이들에서 회수 상에서 1일째 수준들의 퍼센트로서 Apo(a) 혈장 단백질 수준들
Figure 112021011842441-pat00080
실시예 13: 사람 Apo(a)를 표적화하는 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이들의 점도의 측정
위에서 기술된 연구들로부터 선택된 안티센스 올리고뉴클레오타이드들의 점도를, 점도가 40 cP 이상인 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 스크리닝할 목적으로 측정하였다. 점도가 40 cP 이상인 올리고뉴클레오타이드들은 최적 미만의 점도를 가질 수 있다.
ISIS 올리고뉴클레오타이드들(32 내지 35 mg)은 유리 바이알내로 칭량하고, 120 μL의 물을 가하고 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 상기 바이알을 50 ℃에서 가열하여 용액내로 용해하였다. 예비-가열된 시료 중의 일부(75 μL)를 미세-점도계(micro-viscometer)(제조원: Cambridge)에 피펫팅하였다. 미세-점도계의 온도를 25 ℃로 설정하고 시료의 점도를 측정하였다. 예비-가열된 시료의 또 다른 부분(20 μL)을 85 ℃(CaryUV장치)에서 260 nM에서 UV 판독을 위해 10 mL 의 물내로 피펫팅하였다. 상기 결과들은 표 65에 나타내며, 안티센스 올리고뉴클레오타이드들 용액들의 대부분이 위에서 기술한 기준하에서 이들의 점도에 있어 최적임을 나타낸다. 최적이 아니었던 것들은 '점성'으로 표시한다. 구체적으로, ISIS 494372는 상기 기술한 기준하에서 이의 점도에 있어 최적이었다.
표 65
사람 Apo(a)를 표적화하는 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이드들의 점도 및 농도
Figure 112021011842441-pat00081
SEQUENCE LISTING <110> Isis Pharmaceuticals, Inc. <120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING APOLIPOPROTEIN (A) EXPRESSION <130> BIOL0177WO <150> 61/651,539 <151> 2012-05-24 <160> 134 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 6489 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 aggtaccttt ggggctggct ttctcaagga agcccagctc cctgtgattg agaatgaagt 60 gtgcaatcgc tatgactggg attgggacac actttctggg cactgctggc cagtcccaaa 120 atggaacata aggaagtggt tcttctactt cttttatttc tgaaatcagc agcacctgag 180 caaagccatg tggtccagga ttgctaccat ggtgatggac agagttatcg aggcacgtac 240 tccaccactg tcacaggaag gacctgccaa gcttggtcat ctatgacacc acatcaacat 300 aataggacca cagaaaacta cccaaatgct ggcttgatca tgaactactg caggaatcca 360 gatgctgtgg cagctcctta ttgttatacg agggatcccg gtgtcaggtg ggagtactgc 420 aacctgacgc aatgctcaga cgcagaaggg actgccgtcg cgcctccgac tgttaccccg 480 gttccaagcc tagaggctcc ttccgaacaa gcaccgactg agcaaaggcc tggggtgcag 540 gagtgctacc atggtaatgg acagagttat cgaggcacat actccaccac tgtcacagga 600 agaacctgcc aagcttggtc atctatgaca ccacactcgc atagtcggac cccagaatac 660 tacccaaatg ctggcttgat catgaactac tgcaggaatc cagatgctgt ggcagctcct 720 tattgttata cgagggatcc cggtgtcagg tgggagtact gcaacctgac gcaatgctca 780 gacgcagaag ggactgccgt cgcgcctccg actgttaccc cggttccaag cctagaggct 840 ccttccgaac aagcaccgac tgagcaaagg cctggggtgc aggagtgcta ccatggtaat 900 ggacagagtt atcgaggcac atactccacc actgtcacag gaagaacctg ccaagcttgg 960 tcatctatga caccacactc gcatagtcgg accccagaat actacccaaa tgctggcttg 1020 atcatgaact actgcaggaa tccagatgct gtggcagctc cttattgtta tacgagggat 1080 cccggtgtca ggtgggagta ctgcaacctg acgcaatgct cagacgcaga agggactgcc 1140 gtcgcgcctc cgactgttac cccggttcca agcctagagg ctccttccga acaagcaccg 1200 actgagcaga ggcctggggt gcaggagtgc taccacggta atggacagag ttatcgaggc 1260 acatactcca ccactgtcac tggaagaacc tgccaagctt ggtcatctat gacaccacac 1320 tcgcatagtc ggaccccaga atactaccca aatgctggct tgatcatgaa ctactgcagg 1380 aatccagatg ctgtggcagc tccttattgt tatacgaggg atcccggtgt caggtgggag 1440 tactgcaacc tgacgcaatg ctcagacgca 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<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 atctttcagc ctctatatta ttttattgtg atttttaatt tccttgaatt ggattttgcc 60 attgtgctaa atcttgatga tcttcatttg tatccgtagt ctgaattata tttctgtcat 120 ttgagttagc tcagtcttgt taagaaccct tgttggaaaa ctggtgcagt tgtttggagg 180 acatatgacc ttctggccat ttgatttatt ggagttctta cgttggttct ttctcatgtc 240 tctgtgtggg tgtttcttta actgcagtgt agattgagta cagccaatag acttcttctt 300 tggaggtttt cacagggcca aggccttgta cagggtcttt atttgtagct gacttcttgt 360 ctttggtttc atagtggggc atgttagcaa aatagttttg ctgttgaagt tttggggtgt 420 gatccatttt ttattttaat gattgtgtat ttcctttata cctaaaacaa gcagaaaacc 480 agtaaaggtc tttgagtctc tgaattcata actccagcat tcatattgct tcctcaggta 540 agtggggttt tcacccagcc cttaagggtg ttagattatt ttttatgtga aattagccag 600 attgtatttc taaacatgat gtaaaacaat aatgacaaaa gttataataa actagccttc 660 ttaccaaatc cacatgtcta atgtgtgtgg gagggtgtta ggcaggggac ctgcagctaa 720 gggagaggca gacaggcccc atggccccaa atctaggata gtatttggta ttggttgatg 780 ggtgagagaa agagagggaa catctgtgca ggatgtggta tcagcacctg 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cggaccccag aaaactaccc aaatgctggc 10860 ctgaccagga actactgcag gaatccagat gctgagattc gcccttggtg ttacaccatg 10920 gatcccagtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacacaat gcctggtgac agaatcaagt 10980 gtccttgcaa ctctcacggt ggtcccagat ccaagcacag aggcttcttc tgaagaagca 11040 ccaacggagc aaagccccgg ggtccaggat tgctaccatg gtgatggaca gagttatcga 11100 ggctcattct ctaccactgt cacaggaagg acatgtcagt cttggtcctc tatgacacca 11160 cactggcatc agaggacaac agaatattat ccaaatggtg gcctgaccag gaactactgc 11220 aggaatccag atgctgagat tagtccttgg tgttatacca tggatcccaa tgtcagatgg 11280 gagtactgca acctgacaca atgtccagtg acagaatcaa gtgtccttgc gacgtccacg 11340 gctgtttctg aacaagcacc aacggagcaa agccccacag tccaggactg ctaccatggt 11400 gatggacaga gttatcgagg ctcattctcc accactgtta caggaaggac atgtcagtct 11460 tggtcctcta tgacaccaca ctggcatcag agaaccacag aatactaccc aaatggtggc 11520 ctgaccagga actactgcag gaatccagat gctgagattc gcccttggtg ttataccatg 11580 gatcccagtg tcagatggga gtactgcaac ctgacgcaat gtccagtgat ggaatcaact 11640 ctcctcacaa ctcccacggt 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catccatgac accacaccgg catcagagga ccccagaaaa ctacccaaat 12540 gatggcctga caatgaacta ctgcaggaat ccagatgccg atacaggccc ttggtgtttt 12600 accatggacc ccagcatcag gtgggagtac tgcaacctga cgcgatgctc agacacagaa 12660 gggactgtgg tcgctcctcc gactgtcatc caggttccaa gcctagggcc tccttctgaa 12720 caagactgta tgtttgggaa tgggaaagga taccggggca agaaggcaac cactgttact 12780 gggacgccat gccaggaatg ggctgcccag gagccccata gacacagcac gttcattcca 12840 gggacaaata aatgggcagg tctggaaaaa aattactgcc gtaaccctga tggtgacatc 12900 aatggtccct ggtgctacac aatgaatcca agaaaacttt ttgactactg tgatatccct 12960 ctctgtgcat cctcttcatt tgattgtggg aagcctcaag tggagccgaa gaaatgtcct 13020 ggaagcattg taggggggtg tgtggcccac ccacattcct ggccctggca agtcagtctc 13080 agaacaaggt ttggaaagca cttctgtgga ggcaccttaa tatccccaga gtgggtgctg 13140 actgctgctc actgcttgaa gaagtcctca aggccttcat cctacaaggt catcctgggt 13200 gcacaccaag aagtgaacct cgaatctcat gttcaggaaa tagaagtgtc taggctgttc 13260 ttggagccca cacaagcaga tattgccttg ctaaagctaa gcaggcctgc cgtcatcact 13320 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tgcttgttca gaaggagcct 20 <210> 80 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 80 gtgcttgttc agaaggagcc 20 <210> 81 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 81 ggtgcttgtt cagaaggagc 20 <210> 82 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 82 tggtgcttgt tcagaaggag 20 <210> 83 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 83 gctcagttgg tgcttgttca 20 <210> 84 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 84 tgctcagttg gtgcttgttc 20 <210> 85 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 85 gcttggatct gggaccaccg 20 <210> 86 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 86 gcctccatgc ttggaactgg 20 <210> 87 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 87 gctcagttgg tgctgcttca 20 <210> 88 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 88 cctcgataac tctggccatt 20 <210> 89 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 89 tcctgtgaca gtggtggaga 20 <210> 90 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 90 gtaggttgat gcttcactct 20 <210> 91 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 91 cgtttgattg ctgtctatta 20 <210> 92 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 92 ctctgtgctt ggatctggga 20 <210> 93 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 93 cctctgtgct tggatctggg 20 <210> 94 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 94 gcctctgtgc ttggatctgg 20 <210> 95 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 95 agaagcctct gtgcttggat 20 <210> 96 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 96 ttcagaagaa gcctctgtgc 20 <210> 97 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 97 gctccgttgg tgcttcttca 20 <210> 98 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 98 tttgctccgt tggtgcttct 20 <210> 99 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 99 gctttgctcc gttggtgctt 20 <210> 100 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 100 ggctttgctc cgttggtgct 20 <210> 101 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 101 gggctttgct ccgttggtgc 20 <210> 102 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 102 ccttcctgtg acagtggtag 20 <210> 103 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 103 tccttcctgt gacagtggta 20 <210> 104 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 104 tgtccttcct gtgacagtgg 20 <210> 105 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 105 cctctaggct tggaaccggg 20 <210> 106 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 106 tgcttgttcg gaaggagcct 20 <210> 107 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 107 gtgcttgttc ggaaggagcc 20 <210> 108 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 108 gcttggaact gggaccaccg 20 <210> 109 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 109 ctgtgcttgg aactgggacc 20 <210> 110 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 110 ctctgtgctt ggaactggga 20 <210> 111 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 111 cctgtgacag tggtgga 17 <210> 112 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 112 tcctgtgaca gtggtgg 17 <210> 113 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 113 ttcctgtgac agtggtg 17 <210> 114 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 114 cttcctgtga cagtggt 17 <210> 115 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 115 ccttcctgtg acagtgg 17 <210> 116 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 116 tccttcctgt gacagtg 17 <210> 117 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 117 gtccttcctg tgacagt 17 <210> 118 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 118 ggtccttcct gtgacag 17 <210> 119 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 119 ccgactatgc gagtgtg 17 <210> 120 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 120 gtccgactat gcgagtg 17 <210> 121 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 121 ggtccgacta tgcgagt 17 <210> 122 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 122 gtcagacctt aaaagct 17 <210> 123 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 123 aagcctctgt gcttgga 17 <210> 124 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 124 agcctctgtg cttggat 17 <210> 125 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 125 gcctctgtgc ttggatc 17 <210> 126 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 126 gctccgttgg tgcttct 17 <210> 127 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 127 ctctgtgctt ggaactg 17 <210> 128 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 128 tgcctcgata actctgt 17 <210> 129 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 129 tgtgcctcga taactct 17 <210> 130 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 130 gctcagttgg tgctgct 17 <210> 131 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 131 gcgtttgctc ttcttcttgc gtttttt 27 <210> 132 <211> 3987 <212> DNA <213> Macaca mulatta <400> 132 atgtatcgtt ttggaatttc cagtggcttg atcaggaact actgcaggaa tccagatcct 60 gtggcagccc cttattgtta tacgatggat cccaatgtca ggtgggagta ctgcaacctg 120 acacaatgct cagatgcaga agggactgcc gtcgcacctc cgaatgtcac cctggttcca 180 agcctagagg ctccttccga acaatcaccg actgagcaaa ggcctggggt gcaggagtgc 240 taccacggta atggacagag ttatcgaggc acatacttca ccactgtgac aggaagaacc 300 tgccaagctt ggtcatctat gacaccgcac tctcatagtc ggaccccgga aaactaccca 360 aatggtggct tgatcaggaa ctactgcagg aatccagatc ctgtggcagc cccttattgt 420 tataccatgg atcccaatgt caggtgggag tactgcaacc taacacaatg ctcagacgca 480 gaagggattg ccgtcacacc tctgactgtt accccggttc caagcctaga ggctccttcc 540 aagcaagcac caactgagca aaggcctggt gtccaggagt gctaccatgg taatggacag 600 agttatcgag gcacatactt caccactgtg acaggaagaa cctgccaagc ttggtcatct 660 atgacaccac attctcatag tcgtacccca gaaaactacc caaatggcag tccgacctct 720 tcagatctct tagtctaccc tgccgtcttc cttgatgcca tgggtcccac tgttctttca 780 actcatccgc tttccctcag tcccggagtg gctgcgacca gcagaggata tattgagagc 840 aagagagaag caccgactga gcaaaggcct ggggtgcagg agtgctacca cggtaatgga 900 cagagttatc gaggcacata cttcaccact gtgacaggaa gaacctgcca agcttggtca 960 tctatgacac cgcactctca tagtcggacc ccggaaaact acccaaatgg tggcttgatc 1020 aggaactact gcaggaatcc agatcctgtg gcagcccctt attgttatac catggatccc 1080 agtgtcaggt gggagtactg caacctgaca caatgctcag acgcagaagg gactgccgtc 1140 gcacctccga atgtcacccc ggttccaagc ctagaggctc cttctgagca agcaccaact 1200 gagcaaaggc ttggggtgca ggagtgctac cacagtaatg gacagagtta tcgaggcaca 1260 tacttcacca ctgtgacagg aagaacctgc caagcttggt catctatgac accacactct 1320 catagtcgga ccccagaaaa ctacccaaat gctggcttgg tcaagaacta ctgccgaaat 1380 ccagatcctg tggcagcccc ttggtgttat acaacggatc ccagtgtcag gtgggagtac 1440 tgcaacctga cacgatgctc agatgcagaa gggactgctg tcgtgcctcc aaatattatt 1500 ccggttccaa gcctagaggc ttttcttgaa caagaaccga ctgaggaaac ccccggggta 1560 caggagtgct actaccatta tggacagagt tatagaggca catactccac cactgttaca 1620 ggaagaactt gccaagcttg gtcatctatg acaccacacc agcatagtcg gaccccaaaa 1680 aactatccaa atgctggcct gaccaggaac tactgcagga atccagatgc tgagattcgc 1740 ccttggtgtt ataccatgga tcccagtgtc aggtgggagt actgcaacct gacacaatgt 1800 ctggtgacag aatcaagtgt ccttgaaact ctcacagtgg tcccagatcc aagcacacag 1860 gcttcttctg aagaagcacc aacggagcaa agtcccgagg tccaggactg ctaccatggt 1920 gatggacaga gttatcgagg ctcattctcc accactgtca caggaaggac atgtcagtct 1980 tggtcctcta tgacaccaca ctggcatcag aggacaacag aatattatcc agatggtggc 2040 ctgaccagga actactgcag gaatccagat gctgagattc gcccttggtg ttataccatg 2100 gatcccagtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacacaat gtccagtgac agaatcaagt 2160 gtcctcgcaa cgtccatggc tgtttctgaa caagcaccaa tggagcaaag ccccggggtc 2220 caggactgct accatggtga tggacagagt tatcgaggtt cattctccac cactgtcaca 2280 ggaaggacat gtcagtcttg gtcctctatg acaccacact ggcatcagag gaccatagaa 2340 tactacccaa atggtggcct gaccaagaac tactgcagga atccagatgc tgagattcgc 2400 ccttggtgtt ataccatgga tcccagagtc agatgggagt actgcaacct gacacaatgt 2460 gtggtgatgg aatcaagtgt ccttgcaact cccatggtgg tcccagttcc aagcagagag 2520 gttccttctg aagaagcacc aactgaaaac agccctgggg tccaggactg ctaccaaggt 2580 gatggacaga gttatcgagg cacattctcc accactatca caggaagaac atgtcagtct 2640 tggttgtcta tgacaccaca tcggcatcgg aggatcccat tacgctatcc aaatgctggc 2700 ctgaccagga actattgcag aaatccagat gctgagattc gcccttggtg ttacaccatg 2760 gatcccagtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacacaat gtccagtgac agaatcaagt 2820 gtcctcacaa ctcccacggt ggtcccggtt ccaagcacag aggctccttc tgaacaagca 2880 ccacctgaga aaagccctgt ggtccaggat tgctaccatg gtgatggaca gagttatcga 2940 ggcacatcct ccaccactgt cacaggaagg aactgtcagt cttggtcatc tatgatacca 3000 cactggcatc agaggacccc agaaaactac ccaaatgctg gcctgaccag gaactactgc 3060 aggaatccag attctgggaa acaaccctgg tgttacacga ctgatccatg tgtgaggtgg 3120 gagtactgca acctgacaca atgctcagaa acagaatcag gtgtcctaga gactcccact 3180 gttgttccgg ttccaagcat ggaagctcat tctgaagcag caccaactga gcaaacccct 3240 gtggtccagc agtgctacca tggtaatgga cagagttatc gaggcacatt ctccaccact 3300 gtcacaggaa ggacatgtca atcttggtca tccatgacac cacaccagca taagaggacc 3360 ccggaaaacc acccaaatga tggcttgaca atgaactact gcaggaatcc agatgctgac 3420 acaggccctt ggtgttttac catggacccc agcgtcaggc gggagtactg caacctgacg 3480 cgatgctcag acacagaagg gactgtggtc acacctccga ctgttatccc ggttccaagc 3540 ctagaggctc cttctgaaca agtgcttgga attcatcctg aattaaacga cacaattgct 3600 aacttggact caaaggtgaa ttctttccca ccttgtgcca cagcatcctc ttcatttgat 3660 tgtgggaagc ctcaagtgga gccaaagaaa tgtcctggaa gcattgtagg tgggtgtgtg 3720 gcccacccac attcctggcc ctggcaagtc agtcttagaa caaggtttgg aaagcacttc 3780 tgtggaggca ccttaatatc cccagagtgg gtgctgactg ctgcttgctg cttggagacg 3840 ttctcaaggc cttccttcta caaggtcatc ctgggtgcac accaagaagt gaatctcgaa 3900 tctcatgttc aagaaataga agtgtctagg ttgttcttgg agcccatagg agcagatatt 3960 gccttgctaa agctaagcag gtactaa 3987 <210> 133 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 133 ggttcttcca gtgacagtgg 20 <210> 134 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 134 atgcctcgat aactccgtcc 20

Claims (12)

  1. 서열 번호 57, 59, 60 또는 61의 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, 여기서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기 중 하나 이상의 특징을 포함하는 것인 화합물:
    (i) 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 연결이 변형된 뉴클레오사이드간 연결인 것,
    (ii) 변형된 올리고뉴클레오타이드가 적어도 하나의 변형된 당을 포함하는 것, 및
    (iii) 적어도 하나의 뉴클레오사이드가 변형된 핵염기를 포함하는 것.
  2. 제1항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드가 단일가닥인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    (i) 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 연결이 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결인 것,
    (ii) (a) 적어도 하나의 변형된 당이 바이사이클릭 당이거나, 또는 (b) 적어도 하나의 변형된 당이 2'-O-메톡시에틸, 컨스트레인된 에틸, 3'-플루오로-HNA 또는 4'-(CH2)n-O-2' 브릿지를 포함하고, 여기서 n은 1 또는 2인 것, 및
    (iii) 변형된 핵염기가 5-메틸사이토신인 것
    중 하나 이상의 특징을 포함하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드가
    연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절(gap segment);
    연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절(wing segment);
    연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절
    을 포함하며;
    여기서 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드가
    10개의 연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
    5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절;
    5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절
    을 포함하며;
    여기서 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절의 사이에 위치하고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-O-메톡시에틸 당을 포함하며, 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 각각의 사이토신 잔기는 5-메틸사이토신인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드가 서열 번호 57의 핵염기 서열을 갖는 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드가 서열 번호 59의 핵염기 서열을 갖는 것인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드가 서열 번호 60의 핵염기 서열을 갖는 것인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드가 서열 번호 61의 핵염기 서열을 갖는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 염증, 심혈관 또는 대사 질환 또는 상태를 치료하거나, 예방하거나, 또는 그 진행을 지체시키기 위한 조성물이며, 여기서 심혈관 질환 또는 상태는 동맥류, 복부 대동맥류, 협심증, 부정맥, 죽상경화증, 대뇌혈관병, 관상 동맥병, 관상 심장병, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 고혈압, 고중성지방혈증, 심근경색, 말초혈관병, 망막 혈관 폐색 또는 뇌졸중으로부터 선택되고, 대사 질환 또는 상태는 고혈당증, 전당뇨병, 당뇨병(제I 형 및 제II 형), 비만, 인슐린 내성, 대사 증후군 및 당뇨병성 이상지질혈증으로부터 선택되는 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 심혈관 질환이 협심증인 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 심혈관 질환이 고지질혈증인 조성물.
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