RU2017137410A - Соединения и способы модулирования экспрессии tmprss6 - Google Patents

Соединения и способы модулирования экспрессии tmprss6 Download PDF

Info

Publication number
RU2017137410A
RU2017137410A RU2017137410A RU2017137410A RU2017137410A RU 2017137410 A RU2017137410 A RU 2017137410A RU 2017137410 A RU2017137410 A RU 2017137410A RU 2017137410 A RU2017137410 A RU 2017137410A RU 2017137410 A RU2017137410 A RU 2017137410A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound according
modified oligonucleotide
wing segment
modified
linked nucleosides
Prior art date
Application number
RU2017137410A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017137410A3 (ru
Inventor
Шулин ГУО
Мариям АГХАДЖАН
Эрик Э. СУЭЙЗИ
Original Assignee
Ионис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ионис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ионис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2017137410A publication Critical patent/RU2017137410A/ru
Publication of RU2017137410A3 publication Critical patent/RU2017137410A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21109—Matriptase (3.4.21.109)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3527—Other alkyl chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Claims (72)

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов, имеющий последовательность нуклеиновых оснований, содержащую часть из по меньшей мере 8 смежных нуклеиновых оснований, комплементарную равной по длине части нуклеиновых оснований 3162-3184 SEQ ID NO: 1, где последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 80% комплементарна SEQ ID NO: 1.
2. Соединение по п. 1, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 15-30, 15-25, 15-24, 16-24, 17-24, 18-24, 19-24, 20-24, 19-22, 20-22, 16-20, 16 или 20 связанных нуклеозидов.
3. Соединение по п. 1, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеиновых оснований, содержащую часть из по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20 смежных нуклеиновых оснований, комплементарную равной по длине части SEQ ID NO: 1.
4. Соединение по п. 1, в котором последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарна SEQ ID NO: 1.
5. Соединение по п. 2, в котором последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарна SEQ ID NO: 1.
6. Соединение по п. 3, в котором последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или на 100% комплементарна SEQ ID NO: 1.
7. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов, имеющий последовательность нуклеиновых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15 или 16 смежных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 63, 77.
8. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов, имеющий последовательность нуклеиновых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 23, 36, 37.
9. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеиновых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований последовательности нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 36.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, в котором модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным.
11. Соединение по любому из пп. 1-9, в котором по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
12. Соединение по п. 11, в котором по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
13. Соединение по п. 11, в котором каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
14. Соединение по любому из пп. 1-9, в котором модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный сахар.
15. Соединение по п. 14, в котором по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.
16. Соединение по п. 14, в котором по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтил, стерически затрудненный этил, 3'-фтор-ГНК или мостик 4'-(СН2)n-O-2', где n равен 1 или 2.
17. Соединение по любому из пп. 1-9, в котором по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное нуклеиновое основание.
18. Соединение по п. 17, в котором модифицированное нуклеиновое основание представляет собой 5-метилцитозин.
19. Соединение по любому из пп. 1-9, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 12-30 связанных нуклеозидов и содержит:
a. сегмент гэп, состоящий из связанных дезоксинуклеозидов;
b. сегмент 5'-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов; и
c. сегмент 3'-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов;
причем сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла и, при этом каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.
20. Соединение по п. 19, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеиновых оснований.
21. Соединение по п. 19, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов и содержит:
a. сегмент гэп, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
b. сегмент 5'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов; и
c. сегмент 3'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла, причем каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит 2'-O-метоксиэтильный сахар; при этом по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь, и причем каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.
22. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 20 связанных нуклеозидов, имеющий последовательность нуклеиновых оснований, содержащую по меньшей мере 8 смежных нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 36, где модифицированный олигонуклеотид содержит:
a. сегмент гэп, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
b. сегмент 5'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
c. сегмент 3'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов; и
d. конъюгат GalNAc;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла, причем каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит 2'-O-метоксиэтильный сахар; при этом по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь, и причем каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.
23. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 16 связанных нуклеозидов, имеющий последовательность нуклеиновых оснований, содержащую по меньшей мере 8 смежных нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 77, где модифицированный олигонуклеотид содержит:
a. сегмент гэп, состоящий из девяти связанных дезоксинуклеозидов;
b. сегмент 5'-крыла, состоящий из трех связанных нуклеозидов;
c. сегмент 3'-крыла, состоящий из четырех связанных нуклеозидов; и
d. конъюгат GalNAc;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла, причем каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар; при этом каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь, и причем каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.
24. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле: mCes Тео Тео Тео Aeo Tds Tds mCds mCds Ads Ads Ads Gds Gds Gds mCeo Aeo Ges mCes Те (SEQ ID NO: 36); где
A = аденин,
mC = 5-метилцитозин
G = гуанин,
T = тимин,
e = 2'-O-метоксиэтил-модифицированный нуклеозид,
d = 2'-дезоксинуклеозид, и
s = тиофосфатная межнуклеозидная связь.
25. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид согласно следующей формуле: mCks Aes Gks mCds Tds Tds Tds Ads Tds Tds mCds mCds Aes Aes Aks Gk (SEQ ID NO: 77); где
A = аденин,
mC = 5-метилцитозин
G = гуанин,
T = тимин,
e = 2'-O-метоксиэтил-модифицированный нуклеозид,
d = 2'-дезоксинуклеозид,
s = тиофосфатная межнуклеозидная связь, и
k = стерически затрудненный этил.
26. Соединение по любому из пп. 1-9 и 22-25, дополнительно содержащее сопряженный GalNAc фрагмент.
27. Соединение согласно следующей формуле:
Figure 00000001
28. Соединение согласно следующей формуле:
Figure 00000002
29. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-9, 22-25, 27 и 28 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
30. Применение композиции, содержащей соединение по любому из пп. 1-9, 22-25, 27 и 28, для терапии.
31. Применение соединения по любому из пп. 1-9, 22-25, 27 и 28 для снижения TMPRSS6 в клетке, ткани, органе или организме животного.
32. Применение соединения по любому пп. 1-9, 22-25, 27 и 28 для снижения накопления железа, увеличения уровней экспрессии гепсидина и/или снижения процента насыщения трансферрина у животного.
33. Применение соединения по любому пп. 1-9, 22-25, 27 и 28 для лечения, предупреждения или замедления прогрессирования заболевания, расстройства или патологического состояния, связанного с избыточным накоплением железа у животного.
34. Применение по п. 33, при этом заболевание, расстройство или патологическое состояние представляет собой полицитемию, гемохроматоз или анемию.
35. Применение по п. 34, при этом анемия представляет собой наследственную анемию, миелодиспластический синдром или тяжелый хронический гемолиз.
36. Применение по п. 35, при этом наследственная анемия представляет собой серповидноклеточную анемию, талассемию, анемию Фанкони, анемию Даймонда-Блэкфана, синдром Швахмана-Даймонда, расстройства мембран эритроцитов, дефицит глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы или наследственную геморрагическую телеангиэктазию.
37. Применение по п. 36, при этом талассемия представляет собой β-талассемию.
RU2017137410A 2015-04-03 2016-04-04 Соединения и способы модулирования экспрессии tmprss6 RU2017137410A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562142986P 2015-04-03 2015-04-03
US62/142,986 2015-04-03
PCT/US2016/025883 WO2016161429A1 (en) 2015-04-03 2016-04-04 Compounds and methods for modulating tmprss6 expression

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2017137410A true RU2017137410A (ru) 2019-05-06
RU2017137410A3 RU2017137410A3 (ru) 2020-01-21

Family

ID=57007353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017137410A RU2017137410A (ru) 2015-04-03 2016-04-04 Соединения и способы модулирования экспрессии tmprss6

Country Status (13)

Country Link
US (4) US10415038B2 (ru)
EP (1) EP3277817A4 (ru)
JP (3) JP6833705B2 (ru)
KR (1) KR102539587B1 (ru)
CN (1) CN107429250B (ru)
AU (1) AU2016244106B2 (ru)
BR (1) BR112017015864A2 (ru)
CA (1) CA2978100C (ru)
HK (1) HK1249140A1 (ru)
IL (2) IL253509B2 (ru)
MX (1) MX2017012426A (ru)
RU (1) RU2017137410A (ru)
WO (1) WO2016161429A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201410693D0 (en) 2014-06-16 2014-07-30 Univ Southampton Splicing modulation
JP6867945B2 (ja) 2014-10-03 2021-05-12 コールド スプリング ハーバー ラボラトリー 核内遺伝子出力の標的とされた増強
WO2017060731A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 University Of Southampton Modulation of gene expression and screening for deregulated protein expression
US11096956B2 (en) 2015-12-14 2021-08-24 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and uses thereof
SG11201804443UA (en) 2015-12-14 2018-06-28 Cold Spring Harbor Laboratory Antisense oligomers for treatment of autosomal dominant mental retardation-5 and dravet syndrome
LT3673080T (lt) 2017-08-25 2023-12-27 Stoke Therapeutics, Inc. Priešprasminiai oligomerai, skirti būklėms ir ligoms gydyti
JP7317029B2 (ja) 2018-02-12 2023-07-28 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 修飾化合物及びその使用
CN111886011B (zh) * 2018-03-02 2024-03-08 Ionis制药公司 Irf4表达的调节剂
US20210252106A1 (en) * 2018-04-30 2021-08-19 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods of improving anemias by combining agents
EP3598995A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-29 Silence Therapeutics GmbH Products and compositions
EP3898977A1 (en) * 2018-12-20 2021-10-27 Praxis Precision Medicines, Inc. Compositions and methods for the treatment of kcnt1 related disorders
MX2022014151A (es) 2020-05-11 2022-11-30 Stoke Therapeutics Inc Oligomeros antisentido de opa1 para tratamiento de afecciones y enfermedades.
JP2023130528A (ja) * 2020-06-24 2023-09-21 田辺三菱製薬株式会社 Ｐｌｐ１発現を調節するための化合物、方法及び医薬組成物
EP4329876A1 (en) * 2021-04-27 2024-03-06 Silence Therapeutics GmbH Sirna targeting tmprss6 for the treatment of myeloproliferative disorders
JP2024519204A (ja) * 2021-04-28 2024-05-09 キュー－ステート バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 複数の標的を介して疼痛を処置するための治療組成物
TW202400193A (zh) 2022-06-24 2024-01-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 抑制跨膜絲胺酸蛋白酶６（ｔｍｐｒｓｓ６）表現的組成物及方法
WO2024060649A1 (zh) * 2022-09-29 2024-03-28 广州必贝特医药股份有限公司 用于抑制TMPRSS6基因表达的siRNA或其盐、药物及其应用
CN117136236B (zh) * 2022-09-29 2024-03-15 广州必贝特医药股份有限公司 用于抑制TMPRSS6基因表达的siRNA或其盐、药物及其应用

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
EP2253639A1 (en) 1997-09-12 2010-11-24 Exiqon A/S Bi- and tri-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleoide analogues
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
EP1178999B1 (en) 1999-05-04 2007-03-14 Santaris Pharma A/S L-ribo-lna analogues
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
AU2002217980A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Cell Works Inc. Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide
WO2003004602A2 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
AU2003291755A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
AU2003291753B2 (en) 2002-11-05 2010-07-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US7250496B2 (en) * 2002-11-14 2007-07-31 Rosetta Genomics Ltd. Bioinformatically detectable group of novel regulatory genes and uses thereof
ATE517992T1 (de) 2002-11-14 2011-08-15 Dharmacon Inc Funktionelle und hyperfunktionelle sirna
US7790867B2 (en) 2002-12-05 2010-09-07 Rosetta Genomics Inc. Vaccinia virus-related nucleic acids and microRNA
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
US7888497B2 (en) 2003-08-13 2011-02-15 Rosetta Genomics Ltd. Bioinformatically detectable group of novel regulatory oligonucleotides and uses thereof
US7427672B2 (en) 2003-08-28 2008-09-23 Takeshi Imanishi Artificial nucleic acids of n-o bond crosslinkage type
WO2005023835A2 (en) 2003-09-09 2005-03-17 Irm Llc Modulators of transmembrane protease serine 6
AU2004274021B2 (en) 2003-09-18 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
AU2007211080B9 (en) 2006-01-27 2012-05-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
US8178503B2 (en) 2006-03-03 2012-05-15 International Business Machines Corporation Ribonucleic acid interference molecules and binding sites derived by analyzing intergenic and intronic regions of genomes
ES2389737T3 (es) 2006-05-11 2012-10-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en 5'
CA2660286A1 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Homestead Clinical Corporation Organ-specific proteins and methods of their use
US20100184643A1 (en) 2006-08-22 2010-07-22 University Of Virginia Patent Foundation Methods and Compounds Regulating the Erythroid Response to Iron Deficiency
US20100190837A1 (en) 2007-02-15 2010-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom
EP2170917B1 (en) 2007-05-30 2012-06-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
EP2173760B2 (en) 2007-06-08 2015-11-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
DK2176280T4 (en) 2007-07-05 2015-07-20 Isis Pharmaceuticals Inc 6-Disubstituerede bicykliske nukleinsyreanaloge
WO2009067647A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs
EP2231195B1 (en) 2007-12-04 2017-03-29 Arbutus Biopharma Corporation Targeting lipids
EP2265627A2 (en) 2008-02-07 2010-12-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
US8541387B2 (en) 2008-05-22 2013-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of SMRT expression
EP3081648A1 (en) * 2008-08-25 2016-10-19 Excaliard Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof
WO2010036698A1 (en) 2008-09-24 2010-04-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides
US8653047B2 (en) 2010-01-08 2014-02-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of angiopoietin-like 3 expression
EP3674409A1 (en) * 2011-03-29 2020-07-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of tmprss6 gene
CN103814132B (zh) * 2011-09-20 2018-06-05 苏州瑞博生物技术有限公司 Gcgr表达的反义调节
WO2013070786A1 (en) * 2011-11-07 2013-05-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of tmprss6 expression
US20150232836A1 (en) 2012-05-16 2015-08-20 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating gene expression
RU2650510C2 (ru) 2013-05-01 2018-04-16 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii
AP2015008862A0 (en) * 2013-05-22 2015-11-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Tmprss6 irna compositions and methods of use thereof
TW201536329A (zh) * 2013-08-09 2015-10-01 Isis Pharmaceuticals Inc 用於調節失養性肌強直蛋白質激酶(dmpk)表現之化合物及方法
EP3262181B1 (en) * 2015-02-23 2024-04-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method for solution phase detritylation of oligomeric compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP3277817A4 (en) 2018-12-05
US20200190522A1 (en) 2020-06-18
AU2016244106B2 (en) 2022-05-19
IL286669A (en) 2021-10-31
CN107429250A (zh) 2017-12-01
AU2016244106A1 (en) 2017-08-03
WO2016161429A1 (en) 2016-10-06
JP2021074010A (ja) 2021-05-20
HK1249140A1 (zh) 2018-10-26
CA2978100C (en) 2023-10-17
CA2978100A1 (en) 2016-10-06
BR112017015864A2 (pt) 2018-07-31
IL253509A0 (en) 2017-09-28
JP2022104917A (ja) 2022-07-12
MX2017012426A (es) 2018-01-26
KR20170129263A (ko) 2017-11-24
RU2017137410A3 (ru) 2020-01-21
KR102539587B1 (ko) 2023-06-01
IL253509B2 (en) 2023-08-01
CN107429250B (zh) 2022-03-01
US20240026364A1 (en) 2024-01-25
JP2018511307A (ja) 2018-04-26
IL253509B1 (en) 2023-04-01
US20180105817A1 (en) 2018-04-19
JP7037681B2 (ja) 2022-03-16
US10415038B2 (en) 2019-09-17
EP3277817A1 (en) 2018-02-07
JP6833705B2 (ja) 2021-02-24
US20220259600A1 (en) 2022-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017137410A (ru) Соединения и способы модулирования экспрессии tmprss6
JP2018511307A5 (ru)
Liepelt et al. Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) as a target in liver diseases
Aparicio-Siegmund et al. The biology of interleukin-27 reveals unique pro-and anti-inflammatory functions in immunity
RU2016129725A (ru) Модуляция экспрессии ангиопоэтин-подобного белка 3
JP2016528891A5 (ru)
JP2017513469A5 (ru)
JP2021074010A5 (ru)
RU2016142532A (ru) Композиции для модулирования экспрессии sod-1
US20030147813A1 (en) Method for treating chronic myelogenous leukemia
JP2017505116A5 (ru)
JP2014511686A5 (ru)
RU2014119787A (ru) Антисмысловая регуляция экспрессии gccr
RU2015151202A (ru) Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr
TW201629080A (zh) 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
RU2011119479A (ru) Модуляция экспрессии фактора 11
RU2014148708A (ru) Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)
JP2016513976A5 (ru)
JP2006141402A5 (ru)
JP2020511155A5 (ru)
AU2022202286A1 (en) Compounds, compositions, and methods for treating T-cell acute lymphoblastic leukemia
JP2014521310A5 (ru)
US20210386733A1 (en) Lysine-specific histone demethylase inhibitors for the treatment of myeloproliferative neoplasms
JP2011515357A5 (ru)
JP2013504603A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20210804