WO2016202232A1 - 一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法 - Google Patents

一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法 Download PDF

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carboxylic acid
proline
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林文清
朱剑平
刘小波
郑宏杰
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重庆博腾制药科技股份有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicine, in particular to a method for synthesizing a (4S)-N-Boc-4-methoxymethyl-L-proline amine salt.
  • Hepatitis C virus referred to as hepatitis C and hepatitis C
  • HCV Hepatitis C Virus
  • hepatitis C is still antiviral.
  • the anti-hepatitis drugs on the market are treated with polydiethanol interferon (PEN-IFN) and ribavirin; HCV NS3-4A protease inhibitors (Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir HCV NS5A protease inhibitor (Daclatasvir); nucleoside polymerase inhibitor (sofosbuvir), non-nucleoside polymerase inhibitor, gene therapy, and the like.
  • PEN-IFN polydiethanol interferon
  • ribavirin HCV NS3-4A protease inhibitors
  • HCV NS3-4A protease inhibitors Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir HCV NS5A protease inhibitor (Daclatasvir
  • nucleoside polymerase inhibitor sofosbuvir
  • non-nucleoside polymerase inhibitor gene therapy, and the like.
  • Newly marketed antiviral drugs are generally more expensive, such as Sofosbuvir for a 12-week course at $84,000 (in the US, 28-piece/bottle Sovaldi wholesaler (WAC) costs are $28,000, per At $1,000, most patients require 12 weeks of treatment and the total cost will be $84,000. This price is unaffordable for most low-income patients. Therefore, the development of drugs with high efficiency, low toxicity, long-lasting efficacy and low price has far-reaching social significance.
  • WAC 28-piece/bottle Sovaldi wholesaler
  • GS-5816 (4S)-N-Boc-4-methoxymethyl-L-proline or salt is an important intermediate of anti-hepatitis C drug GS-5816 developed by Gilead Company of the United States.
  • GS-5816 is a class of NS5A protease inhibitors and is currently in Phase 2 clinical trials. The drug has been used in Phase III clinical trials in combination with PSI-7977 (Sofosbuvir) to treat gene type 1-6 and is expected to be available in 2016.
  • PSI-7977 Sofosbuvir
  • the synthesis method of (4S)-N-Boc-4-methoxymethyl-L-proline mainly uses L-hydroxyproline as a raw material or a multi-step reaction to obtain a product, such as WO2012068234 As shown in the above, the N atom and the carboxyl group of L-hydroxyproline are protected. After the hydroxybenzene is sulfonated, the upper cyano group increases the carbon atom, is oxidized to a carboxyl group and then reduced to a hydroxyl group, and finally the methyl group is obtained to obtain a methoxy group. base.
  • the method has a long reaction route, high raw material cost and production cost, is difficult to purify, and has low yield. And so on.
  • an object of the present invention is to provide a novel synthesis method of (4S)-N-Boc-4-methoxymethyl-L-proline amine salt, which makes the oxidation system more efficient by the salt formation system.
  • the product is easier to purify and separate, the obtained product has high quality, good stability, relatively low raw material cost and production cost, and no safety hazard problem, that is, economical and environmentally friendly.
  • the method for synthesizing the (4S)-N-Boc-4-methoxymethyl-L-proline amine salt (TM) of the present invention comprises the following steps:
  • R 1 , R 2 , R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen and a hydrocarbyl compound
  • R 1 , R 2 , and R 3 in the amination are independently selected from a C 1 -C 6 hydrocarbyl compound; or, R 1 is hydrogen, and R 2 and R 3 are independently selected from C 1 a hydrocarbyl compound of -C 8 ; or R 1 and R 2 are both hydrogen, and R 3 is selected from a C 1 -C 10 hydrocarbyl compound;
  • the amine compound is one of tert-butylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, (S)-phenethylamine, amantadine;
  • step a the (2S)-N-Boc-4-methoxymethylpyrrolidine-2-carboxylic acid (IM3) is obtained by the following method: (2S)-N-Boc-4- Oxopyrrolidine-2-carboxylic acid (IM2) is prepared by Wittig reaction,
  • the reagent for the Wittig reaction is methoxymethyltriphenylphosphonium chloride, or methoxymethyltriphenylphosphonium chloride with potassium t-butoxide, n-butyllithium, sodium hydride, diiso a mixture of one or more of propylamino lithium;
  • the ratio of the molar amount of each of the reagent reagents to (2S)-N-Boc-4-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid (IM2) is from 1 to 3:1;
  • L-hydroxyproline (RM1) is subjected to Boc protection to obtain N-Boc-L-hydroxyproline (IM1) and then subjected to oxidation reaction;
  • reaction reagent for the oxidation reaction is one of sodium dichloroisocyanurate, sodium hypochlorite, tetramethylpiperidine oxynitride or a mixture thereof;
  • the solvent of the palladium hydrocarbon reduction reaction is water.
  • a novel synthesis method of a (4S)-N-Boc-4-methoxymethyl-L-proline amine salt of the present invention which makes the oxidation system more efficient by a salt formation system
  • the product is easier to purify and separate, and the obtained product has high purity and good stability, and the product is directly hydrogenated by the intermediate IM4 (salt of IM3) to reduce the reaction step, the raw material cost and the production cost are relatively low, and there is no safety.
  • the hidden danger problem is economic and environmental protection.
  • the organic phase was combined and washed with 300 mL of brine. , liquid separation, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate for 2 h, filtered, and the filtrate was concentrated to give an oil.
  • the organic phase was combined and washed with 300 mL of brine. , the liquid was separated, and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate for 2h, filtered, and the filtrate was concentrated to give an oily solid, which was white solid, weight 230 g, yield 99.0%;
  • the organic phase was combined and washed with 300 mL of brine. , the liquid was separated, and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate for 2h, filtered, and the filtrate was concentrated to give an oily solid, which was white solid, weight 230 g, yield 99.0%;
  • the reaction was quenched by dropwise addition of a saturated sodium hydrogen carbonate solution. Stir for 30 min, filter, and filter cake washed with 3 ⁇ 50 mL water. The aqueous phase was combined, 40% citric acid was added to the aqueous phase, the pH was adjusted to 3-4, and then extracted three times with 800 mL of ethyl acetate. The organic phase of IM3 was combined, and (S)-phenylethyl was added dropwise at 20-30 °C. The amine (262 mmol) was salted and filtered to obtain IM4, the yield was 62.1%, and the purity was 96%;
  • the organic phase was combined and washed with 300 mL of brine. , the liquid was separated, and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate for 2h, filtered, and the filtrate was concentrated to give an oily solid, which was white solid, weight 230 g, yield 99.0%;
  • the reaction was quenched by dropwise addition of a saturated sodium hydrogen carbonate solution. Stir for 30 min, filter, and filter cake washed with 3 ⁇ 50 mL water. The aqueous phase was combined, 40% citric acid was added to the aqueous phase, the pH was adjusted to 3-4, and then extracted three times with 800 mL of ethyl acetate. The organic phase of IM3 was combined, and benzylamine (262 mmol) was added dropwise at 20-30 °C. Salt, filtered to obtain IM4, yield 41.1%, purity 99%;
  • the reaction was quenched by dropwise addition of a saturated sodium hydrogen carbonate solution. Stir for 30 min, filter, and filter cake washed with 3 ⁇ 50 mL water. The aqueous phase was combined, 40% citric acid was added to the aqueous phase, the pH was adjusted to 3-4, and then extracted three times with 800 mL of ethyl acetate. The organic phase of IM3 was combined, and amantadine (262 mmol) was added dropwise at 20-30 °C. Salt formation, filtration to obtain IM4, yield 65%, purity 97%;
  • the reaction was quenched by dropwise addition of a saturated sodium hydrogen carbonate solution. Stir for 30 min, filter, and filter cake washed with 3 ⁇ 50 mL water. The aqueous phase was combined, 40% citric acid was added to the aqueous phase, the pH was adjusted to 3-4, and then extracted three times with 800 mL of ethyl acetate. The organic phase of IM3 was combined, and triethylenediamine DABCO was added dropwise at 20-30 °C. (262 mmol) salt formation, filtration to obtain IM4, yield 60%, purity 97%;

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Abstract

本发明公开了一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐(TM)的合成方法，包括以下步骤：a.将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸与NR1R2R3胺化物反应，制得(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸胺盐；b.(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸胺盐经钯碳氢化还原反应制得(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐；其中，所述R1、R2、R3独立选自氢和烃基化合物；通过成盐体系，使得氧化体系效率更高，产品更易于纯化分离，所获得的产品纯度高，稳定性好，原料成本和生产成本相对较低，且不存在安全隐患问题，即经济又环保。

Description

一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法 技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎，简称丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)感染引起的病毒性疾病。HCV感染后，50％-85％将转化为慢性感染，若不采取合理的防治措施，患者最终将导致肝硬化和肝细胞癌，严重威胁生命安全。HCV主要通过血液、针刺、吸毒等方式传播。一些数据显示，未来20年内与全球丙型肝炎病毒感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，HCV的防治已成为世界主要的公共卫生问题之一。
目前，丙肝的治疗仍以抗病毒为主，市场上的抗丙肝药物有聚二乙醇干扰素(PEN-IFN)和利巴韦林联合治疗；HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂(Telaprevir、Boceprevir、Simeprevir)；HCV NS5A蛋白酶抑制剂(Daclatasvir)；核苷类聚合酶抑制剂(sofosbuvir)、非核苷类聚合酶抑制剂、基因治疗等。新上市的疗效显著的抗病毒药物价格普遍昂贵，如Sofosbuvir用于12周疗程的价格为84,000美元(在美国，28片/瓶装Sovaldi的批发商采购成本(WAC)费用为2.8万美元，即每片1000美元，大多数患者需要治疗12周，总费用将达8.4万美元)，这个价格让大部分收入偏低的患者难以承受。所以，开发具备高效低毒、疗效显著持久且价格低廉的药物，有着深远的社会意义。
(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸或盐是美国Gilead公司开发的抗丙肝药物GS-5816的重要中间体。GS-5816是一类NS5A蛋白酶抑制剂，目前处于临床试验2期。该药与PSI-7977(Sofosbuvir)联用治疗基因1-6型的试验已进入临床试验3期，有望在2016年上市。当前，Gilead已公布将GS-5816及其与PSI-7977(sofosbuvir)的复方在91个不发达国家的生产和销售权授权给印度8家制药公司。上市后，这些不发达国家的HCV患者将享受到价格相对低廉的抗HCV药物治疗。
现有文献报道的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法主要以L-羟基脯氨酸为原料，或经多步反应得到产物，如WO2012068234中所示，对L-羟基脯氨酸的N原子和羧基进行保护，羟基苯磺酸化后上氰基增加碳原子，再氧化成羧基进而还原为羟基，最后再上甲基得到甲氧基甲基。该方法存在反应路线长，原料成本和生产成本高，纯化难，收率低 等缺点。或者如US20130115194所示，以(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯为反应物，与(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯反应，得到(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸甲酯，随后经氢化还原和酯解反应，得到(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸，该方法因使用了重氮化合物而存在一定的安全隐患问题。
因此，针对以上问题，从原子经济性和成本以及环保的角度出发，设计一种全新的(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸合成路线，具有易纯化，高收率，原料成本和生产成本低，安全性好的特点。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的新合成方法，通过成盐体系，使得氧化体系效率更高，产品更易于纯化分离，所获得的产品质量高，稳定性好，原料成本和生产成本相对较低，且不存在安全隐患问题，即经济又环保。
本发明的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐(TM)的合成方法，包括以下步骤：
a.将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸(IM3)与NR1R2R3胺化物反应，制得(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸胺盐(IM4)；
b.将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸胺盐(IM4)经钯碳氢化还原反应制得(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐(TM)；
Figure PCTCN2016085661-appb-000001
其中，所述R1、R2、R3独立选自氢和烃基化合物；
进一步，步骤a中，所述胺化物中R1、R2、R3独立选自C1-C6的烃基化合物；或者，所述R1为氢，R2和R3独立选自C1-C8的烃基化合物；或者R1和R2均为氢，R3选自C1-C10的烃基化合物；
进一步，步骤a中，所述胺化合物为叔丁胺、二环己胺、苄胺、(S)-苯乙胺、金刚烷胺中的一种；
进一步，步骤a中，所述(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸(IM3)采用如下方法制得：将(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)通过Wittig反应制得，
Figure PCTCN2016085661-appb-000002
进一步，所述Wittig反应的反应试剂为甲氧基甲基三苯基氯化鏻，或甲氧基甲基三苯基氯化鏻与叔丁醇钾、正丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物；
进一步，每一种反应试剂反应试剂与(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)的摩尔量之比为1～3:1；
进一步，所述(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)通过如下方法制得：
将L-羟基脯氨酸(RM1)经过Boc保护得到N-Boc-L-羟基脯氨酸(IM1)后再经氧化反应；
Figure PCTCN2016085661-appb-000003
进一步，所述氧化反应的反应试剂为二氯异氰尿酸钠、次氯酸钠、四甲基哌啶氮氧化物中的一种或其混合物；
进一步，步骤b中，所述钯碳氢化还原反应的溶剂为水。
本发明的有益效果：本发明的一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的新合成方法，通过成盐体系，使得氧化体系效率更高，产品更易于纯化分离，所获得的产品纯度高，稳定性好，通过中间体IM4(IM3的盐)直接氢化得到产物，减少了反应步骤,原料成本和生产成本相对较低，且不存在安全隐患问题，即经济又环保。
具体实施方式
实施例一
N-Boc-L-羟基脯氨酸(IM1)的合成:
于2L反应瓶中，加入131.13g(1mol)L-羟基脯氨酸和500mL水，搅拌使其溶解，再加入约240g饱和碳酸钾溶液调节PH＝8～9。反应液加热到20～25℃，滴加218.25g(1mol)(Boc)2O的500mL THF溶液。滴加完毕后，保温20～25℃反应18h,减压蒸馏，蒸去体系中的THF。水相用2×250mL甲基叔丁基醚萃取。水相用冰盐浴冷却至0～5℃，用4N HCl调节PH＝2～3,水相中加入固体NaCl，用1.1L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用300mL饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥2h,过滤，滤液浓缩后得油状物，静置后成 白色固体，重量230g，收率99.0％；
(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)的合成:
3L反应瓶中加入120g(0.52mol)N-Boc-L-羟基脯氨酸,2400mL二氯甲烷，114.1g(0.52mol)二氯异氰尿酸钠(SDIC),搅拌并冷却。向反应瓶中分批次加入4.1g(0.026mol)四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO),并控制温度在0～10℃内。反应完成后，过滤，滤液浓缩后得白色固体97.6g,收率82.0％；
(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸铵盐(IM4)的合成：
氮气保护下，向1L反应瓶中加入65.6g(191mmol,1.1eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，500mL THF,降温至-80～-70℃，分批次加入218mL(348mmol,2.0eq)正丁基锂溶液，搅拌反应2小时后，升温至10～20℃反应，得酒红色溶液，再降温至-5～0℃。滴加含有40g(174mmol,1.0eq)IM2的THF溶液，滴加完毕后，升温至10～20℃反应12h,滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。搅拌30min,过滤，滤饼用3×50mL水洗涤。合并水相，水相中加入40％柠檬酸，调节PH＝3～4，然后用800mL乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有机相，于20～30℃，滴加二环己胺(262mmol,1.5eq)成盐，过滤得到IM4，收率77.9％，纯度95％；(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其盐(TM)的合成：
向250mL烧瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸二环己胺盐，70mL水，0.7g 10％钯碳。用氮气置换瓶内空气三次，再用氢气置换瓶内氮气三次，20～25℃反应12h。过滤，滤液用酸调节PH＝3,用乙酸乙酯萃取，浓缩，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得游离酸，收率70～80％，纯度99％。
实施例二
N-Boc-L-羟基脯氨酸(IM1)的合成:
于2L反应瓶中，加入131.13g(1mol)L-羟基脯氨酸和500mL水，搅拌使其溶解，再加入约240g饱和碳酸钾溶液调节PH＝8～9。反应液加热到20～25℃，滴加218.25g(1mol)(Boc)2O的500mL THF溶液。滴加完毕后，保温20～25℃反应18h,减压蒸馏，蒸去体系中的THF。水相用2×250mL甲基叔丁基醚萃取。水相用冰盐浴冷却至0～5℃，用4N HCl调节PH＝2～3,水相中加入固体NaCl，用1.1L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用300mL饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥2h,过滤，滤液浓缩后得油状物，静置后成白色固体，重量230g，收率99.0％；
(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)的合成:
向2L反应瓶中加入176.4g(0.43mol)N-Boc-L-羟基脯氨酸,500mL二氯甲烷和6克 (0.038mol)四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，搅拌并冷却到0℃。向反应瓶中滴加次氯酸钠溶液(0.86mol，2.0e),反应结束后，加入饱和KHSO4溶液，调节PH到2左右，过滤，收集滤饼，烘干后得白色固体130g，收率74％；
(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸铵盐(IM4)的合成：
氮气保护下，向1L反应瓶中加入77.5g(226mmol,1.3eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，500mL THF,降温至-5～0℃，分批次加入16.8g(421mmol,2.2eq)氢化钠。升温至10～20℃反应，得桔红色溶液，降温至-5～0℃。滴加40g(174mmol,1.0eq)IM2的150mL THF溶液，滴加完毕后，升温至10～20℃反应24h,滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。搅拌30min,过滤，滤饼用3×50mL水洗涤。合并水相，水相中加入40％柠檬酸，调节PH＝3～4，然后用800mL乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有机相，于20～30℃滴加二环己胺(262mmol,1.5eq)成盐，过滤得到IM4，收率81.6％，纯度96％。
(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其盐(TM)的合成：
向250mL烧瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸叔丁胺盐，70mL甲醇，0.7g 10％钯碳。用氮气置换瓶内空气三次，再用氢气置换瓶内氮气三次，0～5℃反应24h。过滤，滤液浓缩后，向其中加入乙酸乙酯，再用酸调节PH为3，分层，有机相经过干燥，过滤，浓缩，再用乙酸乙酯/正己烷重结晶得游离酸，收率70～75％，纯度99％。
实施例三
N-Boc-L-羟基脯氨酸(IM1)的合成:
于2L反应瓶中，加入131.13g(1mol)L-羟基脯氨酸和500mL水，搅拌使其溶解，再加入约240g饱和碳酸钾溶液调节PH＝8～9。反应液加热到20～25℃，滴加218.25g(1mol)(Boc)2O的500mL THF溶液。滴加完毕后，保温20～25℃反应18h,减压蒸馏，蒸去体系中的THF。水相用2×250mL甲基叔丁基醚萃取。水相用冰盐浴冷却至0～5℃，用4N HCl调节PH＝2～3,水相中加入固体NaCl，用1.1L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用300mL饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥2h,过滤，滤液浓缩后得油状物，静置后成白色固体，重量230g，收率99.0％；
(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)的合成:
3L反应瓶中加入120g(0.52mol)N-Boc-L-羟基脯氨酸,2400mL二氯甲烷，114.1g(0.52mol)SDIC(二氯异氰尿酸钠),搅拌并冷却。向反应瓶中分批次加入4.1g(0.026mol)四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO),并控制温度在0～10℃内。反应完成后，过滤，滤液浓缩后得白色固体97.6g,收率82.0％。
(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸铵盐(IM4)的合成：
氮气保护下，向2L反应瓶中加入65.6g(191mmol,1.1eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，800mL THF,降温至-80～--70℃，滴加218mL(435mmol,2.5eq)二异丙基氨基锂，得桔红色溶液。滴加40g(174mmol,1.0eq)IM2的250mL THF溶液，滴加完毕后，升温至10～20℃反应12h,滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。搅拌30min,过滤，滤饼用3×50mL水洗涤。合并水相，水相中加入40％柠檬酸，调节PH＝3～4，然后用800mL甲基叔丁基醚分三次萃取，合并IM3的有机相，于20～30℃，滴加叔丁胺(262mmol，1.5eq)成盐，过滤得到IM4，收率77.0％，纯度97％；
(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其盐(TM)的合成：
向250mL烧瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸(S)苯乙胺盐，70mL乙醇，0.7g 10％钯碳。用氮气置换瓶内空气三次，再用氢气置换瓶内氮气三次，20～25℃反应12h。过滤，得到TM的滤液，浓缩，用乙醇/正己烷重结晶得铵盐5.5g,收率75％，纯度99％。
实施例四
N-Boc-L-羟基脯氨酸(IM1)的合成:同实施例1；
(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)的合成:同实施例2；
(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸铵盐(IM4)的合成：
氮气保护下，向1L反应瓶中加入89.5g(261mmol,1.5eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，400mL THF,降温至-5～0℃，分批次加入48.7g(435mmol,2.5eq)叔丁醇钾。升温至10～20℃反应，得桔红色溶液，降温至-5～0℃，滴加含有40g(174mmol,1.0eq)IM2的THF溶液，滴加完毕后，升温至10～20℃反应12h,滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。搅拌30min,过滤，滤饼用3×50mL水洗涤。合并水相，水相中加入40％柠檬酸，调节PH＝3～4，然后用800mL乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有机相，于20～30℃，滴加(S)-苯乙胺(262mmol)成盐，过滤得到IM4，收率62.1％，纯度96％；
(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其盐(TM)的合成：同实施例3。
实施例五
N-Boc-L-羟基脯氨酸(IM1)的合成:
于2L反应瓶中，加入131.13g(1mol)L-羟基脯氨酸和500mL水，搅拌使其溶解，再加入约240g饱和碳酸钾溶液调节PH＝8～9。反应液加热到20～25℃，滴加218.25g(1mol)(Boc)2O的500mL THF溶液。滴加完毕后，保温20～25℃反应18h,减压蒸馏，蒸去体系中的THF。 水相用2×250mL甲基叔丁基醚萃取。水相用冰盐浴冷却至0～5℃，用4N HCl调节PH＝2～3,水相中加入固体NaCl，用1.1L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用300mL饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥2h,过滤，滤液浓缩后得油状物，静置后成白色固体，重量230g，收率99.0％；
(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)的合成:同实施例1
(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸铵盐(IM4)的合成：
氮气保护下，向1L反应瓶中加入131g(348mmol,2.0eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，400mL THF,降温至-5～0℃，分批次加入39.0g(348mmol,2.0eq)叔丁醇钾。升温至10～20℃反应，得桔红色溶液，降温至-5～0℃，滴加含有40g(174mmol,1.0eq)IM2的THF溶液，滴加完毕后，升温至10～20℃反应12h,滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。搅拌30min,过滤，滤饼用3×50mL水洗涤。合并水相，水相中加入40％柠檬酸，调节PH＝3～4，然后用800mL乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有机相，于20～30℃，滴加苄胺(262mmol)成盐，过滤得到IM4，收率41.1％，纯度99％；
(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其盐(TM)的合成：
向250mL烧瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸叔丁胺盐，70mL甲醇，0.7g 10％钯碳。用氮气置换瓶内空气三次，再用氢气置换瓶内氮气三次，0～5℃反应24h。过滤，滤液浓缩后，向其中加入乙酸乙酯，再用酸调节PH为3，分层，有机相经过干燥，过滤，浓缩，再用乙酸乙酯/正己烷重结晶得游离酸，收率70～75％，纯度99％。
实施例六
N-Boc-L-羟基脯氨酸(IM1)的合成:同实施例1；
(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)的合成:同实施例2；
(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸铵盐(IM4)的合成：
氮气保护下，向1L反应瓶中加入65.6g(191mmol,1.1eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，400mL THF,降温至-5～0℃，分批次加入39.0g(348mmol,2.0eq)叔丁醇钾。升温至20～30℃反应，得桔红色溶液，降温至-5～0℃，滴加含有40g(174mmol,1.0eq)IM2的THF溶液，滴加完毕后，升温至10～20℃反应12h,滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。搅拌30min,过滤，滤饼用3×50mL水洗涤。合并水相，水相中加入40％柠檬酸，调节PH＝3～4，然后用800mL乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有机相，于20～30℃，滴加金刚烷胺(262mmol)成盐，过滤得到IM4，收率65％，纯度97％；
(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其盐(TM)的合成：同实施例2。
实施例七
N-Boc-L-羟基脯氨酸(IM1)的合成:同实施例2；
(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)的合成:同实施例2；
(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸铵盐(IM4)的合成：
氮气保护下，向1L反应瓶中加入65.6g(191mmol,1.1eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，400mL THF,降温至-5～0℃，分批次加入47.2g(421mmol,2.2eq)叔丁醇钾。升温至30～40℃反应，得桔红色溶液，降温至-5～0℃，滴加含有40g(174mmol,1.0eq)IM2的THF溶液，滴加完毕后，升温至10～20℃反应12h,滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。搅拌30min,过滤，滤饼用3×50mL水洗涤。合并水相，水相中加入40％柠檬酸，调节PH＝3～4，然后用800mL乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有机相，于20～30℃，滴加三亚乙基二胺DABCO(262mmol)成盐，过滤得到IM4，收率60％，纯度97％；
(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其盐(TM)的合成：
向250mL烧瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸二环己胺盐，70mL水，0.7g 10％钯碳。用氮气置换瓶内空气三次，再用氢气置换瓶内氮气三次，20～25℃反应12h。过滤，滤液用酸调节PH＝3,用乙酸乙酯萃取，浓缩，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得游离酸，收率70～80％，纯度99％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (9)

  1. 一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
    a.将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸与NR1R2R3胺化物反应，制得(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸胺盐；
    b.将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸胺盐经钯碳氢化还原反应制得(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐；
    Figure PCTCN2016085661-appb-100001
    其中，所述R1、R2、R3独立选自氢和烃基化合物。
  2. 根据权利要求1所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述胺化物中R1、R2、R3独立选自C1-C6的烃基化合物；或者，所述R1为氢，R2和R3独立选自C1-C8的烃基化合物；或者R1和R2均为氢，R3选自C1-C10的烃基化合物。
  3. 根据权利要求2所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述胺化合物为叔丁胺、二环己胺、苄胺、(S)-苯乙胺、金刚烷胺中的一种。
  4. 根据权利要求1所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸采用如下方法制得：将(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸通过Wittig反应制得，
    Figure PCTCN2016085661-appb-100002
  5. 根据权利要求4所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：所述Wittig反应的反应试剂为甲氧基甲基三苯基氯化鏻，或甲氧基甲基三苯基氯化鏻与叔丁醇钾、正丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物。
  6. 根据权利要求5所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：每一种反应试剂与(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸的摩尔量之比为1～3:1。
  7. 根据权利要求4所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：所述(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸通过如下方法制得：
    将L-羟基脯氨酸经过Boc保护得到N-Boc-L-羟基脯氨酸后再经氧化反应；
    Figure PCTCN2016085661-appb-100003
  8. 根据权利要求7所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：所述氧化反应的反应试剂为二氯异氰尿酸钠、次氯酸钠、四甲基哌啶氮氧化物中的一种或其混合物。
  9. 根据权利要求1所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：步骤b中，所述钯碳氢化还原反应的溶剂为水。
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