ES2657687T3 - Derivados de pirrolopirimidina para uso en el tratamiento de infecciones virales - Google Patents

Derivados de pirrolopirimidina para uso en el tratamiento de infecciones virales Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en donde A es NH2; y B es H; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento, supresión o prevención de una infección viral en un sujeto; en donde la infección viral comprende: (a) un virus seleccionado del grupo que consiste en virus de las familias del virus orthomixoviridae, paramixoviridae, arenaviridae, buniaviridae, flaviviridae, filoviridae, togaviridae, picornaviridae y coronaviridae; o (b) un virus seleccionado del grupo que consiste en virus de adenovirus, rinovirus, hepatitis, virus de la inmunodeficiencia, polio, sarampión, del Ébola, Coxsackie, de Nilo occidental, viruela, fiebre amarilla, Fiebre del Dengue, influenza A, influenza B, lassa, coriomeningitis linfocítica, Junín, Machupo, guanarito, hantavirus, Fiebre del Valle del Rift, La Crosse, encefalitis de California, Crimea-Congo, Marburg, Encefalitis japonesa, Bosque de Kyasanur, Encefalitis equina venezolana, Encefalitis equina del Este, Encefalitis equina occidental, Síndrome respiratorio agudo severo (SARS) , parainfluenza, respiratorio sincitial, Punta Toro, Tacaribe y Pichinde

Description

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Nilo Occidental, viruela, encefalitis, fiebre amarilla, Fiebre del Dengue, influenza (incluyendo humana, aviar y porcina), lassa, coriomeningitis linfocítica, Junín, machuppo, guanarito, hantavirus, fiebre del Valle del Rift, La Crosse, encefalitis de California, Crimea-Congo, Marburg, encefalitis Japonesa, bosque de Kyasanur, encefalitis equina venezolana, encefalitis equina oriental, encefalitis equina occidental, síndrome respiratorio agudo severo (SARS), parainfluenza, respiratoria sincicial, Punta Toro, Tacaribe y paquindae.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se utilizan para tratar o prevenir una infección viral asociada con un virus. En algunas realizaciones, la infección viral comprende infección con uno o más tipos de virus. En algunas realizaciones, la infección viral comprende infección por uno
o más virus seleccionados del grupo consistente de virus de orthmixoviridae, paramixoviridae, arenaviridae, buniaviridae, flaviviridae, filoviridae, togaviridae, picornaviridae y coronaviridae. En algunas realizaciones, la infección viral comprende infección por uno o más virus seleccionados del grupo consistente de virus adenovirus, rinovirus, hepatitis, virus de inmunodeficiencia, polio, sarampión, Ébola, Coxsackie, Rhino, Nilo Occidental, viruela, encefalitis, fiebre amarilla, Fiebre del Dengue, influenza (incluyendo humana, aviar y porcina), lassa, coriomeningitis linfocítica, Junín, machupo, guanarito, hantavirus, fiebre del Valle del Rift, La Crosse, encefalitis de California, Crimea-Congo, Marburg, encefalitis Japonesa, bosque de Kyasanur, encefalitis equina venezolana, encefalitis equina oriental, encefalitis equina occidental, síndrome respiratorio agudo severo (SARS), parainfluenza, respiratorio sincitial, Punta Toro, Tacaribe y paquindae.
En algunas realizaciones, la infección viral comprende infección por uno o más virus seleccionados del grupo consistente de virus de adenovirus, Fiebre del Dengue, influenza A e influenza B (incluyendo humana, aviar y porcina), Junín, sarampión, parainfluenza, Pichinde, Punta Toro, respiratorio sincitial, rinovirus, fiebre del Valle del Rift, síndrome respiratorio agudo severo (SARS), Tacaribe, encefalitis equina venezolana, Nilo Occidental y fiebre amarilla.
En algunas realizaciones, el virus es Ébola, Marburg, fiebre amarilla, influenza A o influenza B. En algunas realizaciones el virus es Ébola. En algunas realizaciones, el virus es Marburg. En algunas realizaciones, el virus es fiebre amarilla. En algunas realizaciones, el virus es influenza A o influenza
B.
En algunas realizaciones, el virus es Nilo Occidental o Fiebre del Dengue. En algunas realizaciones el virus es Nilo Occidental. En algunas realizaciones, el virus es Fiebre del Dengue.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se utilizan para inhibir la replicación o infectividad de un virus. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se utilizan para inhibir el crecimiento de células infectadas con un virus. Ejemplos de dichos virus incluyen, pero no se limitan a, virus de las familias orthmixoviridae, paramixoviridae, arenaviridae, buniaviridae, flaviviridae, filoviridae, togaviridae, picornaviridae y coronaviridae. Ejemplos específicos de virus incluyen, pero nose limitan a, adenovirus, rinovirus, hepatitis, virus de inmunodeficiencia, polio, sarampión, Ébola, Coxsackie, Rhino, Nilo Occidental, viruela, encefalitis, fiebre amarilla, Fiebre del Dengue, influenza (incluyendo humana, aviar y porcina), lassa, coriomeningitis linfocítica, Junín, machupo, guanarito, hantavirus, fiebre del Valle del Rift, La Crosse, encefalitis de California, Crimea-Congo, Marburg, encefalitis Japonesa, bosque de Kyasanur, encefalitis equina venezolana, encefalitis equina oriental, encefalitis equina occidental, síndrome respiratorio agudo severo (SARS), parainfluenza, respiratorio sincicial, Punta Toro, Tacaribe y paquindae.
Así, en algunas realizaciones, el virus es seleccionado del grupo consistente de virus de las familias orthmixoviridae, paramixoviridae, arenaviridae, buniaviridae, flaviviridae, filoviridae, togaviridae, picornaviridae y coronaviridae. En algunas realizaciones, la infección viral comprende un virus seleccionado del grupo consistente de virus de hepatitis, virus de inmunodeficiencia, polio, sarampión, Ébola, Coxsackie, Rhino, Nilo Occidental, viruela, encefalitis, fiebre amarilla, Fiebre del Dengue, influenza (incluyendo humana, aviar y porcina), lassa, coriomeningitis linfocítica, Junín, machupo, guanarito, hantavirus, fiebre del Valle del Rift, La Crosse, encefalitis de California, Crimea-Congo, Marburg, encefalitis Japonesa, bosque de Kyasanur, encefalitis equina venezolana, encefalitis equina oriental, encefalitis equina occidental, síndrome respiratorio agudo severo (SARS), parainfluenza, respiratorio sincicial, Punta Toro, Tacaribe y paquindae.
En algunas realizaciones, la infección viral comprende un virus seleccionado del grupo consistente de virus de adenovirus, Fiebre del Dengue, influenza A e influenza B (incluyendo humana, aviar y porcina), Junín, sarampión, parainfluenza, Pichinde, Punta Toro, respiratorio sincicial, rinovirus, fiebre del Valle del Rift, síndrome respiratorio agudo severo (SARS), Tacaribe, encefalitis equina venezolana, Nilo Occidental, y fiebre amarilla.
En algunas realizaciones, el virus es Ébola, Marburg, fiebre amarilla, influenza A o influenza B. En algunas realizaciones, el virus es Ébola. En algunas realizaciones, el virus es Marburg. En algunas
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realizaciones, el virus es fiebre amarilla. En algunas realizaciones, el virus es influenza A o influenza
B.
En algunas realizaciones, el virus es Nilo Occidental o Fiebre del Dengue. En algunas realizaciones el virus es Nilo Occidental. En algunas realizaciones, el virus es Fiebre del Dengue.
En algunas realizaciones, la presente invención provee un método para inhibir una ARN o ADN polimerasa viral en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.
De acuerdo con el sistema de clasificación de Baltimore, los virus de ARN polimerasa pueden ser clasificados en grupos tales como, por ejemplo, virus de cadena doble, virus de cadena sencilla en sentido positivo, y virus de cadena sencilla en sentido negativo. Las familias de cadena sencilla en sentido positivo incluyen, por ejemplo, coronaviridae, picornaviridae, togaviridae, flaviviridae, y similares. Familias de cadena sencilla en sentido negativo incluyen, por ejemplo, paramixoviridae, arenaviridae, buniaviridae, orthmixoviridae, filoviridae, y similares. Cada una de las familias de virus puede ser clasificada adicionalmente en géneros, especies y serotipo (o subtipo). Otras designaciones para designaciones taxonómicas de los virus están definidas por las guías de clasificación de acuerdo con el International Committee on Taxonomy of Viruses.
En algunas realizaciones, la ARN polimerasa es de cadena doble. En algunas realizaciones, la ARN polimerasa es de cadena sencilla. En algunas realizaciones, la ARN polimerasa es de cadena sencilla en sentido positivo. En algunas realizaciones, las ARN polimerasa es de cadena sencilla en sentido negativo.
En algunas realizaciones, los métodos de la presente invención proveen un amplio espectro de inhibición de virus y/o ARN polimerasas de una o más familias, géneros, subtipos, cepas y/o serotipos de virus. En algunas realizaciones, los métodos proveen tratamiento, supresión o prevención en amplio espectro de infecciones a partir de una o más familias, géneros, subtipos, cepas o serotipos de virus. En algunas realizaciones, el amplio espectro abarca más de dos familias, géneros, subtipos, cepas y/o serotipos de virus.
En algunas realizaciones, la presente invención provee un método para inhibir polimerasas virales de una o más familias, géneros, subtipos, serotipos o cepas de virus. En algunas realizaciones, la presente invención provee un método para tratar, suprimir y/o prevenir una infección viral en donde la infección viral es un resultado de infección con una o más familias, géneros, subtipos, serotipos o cepas de virus.
En algunas realizaciones, las polimerasas virales o virus son de uno o más géneros de virus. En algunas realizaciones, las polimerasas virales o virus son de una o más especies de virus. En algunas realizaciones, las polimerasas virales o virus son seleccionados de uno o más subtipos, o serotipos. En algunas realizaciones, las polimerasas virales o virus son seleccionados de una o más cepas.
En algunas realizaciones, la ARN polimerasa viral es seleccionada del grupo consistente de polimerasas de la familias orthmixoviridae, paramixoviridae, arenaviridae, buniaviridae, flaviviridae, filoviridae, togaviridae, picornaviridae y coronaviridae. En algunas realizaciones, la ARN polimerasa viral es seleccionada del grupo consistente de polimerasas de las familias orthmixoviridae, paramixoviridae, arenaviridae, buniaviridae, flaviviridae, filoviridae, togaviridae, picornaviridae y coronaviridae. En algunas realizaciones, las ARN polimerasas virales comprenden una polimerasa seleccionada del grupo consistente de virus de hepatitis, virus de inmunodeficiencia, y polimerasa viral de polio, sarampión, Ébola, Coxsackie, Rhino, Nilo Occidental, viruela, encefalitis, fiebre amarilla, Fiebre del Dengue, influenza (incluyendo humana, aviar y porcina), lassa, coriomeningitis linfocítica, Junín, machupo, guanarito, hantavirus, fiebre del Valle del Rift, La Crosse, encefalitis de California, Crimea-Congo, Marburg, encefalitis Japonesa, bosque de Kyasanur, encefalitis equina venezolana, encefalitis equina oriental, encefalitis equina occidental, síndrome respiratorio agudo severo (SARS), parainfluenza, respiratorio sincicial, Punta Toro, Tacaribe y paquindae.
En algunas realizaciones, la ARN polimerasa viral es seleccionada del grupo consistente de polimerasas de adenovirus, polimerasa viral de fiebre de dengue, influenza A o influenza B (incluyendo humana, aviar y porcina), Junín, sarampión, parainfluenza, Punta Toro, respiratorio sincicial, rinovirus, fiebre del Valle del Rift, síndrome respiratorio agudo severo (SARS), Tacaribe, encefalitis equina venezolana, Nilo Occidental, y fiebre amarilla.
En algunas realizaciones, la ARN polimerasa viral es polimerasa viral de Ébola, Marburg, fiebre amarilla, influenza A o influenza B. En algunas realizaciones la ARN polimerasa viral es polimerasa viral de Ébola. En algunas realizaciones, la ARN polimerasa viral es polimerasa viral de Marburg. En algunas realizaciones, la ARN polimerasa viral es polimerasa viral de fiebre amarilla. En algunas
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terapéuticamente efectiva para prevenir o suprimir la infección o estado de enfermedad viral en el sujeto o para inhibir la actividad de la ADN o ARN polimerasa en un sujeto que requiere de tal tratamiento.
Los compuestos de la presente invención son preparados de formas diferentes, tales como sales, hidratos, solvatos, tautómeros o complejos, y la invención incluye métodos que abarcan todas las formas variantes de los compuestos.
En algunas realizaciones, los métodos de la invención comprenden sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I. Un compuesto de fórmula I también puede ser formulado como una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, sal ácida, y complejos del mismo. La preparación de tales sales puede facilitar el uso farmacológico alterando las características físicas de la gente sin evitar su efecto fisiológico. Ejemplos de alteraciones útiles en las propiedades físicas incluyen, pero no se limitan a, disminuir el punto de fusión para facilitar la administración transmucosa e incrementar la solubilidad para facilitar la administración de concentraciones más altas del fármaco.
Los sujetos de la invención son sistemas in vitro e in vivo, incluyendo, por ejemplo, células o tejidos aislados o cultivados, ensayos en sistemas no celulares in vitro y animales (por ejemplo, un anfibio, un ave, un pez, un mamífero, un marsupial, un humano, un animal doméstico tal como, por ejemplo, un gato, perro, mono, ratón o rata; o un animal comercial tal como, por ejemplo, una vaca o un cerdo).
Los compuestos de la invención pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas para administrar a sujetos en una forma biológicamente compatible adecuada para la administración in vivo. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende compuestos de la fórmula I en mezcla con un diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ser nocivo para el receptor del mismo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables empleados aquí pueden ser seleccionados a partir de diversos materiales orgánicos o inorgánicos que son utilizados como materiales para formulaciones farmacéuticas y que se incorporan como agentes analgésicos, reguladores, aglomerantes, desintegrantes, diluyentes, emulsificantes, excipientes, extensores, deslizantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes de suspensión, agentes de tonicidad, vehículos y agentes para incremento de la viscosidad. También pueden agregarse aditivos farmacéuticos, tales como antioxidantes, aromáticos, colorantes, agentes de mejora del sabor, conservantes y endulzantes. Ejemplos de vehículos farmacéuticos aceptables incluyen carboximetil celulosa, celulosa cristalina, glicerina, goma arábiga, lactosa, estearato de magnesio, metil celulosa, polvos, solución salina, alginato de sodio, sacarosa, almidón, talco y agua, entre otros. En algunas realizaciones, el término “farmacéuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o de un estado o listado en la U.S. Pharmacopeia u otra farmacopea reconocida de manera general para uso en animales, y más particularmente en humanos.
Surfactantes tales como, por ejemplo, detergentes, también son adecuados para uso en las formulaciones. Ejemplos específicos de surfactantes incluyen polivinil pirrolidona, polivinil alcoholes, copolímeros de acetato de vinilo y vinil pirrolidona, polietil glicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol o ésteres polioxietilenados de sorbitano; lecitina o carboximetil celulosa de sodio; o derivados de acrílico, tales como metacrilatos y otros, surfactantes aniónicos, tales como estearatos alcalinos, en particular estearato de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio o estearato de trietanolamina; sulfatos de alquilo, en particular lauril sulfato de sodio y cetil sulfato de sodio; dodecil bencenos sulfonato de sodio o dioctil sulfosuccinato de sodio; o ácidos grasos, en particular los derivados de aceite de coco, surfactantes catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R’R’’R’’’R’’’’Y-, en la cual los radicales R son radicales hidrocarburo idénticos o diferentes opcionalmente hidroxilados y Y-es un anión de un ácido fuerte, tal como aniones haluro, sulfato o sulfonato; el bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los surfactantes catiónicos que pueden ser usado, sales de amina de la fórmula N+R’R’’R’’’, en la cual los radicales R son radicales hidrocarburo idénticos o diferentes opcionalmente hidroxilados; el clorhidrato de octadecilamina es uno de los surfactantes catiónicos que pueden ser usados, surfactantes no iónicos tales como ésteres polioxietilenados opcionalmente de sorbitano, en particular polisorbato 80, o éteres de alquilo polioxietilenados; estearato de polietilen glicol, derivados polioxietilenados de aceite de castor, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados o copolímeros de óxido de etileno y de óxido de propileno, surfactantes anfotéricos, tales como lauril compuestos de betaina sustituidos.
Cuando se administran a un sujeto, los compuestos de la fórmula I y los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser estériles. En algunas realizaciones, el agua es un vehículo cuando el compuesto de fórmula I es administrado por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el vehículo es una solución salina cuando el compuesto de la fórmula I es administrado por vía intravenosa. Pueden emplearse soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehículos líquidos, particularmente para
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diilo diacetato (1-3) (150 g), el cual fue lo suficientemente puro para ser utilizado como tal en la siguiente etapa. MS (ES+) 493.1 (M+1), 515.1 (M+Na); (ES-) 491.4 (M-1).
Etapa-3:
A una solución de (2R,3R,4S,5S)-2-(acetoximetil)-1-(tert-butoxicarbonil)-5-(4-oxo-4,5-dihidro-3Hpirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3,4-diilo diacetato (1-3) (150 g, 300 mmol) en acetonitrilo (660 mL) se agregó cloruro de benciltrietilamonio (137 g, 600 mmol), dimetilanilina (57 mL, 450 mmol), seguido por POCl3 (164 mL, 1800 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y concentrada hasta sequedad bajo vacío. El residuo obtenido fue disuelto en cloroformo y lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, secado, filtrado y concentrado hasta sequedad. El residuo de (2R,3R,4S,5S)-2-(acetoximetil)-1-(tert-butoxicarbonil)-5-(4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pirrolidin3,4diilo diacetato (1-4) fue utilizado como tal en la siguiente etapa sin purificación. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.54 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 2.07 -1.99 (m, 9H), 1.19 (2 bs, 9H, rotómeros).
Etapa-4:
A una solución de (2R,3R,4S,5S)-2-(acetoximetil)-1-(tert-butoxicarbonil)-5-(4-cloro-5H-pirrolo[3,2d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3,4-diilo diacetato (1-4) (300 mmol) en DMF (540 mL) se agregó azida de sodio (97.5 g, 1500 mmol) y se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y el residuo obtenido fue disuelto en cloroformo. La capa de cloroformo fue lavada con agua, secada, filtrada y concentrada al vacío. La purificación por cristalización desde (acetona:hexano = 1:2) generó (2R,3R,4S,5S)-2-(acetoximetil)-5-(4-azido-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7il)-1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3,4-diilo diacetato (1-5). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.56-13.00 (bs, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.26 -5.14 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.16 -4.03 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.14 (bs, 9H); MS (ES+) 540.0 (M+1); (ES-)
515.9 (M-1).
Etapa-5:
A una solución de (2R,3R,4S,5S)-2-(acetoximetil)-5-(4-azido-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1-(tertbutoxicarbonil)pirrolidin-3,4-diilo diacetato (1-5) (300 mmol) en metanol (1 L) se agregó Pd(OH)2 (30 g). La mezcla de reacción fue hidrogenada a (160 psi) durante la noche y filtrada para remover el catalizador a través de celite. El filtrado fue concentrado al vacío para generar (2R,3R,4S,5S)-2(acetoximetil)-5-(4-amino-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3,4-diilo diacetato (1-6) (113 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.47 -11.92 (m, 1H), 8.84 -8.03 (m, 3H), 7.90
7.68 (m, 1H), 5.70 -5.51 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.17 -4.00 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.14 (s, 9H); MS (ES+) 492.1 (M+1), (ES-) 490.0 (M-1).
Etapa-6:
A una solución de (2R,3R,4S,5S)-2-(acetoximetil)-5-(4-amino-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-1-(tertbutoxicarbonil)pirrolidin-3,4-diilo diacetato (1-6) (111 g, 226 mmol) en metanol (500 mL) se agregó NaOMe (25% p/p en metanol, 4.88g, 22.6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y concentrada en vacío para dar (2S,3S,4R,5R)-tertbutilo 2-(4-amino-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxi5-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato (17). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.40 -10.73 (bs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.39 (2s, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.83 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.58 (m, 3H), 1.31 and 0.99(s, 3H, 6H, rotómeros); MS (ES+) 366.0 (M+1), 388.0 (M+Na); (ES-) 363.8 (M-1).
Etapa-7:
A una solución de (2S,3S,4R,5R)-tert-butilo 2-(4-amino-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxi-5(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato (1-7) se agitó HCl acuoso (160 mL de HCl concentrado y 400 mL de agua) a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en agua, tratado con carbón activado y sometido a reflujo durante 30 minutos. La solución caliente fue filtrada a través de celite y concentrada al vacío para obtener un producto semisólido, el cual fue recristalizado desde agua y etanol para generar (2S,3S,4R,5R)-2(4amino-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3,4-diol (1) (50 g, rendimiento total para las 7 etapas: 42.6%) en forma de un cristal blanco. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.41 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 3, 1.5 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.90 (m, 1H); MS (ES+) 266.2 (M+1), (ES-) 264.0 (M-1); Análisis: Calculado para C11H15N5O3 • 2 HCl: C, 39.07; H, 5.07; N, 20.71; Cl, 20.97; Encontrado: C, 39.09; H, 5.10; N, 20.49; Cl, 20.84.
Ejemplo 2: Síntesis a gran escala de (2S,3S,4R,5R)-2-(4-Amino-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5(hidroximetil) pirrolidin-3,4-diol [compuesto 1 (fórmula I, en donde A = NH2 y B = H) en forma de la sal de HCl].
Etapa-1:
5 A una suspensión de 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-il)-3H-pirrolo[3,2d]pirimidin-4(5H)-ona (1-1) [(preparado de acuerdo con el procedimiento reportado por Evans, Gary B.; Furneaux, Richard H.; Hutchison, Tracy L.; Kezar, Hollis S.; Morris, Philip E., Jr.; Schramm, Vern L.; Tyler, Peter C in Journal of Organic Chemistry (2001), 66(17), 5723-5730), 500.0 g, 1.474 mol, 1 eq)] en una mezcla agua:metanol (1:1, 10.4 L) se agregó trietilamina (621 mL, 4.422 mol, 3.0 eq) a temperatura ambiente seguida por (Boc)2O (987 g, 4.53 mol, 3.1 eq). La mezcla de reacción se convirtió en una solución coloreada clara después de la adición de (Boc)2O con un ligero incremento de la temperatura interna desde 28°C hasta 33°C. La solución comenzó a mostrar alguna turbidez después de 1 hora de agitación. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El producto sólido fue recolectado por filtración y lavado con agua (5.0 L), secado a alto vacío a 50°C
15 para generar (2R,3R,4S,5S)-tert-butilo 3,4-dihidroxi-2-(hidroximetil)-5-(4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2d]pirimidin-7il)pirrolidin-1-carboxilato (1-2) (482 g, 89%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.92 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (d, J = 22.7 Hz, 1 H), 5.73 -5.20 (m, 1H), 5.05 -4.91 (m, 1H), 4.87 -4.76 (m, 1H), 4.74 -4.49 (m, 1H), 4.33 -4.17 (m, 1H), 4.09 -3.86 (m, 2H), 3.64 -3.48 (m, 2H), 1.39 -1.00 (m, 9H); MS (ES+) 755.1 (2M+Na), (ES-) 731.7 (2M-1) ; Analysis; Calculated for C16H22N4O6: C, 52.45; H, 6.05; N, 15.29; Encontrado: C, 52.24; H, 6.02; N, 15.05.
Etapa-2:
A una suspensión de (2R,3R,4S,5S)-tert-butilo 3,4-dihidroxi-2-(hidroximetil)-5-(4-oxo-4,5-dihidro-3Hpirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-carboxilato (1-2) (482 g, 1.32 mole, 1.0 equiv.) en piridina (740 mL, 9.21 mole, 7 equiv.) se agregó DMAP (3.22 g, 26.32 mmol, 0.02 equiv.) y anhídrido acético (435 25 mL, 4.61 mmol, 3.5 eq) a temperatura ambiente. La temperatura interna comenzó a elevarse con la adición del anhídrido acético por lo cual se llevo a cabo un enfriamiento con un baño de hielo-agua. Tras la adición total del anhídrido la temperatura se elevó a 67°C y luego disminuyó hasta temperatura ambiente. El baño de hielo agua fue retirado después de que la reacción alcanzó 25°C. La suspensión no dio una solución clara sino que se observó una suspensión más ligera. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 14 horas para producir una solución no clara. Una alícuota manipulada mostró que no había más material de partida y dos manchas principales por TLC (9:1 cloroformo: metanol), MS muestra dos picos principales a (493.0, M+1) para producto y producto tetraacetilado (M+1= 535). La mezcla de reacción fue diluida con 3.0 L de cloroformo, agitado durante 10 minutos y luego se agregaron 2.0 L de agua desionizada. Se formó un producto blanco ceroso en 35 la interfase entre las fases acuosa y orgánica. Este producto permaneció en la fase acuosa después de que se hizo la partición. La fase orgánica fue separada y lavada de nuevo con 2.0 L de agua. Los lavados en agua combinados fueron retroextraídos con 1.0 de cloroformo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con HCL 2.0 N acuoso (2 x 1.0 L), agua (2 x 1.0 L), bicarbonato de sodio saturado (2 x 1.0 L) y salmuera (2 x 1.0 L). La capa orgánica fue secada sobre MgSO4, filtrada y concentrada hasta sequedad bajo vacío y un baño de agua a 50-55°C. el vacío fue conmutado a una bomba de aceite de alto vacío hasta que no se observo más destilado para generar un producto en forma de jarabe denso. El producto fue dejado en la bomba de aceite a alto vacío durante 14 horas para minimizar la piridina residual. Una combinación de espuma sólida que se convirtió en un bonito sólido blanco y se obtuvo un residuo denso de (2R,3R,4S,5S)-2-(acetoximetil)-1-(tert-butoxicarbonil)545 (4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3,4-diilo diacetato (1-3) (715, 110 % de rendimiento). Este porcentaje refleja la cantidad de compuesto tetraacetilado. El producto fue lo suficientemente puro como para ser utilizado como tal para la siguiente etapa. Se preparó una muestra analítica por purificación de la mezcla utilizando cromatografía de columna instantánea [sílica gel eluyendo con acetato de etilo/metanol 0-100% (9:1) en hexano] para generar (2R,3R,4S,5S)-2(acetoximetil)-1-(tertbutoxicarbonil)-5-(4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3,4-diilo diacetato (1-3) en forma de un sólido blanco; 1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 12.13 (s, 1H, D2O Intercambiable), 11.98 (s, 1H, D2O Intercambiable), 7.82 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.37 (t, J =
4.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 12.6 Hz, 9H), 1.23 (dd, J = 39.9, 32.8 Hz, 9H); MS (ES+) 493.0 (M+1); (ES-) 526.7
55 (M+Cl); Análisis: Calculado para C22H28N4O9: C, 53.65; H, 5.73; N, 11.38; Encontrado: C, 53.18; H, 5.89; N, 11.10
Etapa-3:
A una solución de (2R,3R,4S,5S)-2-(acetoximetil)-1-(tert-butoxicarbonil)-5-(4-oxo-4,5-dihidro-3Hpirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3,4-diilo diacetato (1-3) (622 g, 1.26 mol, 1.0 eq) en acetonitrilo
(2.75 L) se agregó cloruro de benciltrietilamonio (575 g, 2.5 mol, 2.0 eq), dimetilanilina (240 mL, 1.9
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Las figuras 2-4 muestran que el compuesto 1 es fosforilado pero no incorporado en el ARN o ADN de mamíferos (DP designa difosfato y TP designa trifosfato). La figura 2 muestra fosforilación de adenosina en células Huh-7. La figura 3 muestra fosforilación del compuesto 1 en células Huh-7. La figura 4 muestra la incorporación de ARN total y ADN genómico del compuesto 1 y adenosina en células Huh-7.
Ejemplo 4: Efecto del inhibidor de ARN polimerasa viral (formula I, en donde A = NH2 y B = H: compuesto 1) por replicación del virus de sarampión en células de riñón de mono verde africano.
Materiales y métodos: Las células Vero 76 (células de riñón de mono verde Africano) fueron obtenidas del American Type culture collection (ATCC, Manassas, VA). Las células fueron pasada de rutina a medio esencial mínimo (MEM con NaHCO3 al 0.15%; Hyclone Laboratories, Logan, UT, EEUU) suplementado con suero bovino fetal al 5% (FBS, Hyclone). Al evaluar los compuestos, el suero fue reducido hasta una concentración final de 2.5% y se agregó gentamicina al medio de prueba hasta una concentración final de 50 µg/mL. El virus de sarampión (MV), cepa Chicago, fue obtenido del Centers for Disease Control (Atlanta, GA).
Procedimientos de pruebas antivirales:
Ensayo de inhibición del efecto citopático (ensayo visual)
Las células fueron sembradas en placas de cultivo de tejidos de fondo plano de 96 pozos (Corning Glass Works, Corning, NY), 0.2 mL/pozo, a una concentración apropiada, y se incubaron durante la noche a 37°C con el fin de establecer una monocapa de células. Cuando la monocapa estuvo establecida, se decantó el medio de cultivo y las diversas diluciones del compuesto de prueba fueron agregadas a cada pozo (3 pozos/dilución, 0.1 mL/pozo). Se agregó medio diluyente del compuesto a las células y los pozos de control de virus (0.1 mL/pozo). El virus, diluido en medio de prueba, fue agregado a los pozos de prueba del compuesto (3 pozos/dilución del compuesto) y a pozos de control del virus (6 pozos) a 0.1 mL/pozo. Se agregó el virus (MOI viral = 0.001) aproximadamente 5 minutos después del compuesto. El medio de prueba sin virus fue agregado a todos los pozos de control de toxicidad (2 pozos/dilución de cada compuesto de prueba) y a los pozos de control de células (6 pozos) a 0.1 mL/pozo. Las placas fueron incubadas a 37°C a un incubador con atmósfera de CO2 al 5%, aire al 95% hasta que los pozos de control de virus tuvieron lecturas efecto citopático (CPE) adecuadas (80-100% de destrucción celular). Esto se logró a los 4-11 días después de la exposición a las células, dependiendo del virus. Las células fueron examinadas entonces microscópicamente para CPE, siendo este calificado desde 0 (células normales) a 4 (CPE del 100%, máximo). Las células en los pozos de control de toxicidad fueron observadas microscópicamente en cuanto a cambios morfológicos atribuidos a la citotoxicidad. Esta citotoxicidad (destrucción de células y/o cambio en la morfología) también fue clasificada en 100% de toxicidad, 80% de citotoxicidad), 60% citotoxicidad, 40% citotoxicidad, 20% citotoxicidad, y 0 (células normales). La dosis efectiva al 50% (EC50) y la dosis citotóxica al 50% (IC50) fueron calculados por análisis por regresión de los datos del CPE del virus y los datos de control de toxicidad, respectivamente. El índice selectivo (SI) para cada compuesto probado fue calculado usando la fórmula: SI = CC50 ÷ EC50.
Ensayo de consumo de rojo neutro (NR) de inhibición de CPE
El rojo NR fue escogido como el método de cuantificación por coloración para evaluar los fármacos antivirales con base en los hallazgos de Smee et al (J. Virol. Methods 2002, 106: 71-79). Este ensayo se hizo sobre las mismas placas de prueba de inhibición de CPE descritas más arriba para verificar la actividad inhibidora y la citotoxicidad observada por observación visual. El ensayo de NR fue llevado a cabo utilizando un método modificado de Cavenaugh et al. (Invest. New Drugs 1990, 8:347-354) tal como lo describe Barnard et al. (Antiviral Chem. Chemother. 2001, 12:220-231). En resumen, se retiró el medio de cada pozo de una placa clasificada en cuanto a CPE a partir de un ensayo de inhibición de CPE, se agregó 0.034% de NR a cada pozo de la placa y la placa se incubó durante 2 horas a 37°C en la oscuridad. La solución de NR fue removida entonces a partir de los pozos. Después del enjuague (algunas veces las células se desplazaron de la placa produciendo un descenso erróneo del rojo neutro) y de aspirar hasta sequedad, el colorante remanente fue extraído durante 30 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad a partir de las células utilizando etanol absoluto regulado con regulador de citrato de Sörenson. Las absorbancias a 540 nm/405 nm son leídas en un lector de microplacas (Opsys MR™, Dynex Technologies, Chantilly, VA, EEUU). Los valores de absorbancia fueron expresados como porcentaje de controles no tratados y se calcularon los valores de EC50, CC50 y SI como se describió más arriba.
Ensayo reducción de rendimiento de virus
Los ensayos de reducción de rendimiento de virus fueron ejecutados utilizando el ensayo de dosis infecciosa al 50% de cultivo celular (CCID50) esencialmente tal como se describió previamente
(Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 3:1837-1842). En resumen, los sobrenadantes de cada pozo fueron diluidos en serie en pozos en triplicado de placas de 96 pozos que contenían células Vero-76. Las placas fueron incubadas durante 6 días y luego verificadas en cuanto a CPE inducido por el virus. La cuantificación de los títulos de rendimiento del virus fue por el método del punto final de Reed y Muench (Am. J. Hyg. 1938, 27:493-498). El valor de EC90 fue calculado utilizando regresión lineal para estimar la concentración necesaria para inhibir el rendimiento de virus en un descenso del 90% o de log10 en el título del virus.
Resultados y discusión
El virus de sarampión fue inhibido potentemente por el compuesto 1 (Tabla 1). Los valores de EC50 contra el virus de sarampión fueron 0.6 y 1.4 µg/mL mediante el ensayo virtual y el ensayo de NR, respectivamente. El compuesto no tuvo ninguna citotoxicidad ni en los ensayos visuales o de NR (IC50 >100). Por lo tanto, los índices selectivos en ambos ensayos sugieren que el compuesto 1 fue altamente activo contra el virus de sarampión (MV). La potente actividad inhibidora contra MV fue confirmada mediante un ensayo de reducción en el rendimiento del virus con un EC90=0.36 µg/mL, que representa una caída de log10 en el virus producido en células infectadas.
Conclusiones
El compuesto 1 demostró una actividad inhibidora potente y selectiva. Mediante el ensayo de reducción de rendimiento de virus, el compuesto 1 también fue un potente inhibidor de MV (EC90 =
0.37 µg/mL). Así, el compuesto 1 se encontró como un potente inhibidor de muchos virus ARN y sugiere que el compuesto 1 garantiza evaluación adicional in vitro e in vivo como un inhibidor de amplio espectro de virus ARN seleccionados.
Ejemplo 5: Efecto del inhibidor de ARN polimerasa viral (fórmula I, en donde A = NH2 y B = H: compuesto 1) sobre la replicación de diversos virus ARN.
Materiales y métodos
Células y virus
Se obtuvieron células de riñón de mono verde Africano (MA-104) a partir de Whitaker MA Bioproducts, Walkersville, MD, EEUU). Todas las células Vero (células de riñón de mono verde africano, carcinoma humano de células de laringe (A-549) y células de riñón canino Madin-Darby fueron todos obtenidos a partir del American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Las células A-549 fueron cultivadas en medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM) complementado con NaHCO3 al 0.15% (Hyclone Laboratories, Logan, UT, EEUU) y con suero bovino fetal al 10% (FBS, Hyclone). Las células remanentes fueron pasadas de rutina a medio esencial mínimo (MEM con NaHCO3 al 0.15%; Hyclone Laboratories, Logan, UT, EEUU) suplementado con suero bovino fetal al 5% (FBS, Hyclone).
Al evaluar los compuestos, el suero fue reducido hasta una concentración final de 2.5%, y se agregó gentamicina al medio de prueba hasta una concentración final de 50 µg/mL. El medio de prueba para ensayos de influenza consistió de MEM sin suero, NaHCO3 al 0.18%, 20 µg de tripsina/mL, 2.0 µg de EDTA/mL, y 50 µg de gentamicina/mL.
Para la evaluación de toxicidad en células activamente crecientes, se evaluó la citotoxicidad de determinar el número total de células según se refleja mediante un ensayo de consumo de NR después de una exposición de 3 días a varias concentraciones de compuesto. Para cuantificar el crecimiento celular a 72 horas en la presencia o esencia de fármaco, las placas fueron sembradas con 1 X 103 células MDCK, y después de 4 horas (se permitió que todas las células se unieran a los pozos de la placa) se expusieron a concentraciones seleccionadas de fármaco en MEM o MEM. Después de 72 horas las placas fueron tratadas como se describió más arriba para el ensayo NR. Los valores de absorbancia fueron expresados como porcentaje de controles no tratados y los valores de CC50 fueron calculados por análisis por regresión.
El virus del dengue 2 (DV-2), cepa Nueva Guinea C, virus respiratorio sincicial (RSV) A2, rinovirus 2 (RV-2), cepa HGP, Tacaribe (TCV), cepa TRVL 11573, virus de encefalitis equina venezolana (VEE), y virus de fiebre amarilla (YFV), cepa 17D comprados todos de American Type Culture Collection (ATCC; Manassas, VA). Todos los virus de influenza, virus de sarampión (MV), cepa Chicago, virus SARS corona (SARS-CoV), cepa Urbani, y virus de Nilo Occidental (WNV), prototípico New York 1999 aislado designado como cepa 996625, fueron obtenidos del Centers for Disease Control (Atlanta, GA). El virus Punta Toro (PTV), cepa Adames, fue obtenido del Dr. Dominique Pifat de la U. S. Army Medical Research Institute for Infectious Diseases, Ft. Detrick (Frederick, MD). El virus de la fiebre del valle del Rift (RVFV) cepa de vacuna, MP-12, y el virus Junín (JUNV) cepa de vacuna, Candid 1, fueron provistos amablemente por el Dr. Robert Tesh (World Reference Center for Emerging and Viruses and Arboviruses, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX). El virus Pichinde
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Influenza A H1N1 CA/04/2009 (H1N1 pandémico)
1.8 210 120 1.8 210 120
Influenza A H3N2 Brisbane/10/2007
1.8 260 140 5.6 440 79
Influenza A H5N1 VN/1203/2004 Hibrido (sobreesqueleto H1N1)
0.63 >1000 >1600 0.99 130 130
Influenza B Florida
1.8 530 290 1.8 50 38
Junín Candid 1 (células Vero)
29 >520 >17 16 240 14
Sarampión
0.6 >100 >180 1.4 >100 >71
Parainfluenza 3 14702 (células MA-104)
14 100 7.1 10 52 52
Pichinde (células Vero)
61 >500 >8.2 28 190 6.7
Punta Toro A2 (células Vero 76)
310 >500 >1.6 >250 250 0
A2 respiratorio sincicial (células MA-104)
>100 >100 0 >100 >100 0
Rinovirus 2 HGP (células HeLa Ohio-1)
57 >100 >1.8 56 >100 >1.8
Fiebre del Valle de Rift MP-12 (células Vero 76)
75 680 9.1 64 420 6.6
SARS-CoV Urbani (células Vero 76)
14 >100 >7.1 16 >100 >6.3
Tacaribe TRVL 11573 (células Vero)
29 320 4.2 2 200 2
Encefalitis equina venezolana TC83 (células Vero 76)
280 610 2.2 170 230 1.2
Nilo Occidental (células Vero)
>100 >100 0 36 >100 2.8
Fiebre amarilla 17D (células Vero 76)
8.3 360 43 8.3 320 38
Otros virus que fueron considerados como inhibidos significativamente por el compuesto 1 (SI >10) fueron DV-2 (EC50 = 15, 13 µg/mL), JUNV (EC50 = 29, 16 µg/mL), YFV (EC50 = 8.3, 8.3 µg/mL) (Tabla 1). Los siguientes virus fueron inhibidos ligeramente por el compuesto 1 (10<SI>3): PIV-3
5 (EC50 = 7.1, 10 µg/mL), SARS-CoV (EC50 = 14, 16 µg/mL), PICV (EC50 = 61, 28 µg/mL), y RVFV (EC50 = 75, 64 µg/mL). El compuesto 1 fue probado contra un subconjunto de cepas virales de influenza (Tabla 2), y exhibió un amplio espectro de actividad antiinfluenza contra múltiples cepas.
Tabla 2. Espectro amplio de actividad antiinfluenza del compuesto 1
Virus
EC50 (µg/mL)
A/CA/04/2009 (H1N1 Pandémico)
1.8
A/Brisbane/10/2007 (H3N2)
5.6
A/VN/1203/2004 (H5N1)
0.99
B/Florida
1.8
A/CA/27/2007 (H1N1)
0.66
A/NJ/15/2007 (H1N1 – H274Y)
1.39
A/Vic/3/75 (H3N2)
4.0
Conclusiones
El compuesto 1 demostró una potente actividad contra todos los virus de influenza probados. El compuesto 1 se encontró como un potente inhibidor de la replicación del virus de la influenza y sugiere 5 que el compuesto 1 es efectivo como un inhibidor de amplio espectro de virus ARN seleccionados, incluyendo todos los virus de la influenza.
Ejemplo 6: Actividad antiviral in vitro del compuesto 1
La actividad antiviral del compuesto 1 fue establecida in vitro en varios virus en cuanto a su actividad antiviral. Los valores de EC50 variaron desde aproximadamente 10 µg/mL hasta aproximadamente
10 >300 µg/mL contra Marburg (filoviridae), Junín Candid 1 (arenaviridae), Pichinde (arenaviridae), Chikungunya 181/25 (togaviridae) y Vaccinia NYCBH (poxviridae).
Ejemplo 7: Actividad antiviral sinérgica del compuesto 1 e inhibidor de neuraminidasa en células MDCK
Células de riñón canino de Madin Darby (MDCK) fueron infectadas con virus de influenza H3N2
15 (A/Victoria/3/75) y tratadas con diversas combinaciones de compuesto 1 y peramivir durante 72 horas. El efecto citopático fue determinado utilizando el ensayo de consumo de colorante rojo neutro. Los datos se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Porcentaje de inhibición del efecto citopático en células infectadas con influenza
Compuesto 1
Peramivir
0.0 µM
0.0 µM
0.0 µM
0.0 µM
0 3.6 ± 9 10.8 ± 11
1.8 µM
1.6 ± 6.1 22.7 ± 6.1 21.5 ± 4.6
7.8 µM
25.8 ± 4.8 50.4 ± 7.9 70.3 ± 4.9
20
Los datos experimentales fueron evaluados por análisis tridimensional utilizando el programa de software Mac Synergy IITM (Prichard and Shipman, 1990). El software calcula las interacciones aditivas teóricas a partir de las curvas dosis-respuesta de los fármacos individuales. La superficie aditiva calculada, la cual representa las interacciones aditivas predichas, es sustraída entonces de la 25 superficie experimental para revelar regiones de interacciones mayores (sinergia) o menores
(antagonismo) que las esperadas. La combinación de peramivir y el compuesto 1 en estudios de cultivos celulares demostró un efecto antiviral sinérgico con un volumen de sinergia igual a 92 unidades uM2 % (figura 5).
Ejemplo 8: Eficacia de la inyección intramuscular de compuesto 1 (IM) en un modelo de influenza 5 murínica.
Ratones Balb/C entre 6-8 semanas fueron adaptados al virus H3N2 (A/Victoria/3/75). Se suministraron dosis de 0, 30, 100 y 300 mg/kg/d qd por inyección intramuscular (IM) durante 5 días empezando 1 hora antes de la inyección. N = 50 animales. Todos los animales fueron seguidos durante 16 días. Los puntos finales incluyeron letalidad, número de días promedio hasta la muerte y pérdida de peso. Los
10 efectos son mostrados en la figura 6.
Los resultados del compuesto 1 (IM) sobre el virus del modelo de influenza en ratón se muestran también en la Tabla 4. El compuesto 1 administrado por vía IM mejora la supervivencia y pérdida de peso en ratones infectados con el virus de la influenza.
Tabla 4: Compuesto 1 (IM) en virus de modelo de influenza en ratón – H3N2 A/Vic/3/75
Tratamiento
Nivel de dosis (mg/kg/d) Número de muertes Días promedio hasta muerte (Promedio ± SEM) Cambio de peso promedio (gramos ± SEM) Día 8
Vehículo, no infectado
0 0 >16 0.58 ± 0.23
Vehículo, infectado
0 7/15 10.3 ± 0.3 -4.98 ± 0.14
Compuesto 1
30 10/10* >16 -3.27 ± 0.37**
Compuesto 1
100 10/10* >16 0.78 ± 0.17**
Compuesto 1
300 10/10* >16 0.60 ± 0.17**
*P<0.001 en comparación con el grupo infectado con vehículo (prueba de rango logarítmico) **P<0.001 en comparación con grupo infectado con vehículo (prueba t)
15
Ejemplo 9: Eficacia de la administración oral del compuesto 1 en modelo de influenza murínico.
Ratones Balb/C entre 6-8 semanas de edad fueron adaptados al virus H3N2 (A/Victoria/3/75). Se suministraron oralmente dosis de 0, 30, 100 y 300 mg/kg/d qd y 100 mg/kg/d oralmente. N = 60 animales. Todos los animales fueron seguidos durante 16 días. Los puntos finales incluyeron letalidad,
20 días promedio hasta la muerte y pérdida de peso. Los efectos del compuesto 1 administrado oralmente sobre la pérdida de peso en ratones infectados con el virus de influenza H3N2 A/Vic/3/75 se muestran en la figura 7.
Los resultados de la administración oral del compuesto 1 en el virus de modelo de influenza de ratón se muestran también en la Tabla 5. El compuesto 1 suministrado por vía oral mejora la supervivencia y
25 la pérdida de peso en ratones infectados con el virus de la influenza.
Tabla 5: Compuesto 1 (oral) en virus de modelo de influenza de ratón – H3N2 A/Vic/3/75
Tratamiento
Nivel de dosis (mg/kg/d) Superviviencia/total Días promedio hasta muerte (Promedio ± SEM) Cambio de peso promedio (gramos ± SEM)
Día 9
Vehículo, no infectado
0 0 >16 1.36 ± 0.96
Vehículo, infectado
0 7/15 10.5 ± 0.3 -3.74 ± 0.23
Compuesto 1
30 10/10* >16 -1.58 ± 0.32**
Compuesto 1
100 10/10* >16 1.03 ± 0.22**
Compuesto 1
100 (bid) 10/10* >16 0.01 ± 0.27**
Compuesto 1
300 10/10* >16 0.66 ± 0.23**
*P<0.001 en comparación con el grupo infectado con vehículo (prueba de rango logarítmico) **P<0.001 en comparación con grupo infectado con vehículo (prueba t)
Ejemplo 10: Estudios farmacocinéticos en ratones
Ratones hembra Balb/C (N = 30) fueron dosificados oralmente con el compuesto 1 a 100 mg/kg. Los ratones fueron sangrados a través del seno retroorbital a t = 0.17, 0.5, 1.0, 3, 6 y 24 (5 ratones en cada punto del tiempo), la sangre se centrifugó y el plasma fue almacenado a -80°C. Los niveles de fármaco en plasma fueron medidos a través de análisis por LC/MS/MS.
Los niveles en plasma del ratón para el compuesto 1 después de la administración oral se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6: Niveles en plasma de compuesto 1 en ratones después de la administración oral
Punto en el tiempo (hr)
Niveles de fármaco en plasma (ng/mL) (promedio ± SEM
0.17
607.1 ± 61.0
0.5
910.0 ± 121.9
1
341.6 ± 121.9
3
89.7 ± 8.5
5
94.2 ± 6.4
24
50.5 ± 8.9
10
Ejemplo 11: Estudio de profilaxis en ratón de virus de Ébola.
El compuesto 1 fue administrado por vía i.p., i.m., y oralmente (300 mg/kg/día, BID) a ratones C57BI/6 de 8-12 semanas de edad (N = 10 por grupo, 4 grupos – un grupo tratado con solución salina y 3 tratados con el fármaco). Ocho días de tratamiento comenzando 4 horas antes de la infección. La
15 infección con el virus de Ébola adaptado para ratón (Zaire) fue administrada intraperitonealmente. La mortalidad y el peso fueron monitorizados durante 14 días postinfección.
imagen16
imagen17
Tabla 7: Diseño de estudio para profilaxis y tratamiento con compuesto 1 para infección por Marburg
Grupo
N Tratamiento Compuesto 1 Dosis (mg/kg) Compuesto 1 Dosis (mg/kg/d) Ruta Régimen*
1
10 0.9% solución salina - - IM BID; Días 0-8 PI
2
10 Compuesto 1 150 300 IM BID; Días 0-8 PI
3
10 Compuesto 1 50 100 IM BID; Días 0-8 PI
4
10 Compuesto 1 15 30 IM BID; Días 0-8 PI
5
10 Compuesto 1 5 10 IM BID; Días 0-8 PI
6
10 Compuesto 1 150 300 IM BID; + 4h, Días 1-8 PI
7
10 Compuesto 1 150 300 IM BID; Días 1-8 PI
8
10 Compuesto 1 150 300 IM BID; Días 2-8 PI
9
10 Compuesto 1 150 300 IM BID; Días 3-8 PI
10
10
Compuesto 1 150 300 IM BID; Días 4-8 PI
*Día 0 de tratamiento iniciado 4 horas antes de la infección, excepto para el grupo 6. El tratamiento del grupo 6 iniciado 4 horas postinfección en el día 0. PI = postinfección
El porcentaje de supervivencia para los 10 grupos en este estudio hasta el día 12 está incluido en la Tabla 8. La rata de supervivencia para ratones tratados con vehículo solamente (solución salina al 0.9%) fue 60% en el día 7 y 30% en los días 8-12. El compuesto 1 demostró incrementar la supervivencia a al menos 90% en el día 7, y al menos a 80% en los días 8-12 en todas las dosis.
Tabla 8: Porcentaje de rata de supervivencia para profilaxis y tratamiento con compuesto 1 para infección por Marburg
Grupo
Tratamiento Porcentaje de supervivencia
Día 0
Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 Día 7 Día 8 Día 9 Día 10 Día 11 Día 12
1
Solución salina al 0.9% 100 100 100 100 100 100 100 60 30 30 30 30 30
2
Compuesto 1 (150 mg/kg) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
3
Compuesto 1 (50 mg/kg) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
4
Compuesto 1 (15 mg/kg) 100 100 100 100 100 90 90 90 90 90 90 90 90
5
Compuesto 1 (5 mg/kg) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
6
Compuesto 1 (150 mg/kg) + 4 h 100 100 100 100 100 100 100 100 100 90 90 90 90
7
Compuesto 1 (150 mg/kg) + 24 h 100 100 100 90 90 90 90 80 80 80 80 80 80
8
Compuesto 1 (150 mg/kg) + 48 h 100 100 100 100 100 100 100 90 90 90 90 90 90
9
Compuesto 1 (150 mg/kg) + 72 h 100 100 100 100 90 90 90 90 80 80 80 80 80
10
Compuesto 1 (150 mg/kg) + 96 h 100 100 100 100 100 100 100 100 100 90 90 90 90
La presente solicitud e invención incluye además el asunto objeto de las siguientes cláusulas numeradas:
1. Un método para la inhibición de ARN polimerasa viral en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I:
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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