RU2009102252A - Хиноксалинилмакроциклические ингибиторы серинпротеазы вируса гепатита с - Google Patents

Хиноксалинилмакроциклические ингибиторы серинпротеазы вируса гепатита с Download PDF

Info

Publication number
RU2009102252A
RU2009102252A RU2009102252/15A RU2009102252A RU2009102252A RU 2009102252 A RU2009102252 A RU 2009102252A RU 2009102252/15 A RU2009102252/15 A RU 2009102252/15A RU 2009102252 A RU2009102252 A RU 2009102252A RU 2009102252 A RU2009102252 A RU 2009102252A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
heteroaryl
aryl
cycloalkyl
alkyl
Prior art date
Application number
RU2009102252/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2475494C2 (ru
Inventor
Ят Сунь ОР (US)
Ят Сунь Ор
Джоел Д. МУР (US)
Джоел Д. МУР
Дун ЛЮ (US)
Дун Лю
Ин СУНЬ (US)
Ин Сунь
Юнхуа ГАЙ (US)
Юнхуа Гай
Датун ТАН (US)
Датун ТАН
Дэцян НЮ (US)
Дэцян НЮ
Гою СЮЙ (US)
Гою СЮЙ
Чжэ ВАН (US)
Чжэ ВАН
Original Assignee
Энанта Фармасьютикалз, Инк. (Us)
Энанта Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Энанта Фармасьютикалз, Инк. (Us), Энанта Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Энанта Фармасьютикалз, Инк. (Us)
Publication of RU2009102252A publication Critical patent/RU2009102252A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2475494C2 publication Critical patent/RU2475494C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/215—IFN-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

1. Соединение формулы I ! ! а также его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства, ! где А выбран из Н, -(C=O)-O-R1, -(C=O)-R2, -C(=O)-NH-R2 или -S(O)2-R1, -S(O)2NHR2; ! каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из ! (i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила; ! (ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; ! (iii) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила; ! каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из ! (i) водорода; ! (ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила; ! (iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; ! (iv) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила; ! G выбран из -NHS(O)2-R3 или -NH(SO2)NR4R5, где каждый R3 независимо выбран из ! (i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила; ! (ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; и ! (iii) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкен

Claims (19)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
а также его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства,
где А выбран из Н, -(C=O)-O-R1, -(C=O)-R2, -C(=O)-NH-R2 или -S(O)2-R1, -S(O)2NHR2;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из
(i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
G выбран из -NHS(O)2-R3 или -NH(SO2)NR4R5, где каждый R3 независимо выбран из
(i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; и
(iii) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
при условии, что R3 не является -CH2Ph или -СН2СН2Ph;
каждый R4 и R5 независимо выбран из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; и
(iv) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
L выбран из -СН2-, -О-, -S- или -S(O)2-;
X и Y, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическую часть, выбранную из арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
W отсутствует или выбран из -О-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(O)NH- или -С(О)N(Me)-; в альтернативном случае W может быть -С2-С4алкиленом-, замещенным -С2-С4алкиленом-;
Z выбран из групп, состоящих из
(i) водорода;
(ii) -CN;
(iii) -N3;
(iv) галогена;
(v) -NH-N=CH(R2), где R2 имеет значения, указанные выше;
(vi) арила, замещенного арила;
(vii) гетероарила, замещенного гетероарила;
(viii) -С3-С12циклоалкила, замещенного -С3-С12циклоалкила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила;
(ix) -С1-С6алкила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
(x) -С2-С6алкенила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
(xi) -С2-С6алкинила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
j равно 0, 1, 2, 3 или 4;
k равно 1, 2 или 3;
m равно 0, 1 или 2 и
Figure 00000002
означает углерод-углеродную одинарную или двойную связь.
2. Соединение формулы II
Figure 00000003
а также его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства,
где каждый из Х1, Х2, Х3 и Х4 независимо выбран из -CR6 и N, где R6 независимо выбран из
(i) водорода; галогена; -NO2; -CN;
(ii) -M-R4, M представляет собой О, S, NH, где R4 имеет значения, указанные ранее;
(iii) NR4R5, где R4 и R5 имеют значения, указанные ранее;
(iv) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
(v) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(vi) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
где A, G, W, Z имеют значения, указанные в п.1.
3. Соединение по п.2, где W отсутствует или представляет собой -С2-С4алкилен-, замещенный -С2-С4алкилен-, Z представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, арил или замещенный арил, А выбран из группы, состоящей из -C(O)-R2, -C(O)-O-R2, -S(O)2NHR2 и -C(O)-NH-R2, где R2 выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила, -С2-С8алкинила, замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила, замещенного -С2-С8алкинила, -С3-С12циклоалкила, -С3-С12циклоалкенила; замещенного -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкенила. G может быть -NH-SO2-NH-R3 или -NHSO2-R3, где R3 выбран из -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила, -С2-С8алкинила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С3-С12циклоалкила, -С3-С12циклоалкенила, замещенного -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкенила.
4. Соединение по п.2, где W отсутствует, Z представляет собой 2-тиофенил, А представляет собой -С(О)-О-R1, где R1 представляет собой -С1-С8алкил, -С3-С12циклоалкил или замещенный -С3-С12циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, G представляет собой -NHSO2-R3, где R3 выбран из -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила.
5. Соединение формулы III
Figure 00000004
а также его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства,
где каждый из Y1, Y2 и Y3 независимо выбран из CR6, N, NR6, S и О; где R6, A, G, W, Z имеют значения, указанные в пп.1 и 2.
6. Соединение по п.5, где W отсутствует или представляет собой -С2-С4-алкилен-, замещенный -С2-С4алкилен-, Z представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, арил или замещенный арил, А выбран из группы, состоящей из -C(O)-R2, -C(O)-O-R2, -S(O)2NHR2 и - C(O)-NH-R2, где R2 выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила, -С2-С8алкинила, замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила, замещенного -С2-С8алкинила, -С3-С12циклоалкила, -С3-С12циклоалкенила, замещенного -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкенила. G может быть -NH-SO2-NH-R3 или -NHSO2-R3, где R3 выбран из -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила, -С2-С8алкинила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С3-С12циклоалкила, -С3-С12циклоалкенила, замещенного -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкенила.
7. Соединение по п.5, где W отсутствует, Z представляет собой 2-тиофенил, А представляет собой -C(O)-О-R1, где R1 представляет собой -С1-С8алкил, -С3-С12циклоалкил или замещенный -С3-С12циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил, G представляет собой -NHSO2-R3, где R3 выбран из -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила.
8. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы IV, где А, Q и G имеют значения, указанные в таблицах 1-4.
Figure 00000005
Таблица 1
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Таблица 2
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Таблица 3
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Таблица 4
Figure 00000021
Figure 00000022
9. Соединение формулы IV
Figure 00000023
где A, Q и G имеют значения, указанные в описании в таблицах А-матрица, Q-матрица и G-матрица (таблицы 5-7).
10. Соединение по п.7, выбранное из нижеследующих нумерованных соединений, но не ограничивающееся указанными соединениями: А01Q01G02; A01Q02G02; A01Q03G02; A01Q38G02; A01Q48G02; A01Q49G02; A01Q61G02; A05Q01G03; A01Q02G03; A05Q03G05; A09Q38G02; A30Q48G02; A01Q49G03; A05Q01G20; A05Q01G24; A05Q01G05; A05Q61G11; A05Q01G11; A30Q01G11; A05Q38G24; A05Q38G02; A05Q49G05; A30Q02G03; A09Q01G02; A09Q02G02; A09Q03G02; A095Q38G02; A09Q48G02; A09Q61G03; A30Q03G02; A30Q03G03; A30Q05G09; A30Q61G02; A05Q03G09; A05Q03G09; A01Q38G02; A01Q49G24; A05Q61G20; A09Q38G20; A30Q48G24; A30Q48G20; A30Q49G24; A05Q38G09; A05Q17G09; A05Q09G09; A05Q04G09; A05Q08G11; A05Q01G06; А05Q16G02; A05Q17G02; A05Q25G02; A03Q01G02; A06Q01G02; A16Q01G02.
11. Фармацевтическая композиция, включающая ингибирующее количество соединения по одному из пп.1-10, применяемого отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
12. Способ лечения инфекции вируса гепатита С у пациента, включающий введение пациенту ингибирующего количества фармацевтической композиции по п.11.
13. Способ ингибирования репликации вируса гепатита С, включающий введение количества фармацевтической композиции по п.11, ингибирующего протеазу NS3 вируса гепатита С.
14. Способ по п.12, дополнительно включающий совместное введение дополнительного агента против вируса гепатита С.
15. Способ по п.14, где указанный дополнительный агент против вируса гепатита С выбран из группы, состоящей из α-интерферона, β-интерферона, рибавирина и адамантина.
16. Способ по п.14, где указанным дополнительным агентом против вируса гепатита С является ингибитор геликазы, полимеразы, металлопротеазы или IRES вируса гепатита С.
17. Соединение формулы I
Figure 00000024
а также его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства,
где А выбран из Н, -(C=O)-O-R1, -(C=O)-R2, -C(=O)-NH-R2 или -S(O)2-R1, -S(O)2NHR2;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из
(i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
G выбран из -NHS(O)2-R3 или -NH(SO2)NR4R5, где каждый R3 независимо выбран из
(i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; и
(iii) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
каждый R4 и R5 независимо выбран из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; и
(iv) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
L выбран из -СН2-, -О-, -S- или -S(O)2-;
X и Y, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическую часть, выбранную из арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
W отсутствует или выбран из -О-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(O)NH- или -С(О)N(Me)-; в альтернативном случае W может быть -С2-С4алкиленом-, замещенным -С2-С4алкиленом-;
Z выбран из групп, состоящих из
(i) водорода;
(ii) -CN;
(iii) -N3;
(iv) галогена;
(v) -NH-N=CH(R2), где R2 имеет значения, указанные ранее;
(vi) арила, замещенного арила;
(vii) гетероарила, замещенного гетероарила;
(viii) -С3-С12циклоалкила, замещенного -С3-С12циклоалкила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила;
(ix) -С1-С6алкила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
(x) -С2-С6алкенила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, и необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
(xi) -С2-С6алкинила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
j равно 0, 1, 2, 3 или 4;
k равно 1, 2 или 3;
m равно 0, 1 или 2 и
Figure 00000002
означает углерод-углеродную одинарную или двойную связь.
18. Соединение формулы V или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство указанного соединения.
19. Способ получения соединения формулы, выбранной из формул I, II, III, IV или V, согласно раскрытой в описании схеме, методике или способу.
RU2009102252/04A 2006-06-26 2007-06-26 Хиноксалинилмакроциклические ингибиторы серинпротеазы вируса гепатита с RU2475494C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87244206P 2006-06-26 2006-06-26
US60/872,442 2006-06-26
PCT/US2007/072140 WO2008002924A2 (en) 2006-06-26 2007-06-26 Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009102252A true RU2009102252A (ru) 2010-08-10
RU2475494C2 RU2475494C2 (ru) 2013-02-20

Family

ID=38846474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009102252/04A RU2475494C2 (ru) 2006-06-26 2007-06-26 Хиноксалинилмакроциклические ингибиторы серинпротеазы вируса гепатита с

Country Status (18)

Country Link
US (2) US8809264B2 (ru)
EP (1) EP2066326A4 (ru)
JP (1) JP5520046B2 (ru)
KR (1) KR101505056B1 (ru)
CN (1) CN101478970B (ru)
AR (1) AR061629A1 (ru)
AU (1) AU2007265157B2 (ru)
BR (1) BRPI0714074A2 (ru)
CA (1) CA2654945C (ru)
IL (1) IL195512A (ru)
MX (1) MX2008016528A (ru)
NZ (1) NZ573275A (ru)
PE (1) PE20080992A1 (ru)
RU (1) RU2475494C2 (ru)
TW (1) TWI454264B (ru)
UY (1) UY30437A1 (ru)
WO (1) WO2008002924A2 (ru)
ZA (1) ZA200810519B (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
EP2305696A3 (en) 2005-07-25 2011-10-12 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
ES2356776T3 (es) 2005-10-11 2011-04-13 Intermune, Inc. Compuestos y métodos para inhibir la replicación del virus de la hepatitis.
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
JP5268927B2 (ja) 2006-10-27 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
JP2010526834A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規ペプチド阻害剤
US20090005387A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Deqiang Niu Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors
US20090047252A1 (en) * 2007-06-29 2009-02-19 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CL2008003384A1 (es) * 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
WO2009073713A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl macrocyclic derivatives
WO2009073719A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl derivatives
WO2009073780A1 (en) * 2007-12-06 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
WO2009094443A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluorinated tripeptides as hcv serine protease inhibitors
US8003659B2 (en) 2008-02-04 2011-08-23 Indenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
CA2705300A1 (fr) * 2008-02-15 2009-06-04 Xeda International Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease
EP2268619A4 (en) * 2008-03-20 2012-04-04 Enanta Pharm Inc FLUORINATED MACROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
EP2282762A2 (en) 2008-04-15 2011-02-16 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
SI2540350T1 (sl) * 2008-07-22 2015-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kombinacije makrocikliäśnih kinoksalinske spojine, ki je hcv ns3 proteazni inhibitor z drugimi hcv uäśinkovinami
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) * 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
CA2761650C (en) 2009-05-13 2015-05-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
PT2477980T (pt) 2009-09-15 2016-08-31 Taigen Biotechnology Co Ltd Inibidores de protease de hcv
TW201119667A (en) * 2009-10-19 2011-06-16 Enanta Pharm Inc Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
JP2013511562A (ja) * 2009-11-24 2013-04-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
WO2011112558A2 (en) * 2010-03-10 2011-09-15 Abbott Laboratories Solid compositions
EP3318561B1 (en) 2010-05-26 2021-12-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2011156337A2 (en) * 2010-06-07 2011-12-15 Abbott Laboratories Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
TWI523658B (zh) 2010-09-21 2016-03-01 安塔製藥公司 巨環脯胺酸衍生之ｈｃｖ絲胺酸蛋白酶抑制劑
US20120101032A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
BR112013016480A2 (pt) * 2010-12-30 2016-09-20 Abbvie Inc macrocíclo da fenantridina inibadores da protease da serina da hepatite c
EP2658859A4 (en) * 2010-12-30 2014-07-30 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2563479T3 (es) 2012-01-11 2016-03-15 Abbvie Inc. Procedimientos para elaborar inhibidores de proteasa de VHC
JP2015533124A (ja) 2012-10-08 2015-11-19 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤を作製するのに有用な化合物
RS55592B1 (sr) 2012-10-19 2017-06-30 Bristol Myers Squibb Co 9-metil supstituisani heksadekahidrociklopropa(e)pirolo(1,2-a)(1,4)diazaciklopentadecinil karbamat derivati kao nestrukturalni 3 (ns3) proteazni inhibitori za lečenje infekcijavirusom hepatitisa c
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914598B1 (en) 2012-11-02 2017-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) * 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9580463B2 (en) 2013-03-07 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
CN111689951A (zh) * 2020-06-11 2020-09-22 西北师范大学 一种1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的合成方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
JP4352594B2 (ja) * 2000-03-15 2009-10-28 三菱マテリアル株式会社 酸化物イオン伝導体及びその製造方法並びにこれを用いた燃料電池
MY140680A (en) * 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
KR100940619B1 (ko) * 2003-02-07 2010-02-05 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 마크로사이클릭 씨형 간염 세린 단백효소 억제제
ES2320771T3 (es) * 2003-04-16 2009-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores peptidicos de isoquinolina macrociclicos del virus de la hepatitis c.
US7176208B2 (en) 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
KR101031825B1 (ko) * 2003-04-18 2011-04-29 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 거대고리형 퀴녹살리닐 ｃ형 간염 세린 단백질분해효소억제제
EA200600498A1 (ru) * 2003-09-22 2006-10-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Макроциклические пептиды, проявляющие противовирусную активность в отношении вируса гепатита с
AR046166A1 (es) * 2003-09-26 2005-11-30 Schering Corp Inhibidores macrociclicos de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c
US7132504B2 (en) * 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7253160B2 (en) * 2003-11-20 2007-08-07 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
CN100509784C (zh) * 2003-12-11 2009-07-08 先灵公司 丙型肝炎病毒ns3/ns4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂
WO2005070955A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
BRPI0613933A2 (pt) 2005-07-29 2011-02-22 Medivir Ab inibidores macrocìlicos do vìrus da hepatite c
US7741281B2 (en) * 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ573275A (en) 2011-12-22
JP5520046B2 (ja) 2014-06-11
AU2007265157B2 (en) 2013-06-27
US8809264B2 (en) 2014-08-19
BRPI0714074A2 (pt) 2012-12-18
CN101478970B (zh) 2014-07-02
RU2475494C2 (ru) 2013-02-20
KR101505056B1 (ko) 2015-03-23
ZA200810519B (en) 2009-08-26
TWI454264B (zh) 2014-10-01
AU2007265157A1 (en) 2008-01-03
EP2066326A4 (en) 2010-09-29
WO2008002924A3 (en) 2008-04-03
CA2654945A1 (en) 2008-01-03
IL195512A0 (en) 2009-09-01
IL195512A (en) 2014-05-28
UY30437A1 (es) 2008-01-31
AR061629A1 (es) 2008-09-10
US8501681B2 (en) 2013-08-06
JP2009541491A (ja) 2009-11-26
PE20080992A1 (es) 2008-08-06
US20070299078A1 (en) 2007-12-27
MX2008016528A (es) 2009-03-31
TW200810777A (en) 2008-03-01
CA2654945C (en) 2013-08-06
EP2066326A2 (en) 2009-06-10
KR20090023732A (ko) 2009-03-05
CN101478970A (zh) 2009-07-08
US20080008681A1 (en) 2008-01-10
WO2008002924A2 (en) 2008-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009102252A (ru) Хиноксалинилмакроциклические ингибиторы серинпротеазы вируса гепатита с
RU2495044C2 (ru) Ингибиторы активности протеинтирозинкиназы
RU2397168C2 (ru) Производные тиофена в качестве ингибиторов снк 1
RU2403251C2 (ru) Производные 2, 4-ди(гетеро)ариламинопиримидина в качестве ингибиторов zap-70
RU2441869C2 (ru) Противовирусные соединения
RU2014113539A (ru) Тетрациклические гетероциклические соединения и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
RU2350605C2 (ru) Аналоги хиназолина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ
RU2008119842A (ru) Производные триазола в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-1
CA2615022A1 (en) Hcv ns3 protease inhibitors
RU2342367C2 (ru) Ненуклеозидные ингибиторы i обратной транскриптазы, предназначенные для лечения заболеваний, опосредованных вич
RU2010123928A (ru) Хиноксалинсодержащие соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с
EA200900358A1 (ru) Энантиомерно чистые фосфоиндолы в качестве ингибиторов hiv
RU2006125377A (ru) Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы
AR034448A1 (es) Uso de derivados de nucleosidos, dichos derivados de nucleosidos para dicho uso, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de dichas composiciones
RU2012117829A (ru) Фосфорамидатные производные нуклеозидов
EA200970461A1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ИЗОБУТИЛ-9,10-ДИМЕТОКСИ-1,3,4,6,7,11b-ГЕКСАГИДРО-2Н-ПИРИДО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-ОЛА И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ
CA2615896A1 (en) Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
RU2003132687A (ru) Лечение диабета типа 2 ингибиторами дипептидилпептидазы iv
RU2009105826A (ru) 2,4-ди(ариламино)питимидин-5-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов jak-киназ
JP2009504763A5 (ru)
TW200510391A (en) Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
RU2006134003A (ru) Серосодержащие соединения, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 вируса гепатита с
BRPI0412761A (pt) inibidores de serino proteases, particularmente a protease ns3-ns4a do vhc
NO20082934L (no) Antivirale nukleotider
RU2010116253A (ru) Производные n-гидроксилсульфонамида как новые физиологически применимые доноры нитроксила