RU2014120374A - Имидазопиридазины - Google Patents

Имидазопиридазины Download PDF

Info

Publication number
RU2014120374A
RU2014120374A RU2014120374/04A RU2014120374A RU2014120374A RU 2014120374 A RU2014120374 A RU 2014120374A RU 2014120374/04 A RU2014120374/04 A RU 2014120374/04A RU 2014120374 A RU2014120374 A RU 2014120374A RU 2014120374 A RU2014120374 A RU 2014120374A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imidazo
pyridin
pyridazin
pyrrolidin
methyl
Prior art date
Application number
RU2014120374/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2662443C2 (ru
Inventor
Йоханнес Корнелиус ГЕРМАНН
Андреас КУГЛЬСТАТТЕР
Мэтью С. ЛУКАС
Фернандо ПЭДИЛЛА
Ютта ВАННЕР
Сяоху Чжан
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2014120374A publication Critical patent/RU2014120374A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2662443C2 publication Critical patent/RU2662443C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/625—Salicylic acid; Derivatives thereof having heterocyclic substituents, e.g. 4-salicycloylmorpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

1. Соединение Формулы Iгде A представляет собой пиридил, пирролидинил или пиразолил, замещенный одним или более A′;каждый A′ независимо представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший галоалкил, гидрокси низший алкил, пирролидинил, пиперидинил, бициклический гетероциклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом;n представляет собой 0, 1 или 2;В представляет собой фенил, пиридил, пирролидинил или пиперидинил;каждый R независимо представляет собой гало, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, низший галоалкил, циано, гетероциклоалкил низший алкил, -NH(C=O)R, -C(=O)R, -C(=O)OR, -O(CH)R, CHR, CHNHR, или -C(=O)NHR;или два R вместе образуют бициклическую гетероарильную или гетероциклоалкильную кольцевую систему;Rпредставляет собой H или R;Rпредставляет собой низший алкил, фенил, индолил, индазолил, гетероарил низший алкил или гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более R;каждый Rпредставляет собой гидрокси, низший алкил, низший алкокси, карбокси, амидо, амино, диалкиламино, или оксо; иp представляет собой 0, 1 или 2;или его фармацевтически приемлемая соль.2. Соединение по п. 1, где A представляет собой пиридил, замещенный одним или более A′.3. Соединение по п. 1, где B представляет собой фенил.4. Соединение по п. 1, где A′ представляет собой пирролидинил, возможно замещенный одним или более низшим алкилом.5. Соединение по п. 1, где A′ представляет собой метилпирролидинил или диметилпирролидинил.6. Соединение по п. 1, где A′ представляет собой низший алкокси.7. Соединение по п. 1, где R представляет собой C(=O)NHR.8. Соединение по п. 1, где R представляет собой -C(=O)OH.9. Соединение по п. 1, где R представляет собой -NH(C=O)R.10. Соединение по п. 1, где n представляет собой

Claims (26)

1. Соединение Формулы I
Figure 00000001
где A представляет собой пиридил, пирролидинил или пиразолил, замещенный одним или более A′;
каждый A′ независимо представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший галоалкил, гидрокси низший алкил, пирролидинил, пиперидинил, бициклический гетероциклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом;
n представляет собой 0, 1 или 2;
В представляет собой фенил, пиридил, пирролидинил или пиперидинил;
каждый R независимо представляет собой гало, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, низший галоалкил, циано, гетероциклоалкил низший алкил, -NH(C=O)R1, -C(=O)R1, -C(=O)OR1, -O(CH2)pR1, CH2R1, CH2NHR1, или -C(=O)NHR1;
или два R вместе образуют бициклическую гетероарильную или гетероциклоалкильную кольцевую систему;
R1 представляет собой H или R1′;
R1′ представляет собой низший алкил, фенил, индолил, индазолил, гетероарил низший алкил или гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более R1″;
каждый R1″ представляет собой гидрокси, низший алкил, низший алкокси, карбокси, амидо, амино, диалкиламино, или оксо; и
p представляет собой 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где A представляет собой пиридил, замещенный одним или более A′.
3. Соединение по п. 1, где B представляет собой фенил.
4. Соединение по п. 1, где A′ представляет собой пирролидинил, возможно замещенный одним или более низшим алкилом.
5. Соединение по п. 1, где A′ представляет собой метилпирролидинил или диметилпирролидинил.
6. Соединение по п. 1, где A′ представляет собой низший алкокси.
7. Соединение по п. 1, где R представляет собой C(=O)NHR1.
8. Соединение по п. 1, где R представляет собой -C(=O)OH.
9. Соединение по п. 1, где R представляет собой -NH(C=O)R1.
10. Соединение по п. 1, где n представляет собой 0 или два R вместе образуют бициклическую гетероарильную или гетероциклоалкильную кольцевую систему.
11. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил, индолил или индазолил, возможно замещенный одним или более R1″.
12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-(6-трифторметил-пиридин-2-ил)-амина;
(5-этил-пиридин-2-ил)-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2′]бипиридинил-6′-ил)-амина;
(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-(6-пирролидин-1-ил-пиридин-2-ил)-амина;
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
(1-трет-бутил-1H-пиразол-3-ил)-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
8-(2,2-диметил-пирролидин-1-ил)-6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазина;
3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты метилового эфира;
3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;
4-(3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензоиламино)-бензойной кислоты;
натрия 3-(8-(6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)бензоата;
3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;
(2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2′]бипиридинил-6′-ил)-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
4-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты метилового эфира;
4-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;
4-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-N-(2-пиридин-4-ил-этил)-бензамида;
4-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;
(6-бензо[1,3]диоксол-5-ил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;
[6-(1H-индазол-6-ил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;
3-{8-[6-(2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;
[6-((R)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
3-[8-(6-пирролидин-1-ил-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-бензойной кислоты;
3-{8-[6-(3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;
2-метил-3-{8-[6-((S)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;
[6-(3-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
4-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-бензойной кислоты;
4-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-N-(2-пиридин-4-ил-этил)-бензамида;
4-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-N-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил)-этил]-бензамида;
[6-(2,5-диметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
[6-(2-этил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
{1-[6-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-иламино)-пиридин-2-ил]-пирролидин-2-ил}-метанола;
[6-(2,2-диметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
4-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-N-[2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил)-этил]-бензамида;
[6-(3,3-диметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
[6-(2-метоксиметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
3-{8-[6-(2-метоксиметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;
[6-(1H-индазол-5-ил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;
3-[8-(3,5-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2′]бипиридинил-6′-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-бензойной кислоты;
[6-(3-метокси-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;
N-(2-гидрокси-этил)-3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;
N-(2-гидрокси-1-метил-этил)-3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;
(3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-фенил)-морфолин-4-ил-метанона;
[6-((S)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
(5,6-диметокси-пиридин-2-ил)-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
[6-(2-хлор-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;
N-(2-диметиламино-этил)-3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-o-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-[6-(2-трифторметил-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-амина;
3-{8-[6-((S)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;
4-{8-[6-((S)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;
3-{8-[6-((S)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;
(6-бензотиазол-6-ил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-[6-((S)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;
[6-(2,5-диметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
4-{3-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-бензоиламино}-бензойной кислоты;
3-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-N-(1H-индазол-5-ил)-бензамида;
3-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-N-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)-бензамида;
4-{3-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-бензоиламино}-2-метокси-бензойной кислоты;
3-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-бензамида;
3-{8-[6-(3,3-диметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;
3-{8-[6-(2,5-диметил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;
3-[8-(4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2′]бипиридинил-6′-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-бензойной кислоты;
[6-(3,4-диметокси-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-[6-(1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-амина;
1-(7-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-этанона;
3-{8-[6-(3-трет-бутил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты метилового эфира;
3-{8-[6-(3-трет-бутил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензойной кислоты;
3-{8-[6-(3-трет-бутил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензамида;
(3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-фенил)-метанола;
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-[6-(3-пиперидин-1-илметил-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-амина;
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-[6-(3-пирролидин-1-илметил-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-амина;
[6-(3-хлор-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-((S)-2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;
N-{1-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-пиперидин-3-ил}-терефталаминовой кислоты;
1-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты (1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)-амида;
4-({1-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-пиперидин-3-карбонил}-амино)-бензойной кислоты;
4-({1-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-пирролидин-3-карбонил}-амино)-бензойной кислоты;
N-{1-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-пирролидин-3-ил}-терефталаминовой кислоты;
4-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-фенола;
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-пиридин-3-ил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
[6-(4-фтор-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;
3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-бензонитрила;
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6-пиридин-4-ил-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)-амина;
[6-(5-метокси-пиридин-3-ил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-{6-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-амина;
[6-(3-аминометил-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;
[6-(4-трет-бутил-фенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил]-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;
3-{8-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}-фенола;
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-{6-[3-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-амина;
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-{6-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-амина
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-{6-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-амина;
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-{6-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-амина;
{6-[3-(2-диэтиламино-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;
{6-[4-(2-диэтиламино-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина;
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-{6-[3-(пиперидин-4-иламинометил)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-амина;
[6-(2-метил-пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-{6-[3-(2-пиперазин-1-ил-этокси)-фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил}-амина;
3-[8-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]-бензойной кислоты; и
3-(8-(5,6-диметоксипиридин-2-иламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-N-(4-(метилкарбамоил)фенил)бензамида.
13. Способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-12.
14. Способ по п. 13, дополнительно содержащий введение дополнительного терапевтического средства выбранного из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулятора или иммуносупрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицитных состояний.
15. Способ лечения воспалительных заболеваний, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-12.
16. Способ лечения ревматоидного артрита, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-12.
17. Способ лечения астмы, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения d по любому из пп. 1-12.
18. Способ лечения иммунных нарушений, включая волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, сахарный диабет I типа, осложнения трансплантации органов, ксенотрансплантацию, диабет, рак, бронхиальную астму, атопический дерматит, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера и лейкемию, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-12.
19. Способ лечения воспалительных заболеваний, содержащий совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество противовоспалительного соединения в комбинации с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-12.
20. Способ лечения иммунного заболевания, содержащий совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество иммуносупрессора в комбинации с терапевтически эффективным количеством соединенияпо любому из пп. 1-12.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-12, смешанное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
22. Фармацевтическая композиция по п. 21, также содержащее дополнительное терапевтическое средство, выбранное из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулятора или иммуносупрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, средства для лечения диабета и средства для лечения иммунодефицитных состояний.
23. Применение соединения по любому из пп. 1-12 при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики воспалительного или аутоиммунного заболевания.
24. Соединение по любому из пп. 1-12 для лечения или профилактики воспалительного или аутоиммунного заболевания.
25. Применение соединения по любому из пп. 1-12 при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики иммунных нарушений, включая волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, сахарный диабет I типа, осложнения трансплантации органов, ксенотрансплантацию, диабет, рак, бронхиальную астму, атопический дерматит, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера и лейкемию.
26. Соединение по любому из пп. 1-12 для лечения или профилактики иммунных нарушений, включая волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, сахарный диабет I типа, осложнения трансплантации органов, ксенотрансплантацию, диабет, рак, бронхиальную астму, атопический дерматит, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера и лейкемию,
RU2014120374A 2011-11-01 2012-10-29 Имидазопиридазины RU2662443C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011081614 2011-11-01
CNPCT/CN2011/081614 2011-11-01
PCT/EP2012/071337 WO2013064445A1 (en) 2011-11-01 2012-10-29 Imidazopyridazine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014120374A true RU2014120374A (ru) 2015-12-10
RU2662443C2 RU2662443C2 (ru) 2018-07-26

Family

ID=47143879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014120374A RU2662443C2 (ru) 2011-11-01 2012-10-29 Имидазопиридазины

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9169259B2 (ru)
EP (1) EP2773645A1 (ru)
JP (1) JP6173327B2 (ru)
KR (1) KR20140095513A (ru)
BR (1) BR112014008126A2 (ru)
CA (1) CA2849194A1 (ru)
MX (1) MX343561B (ru)
RU (1) RU2662443C2 (ru)
WO (1) WO2013064445A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104725334A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 (4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇的制备方法
WO2015157955A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Abbvie Inc. Heterocyclic btk inhibit ors
WO2017163078A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
US10266530B2 (en) 2016-09-09 2019-04-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
GB201616511D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
KR20190110106A (ko) * 2017-01-06 2019-09-27 더 존스 홉킨스 유니버시티 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 중성 스핑고미엘리나제 2(nSMAse2)의 저분자 억제제
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
LT3755703T (lt) 2018-02-20 2022-10-10 Incyte Corporation N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamido dariniai ir susiję junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai, skirti vėžio gydymui
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
JP7399968B2 (ja) 2018-09-25 2023-12-18 インサイト・コーポレイション Ａｌｋ２及び／またはｆｇｆｒ調節剤としてのピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
KR20210142154A (ko) 2019-03-21 2021-11-24 옹쎄오 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자
MX2021015996A (es) 2019-07-11 2022-06-08 Escape Bio Inc Indazoles y azaindazoles como inhibidores de cinasa de repetición rica en leucina 2 (lrrk2).
US11066394B2 (en) 2019-08-06 2021-07-20 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US20230203042A1 (en) * 2020-06-01 2023-06-29 Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. Compounds and their uses as spleen tyrosine kinase inhibitors
BR112022025037A2 (pt) 2020-06-10 2023-02-14 Aligos Therapeutics Inc Compostos antivirais para tratar infecções por coronavírus, picornavírus e norovírus
EP4366831A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
WO2024068740A1 (en) * 2022-09-28 2024-04-04 Origenis Gmbh Novel cdk9 inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004203748A (ja) * 2002-12-24 2004-07-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CN101142217B (zh) * 2005-03-21 2010-12-08 伊莱利利公司 咪唑并哒嗪化合物
US20070078136A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
JP5643105B2 (ja) * 2007-12-14 2014-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
PL2250172T3 (pl) 2008-02-25 2012-01-31 Hoffmann La Roche Pirolopirazynowe inhibitory kinazy
EP2247592B1 (en) 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
JP5485178B2 (ja) 2008-02-25 2014-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
ATE522534T1 (de) 2008-02-25 2011-09-15 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazin-kinasehemmer
KR20100114095A (ko) 2008-02-25 2010-10-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 피롤로피라진 키나아제 저해제
CN102066370B (zh) * 2008-07-15 2014-05-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯基-咪唑并吡啶类和哒嗪类
JP5696052B2 (ja) * 2008-12-08 2015-04-08 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド イミダゾピラジンｓｙｋ阻害剤
WO2010068806A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer
US9477224B2 (en) * 2008-12-12 2016-10-25 General Electric Company Physics-based lifespan modeling
PA8854101A1 (es) * 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
KR20130083387A (ko) 2010-05-20 2013-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Syk 및 jak 억제제로서 피롤로피라진 유도체
JP2013529204A (ja) 2010-05-20 2013-07-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド誘導体とＪＡＫ及びＳＹＫ及び阻害剤としてのそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
US20130109661A1 (en) 2013-05-02
MX2014005110A (es) 2015-01-12
EP2773645A1 (en) 2014-09-10
KR20140095513A (ko) 2014-08-01
BR112014008126A2 (pt) 2017-04-18
JP2014532632A (ja) 2014-12-08
WO2013064445A1 (en) 2013-05-10
MX343561B (es) 2016-11-09
JP6173327B2 (ja) 2017-08-02
RU2662443C2 (ru) 2018-07-26
CA2849194A1 (en) 2013-05-10
US9169259B2 (en) 2015-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014120374A (ru) Имидазопиридазины
JP5823518B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
AU2011217489B2 (en) Pyrazole derivatives as JAK inhibitors
JP6231085B2 (ja) アミノキナゾリン誘導体及びピリドピリミジン誘導体
EA016028B1 (ru) Конденсированные гетероциклические производные и их применение
JP2012519678A5 (ru)
RU2011107437A (ru) Ингибиторы кинуренин-3-моноксигеназы
EA013231B1 (ru) Замещенные амидные производные в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP2013515688A (ja) Ｊａｋ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
KR20100116606A (ko) 피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘
TW201305156A (zh) 作為第ＩＩＩ型受體酪胺酸激酶抑制劑之經取代Ｎ－（１Ｈ－吲唑－４－基）咪唑并 ［１，２－ａ］吡啶－３－甲醯胺化合物
KR102609431B1 (ko) Phd 저해제로서의 활성을 갖는 융합된 바이시클릭 헤테로아릴 유도체
CN112292129B (zh) 用于治疗疾病的新化合物及其药物组合物
JP6472803B2 (ja) トリアゾロピリジン化合物、その組成物及び使用方法
EP3380474A1 (en) Janus kinases inhibitors, compositions thereof and use thereof
AU2018282363A1 (en) Compounds and methods of use
KR20150092173A (ko) Pde4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체
KR20220104208A (ko) Alk5 억제제로서 치환된 1,5-나프티리딘 또는 퀴놀린
JP2023021276A (ja) ピリジルピリドン化合物
RU2015107426A (ru) Пирроло[2,3-в]пиразины в качестве ингибиторов syk
WO2018097297A1 (ja) ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩
TW202204339A (zh) 經取代的嘧啶及使用方法
JP6172143B2 (ja) 含窒素二環式芳香族へテロ環化合物
CN114008050A (zh) Jak激酶的吡唑并嘧啶芳基醚抑制剂及其用途
CN113527290A (zh) 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20191030