RU2010122333A - Ингибиторы цитокинов - Google Patents

Ингибиторы цитокинов Download PDF

Info

Publication number
RU2010122333A
RU2010122333A RU2010122333/04A RU2010122333A RU2010122333A RU 2010122333 A RU2010122333 A RU 2010122333A RU 2010122333/04 A RU2010122333/04 A RU 2010122333/04A RU 2010122333 A RU2010122333 A RU 2010122333A RU 2010122333 A RU2010122333 A RU 2010122333A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imidazo
alkyl
phenyl
heteroaryl
pyridazin
Prior art date
Application number
RU2010122333/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2485113C2 (ru
Inventor
Вэй ДЭН (CN)
Вэй ДЭН
Вэй-Го СУ (CN)
Вэй-Го СУ
Юй ЦАЙ (CN)
Юй ЦАЙ
Джефф ДУАНЬ (CN)
Джефф ДУАНЬ
Original Assignee
Хатчисон Медифарма Энтерпрайзис (Bs)
Хатчисон Медифарма Энтерпрайзис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хатчисон Медифарма Энтерпрайзис (Bs), Хатчисон Медифарма Энтерпрайзис filed Critical Хатчисон Медифарма Энтерпрайзис (Bs)
Publication of RU2010122333A publication Critical patent/RU2010122333A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2485113C2 publication Critical patent/RU2485113C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

1. Соединение формулы I ! ! где ! A отсутствует или представляет собой (CR'R'')n, причем n является 1, 2, 3, 4 или 5, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из ! ! причем каждый из R' и R'' независимо представляет собой H или C1-10 алкил, а R''' представляет собой H или C1-10 алкил, при этом C1-10 алкил необязательно замещен галогеном, C(O)Ra, ORb, CRb, С(O)2Rb, NRcRd, C(O)NRcNRd, при этом каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил или гетероарил, а каждый из Rc и Rd независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, или Rc и Rd совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу; ! B представляет собой 5-6-членный гетероарил; ! X отсутствует или представляет собой (CRa'Rb')m, где m является 1, 2, 3, 4 или 5, SO, SO2, CO, COO, CONRc', NRc' или NRc'CONRd', при этом каждый из Ra', Rb', Rc' и Rd' независимо представляет собой H или C1-10 алкил; ! а каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, галоген, NRc1C(O)Ra1, ORb1, NRc1Rd1, NRc1C(O)ORb1, NRc1S(O)2Rb1, C1-10 алкил или C1-10 галогеналкил, при этом каждый из Ra1 и Rb1 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил или гетероарил, а каждый из Rc1 и Rd1 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, или Rc и Rd совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу; и ! R3 представляет собой H, галоген, OC(O)Ra2, C(O)ORb2, ORb2, SRb2, SO2Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Ra2, NRc2C(O)C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, при этом C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил,

Claims (37)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
где
A отсутствует или представляет собой (CR'R'')n, причем n является 1, 2, 3, 4 или 5, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000002
причем каждый из R' и R'' независимо представляет собой H или C1-10 алкил, а R''' представляет собой H или C1-10 алкил, при этом C1-10 алкил необязательно замещен галогеном, C(O)Ra, ORb, CRb, С(O)2Rb, NRcRd, C(O)NRcNRd, при этом каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил или гетероарил, а каждый из Rc и Rd независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, или Rc и Rd совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу;
B представляет собой 5-6-членный гетероарил;
X отсутствует или представляет собой (CRa'Rb')m, где m является 1, 2, 3, 4 или 5, SO, SO2, CO, COO, CONRc', NRc' или NRc'CONRd', при этом каждый из Ra', Rb', Rc' и Rd' независимо представляет собой H или C1-10 алкил;
а каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, галоген, NRc1C(O)Ra1, ORb1, NRc1Rd1, NRc1C(O)ORb1, NRc1S(O)2Rb1, C1-10 алкил или C1-10 галогеналкил, при этом каждый из Ra1 и Rb1 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил или гетероарил, а каждый из Rc1 и Rd1 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, или Rc и Rd совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу; и
R3 представляет собой H, галоген, OC(O)Ra2, C(O)ORb2, ORb2, SRb2, SO2Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Ra2, NRc2C(O)C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, при этом C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены галогеном, C1-4 алкилом, C1-4 галогеналкилом, арилом, гетероарилом, CN, NO2, ORb2, C(O)ORb2, C(O)NRc2Rd2 или NRc2Rd2, при этом каждый из Ra2 и Rb2 независимо представляет собой H, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил, при этом C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил необязательно замещены OH, C1-6 алкоксилом, CN, NO2 или галогеном, и каждый из Rc2 и Rd2 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, при этом C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены C1-6 алкоксилом, OH, амино, C1-4 алкиламино, C2-8 диалкиламино, S(O)2Rb2, C1-6 алкилом, C1-6 галогеналкилом, C1-6 галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом, или Rc2 и Rd2 совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу.
2. Соединение по п.1, в котором А отсутствует или представляет собой CH2 или
Figure 00000003
.
3. Соединение по п.2, в котором B представляет собой
Figure 00000004
или
Figure 00000005
.
4. Соединение по п.3, в котором X отсутствует или представляет собой (CRa'Rb')m, CO, COO, NRc', CONRc' или NRc'CONRd'.
5. Соединение по п.4, в котором X представляет собой CH2, NH, CO, COO, CONH или NHCONH.
6. Соединение по п.2, в котором X отсутствует или представляет собой (CRa'Rb')m, CO, COO, NRc', CONRc' или NRc'CONRd'.
7. Соединение по п.6, в котором X представляет собой CH2, NH, CO, COO, CONH или NHCONH.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой
2-(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
1-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензил)-3-(2-морфолиноэтил)мочевину;
1-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензил)-3-(2-метоксиэтил)мочевину;
N-((3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-2-метоксиэтанамин;
N-((3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-2-морфолиноэтанамин;
2-(3-(5-(морфолинометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N,N-диметилметанамин;
2-((3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиламино)этанол;
N-((3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)этанамин;
2-(3-(5-((4-фторфенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
2-(3-(5-(этоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
2-(3-(5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
2-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метилацетат;
2-(3-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанол;
2-(3-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
2-(3-(5-(фторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
2-(3-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
N-метил-2-(3-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин;
этил (3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат;
этил 2-(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетат;
3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновую кислоту;
3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
2-(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)уксусную кислоту;
2-(3-(5-(метилтиометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
2-(3-(5-(метилсульфонилметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил)метанамин;
2-(3-(2-метоксиэтокси)-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
2-(3-(2-метоксиэтокси)-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
2-(3-(5-(фторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
2-(3-(2-метоксиэтокси)-5-(5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
2-(3-(5-(этоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанол;
3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновую кислоту;
3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил)-N-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)бензил)ацетамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)бензил)-2,2,2-трифторацетамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)бензил)-2-хлорацетамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)бензил)-4-хлорбензамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)бензил)-3-нитробензолсульфонамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)бензил)-4-цианобензамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)бензил)-3-бромбензамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)бензил)-4-фторбензолсульфонамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)бензил)-3-хлорбензолсульфонамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)бензил)-4-метилбензолсульфонамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)бензил)-2-фторбензолсульфонамид;
N-(2-(диэтиламино)этил)-2-(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетамид;
N-бутил-2-(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетамид;
2-(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-(((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)ацетамид;
N-циклопентил-2-(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетамид;
2-(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)ацетамид;
2-(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-морфолинэтанон;
N-циклопропил-2-(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетамид;
3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-N-(2-морфолинэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
N-этил-3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
N-циклопентил-3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(морфолино)метанон;
3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-N-(2-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
N-(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
(4-этилпиперазин-1-ил)(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанон;
3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-N-(тиофен-2-илметил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-N,N-диметил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
(3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(пирролидин-1-ил)метанон;
3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-N-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
2-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фениламино)никотинамид;
(2-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фениламино)пиридин-3-ил)(пирролидин-1-ил)метанон;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фениламино)никотинамид;
этил 2-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фениламино)никотинат;
N-циклопропил-2-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фениламино)никотинамид;
(2-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фениламино)пиридин-3-ил)(морфолино)метанон;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(5-(морфолинометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метансульфонамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метансульфонамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метансульфонамид;
N-(3-(5-((2-(диметиламино)этиламино)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)метансульфонамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-5-(5-(пиперазин-1-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метансульфонамид;
N-(3-(5-(аминометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)метансульфонамид;
2-(3-(5-(морфолинометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
N1-((3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)этан-1,2-диамин;
N1-((3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин;
2-(3-(5-(морфолинометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
2,2,2-трифтор-N-((3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)ацетамид;
этил 2-((3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиламино)-2-оксоацетат;
N-((3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-2-метоксиацетамид;
N-((3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)циклопентанкарбоксамид;
этил 3-((3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиламино)-3-оксопропаноат;
N-((3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)циклопропанкарбоксамид;
N-((3-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)изобутирамид;
3-((3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензиламино)метил)бензонитрил;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензил)-4-хлорбензамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензил)-2-метоксиацетамид;
N-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензил)-3-цианобензолсульфонамид;
1-(3-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензил)-3-(тиофен-2-илметил)мочевина;
3-бром-N-((3-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)фенил)метил)бензамид;
4-хлор-N-((3-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)фенил)метил)бензамид;
N-((3-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)фенил)метил)бутирамид;
N-((3-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)фенил)метил)циклопропанкарбоксамид;
N-((3-(3-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)(4-(метилсульфонил)фенил)метанамин;
2-метокси-N-((3-(3-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)этанамин;
N-((3-(H-имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)фенил)метил)-2-метоксиацетамид;
этил 2-((3-(H-имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)фенил)метиламино)никотинат;
1-((3-(H-имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)фенил)метил)-3-(2-хлор-4-фторфенил)мочевину или
1-((3-(H-имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)фенил)метил)-3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)мочевину.
9. Способ снижения уровня цитокина у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I
Figure 00000001
где
A отсутствует или представляет собой (CR'R'')n, где n является 1, 2, 3, 4 или 5, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000006
при этом каждый из R' и R'' независимо представляет собой H или C1-10 алкил, и R''' представляет собой H или C1-10 алкил, при этом C1-10 алкил необязательно замещен галогеном, C(O)Ra, ORb, SRb, S(O)2Rb, NRcRd, C(O)NRcNRd, при этом каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил или гетероарил, и каждый из Rc и Rd независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, или Rc и Rd совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу;
B представляет собой 5-6-членный гетероарил;
X отсутствует или представляет собой (CRa'Rb')m, где m является 1, 2, 3, 4 или 5, SO, SO2, CO, COO, CONRc', NRc' или NRc'CONRd', при этом каждый из Ra', Rb', Rc' и Rd' независимо представляет собой H или C1-10 алкил;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, галоген, NRc1C(O)Ra1, ORb1, NRc1Rd1, NRc1C(O)ORb1, NRc1S(O)2Rb1, C1-10 алкил или C1-10 галогеналкил, при этом каждый из Ra1 и Rb1 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил или гетероарил, и каждый из Rc1 и Rd1 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, или Rc и Rd совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу; и
R3 представляет собой H, галоген, OC(O)Ra2, C(O)ORb2, ORb2, SRb2, SO2Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Ra2, NRc2C(O)C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, при этом C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены галогеном, C1-4 алкилом, C1-4 галогеналкилом, арилом, гетероарилом, CN, NO2, ORb2, C(O)ORb2, C(O)NRc2Rd2 или NRc2Rd2, при этом каждый из Ra2 и Rb2 независимо представляет собой H, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил, при этом C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил необязательно замещены OH, C1-6 алкоксилом, CN, NO2 или галогеном, и каждый из Rc2 и Rd2 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, при этом C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены C1-6 алкоксилом, OH, амино, C1-4 алкиламино, C2-8 диалкиламино, S(O)2Rb2, C1-6 алкилом, C1-6 галогеналкилом, C1-6 галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом, или Rc2 и Rd2 совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу.
10. Способ по п.9, в котором цитокин представляет собой ФНОα или интерлейкин.
11. Способ по п.10, в котором интерлейкин представляет собой ИЛ-1β, ИЛ-2 или ИЛ-6.
12. Способ по п.11, в котором А отсутствует или представляет собой CH2 или
Figure 00000007
.
13. Способ по п.12, в котором B представляет собой
Figure 00000008
или
Figure 00000009
.
14. Способ по п.13, в котором X отсутствует или представляет собой (CRa'Rb')m, CO, COO, NRc', CONRc' или NRc'CONRd'.
15. Способ по п.14, в котором X представляет собой CH2, NH, CO, COO, CONH или NHCONH.
16. Способ по п.12, в котором X отсутствует или представляет собой (CRa'Rb')m, CO, COO, NRc', CONRc' или NRc'CONRd'.
17. Способ по п.16, в котором X представляет собой CH2, NH, CO, COO, CONH или NHCONH.
18. Способ лечения нарушения, опосредуемого повышенной продукцией цитокина, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I
Figure 00000001
где
A отсутствует или представляет собой (CR'R'')n, причем n равно 1, 2, 3, 4 или 5, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000010
причем каждый из R' и R'' независимо представляет собой H или C1-10 алкил, и R''' представляет собой H или C1-10 алкил, при этом C1-10 алкил необязательно замещен галогеном, C(O)Ra, ORb, SRb, S(O)2Rb, NRcRd, C(O)NRcNRd, при этом каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил или гетероарил, и каждый из Rc и Rd независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, или Rc и Rd совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу;
B представляет собой 5-6-членный гетероарил;
X отсутствует или представляет собой (CRa'Rb')m, где m равно 1, 2, 3, 4 или 5, SO, SO2, CO, COO, CONRc', NRc' или NRc'CONRd', при этом каждый из Ra', Rb', Rc' и Rd' независимо представляет собой H или C1-10 алкил;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, галоген, NRc1C(O)Ra1, ORb1, NRc1Rd1, NRc1C(O)ORb1, NRc1S(O)2Rb1, C1-10 алкил или C1-10 галогеналкил, при этом каждый из Ra1 и Rb1 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил или гетероарил, и каждый из Rc1 и Rd1 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, или Rc и Rd совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу; и
R3 представляет собой H, галоген, OC(O)Ra2, C(O)ORb2, ORb2, SRb2, SO2Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Ra2, NRc2C(O)C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, при этом C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены галогеном, C1-4 алкилом, C1-4 галогеналкилом, арилом, гетероарилом, CN, NO2, ORb2, C(O)ORb2, C(O)NRc2Rd2 или NRc2Rd2, при этом каждый из Ra2 и Rb2 независимо представляет собой H, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил, при этом C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил необязательно замещены OH, C1-6 алкоксилом, CN, NO2 или галогеном, и каждый из Rc2 и Rd2 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, при этом C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены C1-6 алкоксилом, OH, амино, C1-4 алкиламино, C2-8 диалкиламино, S(O)2Rb2, C1-6 алкилом, C1-6 галогеналкилом, C1-6 галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом, или Rc2 и Rd2 совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу.
19. Способ по п.18, в котором цитокин представляет собой ФНОα или интерлейкин.
20. Способ по п.19, в котором интерлейкин представляет собой ИЛ-1β, ИЛ-2 или ИЛ-6.
21. Способ по п.20, в котором А отсутствует или представляет собой CH2 или
Figure 00000011
.
22. Способ по п.21, в котором B представляет собой
Figure 00000012
или
Figure 00000013
.
23. Способ по п.22, в котором X отсутствует или представляет собой (CRa'Rb')m, CO, COO, NRc', CONRc' или NRc'CONRd'.
24. Способ по п.23, в котором X представляет собой CH2, NH, CO, COO, CONH или NHCONH.
25. Способ по п.21, в котором X отсутствует или представляет собой (CRa'Rb')m, CO, COO, NRc', CONRc' или NRc'CONRd'.
26. Способ по п.25, в котором X представляет собой CH2, NH, CO, COO, CONH или NHCONH.
27. Способ по п.18, в котором нарушение представляет собой воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, рак, диабет, аллергию или атеросклероз.
28. Способ по п.27, в котором аутоиммунное заболевание представляет собой ревматический артрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, псориаз или септический шок.
29. Способ по п.28, в котором воспалительное заболевание кишечника представляет собой неспецифический язвенный колит или болезнь Крона.
30. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I
Figure 00000001
где
A отсутствует или представляет собой (CR'R'')n, причем n равно 1, 2, 3, 4 или 5, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000014
причем каждый из R' и R'' независимо представляет собой H или C1-10 алкил, и R''' представляет собой H или C1-10 алкил, при этом C1-10 алкил необязательно замещен галогеном, C(O)Ra, ORb, SRb, S(O)2Rb, NRcRd, C(O)NRcNRd, при этом каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил или гетероарил, и каждый из Rc и Rd независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, или Rc и Rd совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу;
B представляет собой 5-6-членный гетероарил;
X отсутствует или представляет собой (CRa'Rb')m, где m равно 1, 2, 3, 4 или 5, SO, SO2, CO, COO, CONRc', NRc' или NRc'CONRd', при этом каждый из Ra', Rb', Rc' и Rd' независимо представляет собой H или C1-10 алкил;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, галоген, NRc1C(O)Ra1, ORb1, NRc1Rd1, NRc1C(O)ORb1, NRc1S(O)2Rb1, C1-10 алкил или C1-10 галогеналкил, при этом каждый из Ra1 и Rb1 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил или гетероарил, и каждый из Rc1 и Rd1 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, или Rc и Rd совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу; и
R3 представляет собой H, галоген, OC(O)Ra2, C(O)ORb2, ORb2, SRb2, SO2Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Ra2, NRc2C(O)C(O)ORa2, NRc2C(O)2Rb2, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, при этом C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены галогеном, C1-4 алкилом, C1-4 галогеналкилом, арилом, гетероарилом, CN, NO2, ORb2, C(O)ORb2, C(O)NRc2Rd2 или NRc2Rd2, при этом каждый из Ra2 и Rb2 независимо представляет собой H, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил, при этом C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил необязательно замещены OH, C1-6 алкоксилом, CN, NO2 или галогеном, и каждый из Rc2 и Rd2 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, при этом C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены C1-6 алкоксилом, OH, амино, C1-4 алкиламино, C2-8 диалкиламино, S(O)2Rb2, C1-6 алкилом, C1-6 галогеналкилом, C1-6 галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом, или Rc2 и Rd2 совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, в которой А отсутствует или представляет собой CH2 или
Figure 00000015
.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой B представляет собой
Figure 00000016
Figure 00000017
.
33. Фармацевтическая композиция по п.32, в которой X отсутствует или представляет собой (CRa'Rb')m, CO, COO, NRc', CONRc' или NRc'CONRd'.
34. Фармацевтическая композиция по п.33, в которой X представляет собой CH2, NH, CO, COO, CONH или NHCONH.
35. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой X отсутствует или представляет собой (CRa'Rb')m, CO, COO, NRc', CONRc' или NRc'CONRd'.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, в которой X представляет собой CH2, NH, CO, COO, CONH или NHCONH.
37. Способ получения соединения формулы I согласно определению, данному по п.1, или соли или сольвата такого соединения, включающий
(a) осуществление реакции сочетания соединения следующей формулы
Figure 00000018
где B представляет собой 5-6-членный гетероарил, и каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, галоген, NRc1C(O)Ra1, ORb1, NRc1Rd1, NRc1C(O)ORb1, NRc1C(O)2Rb1, C1-10 алкил или C1-10 галогеналкил, при этом каждый из Ra1 и Rb1 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил или гетероарил, и каждый из Rc1 и Rd1 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, или Rc1 и Rd1 совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу; с соединением следующей формулы
R 3a -X 1 -C(O)-L,
где L является уходящей группой, X1 отсутствует или представляет собой (CRa'Rb')m, где m является 1, 2, 3, 4 или 5, и каждый из Ra' и Rb' независимо представляет собой H или C1-10 алкил, и R3a представляет собой H, галоген, OC(O)Ra2, C(O)ORb2, C(O)NRc2Rd2, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, при этом C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены галогеном, C1-4 алкилом, C1-4 галогеналкилом, арилом, гетероарилом, CN, NO2, ORb2, C(O)ORb2, C(O)NRc2Rd2 или NRc2Rd2, при этом каждый из Ra2 и Rb2 независимо представляет собой H, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил, при этом C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил необязательно замещены OH, C1-6 алкоксилом, CN, NO2 или галогеном, и каждый из Rc2 и Rd2 независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, при этом C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены C1-6 алкоксилом, OH, амино, C1-4 алкиламино, C2-8 диалкиламино, S(O)2Rb2, C1-6 алкилом, C1-6 галогеналкилом, C1-6 галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетерарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом, или Rc2 и Rd2 совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу; или
(b) осуществление сочетания соединения следующей формулы
Figure 00000019
где A отсутствует или представляет собой (CR'R'')n, где n является 1, 2, 3, 4 или 5, и каждый из R' и R'' независимо представляет собой H или C1-10 алкил, B, R1 и R2 определены выше;
с соединением следующей формулы
L-X 2 -R 3b ,
где L является уходящей группой, X2 отсутствует или представляет собой SO, SO2 или CO, и R3b представляет собой NRc2Rd2, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, при этом C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены галогеном, C1-4 алкилом, C1-4 галогеналкилом, арилом, гетероарилом, CN, NO2, ORb2, C(O)ORb2, C(O)NRc2Rd2 или NRc2Rd2, где Rc2 и Rd2 определены выше; или
(c) осуществление сочетания соединения следующей формулы
Figure 00000020
где L является уходящей группой, A' представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000021
Figure 00000021
при этом каждый из R' и R'' независимо представляет собой H или C1-10 алкил, и R''' представляет собой H или C1-10 алкил, при этом C1-10 алкил необязательно замещен галогеном, C(O)Ra, ORb, CRb, S(O)2Rb, NRcRd, C(O)NRcNRd, при этом каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил или гетероарил, и каждый из Rc и Rd независимо представляет собой H, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, гетероарил, или Rc и Rd совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу; B, R1 и R2 определены выше;
с соединением следующей формулы
H-R 3c ,
где R3c представляет собой OC(O)Ra2, ORb2, SRb2, SO2Rb2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Ra2, NRc2C(O)C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, при этом C1-10 алкил, C1-10 галогеналкил, арил, галогенарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены галогеном, C1-4 алкилом, C1-4 галогеналкилом, арилом, гетероарилом, CN, NO2, ORb2, C(O)ORb2, C(O)NRc2Rd2 или NRc2Rd2, при этом Ra2, Rb2, Rc2 и Rd2 определены выше;
и после (a), (b) или (c) возможно получение фармацевтически приемлемой соли или сольвата соединения формулы I.
RU2010122333/04A 2007-11-02 2008-10-31 Ингибиторы цитокинов RU2485113C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/934,154 US7868001B2 (en) 2007-11-02 2007-11-02 Cytokine inhibitors
US11/934,154 2007-11-02
PCT/US2008/082027 WO2009059162A1 (en) 2007-11-02 2008-10-31 Cytokine inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010122333A true RU2010122333A (ru) 2011-12-10
RU2485113C2 RU2485113C2 (ru) 2013-06-20

Family

ID=40588767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010122333/04A RU2485113C2 (ru) 2007-11-02 2008-10-31 Ингибиторы цитокинов

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7868001B2 (ru)
EP (1) EP2214669B1 (ru)
JP (1) JP5733982B2 (ru)
KR (1) KR20100101581A (ru)
AU (1) AU2008318491B2 (ru)
CA (1) CA2704431A1 (ru)
MX (1) MX2010004774A (ru)
MY (1) MY153065A (ru)
RU (1) RU2485113C2 (ru)
TW (1) TWI419692B (ru)
WO (1) WO2009059162A1 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE043536T2 (hu) * 2009-10-06 2019-08-28 Millennium Pharm Inc PDK1 inhibitorként alkalmazható heterociklusos vegyületek
WO2011137587A1 (en) * 2010-05-06 2011-11-10 Hutchison Medipharma Limited Cytokine inhibitors
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
SG11201601682RA (en) 2013-09-06 2016-04-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
US9603836B2 (en) 2014-05-15 2017-03-28 Iteos Therapeutics Pyrrolidine-2, 5-dione derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use as IDO1 inhibitors
KR102302109B1 (ko) * 2014-07-24 2021-09-14 삼성디스플레이 주식회사 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 장치
MY196130A (en) 2015-03-10 2023-03-16 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazole and Thiadiazole Compounds as Immunomodulators
MX2017011951A (es) 2015-03-17 2018-06-15 Pfizer Derivados sustituidos de indol 3 novedosos, composiciones farmaceuticas y metodos para uso.
EP3334733A1 (en) 2015-08-10 2018-06-20 Pfizer Inc 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
SG11201805300QA (en) 2015-12-22 2018-07-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3028685A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180016260A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3558984B1 (en) * 2016-12-20 2023-08-02 FMC Corporation Fungicidal oxadiazoles
HRP20221216T1 (hr) 2016-12-22 2022-12-23 Incyte Corporation Derivati tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina kao induktori internalizacije pd-l1
ES2934230T3 (es) 2016-12-22 2023-02-20 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
KR20200068659A (ko) 2017-10-11 2020-06-15 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 3-치환된 1,2,4-옥사다이아졸의 결정질 형태
JP7378394B2 (ja) 2017-11-03 2023-11-13 オーリジーン オンコロジー リミテッド Ｔｉｍ－３およびｐｄ－１経路の二重阻害剤
EP3706798A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
CN112752756A (zh) 2018-05-11 2021-05-04 因赛特公司 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
WO2021042024A1 (en) * 2019-08-30 2021-03-04 University Of South Florida Sting modulators, compositions, and methods of use
AU2020357514A1 (en) 2019-09-30 2022-04-07 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
WO2021096849A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
IL302590A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Incyte Corp Process for preparing PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
GB202019622D0 (en) * 2020-12-11 2021-01-27 Adorx Therapeutics Ltd Antagonist compounds

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5745237B2 (ru) * 1974-03-27 1982-09-27
GB1442707A (en) * 1973-07-07 1976-07-14 Yoshitomi Pharmaceutical Substituted phenylalkanoic acids and their derivatives and pharma ceutical compositions thereof
DE3446812A1 (de) 1984-12-21 1986-06-26 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3446778A1 (de) 1984-12-21 1986-07-03 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL86462A (en) * 1987-05-29 1992-12-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Alkanesulfonanilide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
WO1989001478A1 (en) * 1987-08-07 1989-02-23 The Australian National University ARYLOXY- AND ARALKYLTHIO-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES
DE4405378A1 (de) * 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
JPH07291976A (ja) * 1994-04-27 1995-11-07 Otsuka Pharmaceut Factory Inc イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体
JP3477238B2 (ja) * 1994-04-27 2003-12-10 株式会社大塚製薬工場 イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
KR100757282B1 (ko) * 1999-03-17 2007-09-11 아스트라제네카 아베 아미드 유도체
US6403567B1 (en) 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
EP1261607B1 (en) * 2000-03-01 2008-11-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
ATE553758T1 (de) * 2000-12-18 2012-05-15 Inst Med Molecular Design Inc Hemmer für die produktion und freisetzung entzündlicher zytokine
US6596731B2 (en) * 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
CA2450555A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-03 Merck & Co., Inc. (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds
CA2458131A1 (en) * 2001-08-23 2003-03-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk activation inhibitor
PT1479397E (pt) * 2002-02-05 2011-09-01 Astellas Pharma Inc Derivados de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina
EP1539749A4 (en) * 2002-09-13 2007-06-13 Merck & Co Inc BY CONDENSED HETEROBICYCLOGRUPPEN SUBSTITUTED PHENYL COMPOUNDS AS METOBOTROPE GLUTAMATE-5 MODULATORS
EP1581213A4 (en) 2002-12-18 2008-11-19 Cytovia Inc 3,5-DISUBSTITUES-1,2,4-OXADIAZOLES AND ANALOGS AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS PROMOTERS, AND USE THEREOF
BRPI0411221A (pt) 2003-06-11 2006-07-18 Sankyo Co composto, medicamento, métodos para inibir a produção de citocinas inflamatórias, e para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com citocinas inflamatórias, método para o tratamento ou alìvio de febre, dor e/ou inflamação e, métodos para a prevenção ou tratamento de artrite reumatóide, de osteoartrite, de doença septicêmica, psorìase, doença de crohn, colite ulcerativa, diabete melito ou, hepatite
ATE362475T1 (de) 2003-12-31 2007-06-15 Schering Plough Ltd Bekämpfng von parasiten in tieren durch anwendung von imidazo(1,2-b)pyridazinderivaten
EP1765825A1 (en) * 2004-06-25 2007-03-28 Amgen Inc. Condensed triazoles and indazoles useful in treating citokines mediated diseases and other diseases
US20060064650A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-23 International Business Machines Corporation Method, system, and computer program product for type-based table navigation
TW200621232A (en) * 2004-09-21 2006-07-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
WO2006044687A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
WO2006070943A1 (ja) * 2004-12-28 2006-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合イミダゾール化合物およびその用途
CA2599989A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
AU2006278397B2 (en) * 2005-08-04 2013-01-17 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Oxazolopyridine derivatives as sirtuin modulators
DE102005042742A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2007034278A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Fused imidazole derivatives as c3a receptor antagonists
AU2006311786A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Diphenylmethane derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
DE102006011574A1 (de) * 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1845098A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
EP2013218A2 (en) * 2006-04-17 2009-01-14 Arqule, Inc. Raf inhibitors and their uses
WO2007149395A2 (en) 2006-06-20 2007-12-27 Amphora Discovery Corporation 2,5-substituted oxazole derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
WO2008156721A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Diphenyl substituted alkanes
FR2918061B1 (fr) * 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2918986B1 (fr) * 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20100049589A (ko) * 2007-08-14 2010-05-12 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 암 치료를 위한 융합된 이미다졸
EP2083009A1 (de) * 2008-01-22 2009-07-29 Grünenthal GmbH Substituierte Tethrahydroimidazopyridin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
US8507488B2 (en) 2008-05-13 2013-08-13 Irm Llc Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors
PA8854101A1 (es) * 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa

Also Published As

Publication number Publication date
RU2485113C2 (ru) 2013-06-20
EP2214669A4 (en) 2011-11-09
TWI419692B (zh) 2013-12-21
AU2008318491A1 (en) 2009-05-07
CA2704431A1 (en) 2009-05-07
US7868001B2 (en) 2011-01-11
MX2010004774A (es) 2010-07-02
JP2011502996A (ja) 2011-01-27
AU2008318491B2 (en) 2013-09-19
KR20100101581A (ko) 2010-09-17
JP5733982B2 (ja) 2015-06-10
WO2009059162A1 (en) 2009-05-07
EP2214669A1 (en) 2010-08-11
EP2214669B1 (en) 2015-04-01
TW201002327A (en) 2010-01-16
US20090118292A1 (en) 2009-05-07
MY153065A (en) 2014-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010122333A (ru) Ингибиторы цитокинов
JP2011502996A5 (ru)
JP5091944B2 (ja) イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、その調製方法及びＧＡＢＡ受容体リガンドとしてのその使用
AU2002232760B2 (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
ES2441075T3 (es) Compuestos de pirazolo [1,5-a] pirimidina como antagonistas del receptor CB1
CA2417148A1 (en) Imidazolo-5-yl-2-anilino-pyrimidines as agents for the inhibition of the cell proliferation
JP2013510122A5 (ru)
RU2019104890A (ru) Замещенные тиазолопиридиновые соединения в качестве ингибиторов malt1
JP2003525279A5 (ru)
EP1503996A1 (en) Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
JP2008516973A5 (ru)
AU2003231034A1 (en) Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
JP2011527667A5 (ru)
JP2012521406A5 (ru)
AU2005252217A1 (en) Pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
JP2008519805A (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物、それに関連する組成物、使用及び方法
JP2012527487A5 (ru)
JP2019523772A (ja) キラルピロロピリミジン化合物の製造方法
JP2006517976A5 (ru)
WO2005037838A1 (en) Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
JP6864124B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのピロロトリアジン誘導体
JP2011509288A5 (ru)
RU2010107211A (ru) Ингибитор связывания sip1
RU2021113671A (ru) Замещенные тиазолопиридиновые соединения в качестве ингибиторов malt1
RU2014101180A (ru) Производное инданона, его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151101