CN108653282B - 苯并噻唑类及苯并吡咯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供苯并噻唑类化合物和苯并吡咯类化合物，以其为活性成分的药物组合物，及其作为Wee1激酶抑制剂，和在制备抗癌治疗药物中的应用。Wee1已被证实与DNA损伤药物连用可增强其抗肿瘤活性。本发明提供了苯并噻唑类化合物和苯并吡咯类化合物在制备Wee1抑制剂中的应用。该系列化合物经过体外抗肿瘤细胞活性筛选实验，证实其有明显的抗肿瘤细胞增殖活性。

Description

苯并噻唑类及苯并吡咯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地涉及苯并噻唑类及苯并吡咯类化合物，以它们为活性成分的药物组合物，和它们在制备Wee1激酶抑制剂中的应用，以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
Wee1蛋白激酶首先在裂殖酵母细胞中发现，属于丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶家族，高度保守并广泛存在于真核生物中。它是一种细胞周期调节蛋白，主要在细胞周期的S期或G2/M期被激活。它能调控细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)的磷酸化状态，从而调节CDK1与细胞周期蛋白B(cyclinB)复合物的活性从而实现对细胞周期的调控，且对DNA损伤检查点具有重要的调节作用。Wee1蛋白激酶通过3个细胞检查点的作用调控有丝***，即细胞G2/M期检查点、细胞大小检查点和细胞DNA损伤检查点。研究显示，在多类恶性肿瘤细胞中都检测到Wee1激酶存在过表达，表明了Wee1激酶是癌症治疗的一个候选靶点。
目前，基于Wee1激酶的抑制剂主要有三种，分别是MK-1775，PD0407824，PD0166285。其中MK-1775联合其他化疗药物治疗卵巢癌，目前处于临床Ⅱ期研究阶段，而PD0166285和PD0407824抑制剂还未在患者中进行实验。Wee1抑制剂通过抑制Wee1的活性而发挥抗肿瘤作用，使得肿瘤细胞从S期或G2期提前进入M期，不能完成DNA的合成和修复，表现为细胞组蛋白合成异常，二极纺锤体形成障碍，染色体分散存在，最终退出有丝***，引发细胞调亡，称作“有丝***灾难”。Wee1抑制剂已应用到临床阶段，在抗肿瘤治疗中初步展示了广阔的应用前景，Wee1激酶抑制剂与DNA抑制药物的联合使用很可能是对抗癌症的一种更有效的治疗策略。因此，发现更高效，特异性更强的Wee1小分子抑制剂在肿瘤治疗中具有重大现实意义。
目前，现有技术中未见有关于苯并噻唑类和苯并吡咯类化合物及其药物组合物在制备Wee1激酶抑制剂和抗肿瘤药物中的相关报道。
发明内容
本发明旨在提供苯并噻唑类和苯并吡咯类化合物I和Ⅱ，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及其在制备Wee1激酶抑制剂和抗肿瘤药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
药物组合物，其中含有治疗量的下结构式(I)和(Ⅱ)所示的苯并噻唑类及苯并吡咯类衍生物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体
Figure BDA0001711187360000021
如所述的药物组合物，其中所述的苯并噻唑类及苯并吡咯类化合物的药学上可接受的盐是指化合物与酸所成的盐或酸性质子被金属离子所取代的钠盐、钾盐、镁盐及钙盐；所述的与酸形成的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀盐或苹果酸盐。
如所述的药物组合物在制备Wee1激酶抑制剂中的应用。
如所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述的肿瘤为头颈部肿瘤、呼吸***肿瘤、消化***肿瘤、泌尿***肿瘤、骨骼***肿瘤、妇科肿瘤、血液***肿瘤及其他类型肿瘤。
如所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于其中所述的头颈部肿瘤为甲状腺癌、鼻咽癌、脑膜癌、听神经瘤、垂体瘤、口腔癌、颅咽管瘤、丘脑和脑干肿瘤、血管源性肿瘤或颅内转移瘤；所述的呼吸***肿瘤为肺癌；所述的消化***肿瘤为肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌或胰腺癌；所述的泌尿***肿瘤为肾癌、膀胱癌、***癌或睾丸癌；所述的骨骼***肿瘤为骨癌；所述的妇科肿瘤为乳腺癌、***或卵巢癌；所述的血液***肿瘤为白血病、恶性淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
如所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。其特征在于其中所述的其他类型肿瘤为恶性黑色素瘤、神经胶质瘤或皮肤癌。
如所述的药物组合物，其特征在于作为适宜口服或注射给药的制剂形式。
如所述的药物组合物，其中所述的口服给药的制剂形式为片剂、缓释片、控释片、锭剂、硬或软胶囊、滴丸、微丸、水性或混油悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、口服溶液、糖浆剂或酏剂，所述的注射给药的制剂形式为灭菌的水性或油性溶液、无菌粉末、脂质体、乳剂、微乳剂、纳米乳或微囊。
本发明此外还提供了所述的药物组合物在制备Wee1激酶抑制剂中的应用。
以及，所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。如所述的应用，其中所述的肿瘤为白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌。
本发明化合物经抗肿瘤活性试验，测得对白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌五种肿瘤细胞株的IC50。结果表明化合物Ⅰ和Ⅱ具有一定的体外肿瘤生长抑制活性。
本发明化合物用作药物上时，可以直接使用或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1～99％，优选0.5％～95％的本发明化合物，其余为药学上可以接受的盐，或对人和动物无毒的可药用载体和/或赋形剂。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01～10mg/kg体重，优选0.1～5mg/kg体重。可以一次或多次施用。
口服可用其固体或液体制剂，如粉剂、片剂、糖衣剂、胶囊、溶液、糖浆、滴丸等。
注射可用其固体或液体制剂，如粉针剂、溶液形注射剂等。
附图说明
附图1为本发明苯并噻唑类化合物Ⅰ对肺癌A546细胞株的IC50曲线图，
附图2为本发明化合物Ⅱ对人白血病Jurkat细胞株的IC50曲线图。
具体实施方式
下面结合附图，用本发明的下述实施例对本发明的实质性内容进行详细叙述，但并不以此来限定本发明。
实施例1：
本发明化合物部分购自IBScreen公司，化合物Ⅰ和Ⅱ在库中相应的编号为：STOCK1S-28804；STOCK6S-58881。
化合物I和II的结构式如下所示：
Figure BDA0001711187360000051
实施例2：
本发明化合物对五种不同肿瘤细胞株的半数生长抑制浓度IC50的测定：
1、实验原理及步骤
MTS为MTT类似物，活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原MTS，生成可溶性的甲臜(Formazan)化合物，可直接溶解于培养基中。检测时，只需将少量的CellTiter
Figure BDA0001711187360000052
Aqueous One Solution reagent直接加入培养板孔的培养基中，孵育1-4h，然后以酶标仪读取490nm的吸光度值。该化合物的光密度OD(490nm)值与活细胞数目成正比。检测以顺铂和紫杉醇作为阳性对照。化合物的IC50值通过浓度效应生长曲线计算确定。
室温，静置90分钟，完全融化CellTiter
Figure BDA0001711187360000053
Aqueous One Solution reagent。选择最适细胞浓度的五种不同肿瘤细胞株，包括Jurkat，SMMC-7721，A-549，MCF-7和SW480。分别铺入96孔培养板中，每孔100μL，37℃，5％CO2的环境下孵育24h，分别加入20μLCellTiter
Figure BDA0001711187360000054
Aqueous One Solution reagent后继续孵育2h，在490nm读取吸光度值。并设置阳性对照组顺铂和紫杉醇。
2、试剂及仪器
试剂：CellTiter
Figure BDA0001711187360000055
AQueous One Solution Cell Proliferation Assay 仪器：CO2培养箱(Thermo)，超净工作台(Thermo)，化学发光酶标仪(Thermo)
3、数据处理
在Excel中按如下公式(1)计算得到化合物对单胺氧化酶B的抑制率。公式(1):
抑制率：抑制率＝(1-A样品/A阳性对照)*100％
在GraphPad Prism 5按如下公式(2)计算得到化合物对肿瘤细胞株抑制的IC50值。
公式(2):
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))
Y是抑制率，X是化合物浓度。
4、实验结果
化合物Ⅰ和Ⅱ对不同肿瘤细胞株的IC50如表1所示。
表1化合物对不同肿瘤细胞株的IC50(μM)
Figure BDA0001711187360000061
实施例3：
化合物I或II，加入4％的硫酸乙醇溶液，pH＝4，过滤，干燥，制成硫酸盐化合物。
实施例4：
化合物I或II，加入4％的盐酸溶液，pH＝4，过滤，干燥，制成盐酸盐化合物。
实施例5：
化合物I或II，加入4％的酒石酸溶液，pH＝4，过滤，干燥，制成酒石酸盐化合物。
实施例6：
化合物I或II，加入4％的柠檬酸溶液，pH＝4，过滤，干燥，制成柠檬酸盐化合物。
实施例7：
胶囊剂：化合物I或II或实施例3-6所得的盐10mg，乳糖187mg，硬脂酸镁3mg。
制备方法：将化合物I或II或其盐与助溶剂混和，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊重200mg，活性成分含量为10mg。
实施例8：
片剂：将化合物I或II或实施例3-6制得的盐10mg，加入乳糖180mg，淀粉55mg等辅料混合均匀，并用水将其润湿后制成颗粒并干燥，再加入硬脂酸镁5mg混匀后压片，每片约重250mg。
实施例9：
安瓿剂：将化合物I或II或实施例3-6制得的盐2mg，氯化钠10mg，溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例10：
注射用冻干剂：将化合物I或II或实施例3-6制得的盐10mg，碳酸氢钠2mg，甘露醇252mg。
制备方法：将碳酸氢钠、甘露醇，加注射用水溶解，加活性炭吸附30min除热原，过滤去除活性炭，在滤液中加入化合物或其盐，超声处理使溶解，用1N盐酸调节pH为5.0-7.0，微孔滤膜滤过，加注射用水，分装，冷冻干燥，上塞，轧盖，即得。
实施例11：
胶囊剂：将化合物I或II或实施例3-6制得的盐10mg，乳糖187mg，硬脂酸镁3mg。
制备方法：将化合物I或II或其盐与助溶剂混合，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊重200mg，活性成分含量为10mg。

Claims (4)

1.药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述的肿瘤为白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌，其中含有治疗量的如下结构式(I)和(Ⅱ)所示的苯并噻唑类及苯并吡咯类衍生物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体，
Figure FDA0002564329100000011
2.如权利要求1所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述的苯并噻唑类及苯并吡咯类化合物的药学上可接受的盐是指化合物与酸所成的盐；所述的与酸形成的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀盐或苹果酸盐。
3.如权利要求1所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于其制剂为口服或注射给药的制剂形式。
4.如权利要求3所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述的口服给药的制剂形式为片剂、锭剂、硬或软胶囊、滴丸、微丸、水性或混油悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、口服溶液、糖浆剂或酏剂，所述的注射给药的制剂形式为灭菌的水性或油性溶液、无菌粉末、脂质体、乳剂或微囊。
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CN110141664B (zh) * 2019-05-28 2021-06-08 宁波市鄞州人民医院 一种治疗急性髓系白血病的药物组合物
CN112999221B (zh) * 2021-03-22 2022-04-12 苏州大学 一种三氮唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN114558002A (zh) * 2022-03-15 2022-05-31 四川轻化工大学 化合物在制备***药物中的应用
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Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7605155B2 (en) * 2002-09-04 2009-10-20 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
PE20080695A1 (es) * 2006-04-27 2008-06-28 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel

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