KR20190130621A - Chk1 저해제와 wee1 저해제의 조합물 - Google Patents
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Abstract
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료적 유효량의 Chk1 저해제 화합물 1을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 방법은 치료적 유효량의 Wee1 저해제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 약제학적 조성물 및 키트가 또한 본 명세서에 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/480,101호(출원일 2017년 3월 31일)의 이익을 주장한다. 이 출원은 모든 목적을 위해서 전문이 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 암의 치료에 관련된 조성물, 방법 및 용도에 관한 것이다. 다양한 양태 및 실시형태는 일반적으로 Chk1 저해제(예를 들어, Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물), 및 암의 치료에 있어서 상기 화합물 및 조합물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
암은 상당한 헬쓰케어 부담을 부과하고, 미국 및 전세계에 걸쳐서 사회에 상당히 영향을 미치는 질환이다. 미국 단독에서, 160만명을 넘는 사람이 2016년에 암의 새로운 사례로 진단되었고, 약 600,000명의 사람이 암으로부터 사망하였다고 예측된다. 암은 신체에서 사실상 모든 세포 유형으로부터 발생하는 종양을 갖는 매우 이질적인 질환이고, 광범위한 환경적 및 유전적 위험 인자와 연관된다. 추가로, 암은 모든 연령 및 모든 인종적, 문화적 및 사회경제적 군의 사람에게 영향을 미친다.
Chk1은 DNA 손상 및 복제 스트레스에 대한 반응으로 세포 주기 면역관문의 유도에 관련되는 세린/트레오닌 키나제이다. Chk1 저해는 내부 S 및 G2/M 면역관문을 폐지하고, 널리 공지된 DNA 손상제에 대해서 종양 세포를 선택적으로 감작시키는 것으로 밝혀져 있다(예를 들어, 문헌[McNeely, S. et al. Pharmacology & Therapeutics 2014 (dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2013.10.005)] 참조).
종래의 요법에 대한 임상적 문제인 화학요법 및 방사선요법에 대한 내성은 Chk1이 연관된 DNA 손상 반응의 활성화와 연관되어 있고(Nature 2006; 444(7):756-760), Chk1의 저해는 폐암 뇌 전이를 방사선요법에 대해서 감작시킨다(Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011; 406(1):53-8).
단일 작용제로서 또는 조합물로의 Chk1 저해제는, 예로서, DNA 손상 및 면역 관문 경로의 구성적 활성화가 게놈 불안정성을 유도하는 종양 세포를 치료하는 데 유용하다. Chk1 키나제의 저해제를 개발하려는 다양한 시도가 진행되어 왔다. 예를 들어, PCT 출원 공개 제WO 2003/010444호 및 제WO 2005/072733호에는 Chk1 키나제 저해제로서 아릴/헤테로아릴 우레아 화합물이 개시되어 있다. 미국 특허 출원 공개 제US 2005/0215556호에는 키나제 저해제로서 매크로사이클릭 우레아가 개시되어 있다. PCT 출원 공개 제WO 2002/070494호, 제WO 2006/014359호 및 제WO 2006/021002호에는 Chk1 저해제로서 아릴 및 헤테로아릴 우레아가 개시되어 있다. PCT 출원 공개 제WO 2011/141716호 및 제WO 2013/072502호 둘 모두에는 Chk1 키나제 저해제로서 치환된 피라진일-페닐 우레아가 개시되어 있다. PCT 출원 공개 제WO 2005/009435호 및 제WO 2010/077758호에는 Chk1 키나제 저해제로서 아미노피라졸이 개시되어 있다.
상기에 언급된 노력에도 불구하고, 암 세포를 DNA 손상 및 아포토시스 경로의 활성화에 더 민감하게 만들고, 암 세포를 다른 화학요법 및 방사선 요법 치료에 덜 내성이 되게 하기 위한 치료제로서 사용될 수 있는 세포 주기 면역관문 저해제에 대한 필요성이 있다. 본 발명은 이러한 필요성을 충족시키고, 또한 관련 이점을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 1 및 치료적 유효량의 Wee1 저해제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, Wee1 저해제는 아다보서팁(adavosertib)(즉, AZD-1775)이다.
일부 실시형태에서, 암은 급성 골수성 백혈병, 식도암, 위암, 외투 세포 림프종, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암, 두경부암, 간암, 췌장암, 전립선암 및 중추 신경계암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 암은 전이성 암이다. 일부 다른 실시형태에서, 암은 다제 내성 암(multidrug-resistant cancer)이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 용량은 약 1 mg 내지 100 mg/대상체의 체중 kg이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 용량은 약 12.5 mg/대상체의 체중 kg이다. 다른 실시형태에서, 화합물 1의 용량은 약 25 mg/대상체의 체중 kg이다. 일부 다른 실시형태에서, 화합물 1의 용량은 약 50 mg/대상체의 체중 kg이다. 다른 실시형태에서, AZD-1775의 용량은 약 30 mg/대상체의 체중 kg이다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 용량은 약 25 mg/대상체의 체중 kg이고, AZD-1775의 용량은 약 30 mg/대상체의 체중 kg이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1 및 Wee1 저해제는 공동 투여된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 및 Wee1 저해제는 동시에 또는 순차적으로 공동 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1 또는 Wee1 저해제는 경구로, 정맥내로, 근육내로, 피하로 또는 종양내로 투여된다.
일부 실시형태에서, 대상체의 치료는 종양 체적의 감소를 초래한다. 다른 실시형태에서, 대상체의 치료는 암의 하나 이상의 징후 또는 증상의 감소 또는 제거를 초래한다. 일부 다른 실시형태에서, 대상체의 치료는 생존 기간의 증가를 초래한다. 특정 실시형태에서, 투여는 예방을 위한 것이고, 대상체는 암을 갖지 않는다.
다른 양태에서, 본 발명은 화합물 1 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 Wee1 저해제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, Wee1 저해제는 AZD-1775이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1은 약 0.1 nM 내지 2,000 nM의 농도로 존재한다. 일부 실시형태에서, Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)는 약 0.1 nM 내지 1,000 nM의 농도로 존재한다.
추가의 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 예방 또는 치료하기 위한 키트를 제공하며, 이 키트는 본 발명의 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 사용을 위한 지시서를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 1종 이상의 시약을 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터 당업자에게 자명할 것이다.
도 1은 암에서 DNA 손상 반응 및 세포 주기 제어 축을 도시한다.
도 2는 화합물 1의 다양한 약물 특성을 제공한다.
도 3a 내지 도 3d는 화합물 1이 Chk1의 효력이 있고, 선택적인 저해제라는 것을 보여준다. 도 3a는 상이한 키나제 패밀리를 도시한다. 도 3b는 화합물 1의 효소 선택성을 나타낸다. "TBD"는 그 값이 결정 예정임을 나타낸다. 도 3c는 화합물 1의 효소 효력을 나타낸다. 도 3d는 화합물 1의 세포 효력을 나타낸다.
도 4는 화합물 1이 다양한 조직학적 기원으로부터 유래된 암종 세포주에서 활성이었다는 것을 보여준다. 수평축은 전체 암종 집단에 대한 중위 IC50 값을 교차한다. IC50 값은 암종 패널에 대한 중위 IC50에 대해서 플로팅된다.
도 5a 내지 도 5d는 화합물 1이 비소세포 폐암종(NSCLC) 이종이식 모델에서 활성이었음을 보여준다. 데이터는 군 평균 +/- S.E.M을 나타낸다. 도 5a는 SK-MES NSCLC 종양 모델에서 종양 체적에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다. 도 5b는 NCI-H727 NSCLC 종양 모델에서 종양 체적에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 도 5c는 SK-MES NSCLC 종양 모델에서 체중에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 도 5d는 NCI-H727 NSCLC 종양 모델에서 체중에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다.
도 6a 내지 도 6c는 화합물 1 및 AZD-1775이 상승작용적이었고, 단일 작용제로서 세포 활성도의 고유한 패턴을 나타내었음을 보여준다. 데이터는 군 평균 +/- S.E.M을 나타낸다. 흑색 화살표는 출발 세포 수에 상응하는 신호를 나타낸다(세포정지 한계치). 도 6a는 SK-MES NSCLC 종양 모델에서 세포 생존율에 대한 화합물 1과 AZD-1775의 다양한 조합물의 효과를 도시한다. 도 6b는 NCI-H727 NSCLC 종양 모델에서 세포 생존율에 대한 화합물 1과 AZD-1775의 다양한 조합물의 효과를 도시한다. 도 6c은 다양한 암 세포주에서 IC50 값을 도시하여, 화합물 1 및 AZD-1775를 비교한다.
도 7a 및 도 7b는 화합물 1 및 AZD-1775이 NCI-H727 NSCLC 이종이식 종양 모델에서 활성이었음을 보여준다. 데이터는 군 평균 +/- S.E.M을 나타낸다. 도 7a는 화합물 1 및 AZD-1775 단독 및 이들의 조합물의 종양 체적에 대한 효과를 도시한다. 도 7b는 화합물 1 및 AZD-1775 단독 및 이들의 조합물의 체중에 대한 효과를 도시한다.
도 8은 화합물 1에 대한 민감도에 대한 조혈 세포주의 스크린의 결과를 나타낸다.
도 9a 및 도 9b는 화합물 1이 외투 세포 림프종 세포주에서 단일 작용제 항-증식성 활성도를 나타내었다는 것을 보여준다. 도 9a는 증식 검정의 결과를 나타낸다. 도 9b는 도 9a에 도시된 세포주에 대한 IC50 값을 나타낸다.
도 10a 내지 도 10d는 화합물 1이 외투 세포 림프종 종양 이종이식 모델에서 활성이었고, 단일 작용제로서 널리 용인되었음을 나타낸다. 도 10a는 Jeko-1 종양 성장에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다. 도 10b는 Jeko-1 종양 모델에서 체중에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다. 도 10c는 Maver-1 종양 성장에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다. 도 10d는 Maver-1 종양 모델에서 체중에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다.
도 11a 내지 도 11d는 Wee1 저해제와의 조합물에서 화합물 1이 외투 세포 림프종 세포주에서 상승작용적 항-증식성 효과를 나타내었다는 것을 보여준다. 도 11a는 Jeko-1 세포에서 화합물 1 및 AZD-1775의 효과를 보여준다. 도 11b는 Maver-1 세포에 대한 화합물 1 및 AZD-1775의 효과를 보여준다. 도 11c는 Z-138 세포에 대한 화합물 1 및 AZD-1775의 효과를 나타낸다. 도 11d는 Jeko-1, Z-138 및 Maver-1 세포에 대한 조합 지수를 보여준다.
도 12는 Jeko-1, Z-138 및 Maver-1 세포에서 포스포-H2A.X 검정의 결과를 보여준다.
도 13a 내지 도 13c는 외투 세포 림프종 세포주에서 화합물 1의 아포토시스 유도가 Wee1 저해제를 동시에 사용하여 증가되었음을 나타낸다. 도 13a는 Jeko-1 세포에서 카파제-3/7 검정의 결과를 나타낸다. 도 13b는 Maver-1 세포에서 카파제-3/7 검정의 결과를 나타낸다. 도 13c는 Z-138 세포에서 카파제-3/7 검정의 결과를 보여준다.
도 14a 및 도 14b는 화합물 1의 항-종양 활성도가 Jeko-1 외투 세포 림프종 종양 모델에서 Wee1 저해제와 조합된 경우 향상되었음을 나타낸다. 도 14a는 종양 성장에 대한 화합물 1 및 AZD-1775의 효과를 보여준다. 도 14b는 체중에 대한 화합물 1 및 AZD-1775의 효과를 보여준다.
도 15a 내지 도 15c는 화합물 1이 AML 세포주에서 항-증식성 활성도를 나타내었고, DNA 손상을 유도하였음을 나타낸다. 도 15a는 다수의 세포주에서 증식 검정의 결과를 보여준다. 도 15b는 도 15a에 도시된 세포주에서 화합물 1 IC50 값을 도시한다. 도 15c는 포스포-H2A.X(S139) 검정의 결과를 보여준다.
도 16a 및 도 16b는 화합물 1이 MV-411 AML 종양 이종이식 모델에서 활성이었고, 단일 작용제로서 널리 용인되었다는 것을 나타낸다. 도 16는 MV-411 종양 성장에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다. 도 16b는 MV-411 종양 모델에서 체중에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다.
도 2는 화합물 1의 다양한 약물 특성을 제공한다.
도 3a 내지 도 3d는 화합물 1이 Chk1의 효력이 있고, 선택적인 저해제라는 것을 보여준다. 도 3a는 상이한 키나제 패밀리를 도시한다. 도 3b는 화합물 1의 효소 선택성을 나타낸다. "TBD"는 그 값이 결정 예정임을 나타낸다. 도 3c는 화합물 1의 효소 효력을 나타낸다. 도 3d는 화합물 1의 세포 효력을 나타낸다.
도 4는 화합물 1이 다양한 조직학적 기원으로부터 유래된 암종 세포주에서 활성이었다는 것을 보여준다. 수평축은 전체 암종 집단에 대한 중위 IC50 값을 교차한다. IC50 값은 암종 패널에 대한 중위 IC50에 대해서 플로팅된다.
도 5a 내지 도 5d는 화합물 1이 비소세포 폐암종(NSCLC) 이종이식 모델에서 활성이었음을 보여준다. 데이터는 군 평균 +/- S.E.M을 나타낸다. 도 5a는 SK-MES NSCLC 종양 모델에서 종양 체적에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다. 도 5b는 NCI-H727 NSCLC 종양 모델에서 종양 체적에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 도 5c는 SK-MES NSCLC 종양 모델에서 체중에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 도 5d는 NCI-H727 NSCLC 종양 모델에서 체중에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다.
도 6a 내지 도 6c는 화합물 1 및 AZD-1775이 상승작용적이었고, 단일 작용제로서 세포 활성도의 고유한 패턴을 나타내었음을 보여준다. 데이터는 군 평균 +/- S.E.M을 나타낸다. 흑색 화살표는 출발 세포 수에 상응하는 신호를 나타낸다(세포정지 한계치). 도 6a는 SK-MES NSCLC 종양 모델에서 세포 생존율에 대한 화합물 1과 AZD-1775의 다양한 조합물의 효과를 도시한다. 도 6b는 NCI-H727 NSCLC 종양 모델에서 세포 생존율에 대한 화합물 1과 AZD-1775의 다양한 조합물의 효과를 도시한다. 도 6c은 다양한 암 세포주에서 IC50 값을 도시하여, 화합물 1 및 AZD-1775를 비교한다.
도 7a 및 도 7b는 화합물 1 및 AZD-1775이 NCI-H727 NSCLC 이종이식 종양 모델에서 활성이었음을 보여준다. 데이터는 군 평균 +/- S.E.M을 나타낸다. 도 7a는 화합물 1 및 AZD-1775 단독 및 이들의 조합물의 종양 체적에 대한 효과를 도시한다. 도 7b는 화합물 1 및 AZD-1775 단독 및 이들의 조합물의 체중에 대한 효과를 도시한다.
도 8은 화합물 1에 대한 민감도에 대한 조혈 세포주의 스크린의 결과를 나타낸다.
도 9a 및 도 9b는 화합물 1이 외투 세포 림프종 세포주에서 단일 작용제 항-증식성 활성도를 나타내었다는 것을 보여준다. 도 9a는 증식 검정의 결과를 나타낸다. 도 9b는 도 9a에 도시된 세포주에 대한 IC50 값을 나타낸다.
도 10a 내지 도 10d는 화합물 1이 외투 세포 림프종 종양 이종이식 모델에서 활성이었고, 단일 작용제로서 널리 용인되었음을 나타낸다. 도 10a는 Jeko-1 종양 성장에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다. 도 10b는 Jeko-1 종양 모델에서 체중에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다. 도 10c는 Maver-1 종양 성장에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다. 도 10d는 Maver-1 종양 모델에서 체중에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다.
도 11a 내지 도 11d는 Wee1 저해제와의 조합물에서 화합물 1이 외투 세포 림프종 세포주에서 상승작용적 항-증식성 효과를 나타내었다는 것을 보여준다. 도 11a는 Jeko-1 세포에서 화합물 1 및 AZD-1775의 효과를 보여준다. 도 11b는 Maver-1 세포에 대한 화합물 1 및 AZD-1775의 효과를 보여준다. 도 11c는 Z-138 세포에 대한 화합물 1 및 AZD-1775의 효과를 나타낸다. 도 11d는 Jeko-1, Z-138 및 Maver-1 세포에 대한 조합 지수를 보여준다.
도 12는 Jeko-1, Z-138 및 Maver-1 세포에서 포스포-H2A.X 검정의 결과를 보여준다.
도 13a 내지 도 13c는 외투 세포 림프종 세포주에서 화합물 1의 아포토시스 유도가 Wee1 저해제를 동시에 사용하여 증가되었음을 나타낸다. 도 13a는 Jeko-1 세포에서 카파제-3/7 검정의 결과를 나타낸다. 도 13b는 Maver-1 세포에서 카파제-3/7 검정의 결과를 나타낸다. 도 13c는 Z-138 세포에서 카파제-3/7 검정의 결과를 보여준다.
도 14a 및 도 14b는 화합물 1의 항-종양 활성도가 Jeko-1 외투 세포 림프종 종양 모델에서 Wee1 저해제와 조합된 경우 향상되었음을 나타낸다. 도 14a는 종양 성장에 대한 화합물 1 및 AZD-1775의 효과를 보여준다. 도 14b는 체중에 대한 화합물 1 및 AZD-1775의 효과를 보여준다.
도 15a 내지 도 15c는 화합물 1이 AML 세포주에서 항-증식성 활성도를 나타내었고, DNA 손상을 유도하였음을 나타낸다. 도 15a는 다수의 세포주에서 증식 검정의 결과를 보여준다. 도 15b는 도 15a에 도시된 세포주에서 화합물 1 IC50 값을 도시한다. 도 15c는 포스포-H2A.X(S139) 검정의 결과를 보여준다.
도 16a 및 도 16b는 화합물 1이 MV-411 AML 종양 이종이식 모델에서 활성이었고, 단일 작용제로서 널리 용인되었다는 것을 나타낸다. 도 16는 MV-411 종양 성장에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다. 도 16b는 MV-411 종양 모델에서 체중에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다.
I. 도입부
면역관문 키나제 1(Chk1)는 S 및 G2 단계에서 세포 주기 진행을 정지시킴으로써 유전자 독성 스트레스에 반응하여 세포 분열을 조절하는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. Chk1의 약물학적 저해는 증가된 DNA 복제 스트레스를 갖는 종양 세포를 표적으로 하여, DNA 복제 면역관문 기능 및 DNA 손상 및 세포사의 유도의 비커플링을 초래한다. 이러한 특성은, Chk1 저해를 종양발생 신호전달 및 병행하는 DNA 손상 반응 경로 기능의 손실에 의해서 유도된 높은 복제 스트레스를 갖는 암에서 단일 작용제로서의 신규한 치료적 접근법으로 만든다.
세포 주기 조절 및 DNA 손상 반응(DDR) 신호전달의 표적화는 암 요법에 대한 임상적으로 검증된 접근법이다. 도 1에 도시된 바와 같이, Chk1은 세포 분열 주기뿐만 아니라 세포 DDR 신호전달의 주요 조절인자이다. Chk1은 DNA 손상 및 DNA 복제 스트레스에 반응하여 세포 분열 주기를 조절한다. 추가로, Chk1은 다른 DDR 및 세포 주기 조절 경로와 동시에 기능하는데, 이들 중 다수는 암 세포에서 조절되지 않는다. 암에서 DDR 및 세포 주기 조절의 손실은 Chk1 저해에 대한 민감도를 증가시킨다.
세포 분열 주기 25(Cdc25)는 사이클린을 활성화시키고, 증가된 사이클린-의존적 키나제(Cdk) 활성도를 초래하는 포스파타제이다. Chk1 저해제는 Chk1에 의해서 Cdc25의 제어를 파괴함으로써 세포 주기 면역관문 활성화를 차단하여 사이클린 및 Cdk 활성도를 증가시킨다. 또한, 도 1에 도시된 바와 같이, Wee1은 Chk1과 동시에 기능하여 사이클린 활성화 및 Cdk 활성도를 조절한다.
본 발명은, 부분적으로는, Chk1 저해제 화합물 1이 다수의 상이한 암에 대응하는 광범위한 암 세포주에서 종양 성장 및 세포 생존을 저해한다는 발견을 기반으로 한다. 본 발명은 또한, 부분적으로는, 화합물 1이 세포 주기 면역관문 조절인자로서 기능하는 또 다른 단백질인 Wee1의 저해제와 조합하여 제공되는 경우 상승작용적 효과를 나타낸다는 발견을 기반으로 한다. 화합물 1과 Wee1의 저해제의 병용 치료는 1보다 낮은 초우-탈라레이 조합 지수(Chou-Talalay combination index)(CI)를 초래한다. 초우-탈라레이는 약물 조합물에서 부가적 효과(CI = 1), 상승작용(CI < 1), 및 길항작용(CI > 1)에 대한 정량적 정의를 제공하는 널리 사용되는 방법이다(예를 들어, 문헌[Chou, T. C., Cancer Res. 2010, 70(2), 440-6] 참고).
II. 정의
달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속한 기술 분야의 당업자에 의해서 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에 기술된 방법 또는 물질과 유사하거나 동등한 임의의 방법 또는 물질이 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서, 하기 용어가 정의된다.
단수 표현은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 하나의 부재를 갖는 양태를 포함할 뿐만 아니라 하나 초과의 부재를 갖는 양태를 포함한다. 예를 들어, 단수 형태는 그 문맥이 명백하게 달리 정의하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 복수의 그러한 세포를 포함하고, "작용제"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 작용제에 대한 언급을 포함하고, 그 등등이다.
용어 "약" 및 "대략적으로"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 측정치의 특성 또는 정확도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용 가능한 오차 정도를 의미해야 한다. 전형적으로, 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20퍼센트(%) 이내, 바람직하게는 10% 이내, 보다 바람직하게는 5% 이내이다. "약 X"에 대한 임의의 언급은 적어도 그 값 X, 0.95X, 0.96X, 0.97X, 0.98X, 0.99X, 1.01X, 1.02X, 1.03X, 1.04X, 및 1.05X를 구체적으로 나타낸다. 따라서, "약 X"는 예를 들어, "0.98X"의 청구 한계치에 대한 기재된 설명 지지를 교시 및 제공하고자 한다.
대안적으로, 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략적으로"는 동일 자릿수 이내의 값, 바람직하게는 주어진 값의 5배 이내, 보다 바람직하게는 2배 이내인 값을 의미할 수 있다. 본 명세서에 주어진 수치 양은 달리 언급되지 않는 한 대략적이며, 이는 용어 "약" 또는 "대략적으로"가 구체적으로 언급되지 않은 경우에도 추론될 수 있다는 것을 의미한다.
"약"이 수치 범위의 앞에 적용된 경우, 그것은 그 범위의 양 끝에 적용된다. 따라서, "약 5 내지 20%"은 "약 5% 내지 약 20%"과 동일하다. "약"이 값의 세트의 첫 번째 값에 적용된 경우, 그것은 그 세트의 모든 값에 적용된다. 따라서, "약 7, 9 또는 11 mg/kg"은 "약 7, 약 9 또는 약 11 mg/kg"과 동일하다.
용어 "또는"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 일반적으로 비배타적으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "A 또는 B를 포함하는 조성물"에 대한 청구는 전형적으로 A와 B 둘 모두를 포함하는 조성물을 갖는 양태를 제공할 것이다. 그러나 "또는"은 모순 없이는 조합될 수 없는 존재하는 양태를 배제하도록 이해되어야 한다(예를 들어, 9 내지 10 또는 7 내지 8의 조성물 pH).
군 "A 또는 B"는 전형적으로 "A 및 B로 이루어진 군으로부터 선택된" 군과 동일하다.
용어 "포함하는"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 일반적으로 부가적 성분을 배제하지 않는 것으로서 이해되어야 한다. 예를 들어, "A를 포함하는 조성물"에 대한 청구는 A 및 B; A, B 및 C; A, B, C 및 D; A, B, C, D 및 E 등을 포함하는 조성물을 포괄할 것이다.
용어 "대상체", "개체", 및 "환자"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 척추동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 지칭하도록 상호 교환 가능하게 사용된다. 포유동물은 뮤린, 래트, 유인원(simian), 인간, 농장 동물, 스포츠 동물 및 애완동물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 생체내에서 획득되거나 또는 시험관내에서 배양된 생물학적 앤터티의 조직, 세포 및 이의 자손이 또한 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 제시된 장애, 병태 또는 정신적 상태에 관련하여 목적하는 결과를 생성시키기에 충분한 투여량을 포함한다. 목적하는 결과는 투여되는 수용자에서의 주관적인 또는 객관적인 개선을 포함할 수 있다. 예를 들어, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물의 유효량은 암(예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 식도암, 위암, 외투 세포 림프종, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암, 두경부암, 간암, 췌장암, 전립선암, 또는 중추 신경계암)의 징후, 증상 또는 원인을 완화시키기에 충분한 양을 포함한다. 또 다른 예로서, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물의 유효량은 전이성 또는 다제 내성 암의 징후, 증상 또는 원인을 완화시키기에 충분한 양을 포함한다. 또 다른 예로서, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물의 유효량은 암의 발달을 예방하기에 충분한 양을 포함한다.
치료적 유효량은 종양 성장을 둔화, 반전 또는 예방하거나, 생존 기간을 증가시키거나, 종양 진행 또는 전이를 저해하는 양일 수 있다. 또한, 예를 들어, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물의 유효량은 암을 갖는 대상체에게 투여될 때 대상체에서 실질적인 개선을 유발하기에 충분한 양을 포함한다. 유효량은 치료될 암의 유형 및 병기, 투여되는 1종 이상의 조성물(예를 들어, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물 포함)의 유형 및 농도, 및 또한 투여되는 다른 약물의 양에 따라서 달라질 수 있다.
본 명세서의 목적을 위해서, 치료적 유효량은 관련 기술 분야에 공지될 수 있는 바와 같은 그러한 고려사항에 의해서 결정된다. 그 양은 암을 앓고 있는 대상체에서 목적하는 치료 효과를 달성하기에 효과적이어야 한다. 치료적 유효량은 특히 치료될 질환의 유형 및 중증도 및 치료 요법에 좌우된다. 치료적 유효량은 적절하게 설계된 임상 시험(예를 들어, 용량 범위 연구)에서 전형적으로 결정되고, 당업자는 치료적 유효량을 결정하기 위해서 그러한 시험을 적절하게 수행하는 방법을 알고 있을 것이다. 일반적으로 공지된 바와 같이, 치료적 유효량은 신체 내에서의 치료제(예를 들어, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물) 또는 조성물의 분포 프로파일, 다양한 약리 파라미터(신체 내에서의 반감기)들 간의 관계 및 바람직하지 않은 부작용 및 기타 인자, 예컨대, 연령 및 성별 등을 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
용어 "생존" 또는 "생존 기간"은 질환의 진단 이후 또는 질환(예를 들어, 암)에 대한 특정 과정의 요법을 시작하거나 또는 완결한 이후의 시간의 길이를 지칭한다. 용어 "전체 생존"은 질환, 예컨대, 암으로 진단되거나 암에 대해서 치료된 이후에 정의된 시간 기간 동안 살아있는 환자를 설명하는 임상적 종결점을 포함한다. 용어 "무질환 생존"은 질환의 어떠한 징후도 없이(예를 들어, 알려진 재발 없이) 환자가 살아있는 동안의 특정 질환(예를 들어, 암)에 대한 치료 이후의 시간의 길이를 포함한다. 특정 실시형태에서, 무질환 생존은 특정 요법의 효능을 평가하는 데 사용되는 임상 파라미터이며, 그것은 통상적으로 1 또는 5년의 단위로 측정된다. 용어 "무진행 생존"은 환자가 질환의 추가 증상 없이 질환을 갖고 살아가는, 특정 질환(예를 들어, 암)에 대한 치료 동안 및 그 이후의 시간 길이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 생존은 중위값 또는 평균값으로서 표현된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는"은 수용자의 건강 상태(예를 들어, 환자의 암 상태)에서 이로운 변화를 생성시키기 위한 방법 및 조작을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 변화는 주관적이거나 객관적일 수 있고, 치료될 암의 증상 또는 징후와 같은 특징에 관련될 수 있다. 예를 들어, 환자가 통증 감소를 인지하면, 통증의 성공적인 치료가 일어난 것이다. 예를 들어, 부종의 양의 감소가 일어났으면, 염증의 이로운 치료가 일어난 것이다. 유사하게, 임상의가 객관적인 변화, 예컨대, 암 세포의 수, 암 세포의 성장, 암 종양의 크기 또는 또 다른 암 약물에 대한 암 세포의 내성의 감소를 인지하면, 암의 치료는 또한 이로운 것이다. 수용자의 상태의 악화를 예방하는 것이 또한 이 용어에 포함된다. "치료하는"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 또한 Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1, 및 Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물을 암(예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 식도암, 위암, 외투 세포 림프종, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암, 두경부암, 간암, 췌장암, 전립선암, 또는 중추 신경계암)을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
용어 "투여하는" 및 "투여"는 경구 투여, 국소 접촉, 좌약, 정맥내, 복강내, 근육내, 병변내, 종양내, 척추강내, 비강내(예를 들어, 흡입, 비강 미스트 점적액), 또는 피하 투여, 또는 대상체에 대한 느린 방출 장치, 예를 들어, 미니 삼투압 펌프의 이식을 포함한다. 투여는 비경구 및 경점막(예를 들어, 협측, 설하, 구개측(palata), 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 비롯한 임의의 경로에 의한 것이다. 비경구 투여는 예를 들어, 정맥내, 근육내, 소동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 모드는 리포솜 제형, 정맥내 주입, 경피 패치의 사용 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 당업자는 암과 연관된 1종 이상의 증상을 예방 또는 경감시키기 위해서 본 발명의 방법에 따른 치료적 유효량의 Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물을 투여하는 추가 방법을 알고 있을 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "공동 투여"는 2종 이상의 구조적으로 상이한 화합물의 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다. 예를 들어, 2종 이상의 구조적으로 상이한 약제학적으로 활성 화합물은 2종 이상의 구조적으로 상이한 활성 약제학적으로 활성 화합물을 함유하는 경구 투여를 위해서 개작된 약제학적 조성물을 투여함으로써 공동 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 2종 이상의 구조적으로 상이한 화합물은 하나의 화합물을 투여하고, 이어서 다른 화합물을 투여함으로써 공동 투여될 수 있다. 2종 이상의 구조적으로 상이한 화합물은 Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1) 및 Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)로 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 공동 투여되는 화합물은 동일한 경로에 의해서 투여된다. 다른 실시형태에서, 공동 투여되는 화합물은 상이한 경로를 통해서 투여된다. 예를 들어, 하나의 화합물은 경구로 투여될 수 있고, 다른 화합물은 예를 들어, 순차적으로 또는 동시에 정맥내, 근육내, 피하 또는 복강내 주사를 통해서 투여될 수 있다. 동시에 또는 순차적으로 투여되는 화합물 또는 조성물은 Chk1 저해제 및 Wee1 저해제가 대상체에서 또는 세포에서 유효 농도로 동시에 존재하도록 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 세포, 기관 또는 대상체에 대한 활성제의 투여에 도움을 주는 물질을 지칭한다. "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명의 조성물에 포함될 수 있고, 대상체에 유의한 부정적인 독성 효과를 유발하지 않는 담체 또는 부형제를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 비제한적인 예는 물, NaCl, 생리 염수 용액, 젖산 링거(lactated Ringer), 정상 수크로스, 정상 글루코스, 결합제, 충전제, 분해제, 윤활제, 코팅제, 감미료, 착향료 및 착색제, 리포솜, 분산 매질, 마이크로캡슐, 양이온성 지질 담체, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 또한 제형에 안정성, 멸균성 및 등장성을 제공하는 물질(예를 들어, 항미생물 보존제, 항산화제, 킬레이팅제 및 완충액), 미생물의 작용을 예방하는 물질(예를 들어, 항미생물제 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등) 또는 제형에 식용 향료를 제공하는 물질 등일 수 있다. 일부 실시형태에서, 담체는 표적 세포 또는 조직에 대한 펩타이드 또는 올리고뉴클레오타이드의 전달을 용이하게 하는 작용제이다. 당업자는 다른 약제학적 담체가 본 발명에 유용하다는 것을 인지할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 비정상적인 세포의 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 질환의 다수의 부류를 포함하도록 의도된다. 이 용어는 후기, 재발, 사전 및 사후 전이성 암을 비롯한 모든 병기 및 등급의 암을 포함한다. 약물 내성 및 다제 내성 암이 또한 포함된다. 본 발명의 방법에 따른 치료에 적합한 암은 위암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC)), 난소암, 유방암, 결장직장암, 신경계 암(예를 들어, 중추 신경계암), 부신암, 방광암, 혈액암(예를 들어, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 외투 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종(ALCL), B-세포 급성 림프모구성 백혈병, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 전골수구성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병), 골암, 자궁경부암, 식도암, 안암, 신장암, 두경부암, 간암, 근육암, 비강암, 췌장암, 인두암, 태반암, 전립선암, 피부암, 연조직 암, 악하선암, 갑상선암, 설암, 및 자궁암을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 조합물은 이 용어에 의해서 제외되지 않는다.
암과 관련하여, 용어 "병기(stage)"는 암의 정도의 분류를 지칭한다. 암의 병기를 결정하는 경우 고려되는 인자는 종양 크기, 근처 조직의 종양 침범 및 그 종양이 다른 부위로 전이되었는지의 여부를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 하나의 병기가 다른 병기로 분화하기 위한 구체적인 기준 및 파라미터는 암의 유형에 따라서 달라질 수 있다. 암 병기 결정은, 예를 들어, 예후를 결정하거나 가장 적절한 치료 선택(들)을 식별하는 것을 돕기 위해서 사용된다.
암 병기 결정 시스템의 하나의 비제한적인 예는 "TNM" 시스템이라고 지칭된다. TNM 시스템에서, "T"는 주요 종양의 크기 및 정도를 지칭하고, "N"은 암이 확산된 근처 림프절의 수를 지칭하고, "M"은 암이 전이되었는지의 여부를 지칭한다. "TX"는 주요 종양이 측정될 수 없음을 나타내고, "T0"은 주요 종양이 발견될 수 없음을 나타내고, "T1", "T2", "T3", 및 "T4"는 주요 종양의 크기 및 정도를 나타내고, 여기서 더 큰 수는 더 큰 종양 또는 근처 조직 내에서 성장한 종양에 상응한다. "NX"는 근처 림프절에서 암이 측정될 수 없음을 나타내고, "N0"는 근처 림프절에서 암이 존재하지 않음을 나타내고, "N1", "N2", "N3" 및 "N4"는 암이 확산된 림프절의 수 및 위치를 나타내고, 여기서 더 큰 수는 암을 함유하는 더 많은 수의 림프절에 상응한다. "MX"는 전이가 관찰될 수 없음을 나타내고, "M0"는 전이가 발생하지 않았음을 나타내고, "M1"은 암이 신체의 다른 부분으로 전이되었음을 나타낸다.
암 병기 결정 시스템의 또 다른 비제한적인 예로서, 암은 하기 5개의 병기를 갖는 것으로서 분류되거나 등급화된다: "병기 0", "병기 I", "병기 II", "병기III", 또는 "병기 IV". 병기 0은 비정상 세포가 존재하지만, 근처 조직으로 확산되지 않았음을 나타낸다. 이것은 또한 일반적으로 상피내 암종(carcinoma in situ: CIS)이라고 지칭된다. CIS는 암이 아니지만, 그 다음 암으로 발달할 수 있다. 병기 I, II 및 III은 암이 존재함을 나타낸다. 더 높은 수는 더 큰 종양 크기 또는 근처 조직으로 확산된 종양에 상응한다. 병기 IV는 암이 전이되었음을 나타낸다. 당업자는 상이한 암 병기 결정 시스템과 친숙할 것이고, 그것을 쉽게 적용하거나 해석할 수 있다.
용어 "화합물 1"은 Chk1의 저해제로서 작용하는, 5-((5-(4-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 지칭한다.
하기 구조식을 갖는 "AZD1775", "MK-1775" 및 "MK1775"라고도 알려진, 용어 "AZD-1775"는 2-알릴-1-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3(2H)-온을 지칭한다:
AZD-1775는 약 5.18 nM의 효소 IC50을 갖는, Wee1의 고도로 선택적인, ATP 경쟁적인 소분자 저해제이다. 시험관내에서, AZD-1775는 세포-기반 검정에서 약 80 nM의 EC50으로, Wee1 활성도를 저해하고, DNA 손상뿐만 아니라 G2 면역관문 탈출을 유도한다. AZD-1775는 p53-결핍 세포주에서, DNA 손상제, 예컨대, 젬시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴 및 토포테칸과 조합하여 사용되는 경우 세포독성도를 증가시킨다.
용어 "면역관문 키나제 1" 또는 "Chk1"은 인간에서 CHEK1 유전자에 의해서 암호화되는 "CHEK1"이라고도 공지된 세린/트레오닌 키나제를 지칭한다. Chk1은 DNA 손상 반응(DNA damage response, DDR) 및 세포 주기 면역관문 반응을 조정한다. Chk1 활성화는 세포 주기 면역관문 활성화, 세포 주기 정지, DNA 수선, 및 세포사를 초래한다. Chk1은 ATR에 의한 포스포릴화에 반응하여 활성화되는데, 이것은 UV-유도된 손상, DNA 복제 스트레스 및 가닥 간의 가교로부터 초래할 수 있는 단일 가닥 DNA의 검출에 의해서 촉발될 수 있다. 다른 단백질, 예컨대, 복제 단백질 A, 클라스핀, Tim-Tipin 복합체, Rad 17 및 DNA 토포아이소머라제 2-결합 단백질 1(TopBP1)이 Chk1 활성화에 관여된다. 또한, 단백질, 예컨대, 키나제 PKB/AKT, MAPKAPK 및 p90/RSK는 Chk1의 ART-비의존적 활성화에 관여된다.
Chk1의 1차 표적 중 하나는 포스파타제 Cdc25인데, 이것은 Chk1에 의해서 저해되어, 세포 주기의 주요 드라이버인, 사이클린 및 사이클린-의존적 키나제(Cdk) 활성도의 불활성화를 초래한다. 따라서, Chk1 저해는 사이클린 및 Cdk 활성도의 활성화, 및 궁극적으로 세포 주기를 통한 진행을 촉진시킨다.
인간 Chk1 mRNA 서열의 비제한적인 예는 젠뱅크(GenBank) 참조 번호 NM_001114121 → NP_001107593, NM_001114122 → NP_001107594, NM_001244846 → NP_001231775, NM_001274 → NP_001265, 및 NM_001330427 → NP_001317356 하에 제시되어 있다.
용어 "Chk1 저해제"는 Chk1 활성도를 저해 또는 제거하는 임의의 화합물(예를 들어, 약제학적으로 활성 화합물)을 지칭한다. Chk1 저해제는, 예를 들어, 1종 이상의 신호전달 분자, 단백질, 또는 다른 화합물에 의해서 Chk1 활성화의 감소 또는 제거를 초래할 수 있거나(예를 들어, Chk1 저해제는 ATR에 의한 포스포릴화에 반응하여 Chk1 활성화를 감소 또는 제거할 수 있음), 또는 모든 신호전달 분자, 단백질 또는 다른 화합물에 의한 Chk1 활성화의 감소 또는 제거를 초래할 수 있다. 이 용어는 또한 Chk1에 의한 1종 이상의 단백질 또는 세포 신호전달 성분의 활성화 또는 비활성화를 감소 또는 제거하는 화합물을 포함한다(예를 들어, Chk1 저해제는 Cdc25 포스파타제 활성도의 Chk1-의존적 저해를 감소 또는 제거할 수 있음). Chk1 저해제는 또한 Chk1 발현을 저해하는 화합물(예를 들어, Chk1 전사 또는 번역을 저해하는 화합물)을 포함한다.
용어 "Wee1"은 인간에서 WEE1 유전자에 의해서 암호화되는 핵 세린/트레오닌 키나제를 지칭한다. Wee1은 "Wee1 G2 면역관문 키나제" 및 "Wee1A 키나제"라고도 지칭된다. Wee1은 포스포릴화에 의해서 사이클린 및 Cdk 활성도를 저해함으로써 세포 주기 면역관문을 활성화시킨다. Wee1은 G2/M 면역관문, 세포 크기 면역관문 및 DNA 손상 면역관문의 조절에서 기능한다. 고등 진핵생물에서, Wee1은 포스포릴화 및 분해에 의해서 불활성화된다. SCF 단백질 복합체(E3 유비퀴틴 리가제)는 유비퀴틴화에 의해서 Wee1을 조절한다. 추가로, SCF에 의한 Wee1의 인식은 폴리오(Polio-)-유사 키나제 1(Plk1) 및 Cdc2에 의한 Wee1의 포스포릴화에 의해서 매개된다. Wee1은 또한 크루펠(Kruppel)-유사 인자 2(Klf2)에 의해서 음성적으로 조절된다. 인간 Wee1 mRNA 서열의 비제한적인 예는 젠뱅크 참조 번호 NM_003390 → NP_003381 하에 제시되어 있다.
용어 "Wee1 저해제"는 Wee1 활성도를 감소 또는 제거하는 임의의 화합물(예를 들어, 약제학적으로 활성 화합물)을 지칭한다. Wee1 저해제는, 예를 들어, 1종 이상의 신호전달 분자, 단백질, 또는 다른 화합물에 의한 Wee1 활성화의 감소 또는 제거를 초래할 수 있거나, 또는 모든 신호전달 분자, 단백질 또는 다른 화합물에 의한 Wee1 활성화의 감소 또는 제거를 초래할 수 있다. 이 용어는 또한 Wee1에 의한 1종 이상의 단백질 또는 세포 신호전달 성분의 활성화 또는 비활성화를 감소 또는 제거하는 화합물을 포함한다(예를 들어, Wee1 저해제는 사이클린의 Wee1-의존적인 불활성화 및 Cdk 활성도를 감소 또는 제거할 수 있음). Wee1 저해제는 또한 Wee1 발현을 저해하는 화합물(예를 들어, Wee1 전사 또는 번역을 저해하는 화합물)을 포함한다.
AZD-1775에 더하여, Wee1 저해제의 다른 예는 예를 들어, 미국 특허7,834,019; 7,935,708; 8,288,396; 8,436,004; 8,710,065; 8,716,297; 8,791,125; 8,796,289; 9,051,327; 9,181,239; 9,714,244; 9,718,821; 및 9,850,247; 미국 특허 출원 공개 US 2010/0113445 및 2016/0222459; 및 국제 특허 출원 공개 WO 2002/090360, 2015/019037, 2017/013436, 2017/216559, 2018/011569, 및 2018/011570에 기술되어 있다. 이들 특허 및 간행물은 참고로 본 명세서에 포함된다.
III. 실시형태의 설명
A. 암의 예방 및 치료 방법
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 암(예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 식도암, 위암, 외투 세포 림프종, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암, 두경부암, 간암, 췌장암, 전립선암, 또는 중추 신경계암)의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 면역관문 키나제 1(Chk1) 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법에 따른 암의 예방 또는 치료에 적합한 Chk1 저해제는 모든 목적을 위해서 전문이 참고로 포함된 PCT 출원 공개 WO 2015/120390에 개시되어 있다. 특정 실시형태에서, Chk1 저해제는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 Wee1 저해제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, Wee1 저해제는 피라졸로피리미딘 유도체, 피리도피리미딘, 4-(2-클로로페닐)-9-히드록시피롤로[3,4-c]카르바졸-1,3-(2H,6H)-디온("Wee1 저해제" 또는 "Chk1 저해제 V"(카스 번호 622855-37-2)라고도 공지됨), 6-부틸-4-(2-클로로페닐)-9-히드록시피롤로[3,4-c]카르바졸-1,3-(2H,6H)-디온("Wee1 저해제 II"(카스 번호 62285550-9)라고도 공지됨), 4-(2-페닐)-9-히드록시피롤로[3,4-c]카르바졸-1,3-(2H,6H)-디온("Wee1 저해제 III" 또는 "Chk1 저해제 IV"(카스 번호 1177150-89-8)라고도 공지됨), 항-Wee1 항체, 및 항-Wee1 작은 간섭 RNA(siRNA) 분자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 피리도피리미딘은 피리도[2,3-d] 피리미딘(PD0166285 또는 6-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]아닐리노]-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7-온라고도 공지됨)이다. 일부 실시형태에서, 피라졸로피리미딘 유도체는 AZD-1775이다. 일부 실시형태에서, 피라졸로피리미딘은 메틸 4-(4-((2-알릴-1-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진e-1-카르복실레이트(즉, CJM061)이다. 일부 실시형태에서, 피라졸로피리미딘은 상이한 카르바메이트 기(예를 들어, 에틸)를 갖는 유사한 화합물이다.
본 개시내용의 방법은 임의의 수의 암의 예방 또는 치료에 적합하다. 일부 실시형태에서, 예방 또는 치료되는 암의 유형은 위암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC)), 난소암, 유방암, 결장직장암, 두경부암, 신경계 암(예를 들어, 중추 신경계암), 부신암, 방광암, 혈액암(예를 들어, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 외투 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 전골수구성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병), 골암, 자궁경부암, 식도암, 안암, 신장암, 간암, 근육암, 비강암, 췌장암, 인두암, 태반암, 전립선암, 피부암, 연조직 암, 악하선암, 갑상선암, 설암 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 예방 또는 치료되는 암은 급성 골수성 백혈병, 위암, 식도암, 외투 세포 림프종, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암, 두경부암, 간암, 췌장암, 전립선암, 및 중추 신경계암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 전이성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 후기 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 약물 내성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 다제 내성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 후기, 전이성 또는 약물 내성이다. 일부 실시형태에서, 암은 외투 세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 외투 세포 림프종이고, 대상체는 t(11;14)(q13;q32)에서 염색체 전좌를 갖는다. 특정 실시형태에서, 암은 유방암 또는 전이성 유방암이다.
일부 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)의 치료적 유효량은 약 0.1 mg 내지 10 mg/대상체의 체중 kg(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 mg/대상체의 체중 kg)이다. 다른 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)의 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 100 mg/대상체의 체중 kg(예를 들어, 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg/대상체의 체중 kg)이다. 일부 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)의 치료적 유효량은 적어도 약 100 mg 내지 500 mg/대상체의 체중 kg(예를 들어, 적어도 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 또는 500 mg/대상체의 체중 kg)이다. 일부 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 50 mg/대상체의 체중 kg(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 mg/대상체의 체중 kg)이다. 일부 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)의 치료적 유효량은 약 7.5 mg/대상체의 체중 kg이다. 일부 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)의 치료적 유효량은 약 12.5 mg/대상체의 체중 kg이다. 일부 다른 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)의 치료적 유효량은 약 20 mg/대상체의 체중 kg이다. 다른 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)의 치료적 유효량은 약 25 mg/대상체의 체중 kg이다. 일부 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)의 치료적 유효량은 약 50 mg/대상체의 체중 kg이다.
일부 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)의 용량은 약 1 mg 내지 100 mg(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg)의 Chk1 저해제를 포함한다. 다른 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)의 용량은 약 100 mg 내지 1,000 mg(예를 들어, 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 1,000 mg)의 Chk1 저해제를 포함한다.
일부 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)의 용량은 적어도 약 1,000 mg 내지 10,000 mg(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 또는 그 초과 mg)의 Chk1 저해제이다.
일부 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)의 용량은 Chk1 저해제의 치료적 유효량을 함유한다. 다른 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)의 용량은 Wee1 저해제 없이 투여되는 경우 Chk1 저해제의 치료적 유효량보다 더 적게 함유한다.
일부 실시형태에서, Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)의 치료적 유효량은 약 0.1 mg 내지 10 mg/대상체의 체중 kg(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 mg/대상체의 체중 kg)이다. 다른 실시형태에서, Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)의 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 100 mg/대상체의 체중 kg(예를 들어, 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg/대상체의 체중 kg)이다. 일부 실시형태에서, Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775, 그것은 바람직하게는 최대 60 mg/kg 1일 2회 또는 120 mg/kg임)의 치료적 유효량은 적어도 약 100 mg 내지 500 mg/대상체의 체중 kg(예를 들어, 적어도 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 또는 그 초과 mg/대상체의 체중 kg)이다. 일부 실시형태에서, Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)의 치료적 유효량은 약 4 mg/대상체의 체중 kg이다. 일부 실시형태에서, Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)의 치료적 유효량은 약 15 mg/대상체의 체중 kg이다. 일부 다른 실시형태에서, Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)의 치료적 유효량은 약 30 mg/대상체의 체중 kg이다.
일부 실시형태에서, Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)의 용량은 약 1 mg 내지 100 mg(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg)의 Wee1 저해제를 포함한다. 다른 실시형태에서, Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)의 용량은 약 100 mg 내지 1,000 mg(예를 들어, 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 1,000 mg)의 Wee1 저해제를 포함한다.
특정 실시형태에서, Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)의 용량은 약 100 mg 내지 400 mg(예를 들어, 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg)의 Wee1 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, Wee1 저해제의 용량은 약 225 mg의 Wee1 저해제를 포함한다.
일부 실시형태에서, Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)의 용량은 적어도 약 1,000 mg 내지 10,000 mg(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 또는 그 초과 mg)의 Wee1 저해제이다.
일부 실시형태에서, Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)의 용량은 Wee1 저해제의 치료적 유효량을 함유한다. 다른 실시형태에서, Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)의 용량은 Wee1 저해제가 Chk1 저해제 없이 투여되는 경우 Wee1 저해제의 치료적 유효량보다 더 적게 함유한다.
일부 실시형태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 제3 DNA-손상제를 투여하여 Chk1 저해제 및 Wee1 저해제의 효능을 증가시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, DNA-손상제는 대사길항물질(예를 들어, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 젬시타빈 또는 페메트렉세드), 토포아이소머라제 독소 또는 저해제(예를 들어, 캄포테신 또는 에토포시드), 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 테모졸로미드 또는 S23906), 또는 가교 약물(예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 또는 미토마이신 C)이다.
일부 실시형태에서, DNA-손상제의 치료적 유효량은 약 0.1 mg 내지 10 mg/대상체의 체중 kg(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 mg/대상체의 체중 kg)이다. 다른 실시형태에서, DNA-손상제의 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 100 mg/대상체의 체중 kg(예를 들어, 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg/대상체의 체중 kg)이다. 일부 실시형태에서, DNA-손상제의 치료적 유효량은 적어도 약 100 mg 내지 500 mg/대상체의 체중 kg(예를 들어, 적어도 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 또는 그 초과 mg/대상체의 체중 kg)이다.
일부 실시형태에서, DNA-손상제의 용량은 Wee1 저해제의 약 1 mg 내지 100 mg(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg)을 차지한다. 다른 실시형태에서, DNA-손상제의 용량은 약 100 mg 내지 1,000 mg(예를 들어, 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 1,000 mg)의 DNA-손상제를 포함한다.
특정 실시형태에서, DNA-손상제의 용량은 약 100 mg 내지 400 mg(예를 들어, 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg)의 제3 DNA-손상제를 포함한다.
일부 실시형태에서, DNA-손상제의 용량은 적어도 약 1,000 mg 내지 10,000 mg(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 이상 mg)의 Wee1 저해제이다.
일부 실시형태에서, DNA-손상제의 용량은 DNA-손상제의 치료적 유효량을 함유한다. 다른 실시형태에서, DNA-손상제의 용량은 DNA-손상제가 Chk1 저해제 및 Wee1 저해제 없이 투여되는 경우 DNA-손상제의 치료적 유효량보다 더 적게 함유한다.
예를 들어, 동물 연구(예를 들어, 설치류 및 원숭이)로부터 획득된 데이터를 사용하여 인간에서의 사용을 위한 투여량 범위를 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없이 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 투여 경로에 따라서 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 임의의 조성물(예를 들어, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물을 포함함)의 경우, 치료적 유효 용량은 먼저 세포 배양 검정으로부터 예측될 수 있다. 용량은 세포 배양물에서 결정되는 바와 같은 IC50(증상의 최대 저해의 절반을 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해서 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보를 사용하여 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정할 수 있다. 혈장에서의 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해서 측정될 수 있다.
조성물(예를 들어, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물을 포함함)의 적절한 용량은 달성되는 목적하는 효과와 관련하여 조성물의 효력에 좌우된다고 추가로 이해된다. 이러한 조성물 중 1종 이상이 포유동물에게 투여될 경우, 의사, 수의사 또는 연구원은 예를 들어, 먼저 비교적 낮은 용량을 처방할 수 있고, 그 다음 적절한 반응이 획득될 때까지 용량을 증가시킬 수 있다. 또한, 임의의 특정 포유동물 대상체에 대한 특정 용량 수준이 사용되는 특정 조성물의 활성도; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 분비 속도 및 모드; 임의의 약물 조합물의 효과; 및 조절될 발현 또는 활성도 정도를 비롯한 광범위한 인자에 좌우될 것이라는 것이 이해될 것이다.
특정 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)와 Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)의 조합물이 대상체에게 투여된다. Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1) 및 Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)는 대상체에게 공동 투여되고, Chk1 저해제 및 Wee1 저해제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, DNA-손상제가 또한 대상체에 투여된다. DNA-손상제가 대상체에게 공동 투여되는 경우, Chk1 저해제 및 Wee1 저해제는 마찬가지로 DNA-손상제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1) 및 Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775) 둘 모두는 동시에 투여된다. 다른 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1) 및 Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)는 동시에 투여되지 않지만, 일 단위로 동일한 횟수로 또는 주 단위로 동일한 횟수로 또는 개월 단위로 동일한 횟수로 투여된다(예를 들어, 둘 모두는 1일 1회, 1일 2회, 1주 1회, 1주 2회 등으로 투여된다). 일부 다른 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1) 및 Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)는 상이한 투여 스케줄로 제공된다. 비제한적인 예로서, Chk1 저해제는 1일 1회 투여되고, Wee1 저해제는 1일 2회 투여되거나, 또는 그 역이 가능하다. 또 다른 비제한적인 예로서, Chk1 저해제는 1일 1회 투여되고, Wee1 저해제는 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 초과 일마다 1회 투여되거나, 또는 그 역이 가능하다. 당업자는 또한 질환 또는 악성 병태의 중증도, 이전 치료, 대상체의 일반적인 건강 또는 연령 및 존재하는 다른 질환을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 특정 인자가 대상체를 효과적으로 치료하는 데 필요한 투여량 및 시기에 영향을 줄 수 있음을 인식할 것이다. 더욱이, 치료적 유효량의 조성물(예를 들어,Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물을 포함함)로 대상체를 치료하는 것은 단일 치료를 포함할 수 있거나, 또는 바람직하게는 일련의 치료를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라서 투여되는 조성물(예를 들어, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물을 포함함)의 최적의 투여량, 독성 및 치료 효능은 투여되는 조성물의 상대적인 효력에 따라서 달라질 수 있고, 예를 들어, LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)을 결정함으로써, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해서 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 간의 용량비는 치료 지수이고, 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 작용제가 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 작용제가 사용될 수 있지만, 정상 세포에 대한 잠재적인 손상을 최소화하여 부작용을 감소시키기 위해서 그러한 작용제를 영향을 받은 조직의 부위에 표적화하는 전달 시스템을 설계하려는 주의가 요구된다.
최적의 투여 스케줄은 대상체의 신체 내의 활성 성분 축적을 측정함으로써 계산될 수 있다. 일반적으로, 투여량은 약 1 ng 내지 약 1,000 mg/ 체중 kg이고, 일 단위, 주 단위, 개월 단위 또는 년 단위로 1회 이상으로 제공될 수 있다. 당업자는 최적의 투여량, 투여 방법 및 반복 비를 용이하게 결정할 수 있다. 당업자는 관련 기술 분야에 공지된 확립된 프로토콜 및 본 명세서의 개시 내용에 따라서 인간에 대한 Chk1 저해제 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물을 투여하기 위한 최적의 투여를 결정할 수 있을 것이다.
Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1) 및 Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)가 동시에 투여되든 순차적으로 투여되는 간에, Chk1 저해제 및 Wee1 저해제의 용량은 본 명세서에 기술된 임의의 용량일 수 있다. 일부 실시형태에서, Chk1 저해제 및 Wee1 저해제의 용량은 치료적 유효량이다. 다른 실시형태에서, Chk1 저해제의 용량은 치료적 유효량이고, Wee1 저해제의 용량은 치료적 유효량보다 작다(즉, 치료적 유효량이 대상체에게 전달되도록 하기 위해서 Wee1 저해제의 1회 이상의 후속 용량이 투여됨). 일부 다른 실시형태에서, Wee1 저해제의 용량은 치료적 유효량이고, Chk1 저해제의 용량은 치료적 유효량보다 작다(즉, 치료적 유효량이 대상체에게 전달되도록 하기 위해서 Chk1 저해제의 1회 이상의 후속 용량이 투여됨). 일부 실시형태에서, 화합물 1의 용량은 약 7.5 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 또는 50 mg/대상체의 체중 kg이고, AZD-1775의 용량은 약 15 mg 또는 30 mg/대상체의 체중 kg이다.
Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1) 및 Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)가 대상체에게 동시에 공동 투여되는 경우, Chk1 저해제 및 Wee1 저해제는 동일한 경로에 의해서 또는 상이한 경로에 의해서 투여될 수 있다. 비제한적인 예로서, Chk1 저해제 및 Wee1 저해제는 경구로 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, Chk1 저해제는 경구로 투여될 수 있고, Wee1 저해제는 또 다른 경로(예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 종양내로, 또는 복강내)에 의해서 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, Wee1 저해제는 경구로 투여될 수 있고, Chk1 저해제는 또 다른 경로(예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 종양내로, 또는 복강내)에 의해서 동시에 투여될 수 있다.
순차적인 공동 투여의 경우, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)는 Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775) 이전에 투여될 수 있고, 그 역이 가능하다. 일부 실시형태에서, Chk1 저해제 및 Wee1 저해제는 동일한 경로에 의해서 투여되지만, Chk1 저해제 및 Wee1 저해제의 투여는 일부 시간 양에 의해서 분리된다. 다른 실시형태에서, Chk1 저해제 및 Wee1 저해제는 상이한 경로에 의해서 투여되고, Chk1 저해제 및 Wee1 저해제의 투여는 일부 시간 양에 의해서 분리된다. 비제한적인 예로서, Chk1 저해제는 경구로 투여되고, Wee1 저해제는 그 다음 일부 시간 이후에 경구로 투여되거나, 또는 그 역이 가능하다. 또 다른 비제한적인 예로서, Chk1 저해제는 경구로 투여되고, Wee1 저해제는 그 다음 일부 시간 이후에 또 다른 경로(예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 종양내로, 또는 복강내)에 의해서 투여되거나, 또는 그 역이 가능하다.
순차적인 공동 투여의 경우, 당업자는 Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)이 투여와 Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)의 투여 사이에 적절한 시간의 양을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 일부 실시형태에서, Chk1 저해제의 투여 및 Wee1 저해제의 투여는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60분 또는 그 초과에 의해서 분리된다. 다른 실시형태에서, Chk1 저해제의 투여 및 Wee1 저해제의 투여는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24시간 또는 그 초과에 의해서 분리된다. 일부 다른 실시형태에서, Chk1 저해제 및 Wee1 저해제의 투여는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 그 초과에 의해서 분리된다. 추가의 다른 실시형태에서, Chk1 저해제의 투여 및 Wee1 저해제의 투여는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주 또는 그 초과에 의해서 분리된다. 일부 실시형태에서, Chk1 저해제의 투여 및 Wee1 저해제의 투여는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24개월 또는 그 초과에 의해서 분리된다.
일부 실시형태에서, Chk1 저해제, Wee1 저해제, 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물은 1일당 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 초과의 횟수로 투여된다. 다른 실시형태에서, Chk1 저해제, Wee1 저해제, 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물은 1주당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 그 초과의 횟수로 투여된다. 일부 다른 실시형태에서, Chk1 저해제, Wee1 저해제, 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물은 1개월당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 그 초과의 횟수로 투여된다.
일부 실시형태에서, Chk1 저해제, Wee1 저해제, 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일 또는 그 초과마다 투여된다. 다른 실시형태에서, Chk1 저해제, Wee1 저해제, 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물은 약 1, 2, 3, 4주 또는 그 초과마다 투여된다. 일부 다른 실시형태에서, Chk1 저해제, Wee1 저해제, 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 8, 10, 11, 12개월 또는 그 초과마다 투여된다.
성공적인 치료 이후에, 암(예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 식도암, 위암, 외투 세포 림프종, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암, 두경부암, 간암, 췌장암, 전립선암, 또는 중추 신경계암)의 재발을 예방하기 위해서 대상체에게 유지 요법을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
유효량의 결정은 특히 본 명세서에 제공된 상세한 개시내용에 비추어, 당업자의 능력에 적절하게 포함된다. 일반적으로, 조성물(예를 들어, Chk1 저해제, Wee1 저해제, 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물을 포함함)의 효능량 또는 유효량은 조성물의 낮은 용량 또는 적은 양을 먼저 투여하고, 그 다음 투여된 용량 또는 투여량을, 치료되는 대상체에서 독성 부작용이 최소한이거나 전혀 없이 바람직한 효과가 관찰될 때까지, 증분식으로 증가시킴으로써 결정된다.
조성물(예를 들어, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물을 포함함)의 단회 또는 다회 투여는 환자에게 필요하고 용인되는 바와 같은 투여량 및 빈도에 따라서 투여된다. 임의의 사례에서, 조성물은 환자를 효과적으로 치료하기에 충분한 양의 조성물을 제공해야 한다. 일반적으로, 용량은 환자를 효과적으로 치료하기에 충분한 양의 조성물을 제공해야 한다. 일반적으로, 용량은 환자에게 허용 가능하지 않는 독성을 생성시키지 않으면서 질환을 예방 또는 치료하고, 그 증상 또는 징후를 개선시키기에 충분하다.
일부 실시형태에서, 대상체의 치료는 암(예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 식도암, 위암, 외투 세포 림프종, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암, 두경부암, 간암, 췌장암, 전립선암, 또는 중추 신경계암) 세포 성장을 저해하거나, 암 세포 증식을 저해하거나, 암 세포 이동을 저해하거나, 암 세포 침입을 저해하거나, 암의 하나 이상의 징후 또는 증상을 감소 또는 제거하거나, 암 종양의 크기(예를 들어, 체적)을 감소시키거나, 암 종양의 수를 감소시키거나, 암 세포의 수를 감소시키거나, 암 세포 괴사, 피롭토시스(pyroptosis), 온코시스(oncosis), 아포토시스, 자가포식 또는 다른 세포사를 유도하거나, 대상체의 생존 기간을 증가시키거나, 또는 또 다른 약물 또는 요법의 치료 효과를 향상시키는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 암을 갖지 않는다.
B. 약제학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 Chk1 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, Chk1 저해제는 PCT 출원 공개 WO 2015/120390에 개시된 것이다. 일부 실시형태에서, Chk1 저해제는 화합물 1이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 Wee1 저해제를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, Wee1 저해제는 피라졸로피리미딘 유도체, 피리도피리미딘, 4-(2-클로로페닐)-9-히드록시피롤로[3,4-c]카르바졸-1,3-(2H,6H)-디온, 6-부틸-4-(2-클로로페닐)-9-히드록시피롤로[3,4-c]카르바졸-1,3-(2H,6H)-디온, 4-(2-페닐)-9-히드록시피롤로[3,4-c]카르바졸-1,3-(2H,6H)-디온, 항-Wee1 항체, 및 항-Wee1 작은 간섭 RNA(siRNA) 분자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 피리도피리미딘은 피리도 [2,3-d] 피리미딘이다. 특정 실시형태에서, 피라졸로피리미딘 유도체는 AZD-1775이다.
일부 실시형태에서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1)는 약 0.1 nM 내지 10 nM(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 nM)의 농도로 존재한다. 다른 실시형태에서, Chk1 저해제는약 10 nM 내지 100 nM(예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 nM)의 농도로 존재한다. 일부 다른 실시형태에서, Chk1 저해제는 약 100 nM 내지 1,000 nM(예를 들어, 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1,000 nM)의 농도로 존재한다. 추가의 다른 실시형태에서, Chk1 저해제는 적어도 약 1,000 nM 내지 10,000 nM(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000nM 또는 그 초과)의 농도로 존재한다.
일부 실시형태에서, Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775)는 약 0.1 nM 내지 10 nM(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 nM)의 농도로 존재한다. 다른 실시형태에서, Wee1 저해제는 약 10 nM 내지 100 nM(예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 nM)의 농도로 존재한다. 일부 다른 실시형태에서, Wee1 저해제는 약 100 nM 내지 1,000 nM(예를 들어, 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1,000 nM)의 농도로 존재한다. 추가의 다른 실시형태에서, Wee1 저해제는 적어도 약 1,000 nM 내지 10,000 nM(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000nM, 또는 그 초과)의 농도로 존재한다.
일부 실시형태에서, DNA-손상제는 약 0.1 nM 내지 10 nM(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 nM)의 농도로 존재한다. 다른 실시형태에서, DNA-손상제는 약 10 nM 내지 100 nM(예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 nM)의 농도로 존재한다. 일부 다른 실시형태에서, DNA-손상제는 약 100 nM 내지 1,000 nM(예를 들어, 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1,000 nM)의 농도로 존재한다. 추가의 다른 실시형태에서, DNA-손상제는 적어도 약 1,000 nM 내지 10,000 nM(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 nM 또는 그 초과)의 농도로 존재한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 표준 약제학적 담체, 완충제 및 부형제, 예컨대, 인산염 완충 염수 용액, 물 및 에멀젼(예컨대, 유/수 또는 수/유 에멀젼), 및 각종 유형의 습윤제 또는 아주반트 중 임의의 것을 포함한다. 적합한 약제학적 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, 19th ed. 1995)]에 기술되어 있다. 바람직한 약제학적 담체는 활성제의 의도된 투여 모드에 좌우된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 선택적으로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다.
조성물(예를 들어, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물)은 종래의 약제학적 컴파운딩 기술에 따라서 적합한 약제학적 담체 또는 부형제와의 친밀한 혼합물 중에서 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 투여에 바람직한 제제의 형태에 적합한 임의의 담체 또는 부형제가 본 명세서에 개시된 화합물과 함께 사용하기 위해서 고려된다.
약제학적 조성물은 경구, 국소, 비경구, 폐, 비강 또는 직장 투여에 적합한 것을 포함한다. 임의의 주어진 사례에서 가장 적합한 투여 경로는 암 병태의 특성 미 중증도 및 또한 선택적으로 암의 병기에 부분적으로 좌우될 것이다.
다른 약제학적 조성물은 전신(예를 들어, 장관 또는 비경구) 투여에 적합한 것을 포함한다. 전신 투여는 경구, 직장, 설하 또는 입술 하 투여를 포함한다. 비경구 투여는 예를 들어, 정맥내, 근육내, 소동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내, 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 경로는 리포솜 제형의 사용, 정맥내 주입, 경피 패치 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 종양내로 투여될 수 있다.
폐 투여를 위한 조성물은 본 명세서에 기술된 화합물(예를 들어, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물), 또는 이의 염의 분말, 및 적합한 담체 또는 윤활제의 분말로 이루어진 건조 분말 조성물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 폐 투여를 위한 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 건조 분말 흡입기 장치로부터 흡입될 수 있다.
전신 투여를 위한 조성물은 본 명세서에 제시된 바와 같은 조성물(예를 들어, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물) 및 적합한 담체 또는 부형제의 분말로 이루어진 건조 분말 조성물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 전신 투여를 위한 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 시럽, 용액 및 현탁제로 표현될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 조성물(예를 들어, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물)은 약제학적 계면활성제를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 동결보호제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 동결보호제는 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 소듐 글루타메이트, PVP, HPβCD, CD, 글리세롤, 말토스, 만니톨 및 사카로스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에서 사용하기 위한 약제학적 조성물 또는 의약은 1종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 표준 기술에 의해서 제형화될 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 본 명세서 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., University of the Sciences in Philadelphia, Lippencott Williams & Wilkins (2005)]에 기술되어 있다.
조성물(예를 들어, Chk1 저해제, 예컨대, 화합물 1; Wee1 저해제, 예컨대, AZD-1775; 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물)의 제어 방출형 비경구 제형은 이식물, 오일성 주사 또는 미립자 시스템으로서 제조될 수 있다. 전달 시스템의 광범위한 검토에 대해서는 문헌[Banga, A.J., THERAPEUTIC PEPTIDES AND PROTEINS: FORMULATION, PROCESSING, AND DELIVERY SYSTEMS, Technomic Publishing Company, Inc., Lancaster, PA, (1995)]를 참고하기 바라며, 이것은 본 명세서에 참고로 포함된다. 미립자 시스템은 마이크로구체, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 나노구체 및 나노입자를 포함한다.
중합체가 본 발명의 조성물의 이온-제어 방출을 위해서 사용될 수 있다. 제어된 약물 전달에서 사용하기 위한 다양한 분해 가능한 및 분해 가능하지 않은 중합체 매트릭스는 문헌에 공지되어 있다(Langer R., Accounts Chem. Res., 26:537-542 (1993)). 예를 들어, 블록 공중합체인 폴록사머(polaxamer) 407은 저온에서 점성이지만 이동성 액체로서 존재하지만, 체온에서 반고체 겔을 형성한다. 그것은 재조합 인터류킨 2 및 우레아제의 제형 및 지속적인 전달을 위한 효과적인 비히클인 것으로 밝혀져 있다(Johnston et al., Pharm. Res., 9:425-434 (1992); 및 Pec et al., J. Parent. Sci. Tech., 44(2):58 65 (1990)). 대안적으로, 히드록시아파타이트는 단백질의 제어된 방출을 위한 마이크로담체로서 사용되어 왔다(Ijntema et al., Int. J. Pharm., 112:215-224 (1994)). 추가의 또 다른 양태에서, 제어된 방출뿐만 아니라 지질-캡슐화된 약물의 약물 표적화를 위해서 리포솜이 사용된다(Betageri et al., LIPOSOME DRUG DELIVERY SYSTEMS, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster, PA (1993)). 치료 단백질의 제어된 전달을 위한 다수의 추가 시스템이 공지되어 있다(예를 들어, 각각 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 5,055,303, 5,188,837, 4,235,871, 4,501,728, 4,837,028 4,957,735 및 5,019,369, 5,055,303; 5,514,670; 5,413,797; 5,268,164; 5,004,697; 4,902,505; 5,506,206, 5,271,961; 5,254,342 및 5,534,496 참고).
Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1), Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775), 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물의 경구 투여의 경우, 약제학적 조성물 또는 의약은 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 종래의 수단에 의해서 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 본 발명은 (a) 희석제 또는 충전제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스), 글리신, 펙틴, 폴리아크릴레이트 또는 인산수소칼슘, 황산칼슘, (b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘염, 금속 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 수소화된 식물유, 옥수수 전분, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한 (c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스; 필요에 따라, (d) 붕해제, 예를 들어, 전분(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분), 글리콜레이트, 아가, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; (e) 습윤제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트, 또는 (f) 흡수제, 착색제, 향신료 및 감미료와 함께, Chk1 저해제, Wee1 저해제, 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물 또는 이들 약물의 건조된 고체 분말을 포함하는 정제 및 젤라틴 켑슐을 제공한다.
정제는 관련 기술 분야에 공지된 방법에 따라서 막 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁제의 형태를 가질 수 있거나, 또는 이것은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위한 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어, 현탁제, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체, 또는 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들어, 레시틴 또는 아카시아; 비수성 비히클, 예를 들어, 아몬드유, 오일성 에스테르, 에틸 알코올, 또는 분별된 식물유; 및 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산을 사용하여 종래의 수단에 의해서 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 경우 완충 염, 착향제, 착색제 또는 감미제를 함유할 수 있다. 필요에 따라서, 경구 투여를 위한 제제는 활성 화합물(들)의 제어된 방출을 제공하도록 적합하게 제형화될 수 있다.
Chk1 저해제, Wee1 저해제, 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물의 국소 투여를 위한 전형적인 제형은 크림, 연고, 스프레이, 로션 및 패치를 포함한다. 그러나, 약제학적 조성물은 주사기 또는 다른 장치를 사용한 임의의 투여 유형, 예를 들어, 피내, 피하, 정맥내, 근육내, 비강내, 뇌내, 기관내, 동맥내, 복강내, 방광내, 흉막내, 관상동맥내 또는 종양내 주사를 위해서 제형화될 수 있다. 흡입(예를 들어, 에어로졸)에 의한 투여 또는 경구 또는 직장 투여를 위한 제형이 또한 고려된다.
경피 응용에 적합한 제형은 선택적으로 담체와 함께, 유효량의 본 명세서에 기술된 1종 이상의 화합물을 포함한다. 바람직한 담체는 숙주의 피부를 통해서 통과하는 것을 돕기 위해서 흡수 가능한 약리학적으로 허용 가능한 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 배킹(backing) 부재, 선택적으로 담체와 함께 화합물을 함유하는 용기, 선택적으로 장기간에 걸쳐서 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽 및 피부에 장치를 고정시키기 위한 수단을 포함하는 붕대의 형태로 존재한다. 매트릭스 경피 제형이 또한 사용될 수 있다.
본 명세서에 제시된 조성물 및 제형(예를 들어, Chk1 저해제, Wee1 저해제, 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물을 포함함)은 주사에 의한, 예를 들어, 볼러스 주사 또는 연속식 주입에 의한 비경구 투여를 위해서 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 첨가된 보존제와 함께, 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다회 용량 용기 내에 존재할 수 있다. 주사 가능한 조성물은 바람직하게는 수성 등장 용액 또는 현탁액이고, 좌약은 바람직하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 조성물은 멸균될 수 있거나 또는 아주반트, 예컨대, 보존제, 안정화제, 습윤 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 또는 완충제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분(들)은 사용 이전에, 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균성 발열원 무함유 수로의 구성을 위한 분말 형태로 존재할 수 있다. 또한, 이것은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 각각 종래의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라서 제조된다.
흡입에 의한 투여의 경우, 조성물(예를 들어, Chk1 저해제, Wee1 저해제, 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물을 포함함)은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압팩 또는 네블라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제시의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위해서 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 인서플레이터(insufflator)에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물(들) 및 적합한 분말 베이스, 예를 들어, 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
조성물(예를 들어, Chk1 저해제, Wee1 저해제, 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물을 포함함)은 또한 예를 들어, 종래의 좌약 베이스, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는, 직장 조성물, 예를 들어, 좌약 또는 정체 관장(retention enemas)으로 제형화될 수 있다.
추가로, 활성 성분(들)은 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내)에 의해서 또는 근육내 주사에 의해서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 1종 이상의 본 명세서에 기술된 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 약간 가용성의 유도체로서, 예를 들어, 약간 가용성의 염으로서 제형화될 수 있다.
C. 키트
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 예방 또는 치료하기 위한 키트를 제공하며, 이 키트는 본 발명의 약제학적 조성물(예를 들어, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1 또는 본 명세서에 기술된 또 다른 Chk1 저해제), 본 명세서에 기술된 바와 같은 Wee1 저해제를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 Chk1 저해제 및 Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775 또는 본 명세서에 기술된 또 다른 Wee1 저해제를 포함하는 약제학적 조성물)을 포함한다.
키트는 임의의 수의 암의 예방 또는 치료에 적합하다. 일부 실시형태에서, 예방 또는 치료되는 암의 유형은 위암, 두경부암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC)), 난소암, 유방암, 결장직장암, 신경계 암(예를 들어, 중추 신경계암), 부신암, 방광암, 혈액암(예를 들어, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 외투 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 전골수구성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병), 골암, 자궁경부암, 식도암, 안암, 신장암, 간암, 근육암, 비강암, 췌장암, 인두암, 태반암, 전립선암, 피부암, 연조직암, 악하선암, 갑상선암, 설암 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 예방 또는 치료되는 암은 급성 골수성 백혈병, 식도암, 위암, 외투 세포 림프종, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암, 두경부암, 간암, 췌장암, 전립선암 및 중추 신경계암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 전이성 암이다. 다른 실시형태에서, 암은 후기 암이다. 일부 다른 실시형태에서, 암은 약물 내성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 다제 내성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 후기, 전이성, 또는 약물 내성이다. 일부 실시형태에서, 암은 외투 세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 외투 세포 림프종이고, 대상체는 t(11;14)(q13;q32)에서 염색체 전좌를 갖는다. 특정 실시형태에서, 암은 유방암 또는 전이성 유방암이다.
방법의 실행을 용이하게 하기 위해서 본 발명의 다양한 방법을 수행하기 위한 물질 및 시약이 키트에 제공될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "키트"는 공정, 검정, 분석 또는 조작을 용이하게 하는 물품의 조합물을 포함한다. 특히, 본 발명의 키트는 예를 들어, 진단학, 예후학, 요법 등을 비롯한, 광범위한 응용에서 사용된다.
키트는 화학 시약뿐만 아니라 다른 성분을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 키트는 비제한적으로 키트 사용자에 대한 지시서, Chk1 저해제(예를 들어, 화합물 1), Wee1 저해제(예를 들어, AZD-1775), 또는 이의 약제학적 조성물 또는 Chk1 저해제와 Wee1 저해제의 조합물 또는 이의 약제학적 조성물의 투여를 위한 장치 및 시약, 샘플 튜브, 홀더, 트레이, 랙, 디쉬, 플레이트, 용액, 완충제 또는 다른 화학 시약을 포함한다. 본 발명의 키트는 또한 편리한 저장 및 안전한 수송을 위해서 예를 들어, 뚜껑이 있는 상자 내에 포장될 수 있다.
IV.
실시예
본 발명은 구체적인 실시예에 의해서 보다 상세하게 기술될 것이다. 하기 실시예는 단지 예시의 목적을 위해서 제공되며, 본 발명을 어떠한 방식으로 제한하고자 함이 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변화 또는 개질될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인식할 것이다.
본 명세서에 제공된 실시예는 고형 및 혈액 종양-유래 세포주에서 경구의 생체적합성이고, 선택적인 소분자 Chk1 저해제 화합물 1을 강조한다. 화합물 1은 단백질 키나제의 패널에 대한 제한된 오프-타깃 활성도를 갖는 Chk1의 나노몰 미만의 효소 저해제이다. 시험관내에서 큰 세포주 패널에서 평가되는 경우, 화합물 1은 고형 및 혈액 종양-유래 세포주에서, 30 nM 내지 50 μM 초과의 범위의 IC50 값으로, 단일 작용제로서 넓은 효력 범위를 나타내었다.
위암, 비소세포 폐암 및 난소암을 비롯한, 몇몇 고형 종양 유형은, 시험관내에서 화합물 1에 대한 풍부한 민감도를 나타내었다. 화합물 1로의 민감성 세포주의 처리는, 포스포릴화된 히스톤 H2AX에 의해서 측정되는 경우, DNA 손상의 유도 및 세포사의 유도를 초래하였다. 화합물 1은 처리된 마우스에서 체중에 대한 최소한의 효과로 생체내에서 SK-MES-1 및 NCI-H727 NSCLC 종양 이종이식 모델에서 단일 작용제로서 활성이었다. 화합물 1의 효력있는 단일 작용제 활성도에 더하여, Wee1 저해제 AZD-1775와의 조합물은 다수의 고형 종양 세포주에서 시험관내에서 상당히 상승작용적이었고, 조합물은 NSCLC 종양 이종이식 모델에서 두 작용제 단독보다 더 효능이 있었다.
또한, 몇몇 혈액 종양 유형은 시험관내 및 생체내에서 화합물 1에 대한 풍부한 민감도를 나타내었다. 화합물 1은 Jeko-1 이종이식 모델에서 완전한 종양 퇴행을 비롯하여, 시험관내 및 생체내에서 외투 세포 림프종(MCL) 및 급성 골수성 백혈병(AML) 세포주에 대한 강력한 단일 작용제 활성도를 나타내었다. 추가로, 화합물 1은 AML-유래 세포주에서 강한 항-증식성 활성도 및 DNA 손상의 유도뿐만 아니라 MV-411 종양 이종이식 모델에서 단일 작용제 활성도를 나타내었다.
본 실시예에 제공된 실험 결과는, 화합물 1이 상당히 효력이 있고, 선택적인 Chk1 저해제임을 입증하였다. 특히, 화합물 1은 제한된 오프-타깃 키나제 활성도(즉, Chk2에 대한 것보다 Chk1에 대해서 1,000x 초과하게 선택적임)로, Chk1에 대해서 나노몰 미만의 효력을 나타내었다. 추가로, 화합물 1은 매력적인 약제학적 특성, 예컨대, 경구 생체이용률 및 낮은 유출비(다중 약물 내성 및 CNS 전이된 암의 유연한 투여 스케줄 및 치료를 허용함), 양호한 대사 안정성, CYP 저해 취약성의 부재, 우수한 hERG 저해 지수 및 낮은 심장독성 위험(시노몰거스 원숭이 안정성 약리학 연구 결과를 기초로 함)을 나타내었다. 또한, 화합물 1은, 다수의 종양 모델에서 단일 작용제로서 강력한 활성도를 나타내었을 뿐만 아니라, Wee1 저해제의 조합물에서 상승작용적 활성도가 관찰되었다. DNA 손상, 아포토시스, 및 종양 제어의 유도에서 상승작용적 효과가 관찰되었다. 이러한 데이터는, 화합물 1이 고형 종양 질환 및 혈액 종양 질환의 치료에 대한 임상적 유용성을 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 1: 신규한 경구 사용 가능한 면역관문 키나제 1 저해제인 화합물 1의 특성
화합물 1은 다수의 우수한 약물 특성을 나타내는 Chk1 저해제인데, 이들 중 일부를 도 2에 제시한다. 특히, 화합물 1은 Chk1에 대해서 나노몰 미만에서 효력을 나타내며, 제한된 오프-타깃 활성도를 갖는다. 또한, 화합물 1은 바람직한 흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME) 특성, 약동학 및 경구 생체이용률을 나타낸다. 7일 반복 용량 내약성(tolerability) 연구를 마우스, 래트 및 시노몰거스 원숭이에서 완결하였고, 시노몰거스 원숭이 GLP 심혈관 안정성 연구(보정된 QT (QTc) 간격, 좌심실압(LVP), 및 수축 종점 포함)에서 내약성이 발견되지 않았다. 화합물 1은 단일 작용제로서 활성이지만, 이것은 또한 화학치료제 및 Wee1 저해제와 조합하여 활성이다.
실시예 2: 화합물 1의 선택성 및 효력
화합물 1의 효소 선택성
화합물 1을 1 μM의 ATP 농도를 사용하여, 도 3A에 제시된 것을 비롯하여, 120 키나제의 패널에 대해서 스크리닝하였다. 모든 키나제는 80% 초과를 저해하였고, Chk2는 도 3b에 제시되어 있다. 각각의 키나제에 대해서 ATP Km에서 측정된, IC50 값을 도 3b에 Chk1에 대해서 나타낸다. 세포 IC50 값은 포스포르-에피토프-특이적 항체를 사용하여 관련 세포주에서 신호 변환 검정으로부터 유래되었다.
화합물 1의 효소 및 세포 효력
10 μM의 [γ- 33P]-ATP 및 Reaction Biology Corp.로부터 입수된 펩타이드 기질 KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR(서열번호 1) 20 μM을 사용하여 효소 검정을 수행하였다. 도 3c에서 인지될 수 있는 바와 같이, IC50은 0.124 nM이었다.
토끼 항-Chk1 세린 296 포스포르-에피토프 항체(Cell Signaling Technology Inc.로부터 입수됨)를 사용한 면역블로팅에 의해서 18시간 검정으로 HT-29 결장 암종 세포를 사용하여 세포 Chk1을 검정하였다. 이러한 검정의 결과를 도 3d에 나타낸다. IC50은 0.5109 nM이었다.
실시예 3:
시험관내
스크리닝
다양한 암 세포주에 대한 광범위한 스크리닝을 수행하여 단일 작용제로서의 화합물 1에 대한 민감도를 나타내는 종양 유형을 식별하였다. 232종의 암종 유래된 세포주의 패널을 화합물 1 또는 시스플라틴의 희석물을 사용하여 고처리량 증식 검정으로 스크리닝하였다. 세포주를 30 μM의 출발 농도를 사용하여 화합물 1 또는 시스플라틴의 연속 하프-로그(half-log) 희석물로 처리하여 9회 용량 수준을 달성하였고, CellTiter-Glo® 검정(Promega)을 사용하여 증식에 대해서 72시간 후에 검정하였다. 비선형 회귀 모델을 사용하여 용량-반응 데이터를 피팅함으로써 IC50(EC50) 값을 계산하였다.
도 4는 화합물 1이 다양한 조직학적 기원으로부터 유래된 암종 세포주에서 성장을 저해하는 데 효과적이었음을 나타낸다. 추가로, 화합물 1을 시스플라틴과 비교하는 경우 고유한 활성도 패턴이 관찰되었다. 화합물 1에 특히 민감성인 종양 유형은 식도암, 위암, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암 및 백혈병을 나타내었다.
실시예 4: NSCLC 이종이식 모델에서의
생체내
스크리닝
화합물 1의 생체내 효능을 평가하기 위해서, 2종의 상이한 NSCLC 이종이식 모델을 사용하였다. SK-MES-1 또는 NCI-H727 종양 세포를 흉선이 없는 마우스의 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양이 약 200 mm3의 체적에 도달했을 때, 마우스를 연구군(n = 군당 10마리)으로 무작위화하였다. 마우스를 1일 1회의 12.5, 25, 또는 50 mg/kg의 용량으로 화합물 1로 경구 위관 영양법에 의해서 처리하였다. 동물에게 비히클 단독을 투여한 음성 대조군을 또한 포함시켰다.
SK-MES-1 종양에 대한 효과를 도 5A 및 도 5C에 나타내고, NCI-H727 종양에 대한 효과를 도 5B 및 도 5D에 나타낸다. 도 5A 내지 도 5D에서 인지되는 바와 같이, 화합물 1은 용량-의존적 방식으로 이종이식 모델 모두에서 종양 성장을 저해하였다.
실시예 5: Wee1 저해제와 조합된 화합물 1의 세포 스크리닝 및 특징규명
단일 작용제로서의 화합물 1의 효능을 조사한 것에 더하여, 화합물 1을 Wee1 저해제 AZD-1775와 조합하여 시험하였다. SK-MES-1 및 NCI-H727 종양 세포를 화합물 1 또는 Wee-1 저해제 AZD-1775 단독 및 조합물 둘 모두의 적정물로 처리하였다. 세포 증식을 CellTiter-Glo® 검정(Promega)을 사용하여 약물 첨가 72시간 후에 측정하였다. 도 6a 내지 도 6c에서 인지될 수 있는 바와 같이, 화합물 1과 AZD-1775의 조합물은 상승작용적 효과를 나타내었다. 추가로, 약물이 단일 작용제로서 시험되는 경우 활성도의 고유한 패턴이 관찰되었다.
도 6a는 화합물 1과 AZD-1775의 다양한 조합물을 사용하여 수행되어 SK-MES NSCLC 암 세포를 저해한 세포 생존율 검정의 결과를 도시한다. 세포 생존율은 용량-의존적 방식으로 저해되었다. 유사하게, 화합물 1과 AZD-1775의 다양한 조합물을 NCI-H727 NSCLC 세포에 대해서 시험한 경우, 생존율의 용량-의존적 저해가 관찰되었다(도 6B). 두 약물의 IC50 값을 다수의 세포주에서 시험하였고, 이의 비교를 도 6C에 나타낸다.
실시예 6: Wee1 저해제와 조합된 화합물 1의
생체내
활성도
NCI-H727 NSCLC 종양 이종이식 모델을 사용하여, 화합물 1(25 mg/kg, 1일 1회) 및 AZD-11775(30 mg/kg, 1일 1회), 단독 및 조합물 둘 모두를 종양 크기를 저해하는 능력에 대해서 시험하였다(도 7A 및 7B). NCI-H727 종양 세포를 흉선이 없는 마우스의 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양이 약 200 mm3의 체적에 도달했을 때, 마우스를 연구군(n = 군당 10마리)으로 무작위화하였다. 화합물 1 및 AZD-1775를 경구 위관 영양법에 의해서 투여하였다. 두 약물이 조합된 경우 주목할 만한 상승작용적 효과가 관찰되었다.
실시예 7: 혈액 종양-유래 세포주의 고처리량
시험관내
스크리닝
약 70종의 조혈 세포주의 패널을 72시간 증식 검정(CrownBio Omnipanel)으로 화합물 1에 대한 민감도에 대해서 스크리닝하였다. 스크리닝된 세포주는 역형성 대세포 림프종(ALCL), 급성 골수성 백혈병(AML), B-세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 외투 세포 림프종(MCL), 다발성 골수종(MM), 급성 전골수구성 백혈병(PML), 및 T-세포 급성 림프모구성 백혈병(T-ALL)을 나타내는 것을 포함하였다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 화합물 1에 의한 저해에 특히 민감한 혈액 종양-유래 세포주의 하위세트는 MCL 세포주 및 AML 세포주를 포함하였다.
실시예 8: MCL 세포주에서의 항-증식성 활성도
외투 세포 림프종(MCL)은 미국에서 대략 15,000명의 환자에 영향을 미치는 비호지킨 림프종의 희귀하고, 통상적으로 공격적인 형태이다. 대부분의 MCL 환자는 사이클린 D1의 과발현으로 이어지는 t(11;14)(q13;q32)에서의 염색체 전좌를 보유한다. Chk1 및 Wee1 키나제는 Cdk/사이클린 활성도의 조절자이기 때문에, MCL은 단독으로 또는 Wee1 저해제와의 조합물에서 Chk1 저해제에 대해서 고유하게 민감화될 수 있다.
MCL 세포 증식을 저해하는 화합물 1의 능력을 평가하기 위해서, MCL 세포주를 96-웰 포맷에서 화합물 1의 연속 하프-로그 희석물로 처리하였고, CellTiter-Glo® 검정(Promega)을 사용하여 72시간 후에 검정하였다(도 9a). Z-138, Jeko-1, Maver-1, Granta-519, 및 REC-1 세포주에 대한 IC50 값을 도 9b에 나타낸다. 이 데이터는, 화합물 1이 다수의 MCL 세포주에서 강력한 단일 작용제 항-증식성 활성도을 나타내었다는 것을 보여준다.
실시예 9: MCL 이종이식 모델에서 단일 작용제로서의 화합물 1
화합물 1의 효과를 2종의 상이한 외투 세포 림프종(MCL) 이종이식 모델에서 평가하였다. Jeko-1 및/또는 Maver-1 세포를 CB17.SCID(Jeko-1 세포의 경우) 또는 흉선이 없는(Maver-1 세포의 경우) 마우스의 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양이 약 200 mm3의 체적에 도달했을 때, 마우스를 연구군(n = 군당 10마리)으로 무작위화하였다. 마우스를 화합물 1로 경구 위관 영양법에 의해서 또는 음성 대조군으로서 비히클 단독으로 처리하였다. 하나의 처리군에서, 화합물 1을 21일 동안 1일 1회 투여하였다. 다른 처리군에서, 화합물 1을 3주기 동안 1일 2회 투여하였는데, 여기서 각각의 주기는 3일의 연속일 동안의 처리, 그 다음 4일 연속일 동안의 비처리로 구성되었다.
도 10a 및 10c에 나타낸 바와 같이, 두 처리 요법 모두는 Jeko-1 및 Maver-1 모델 둘 모두 각각에서 종양 성장을 상당히 저해하였다. 추가로, 도 10b 및 도 10d는 화합물 1이 양호하게 용인되었음을 나타낸다.
실시예 10: MCL 세포주에서 화합물 1 및 Wee1 저해제의 상승작용
몇몇 외투 세포 림프종(MCL) 세포주에서 화합물 1 및 Wee1 저해제를 조합한 효과를 조사하기 위해서 시험관내 검정을 수행하였다. MCL 세포를 화합물 1의 증가하는 농도와 조합하여 Wee1 저해제 AZD-1775의 적정물로 처리하였다. 증식을 72시간에 측정하였다. 저해를 Jeko-1(도 11A), Maver-1(도 11B) 및 Z-138(도 11C) 세포주의 검정에서 관찰하였다.
또한, MCL 세포를 대등한 비의 화합물 1 및 AZD-1775로 처리하였고, 조합 지수(CI) 값을 초우-탈라레이 방법 및 CalcuSyn 소프트웨어를 사용하여 계산하였다(Caner Res. 2020 Jan 15; 70(2):440-6). Jeko-1, Z-138, 및 Maver-1 세포에 대한 CI 값을 도 11d에 나타낸다. 이러한 데이터는, Wee1 저해제와 조합된 화합물 1이 MCL 세포주에서 상승작용적 항-증식성 효과를 나타내었다는 것을 나타낸다.
실시예 11: MCL 세포주에서의 DNA 손상 및 아포토시스 유도
DNA 손상을 유도하는 화합물 1의 능력을 평가하기 위해서, 외투 세포 림프종(MCL) 세포를 화합물 1 단독 또는 Wee1 저해제 AZD-1775와 조합물의 적정물로 18시간 동안 처리하였다. 세포를 용해시키고, 포스포-H2A.X(S139) 수준을 면역블롯에 의해서 검정하고, LI-CORO 오디세이 이미저(Odyssey imager) 상에서 검출하였다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 다수의 MCL 세포주(Jeko-1, Z-138, 및 Maver-1 세포)에서 DNA 손상을 유도하였고, DNA 손상 유도는 Wee1이 동시에 저해하는 경우 향상되었다.
MCL 세포를 18시간 동안 화합물 1 단독 또는 AZD-1775와의 조합물의 적정물로 처리함으로써 아포토시스 유도를 연구하였다. 처리 이후에, 카파제-Glo® 3/7 검정(Promega)을 사용하여 카파제-3/7 유도를 평가하였다. 시험된 3종의 MCL 주는 Jeko-1(도 13A), Maver-1(도 13B) 및 Z-138(도 13C)이었다. 이러한 데이터는, 다수의 MCL 세포주에서 아포토시스를 유도하는 화합물 1의 능력이 공존하는 Wee1 저해에 의해서 향상되었음을 나타낸다.
실시예 12: 화합물 1과 Wee1 저해제의 조합물의
생체내
연구
Jeko-1 외투 세포 림프종(MCL) 종양 이종이식 모델을 사용하여 화합물 1 및 Wee1 저해제로의 Chk1 저해의 조합된 효과를 연구하였다. Jeko-1 세포를 CB17.SCID 마우스의 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양이 약 200 mm3의 체적에 도달했을 때, 마우스를 연구군(n = 군당 10마리)으로 무작위화하였다. 마우스를 화합물 1(7.5 mg/kg), AZD-1775(15 mg/kg) 또는 둘 모두로 3주기(각각의 주기는 연속적인 3일 처리, 그 다음 연속적인 4일 동안의 비처리로 이루어짐) 동안 1일 1회의 경구 위관 영양법에 의해서 처리하였다. 마우스를 비히클 단독으로 처리한 음성 대조군을 포함시켰다.
도 14A에 나타낸 바와 같이, Jeko-1 종양 성장은 두 작용제 단독 둘 모두에 의해서 저해되었고, 종양 성장의 저해는 두 작용제 모두가 투여된 경우 상당히 향상되었다. 도 14B는 화합물 1 및 AZD-1775 단독 및 조합물 둘 모두가 연구 동물에서 양호하게 용인되었다는 것을 나타낸다. 이러한 결과는, 화합물 1의 항-종양 활성도가 MCL 종양 모델에서 Wee1 저해제로 향상되었음을 나타낸다.
실시예 13: AML 세포주에서 화합물 1 활성도의
시험관내
연구
급성 골수성 백혈병(AML) 세포에 대한 화합물 1의 효과를 조사하기 위해서, 몇몇 AML 세포주를 96-웰 포맷으로 화합물 1의 연속 하프-로그 희석물로 처리하고, CellTiter-Glo® 검정(Promega)을 사용하여 72시간 후에 증식에 대해서 검정하였다. 도 15A 및 도 15B에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 다수의 AML 세포주에서 항-증식성 활성도를 나타내었다.
또한, DNA 손상을 유도하는 화합물 1의 능력을 THP-1 AML 세포에서 검정하였다. 이러한 실험을 위해서, THP-1 세포를 18시간 동안 화합물 1로 처리하였고, 포스포-H2A.X를 루미넥스(Luminex) 검정(Millipore)을 사용하여 측정하였다. 도 15C에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 THP-1 세포에서 용량-의존적 방식으로 DNA 손상을 유도할 수 있었다.
실시예 14: AML 세포에서 화합물 1 활성도의
생체내
연구
MV-411 종양 이종이식 모델을 사용하여 생체내에서 AML 종양 성장을 저해하는 화합물 1의 능력을 시험하였다. MV-411 세포를 마트리겔(Matrigel)과 1:1비로 혼합하였고, 암컷 NOD.SCID 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하로 주사하였다. 종양이 약 100 내지 약 200 mm3의 체적에 도달했을 때, 마우스를 연구군(n = 군당 10마리)으로 무작위화하고, 경구 영양법에 의해서 화합물 1을 투여하였다.
도 16a는 화합물 1이 MV-411 종양 성장을 용량-의존적인 방식으로 저해하였음을 보여준다. 도 16b는 연구 동물의 체중에 대한 화합물 1의 효과를 나타낸다. 함께, 이러한 결과는, 화합물 1이 MV-411 이종이식 종양 모델에서 활성이었고, 단일 작용제로서 널리 용인되었음을 나타낸다.
본 명세서에 기술된 실시예 및 실시형태는 단지 예시의 목적을 위해서이며, 이에 비추어 이의 다양한 개질 또는 변화가 당업자에게 제시될 것이고, 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다고 제안된다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 서열 기탁 번호는 모든 목적을 위해서 이들의 전문이 참고로 포함된다.
일상적인 서열 목록
SEQUENCE LISTING
<110> Cascadian Therapeutics
<120> INHIBITION OF CHK1 FOR THE TREATMENT OF CANCER
<130> 1083196
<140> PCT/US18/25464
<141> 2018-03-30
<150> US 62/480,101
<151> 2017-03-31
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide substrate
<400> 1
Lys Lys Lys Val Ser Arg Ser Gly Leu Tyr Arg Ser Pro Ser Met Pro
1 5 10 15
Glu Asn Leu Asn Arg Pro Arg
20
Claims (28)
- 대상체에게 치료적 유효량의 (i) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) Wee1 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 예방 또는 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 Wee1 저해제는 AZD-1775인, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병, 식도암, 위암, 외투 세포 림프종, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC), 난소암, 두경부암, 간암, 췌장암, 전립선암, 및 중추 신경계암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 전이성 암인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 다제 내성 암(multidrug-resistant cancer)인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1의 용량은 약 1 mg 내지 100 mg/대상체의 체중 kg인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 화합물 1의 용량은 약 12.5 mg/대상체의 체중 kg인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 화합물 1의 용량은 약 25 mg/대상체의 체중 kg인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 화합물 1의 용량은 약 50 mg/대상체의 체중 kg인, 방법.
- 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AZD-1775의 용량은 약 30 mg/대상체의 체중 kg인, 방법.
- 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1의 용량은 약 25 mg/대상체의 체중 kg이고, 상기 AZD-1775의 용량은 약 30 mg/대상체의 체중 kg인, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 및 상기 Wee1 저해제는 공동 투여되는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 화합물 1 및 상기 Wee1 저해제는 동시에 또는 순차적으로 공동 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 또는 상기 Wee1 저해제는 경구로, 정맥내로, 근육내로, 피하로 또는 종양내로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체를 치료하는 것은 종양 체적의 감소를 초래하는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체를 치료하는 것은 암의 하나 이상의 징후 또는 증상의 감소 또는 제거를 초래하는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체를 치료하는 것은 증가된 생존 기간을 초래하는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 암을 갖지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 DNA-손상제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- (i) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
(ii) Wee1 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
(iii) 약제학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제Error! Reference source not found. 19항에 있어서, 상기 Wee1 저해제는 AZD-1775인, 약제학적 조성물.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 화합물 1은 약 0.1 nM 내지 2,000 nM의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 AZD-1775는 약 0.1 nM 내지 1,000 nM의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 DNA-손상제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는, 대상체에서 암을 예방 또는 치료하기 위한 키트.
- 제25항에 있어서, 사용을 위한 지시서를 더 포함하는, 키트.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 1종 이상의 시약을 더 포함하는, 키트.
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