RO122095B1 - Esteri boronici - Google Patents

Esteri boronici Download PDF

Info

Publication number
RO122095B1
RO122095B1 ROA200400728A RO200400728A RO122095B1 RO 122095 B1 RO122095 B1 RO 122095B1 RO A200400728 A ROA200400728 A RO A200400728A RO 200400728 A RO200400728 A RO 200400728A RO 122095 B1 RO122095 B1 RO 122095B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
formula
compound
aryl
meanings
difluorophenyl
Prior art date
Application number
ROA200400728A
Other languages
English (en)
Inventor
Tom Thomas Puthiaprampil
Sumithra Srinath
Madhavan Sridharan
Sambasivam Ganesh
Original Assignee
Biocon India Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biocon India Limited filed Critical Biocon India Limited
Publication of RO122095B1 publication Critical patent/RO122095B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la esteri boronici, derivaţi optici activi ai dihidroxi hexanoatului cu formula IIa (figura), care sunt utilizaţi drept intermediari pentru sinteza inhibitorilor enzimei HMG-CoA. Invenţia se referă, de asemenea, la un procedeu de obţinere a acestor compuşi.

Description

Invenția se referă la derivați de dihidroxi hexanoat, optic activi, cu formula Ila, și în special la compușii cu formula II, utilizați drept intermediari pentru sinteza inhibitorilor enzimei HMG-CoA precum atorvastatinul, cerivastatinul, rosuvastatinul, pitavastatinul, fluvastatinul.
Esterii și derivații cu formula 1;
HOîn care R.j și R2 sunt selectați independent dintre alchil cu până la trei atomi de carbon și R3 este alchil cu 1 până la 8 atomi de carbon, alternativ compușii cu formula la:
în care R.| și R2 sunt selectați independent dintre alchil cu unul la trei atomi de carbon, fenil sau R.j și R2 sunt luați împreună ca -(CH2)n - în care n este 4 sau 5 și R3 este alchil cu 1 la 8 atomi de carbon, și de asemenea compușii cu formula Ib:
R1
R2
HO.
în care R, și R2 sunt alchil cu 1 până la 5 atomi de carbon și R3 a fost definit mai sus, este un element structural valoros, pentru sinteza compușilor care sunt cunoscuți ca agenți antihipercolesterolemianți, având un efect inhibitor asupra HMG-CoA reductazei.
EP 0319847 descrie un procedeu de preparare a compușilor cu formula 1, pornind de la acidul L-malic. Totuși, acest procedeu prezintă dezavantajul că nu poate fi aplicat la scară industrială și de asemenea are probleme de purificare, determinate de natura necristalină a intermediarilor.
US 5399722 descrie un procedeu care pornește de la ω-cloracetoacetatul de etil sau benziloxi derivatul său, disponibili comercial. Dezavantajul acestui procedeu constă în aceea că se utilizează reducerea stereoselectivă cu un catalizator de ruteniu-BINAP scump și compusul cu formula I, dorit, se obține în șase etape.
US 5481009 descrie un procedeu care pornește de la acidul 4-fenil-3-butenoic și se desfășoară în circa 5 etape. Procedeul folosește materiale scumpe, cum ar fi N,O-dimetil hidroxilamina și implică etape periculoase (ozonoliza), pentru a se obține produsul dorit.
US 5998633 descrie un procedeu de preparare a esterilor acidului 3,4-dihidroxi butiric protejați, dintr-un rest de hidrat de carbon care este transformat în derivații de acid 3,4-dihidroxi butanoic, doriți, în circa 4 etape. Derivatul de acid 3,4-dihidroxi butanoic este apoi transformat în compușii cu funcțiuni cu formula I, ceea ce implică un număr mare de etape.
US 6140527 descrie un procedeu de producere a derivaților acidului butiric prin reacția de adiție a unui derivat de butenă cu un reactant capabil să reacționeze cu dubla legătură. Totuși acest procedeu nu permite obținerea moleculelor chirale, și ca urmare necesită o etapă de separare.
EP 0104750 descrie un procedeu de preparare a derivaților de acid 5-hidroxi-3-oxo pentanoic prin alchilarea derivaților de 3-hidroxibutirat. Derivații menționați în acest brevet sunt molecule racemice, necesitând astfel o etapă de separare.
RO 122095 Β1
Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția, constă în furnizarea unor intermediari 1 de tipul derivaților optic activi ai dihidroxihexanoatului, în care grupările hidroxi sunt protejate prin tratare cu acid arilboronic, destinați preparării unor inhibitori ai enzimei HMG-CoA printr- 3 un procedeu simplu și eficient.
Compușii conform invenției înlătură dezavantajele menționate, prin aceea că sunt 5 reprezentați prin formula:
țr
OxB\)9 a ' (lla) în care:
Ar = fenil, naftil, 4-metoxifenil, 3-nitrofenil, 2,6-difluorfenil, 8-chinolinil;
R3 = alchil cu 1 la 8 atomi de carbon, arii având semnificațiile de mai sus;
R4 = O, OH, CN sau un halogen și a = o legătură simplă sau dublă.
Procedeul de obținere a compusului cu formula II, conform invenției:
° >> o
I
Ar (li) în care:
Ar = fenil, naftil, 4-metoxifenil, 3-nitrofenil, 2,6-difluorfenil, 8-chinolinil;
R3 = alchil cu 1 la 8 atomi de carbon, arii având semnificațiile de mai sus cuprinde: 31
a) reacția compusului cu formula III cu anionul de acetat de terț-butil, pentru a s obține compusul cu formula IV, în care G este tetrahidropiranil, fert-butildimetil silii 33 sau tritil și R3 are semnificațiile anterioare, 37 (iii) (IV) (b) reducerea selectivă a compusului cu formula IV la un compus cu formula V, în 41 care G este tetrahidropiranil, tert-butildimetil silii sau tritil și R3 are semnificațiile anterioare, 43 '“'WY’1’· 45 o o o (V)
RO 122095 Β1
c) protejarea compusului cu formula V cu ArB(OH)2, pentru a obține compusul cu formula VI, în care Ar este fenil, naftil, 4-metoxifenil, 3-nitrofenil, 2,6-difluorfenil, 8-chinolinil, G este tetrahidropiranil, fert-butildimetil silii sau tritil și R3 are semnificațiile anterioare, (vi)
d) deprotejarea compusului cu formula VI, utilizând un catalizator acid blând, pentru a da un compus cu formula II.
Compusul intermediar, definit în revendicarea 1, este utilizat pentru sinteza atorvastatinului, cerivastatinului, pitavastatinului, fluvastatinului sau rosuvastatinului.
Compușii obținuți prin aplicarea invenției sunt de puritate înaltă și nu necesită procedee suplimentare de purificare, fiind obținuți printr-un procedeu simplu și eficient.
Compusul cu formula II se oxidează la un compus cu formula VIII, în care R3 este alchil cu 1 la 8 atomi de carbon, arii sau aralchil și Ar este arii sau heteroaril nesubstituit sau substituit utilizând clor cromat de piridiniu sau DMSO/clorură de oxalil.
Ar
O.
(VIII)
Apoi se face conversia compusului cu formula II într-un compus cu formula IX, în care R3 este alchil cu 1 până la 8 atomi de carbon, arii sau aralchil, Ar este arii sau heteroaril nesubstituit sau substituit și X este un halogen.
I
Ar (IX) în continuare, are loc conversia compusului cu formula IX într-un compus cu formula VII, în care R3 este alchil cu 1 la 8 atomi de carbon, arii sau aralchil, Ar este arii sau heteroaril nesubstituit sau substituit.
Ar (VII)
Produsul cu formula lla și în special cel cu formula II se utilizează pentru sinteza atorvastatinului, cerivastatinului, pitavastatinului, fluvastatinului sau rosuvastatinului.
RO 122095 Β1
Compusul cu formula II servește ca un intermediar bun pentru sinteza de substraturi 1 importante, care sunt utile pentru sinteza statinelor. Se poate face conversia compusului cu formula II într-o grupă ușor scindabilă, prin tratarea cu clorură de tosil, clorură de 3 metansulfonil și intermediarul rezultat poate fi substituit cu cianură, pentru a da compușii cu formula VII. 5
Se poate face conversia compusului cu formula II într-un compus cu formula IX, prin reacția cu soluție apoasă de HBr sau prin reacția cu trifenilfosfină și CBr4, urmată de conver- 7 sia acestuia într-un compus cu formula VII.
Compusul cu formula II se poate oxida, utilizând proceduri standard, pentru a da un 9 compus cu formula VIII.
Prezenta invenție se referă la derivați de dihidroxi hexanoat activi, cu formula Ila, care 11 sunt intermediari utili pentru sinteza inhibitorilor enzimei HMG-CoA, cum ar fi atorvastatinul, cerivastatinul, rosuvastatinul, pitavastatinul, fluvastatinul. 13
Invenția este ilustrată în continuare prin 13 exemple nelimitative de realizare a invenției.15
Exemplul 1. Sinteza 4-trifenilmetiloxi-3-hidroxibutiratului de metil (formula III)
La 250 ml de DCM, s-au adăugat 25 g de 3,4-dihidroxibutanoat de metil și s-au men- 17 ținut sub agitare, pentru a se dizolva, s-au încărcat 19,8 g de piridină și s-au răcit la 0°C.
S-au dizolvat 41,4 g de clorură de tritil în 50 ml de DMC și s-au adăugat la O...5°C, în timp19 de 15 min. Temperatura a fost lăsată să crească la temperatura camerei și masa de reacție s-a agitat la temperatura camerei, timp de 17 h. S-a adăugat apă și s-au separat straturile. 21 Stratul organic s-a spălat cu saramură, s-a uscat și s-a concentrat. Reziduul s-a triturat cu ml de ciclohexan și produsul s-a purificat, pentru a se obține 15 g de produs pur.23
RMN (CDCIj): 4,25 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,15 (d, 2H), 2,5 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 15H).
Exemplul 2. Sinteza 6-trifenilmetiloxi-5-hidroxi-3-oxohexanoatului de terț-butil 25 (formula IV)
La 125 ml de THF, s-au adăugat 24 g de diizopropilamină și s-au răcit la -15°C. S-au 27 adăugat, la o temperatură între -15 și -5°C, 168 ml de n-BuLi 1,2 N și s-au agitat timp de min. S-au adăugat 21,56 g acetat de tert-butil, care s-au răcit în prealabil la -45’C, men- 29 ținând temperatura între -45 și -25’0, timp de 60 min. Amestecul de reacție s-a răcit la -45°C și s-au adăugat 30 g de compus din exemplul 1 în THF, într-o perioadă de 20 min și agitarea 31 s-a continuat la -25°C, timp de 90 min. S-a adăugat apă și s-au separat straturile. Stratul apos s-a extras, utilizând EtOAc și straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, 33 apă, s-au uscat și s-au concentrat, pentru a se obține compusul din titlu, care s-a utilizat ca atare în etapa următoare. 35
Exemplul 3. Sinteza 6-trifenilmetiloxi-3,5-dihidroxihexanoatului de terț-butil (formula V) 37
La materialul brut obținut în exemplul 2, s-au adăugat 150 ml de THF urmat de 15 ml de MeOH și s-au congelat la -60°C. S-au adăugat, într-o perioadă de 20 min, 26 ml de MDEB 39 (soluție 50% în THF) și agitarea s-a continuat pentru încă 30 min. Amestecul de reacție s-a răcit la -80°C și s-au adăugat, în porțiuni, 5 g de borhidrură de sodiu și, după terminarea 41 adiției, amestecul de reacție s-a agitat timp de 5 h, la -78°C. S-a adăugat acid acetic, pentru a se aduce pH-ul la 7 și s-a adăugat apă. Stratul apos s-a extras, utilizând EtOAc, s-a spălat 43 cu saramură, s-a uscat și s-a concentrat, pentru a da compusul din titlu, care s-a utilizat ca atare pentru etapa următoare. 45
Exemplul 4. Sinteza 6-trifenilmetiloxi-3,5-(fenilboranat)hexanoatului de terț-butil (formula VI) 47
RO 122095 Β1
Produsul brut din exemplul 3 s-a dizolvat în 100 ml de toluen și s-au adăugat 5,6 g de acid fenilboronic. Apa s-a îndepărtat prin distilare azeotropă, într-o perioadă de 3 h. Amestecul de reacție s-a răcit la temperatura camerei și toluenul s-a îndepărtat sub presiune redusă. S-au adăugat 30 ml de metanol și precipitatul solid s-a filtrat, pentru a se obține 10 g de produs din titlu.
Exemplul 5. Sinteza 6-hidroxi-3,5-(fenilboranat)hexanoatuluide terț-butil (formula II)
La 5 g de produs din exemplul 4, s-au adăugat 20 ml de DCM și s-au congelat la 0°C. S-au adăugat 5 ml de TFA și s-au agitat la 20°C, timp de 6 h. Apa s-a separat și stratul organic s-a spălat cu bicarbonat, saramură, s-a uscat și s-a concentrat, pentru a da produsul din titlu, care s-a purificat prin cromatografie pe coloană.
RMN (CDCIj): 7,7-7,8 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,45 (m, t), 2,0 (m, 1H), 1, 7 (m, 1H) 1,5 (s, 9H).
Exemplul 6. Sinteza 6-cian-3,5-(fenilboranat)hexanoatuluide terț-butil (formula VII)
S-au preluat, în 50 ml diclormetan, 5 g din produsul obținut în exemplul 5 și s-au adăugat 10 ml de piridină. Conținutul s-a răcit la -10°C și s-a adăugat prin picurare 1 echivalent de clorură de metansulfonil. După 5...6 h de agitare la 0°C, conținutul s-a spălat cu bicarbonat, apă și saramură. Solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă, pentru a rezulta derivatul de O-metansulfonil, care s-a utilizat ca atare, pentru etapa următoare.
Mesilatul brut s-a preluat în DMSO (5 volume) și s-au adăugat 1,5 echivalenți de cianură de potasiu. Conținutul s-a menținut la reflux, pentru o perioadă de 18...22 h. DMSO s-a îndepărtat sub presiune redusă și conținutul s-a extras, utilizând acetat de etil și s-a spălat cu bisulfit, saramură și solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă, pentru a rezulta produsul dorit.
Exemplul 7. Sinteza 6-oxo-3,5-(fenilboranat)hexanoatului de t-butil (formula VIII)
La o soluție din 2,4 ml de clorură de oxalil în 100 ml de diclormetan, menținută la -78°C, s-au adăugat prin picurare 4,3 g de dimetilsulfoxid. Amestecul s-a agită la această temperatură timp de 15 min și s-au adăugat prin picurare 5 g de compus din exemplul 5, dizolvat în diclormetan. După agitare timp de 15 min, s-au adăugat 17 ml de trietilamină și amestecul de reacție s-a lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă, într-o perioadă de 2 h. Amestecul de reacție s-a concentrat și reziduul s-a dizolvat în apă și s-a extras, utilizând dietileter. Prin îndepărtarea solventului, a rezultat compusul din titlu.
Exemplul 8. Sinteza 6-trifenilmetoxi-3,5-(1-naftalenil)boranathexanoatului de t-butil (formula Via)
Produsul brut din exemplul 3 s-a dizolvat în 100 ml de toluen și s-au adăugat 7,1 g de acid 1-naftalen boronic. Apa s-a îndepărtat prin distilare azeotropă, în decursul unei perioade de 3 h. Amestecul de reacție s-a răcit la temperatura camerei și toluenul s-a îndepărtat sub presiune redusă. S-au adăugat 30 ml de metanol și precipitatul solid s-a filtrat, pentru a da 14 g de produs din titlu.
Exemplul 9. Sinteza 6-trifenilmetiloxi-3,5-(2-metilfenil)boranathexanoatului de terț-butil (formula Vlb)
Produsul brut din exemplul 3 s-a dizolvat în 100 ml de toluen și s-au adăugat 6,1 g de acid 2-metilfenil boronic. Apa s-a îndepărtat prin distilare azeotropă, în decursul unei perioade de 3 h. Amestecul de reacție s-a răcit la temperatura camerei și toluenul s-a îndepărtat sub presiune redusă. S-au adăugat 30 ml de metanol și precipitatul solid s-a filtrat, pentru a da 12 g de produs din titlu.
Exemplul 10. Sinteza 6-trifenilmetiloxi-3,5-(4-metoxifenil) boranathexanoatului de terț-butil (formula VIc)
Produsul brut din exemplul 3 s-a dizolvat în 100 ml de toluen și s-au adăugat 6,3 g de acid 4-metoxifenil boronic. Apa s-a îndepărtat prin distilare azeotropă, în decursul unei
RO 122095 Β1 perioade de 3 h. Amestecul de reacție s-a răcit la temperatura camerei și toluenul s-a 1 Îndepărtat sub presiune redusă. S-au adăugat 30 ml de metanol și precipitatul solid s-a filtrat, pentru a da 12 g de produs din titlu. 3
Exemplul 11. Sinteza 6-trifenilmetiloxi-3,5-(8-chinolinil) boranathexanoatului de terț-butil (formula Vlf) 5
Produsul brut din exemplul 3 s-a dizolvat în 100 ml de toluen și s-au adăugat 6,1 g de acid chinolin-8-boronic. Apa s-a îndepărtat prin distilare azeotropă, în decursul unei 7 perioade de 3 h. Amestecul de reacție s-a răcit la temperatura camerei și toluenul s-a îndepărtat sub presiune redusă. S-au adăugat 30 ml de metanol și precipitatul solid s-a filtrat, 9 pentru a da 11 g de produs din titlu.
Exemplul 12. Sinteza 6-trifenilmetiloxi-3,5-(3-nitrofenil) boranathexanoatului de 11 terț-butil (formula Vid)
Produsul brut din exemplul 3 s-a dizolvat în 100 ml de toluen și s-au adăugat 6,1 g 13 de acid nitrofenil boronic. Apa s-a îndepărtat prin distilare azeotropă, în decursul unei perioade de 3 h. Amestecul de reacție s-a răcit la temperatura camerei și toluenul s-a îndepărtat 15 sub presiune redusă. S-au adăugat 30 ml de metanol și precipitatul solid s-a filtrat, pentru a da 10 g de produs din titlu. 17
Exemplul 13. Sinteza 6-trifenilmetiloxi-3,5-(2,6-difluorfenil) boranathexanoatului de terț-butil (formula Vie) 19
Produsul brut din exemplul 3 s-a dizolvat în 100 ml de toluen și s-au adăugat 6,3 g de acid 2,6-difluorfenil boronic. Apa s-a îndepărtat prin distilare azeotropă, în decursul unei 21 perioade de 3 h. Amestecul de reacție s-a răcit la temperatura camerei și toluenul s-a îndepărtat sub presiune redusă. S-au adăugat 30 ml de metanol și precipitatul solid s-a filtrat, 23 pentru a da 12 g de produs din titlu.
RO 122095 Β1
1 Formula 1 Formula 1b
3 5 OR, OR, IjU R2 Sk. ^Si
Ri și R2 sunt alchil cu 1 la 3 atomi de carbon
Ri și R2 sunt alchil cu 1 la 5 atomi de carbon
7 R3 este alchil cu 1 Ia 8 atomi de carbon
R3 este alchil cu 1 la 8 atomi de carbon
9 Formula 1a Formula Ila
11 r οχΒχο
13 U y 8 *
Ar = arii sau heteroaril nesubstituit sau
15 substituit
17 Ri și R2 sunt alchil cu 1 la 3 atomi de carbon R3 = alchil cu 1 la 8 atomi de carbon, arii sau
sau sunt luați împreună ca (CH2)n- în care n aralchil
19 este 4 sau 5 R4 = OH, CN sau X și a = 0 legătură simplă
21 R3 este alchil cu 1 la 8 atomi de carbon R4 = O și a = 0 legătură dublă
Formula II Formula III
23 o 0
25 1
27 Ar = arii sau heteroaril nesubstituit sau G = tetrahidropiranil, terț-butildimetil silii
QQ substituit și R3 este carbon cu 1 - 8 atomi, arii sau tritil
sau aralchil
31
Formula IV Formula V
33
35 ^ΊΎϊ% o o o
G = tetrahidropiranil, terț-butildimetil silii sau G = tetrahidropiranil, terț-butildimetil silii,
37 tritil și R3 = alchil cu 1 - 8 atomi de carbon, tritil și R3 = alchil cu 1 la 8 atomi de carbon,
39 ΛΑ arii sau aralchil arii sau aralchil
RO 122095 Β1
Formula VI Formula VII
Ί Ar r o^o
G = tetrahidropiranil, terț-butildimetil silii. Ar = arii sau heteroaril nesubstituit sau
tritil și Ar=arii sau heteroaril nesubstituit sau substituit și R3 este 1 - 8 atomi de carbon, arii
substituit și R3 este 1 - 8 atomi de carbon, arii sau aralchil
sau aralchil
Formula VIII Formula IX
o^o ητΤ'Μ
1
Ar = arii sau heteroaril nesubstituit sau Ar = arii sau heteroaril nesubstituit sau
substituit și R3 este 1-8 atomi de caibon, arii substituit și R3 este 1 - 8 atomi de carbon, arii
sau aralchil sau aralchil și X = halogen
Formula Via Formula Vlb
Π
R LA.
0 0 9 i 1
Ph cAo 0 Ph
6-trifen ilmetiloxi-3,5-(1 -naft alenil)
boranatohexanoat de terț-butil 6-trifenilmetiloxi-3,5-(2-metilfenil) boranatohexanoat de terț-butil
RO 122095 Β1
Formula VIc
Ph
6-trifeniImetiloxi-3,5-(4-metoxifenil) boranatobexanoat terț-butil
Formula Vie
6-trifenilmetiloxi-3,5-(3nitrofenil)boran2tohexanoat de terț-butil
Formula Vif
Ph
6-trifcnilmetiloxi-3,5-(2,6-difluorfenil) boranatohexanoat de terț-butil
Ph
6-trifenilmetiloxi-3,5-(8chinolinil)boranatohexanoat de terț-butil
Schema 1
HI
Schema 2 %'ΎΊΓΥ%3 o o o
IV
Schema 3 o o o
V
IV
^(0·% °'Ο'~ΤΎΧ%3 — ’ »'
I Ar
Vi
RO 122095 Β1
Schema 4
Schema 5
î fit
IX
Schema 6
Ar
VII
Schema 7
VIII
Revendicări

Claims (9)

1. Compus cu formula generală Ila:
în care:
Ar = fenil, naftil, 4-metoxifenil, 3-nitrofenil, 2,6-difluorfenil, 8-chinolinil;
R3 = alchil cu 1 la 8 atomi de carbon, arii având semnificațiile de mai sus; 45
R4 = O, OH, CN sau un halogen și a = o legătură simplă sau dublă. 47
RO 122095 Β1
2. Compus conform revendicării 1, în care compusul este reprezentat prin formula II:
0 v5 0 i
Ar (li) în care:
Ar = fenil, naftil, 4-metoxifenil, 3-nitrofenil, 2,6-difluorfenil, 8-chinolinil;
R3 = alchil cu 1 la 8 atomi de carbon, arii având semnificațiile de mai sus.
3. Procedeu de obținere a compusului cu formula II:
^3 (II) în care:
Ar = fenil, naftil, 4-metoxifenil, 3-nitrofenil, 2,6-difluorfenil, 8-chinolinil;
R3 = alchil cu 1 la 8 atomi de carbon, arii având semnificațiile de mai sus, caracterizat prin aceea că, acesta cuprinde
a) reacția compusului cu formula III, cu anionul de acetat de tert-butil, pentru a se obține compusul cu formula IV, în care G este tetrahidropiranil, fert-butildimetil silii sau tritil și R3 are semnificațiile anterioare, %-ΎΎ0'^' o o (Hi) '“W* (iv)
b) reducerea selectivă a compusului cu formula IV la un compus cu formula V, în care G este tetrahidropiranil, tert-butildimetil silii sau tritil și R3 are semnificațiile anterioare,
O o o (V)
c) protejarea compusului cu formula V, cu ArB(OH)2, pentru a obține compusul cu formula VI, în care Ar este fenil, naftil, 4-metoxifenil, 3-nitrofenil, 2,6-difluorfenil, 8-chinolinil, G este tetrahidropiranil, tert-butildimetil, silii sau tritil și R3 are semnificațiile anterioare,
RO 122095 Β1 (VI)
d) deprotejarea compusului cu formula VI, utilizând un catalizator acid blând, pentru 7 a se obține compusul cu formula II.
4. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că ArB(OH)2 este un 9 acid arii boronic, în care arii este selectat dintre fenil, naftil, 4-metoxifenil, 3-nitrofenil, 2,6-difluorfenil, 8-chinolinil. 11
5. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula II se oxidează la un compus cu formula VIII, în care R3 și Ar au semnificațiile 13 anterioare, utilizând clor cromat de piridiniu sau DMSO/clorură de oxalil.
(VIII)
6. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că are loc conversia compusului cu formula II într-un compus cu formula IX, în care R3 și Ar au semnificațiile anterioare și X este halogen.
(IX)
7. Procedeu conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că are loc conversia compusului cu formula II în compusul cu formula IX, prin reacția compusului cu formula II, cu soluție apoasă de HBr sau prin reacția cu trifenilfosfină și CBr4.
8. Procedeu conform revendicării 6 sau 7, caracterizat prin aceea că are loc în continuare conversia compusului cu formula IX într-un compus cu formula VII, în care R3 și Ar au semnificațiile anterioare.
Formula VII °A
9. Compus intermediar, definit în revendicarea 1, utilizat pentru sinteza atorvastatinului, 43 cerivastatinului, pitavastatinului, fluvastatinului sau rosuvastatinului.
ROA200400728A 2002-02-25 2002-02-25 Esteri boronici RO122095B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IN2002/000032 WO2003070733A1 (en) 2002-02-25 2002-02-25 Novel boronate esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO122095B1 true RO122095B1 (ro) 2008-12-30

Family

ID=27742233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200400728A RO122095B1 (ro) 2002-02-25 2002-02-25 Esteri boronici

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7301046B2 (ro)
EP (1) EP1478650B1 (ro)
JP (1) JP4139334B2 (ro)
KR (1) KR100598079B1 (ro)
AT (1) ATE444299T1 (ro)
AU (1) AU2002241235B2 (ro)
BR (1) BR0215602A (ro)
CA (1) CA2475586C (ro)
CZ (1) CZ2004863A3 (ro)
DE (1) DE60233899D1 (ro)
DK (1) DK1478650T3 (ro)
ES (1) ES2332881T3 (ro)
HR (1) HRP20040888B1 (ro)
HU (1) HUP0500125A3 (ro)
IL (1) IL163333A (ro)
NO (1) NO20043223L (ro)
NZ (1) NZ534688A (ro)
PT (1) PT1478650E (ro)
RO (1) RO122095B1 (ro)
SK (1) SK288093B6 (ro)
WO (1) WO2003070733A1 (ro)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
EP1323717A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
HUP0500125A3 (en) 2002-02-25 2008-03-28 Biocon Ltd Novel boronate esters and process for their preparation
CN101512004A (zh) * 2006-07-19 2009-08-19 密歇根州州立大学托管委员会 D-1,2,4-丁三醇的微生物合成
WO2008042876A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Codexis, Inc. Compositions and methods for producing stereoisomerically pure statins and synthetic intermediates therefor
KR100933172B1 (ko) 2007-11-30 2009-12-21 씨제이제일제당 (주) 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법
KR101339648B1 (ko) * 2012-05-10 2013-12-09 (주) 에프엔지리서치 신규한 아토바스타틴 중간체 및 이를 이용한 아토바스타틴의 제조 방법
KR101292743B1 (ko) * 2012-05-17 2013-08-02 (주) 에프엔지리서치 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법
KR101528359B1 (ko) * 2013-04-24 2015-06-15 (주) 성운파마코피아 스타틴 화합물 제조를 위한 신규한 보로네이트 에테르 화합물, 그 제조방법 및 상기 보로네이트 에테르 화합물을 이용한 스타틴 화합물 제조방법
CN108033899B (zh) * 2017-12-06 2020-04-10 浙江科技学院 一种(r)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474034A (en) 1982-09-23 1984-10-02 Avery Jr Richard J Refrigerant accumulator and charging apparatus and method for vapor-compression refrigeration system
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
DE69329221D1 (de) 1992-06-10 2000-09-21 Chisso Corp Optisch aktives, 1,5-disubstituiertes 2,4-0-Isopropyliden-2,4-dihydroxypentan und ein Verfahren zu seiner Herstellung
ATE158579T1 (de) 1992-07-02 1997-10-15 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von (3r,5s)6-hydroxy- 3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroxy-hexansäure- tert.-butylester
EP0643054A3 (en) * 1993-08-09 1995-05-03 Fujirebio Kk Process for the preparation of carbonic acid ester derivatives and intermediates.
CN1093126C (zh) * 1996-07-29 2002-10-23 沃尼尔·朗伯公司 合成被保护的(s)－3,4－二羟基丁酸酯的改进方法
JPH11171850A (ja) * 1997-12-12 1999-06-29 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 酪酸エステル誘導体の製造方法
WO2001072706A1 (en) 2000-03-28 2001-10-04 Biocon India Limited Synthesis of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
HUP0500125A3 (en) 2002-02-25 2008-03-28 Biocon Ltd Novel boronate esters and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2475586A1 (en) 2003-08-28
ATE444299T1 (de) 2009-10-15
US7238826B2 (en) 2007-07-03
DE60233899D1 (de) 2009-11-12
HUP0500125A2 (hu) 2005-04-28
US20060040898A1 (en) 2006-02-23
EP1478650A1 (en) 2004-11-24
KR100598079B1 (ko) 2006-07-07
JP2005518427A (ja) 2005-06-23
AU2002241235A1 (en) 2003-09-09
HRP20040888B1 (en) 2012-12-31
CZ2004863A3 (cs) 2004-12-15
NZ534688A (en) 2005-04-29
WO2003070733A1 (en) 2003-08-28
IL163333A (en) 2009-05-04
CA2475586C (en) 2011-07-05
ES2332881T3 (es) 2010-02-15
SK288093B6 (sk) 2013-07-02
US7301046B2 (en) 2007-11-27
NO20043223L (no) 2004-09-28
PT1478650E (pt) 2010-01-04
SK3052004A3 (sk) 2005-02-04
HRP20040888A2 (en) 2005-04-30
DK1478650T3 (da) 2010-01-25
BR0215602A (pt) 2004-12-07
EP1478650B1 (en) 2009-09-30
HUP0500125A3 (en) 2008-03-28
EP1478650A4 (en) 2008-02-13
US20050154213A1 (en) 2005-07-14
JP4139334B2 (ja) 2008-08-27
KR20040084915A (ko) 2004-10-06
AU2002241235B2 (en) 2009-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO122095B1 (ro) Esteri boronici
OA11384A (fr) Procédé de préparation de dérivés de la classe destaxoïdes.
HU207288B (en) Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives
MXPA01001187A (es) Proceso para la produccion de 3,6-dialquil-5,6-didhidro-4-hidroxi-piran-2-ona.
KR100339164B1 (ko) 치환된 크로만올 유도체의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체
KR100881617B1 (ko) 아토바스타틴 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법
ZA200401722B (en) Protected 3.5-dihydroxy-2.2-dimethyl-valeronitriles for the synthesis of epothilones and derivatives and method for the production and use thereof.
JP4991543B2 (ja) ジアリールシクロアルキル誘導体の製造方法
WO2004113314A1 (en) Novel boronate esters
RU2325393C2 (ru) Эфиры бороновой кислоты и способ их получения
JP5554887B2 (ja) 光学活性シクロペンテノンの調製プロセス及び該プロセスにより調製されるシクロペンテノン
JP2006070017A (ja) 不飽和アミノジオール類の製造方法
CA2456255A1 (en) Protected 3.5-dihydroxy-2.2-dimethyl-valeroamides for the synthesis of epothilone and derivatives and method for the production and use thereof
EP1631533B1 (en) Novel process for stereoselective reduction of beta-ketoesters
US6667422B2 (en) Process for the preparation of α-haloketones
JP2940395B2 (ja) オキシグルタル酸エステル誘導体の製法
PL208710B1 (pl) Estry boranowe oraz sposób ich wytwarzania
KR20160126700A (ko) 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법
JPH09151191A (ja) 光学活性１−アミノホスホン酸誘導体の製造方法および不斉合成用触媒の製造方法並びに新規なホスホネート系化合物
LV13268B (en) Novel boronate esters
JP2005068077A (ja) （メタ）アクリル酸エステル類の製造方法
CZ86799A3 (cs) Způsob výroby substituovaných derivátů chromanolu a meziprodukty pro tyto způsoby
KR20010070429A (ko) 트리스(트리메틸실릴)실릴에틸 에스테르의 제조 방법
JP2006045112A (ja) 不飽和アミノジオール類の製造方法
KR20090037211A (ko) 이차 알코올의 라세미화 또는 동적속도론적 광학분할에유용한 루테늄 촉매