JP5554887B2 - 光学活性シクロペンテノンの調製プロセス及び該プロセスにより調製されるシクロペンテノン - Google Patents
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Description
コリンズ(Collines)P.W.ら、1993、Chem.Rev.93、1533 ロルヤ(Lolja)D.ら、Zh.Org.Khim 1985、21(4)、782 ベラルディ(Beraldi)P.G.ら、1987、Tetrahedron、43、4669 Latvijas Kimijas Zurnals(1995)、1〜2、116
前記同時係属特許出願の一実施形態においては、式(R)−1で表される化合物を用いたジノプロスト合成を開示しており、この合成は次のスキーム:
残念ながら、式(R)−1で表されるシクロペンテノン(R1はメチル(先行技術に報告されている))から出発すると、該化合物から生成する化合物8は結晶化できない。
しかしながら、ベインベルガ(Veinberga)I.らが用いたこれら酵素反応或いは生体触媒のうち、基質に対して良好なエナンチオ選択性を示すものはない。更に、光学純度85%e.e.超の式(R)−1で表されるシクロペンテノン(式中、R1はメチルを表す)が得られたという例もない。依然として、式(R)−1で表されるシクロペンテノンに対して高いエナンチオ選択性を有する適切な酵素を見出すことが望まれている。
しかしながら、ローラ(Lola)D.らによれば、該反転反応は、基質が特定のγ−ケトエステル構造を含んでいる場合には、成功が特に困難であると報告されている(Zh.Org.Khim.(1985)、21(10)、2091)。
更に次に示すように、該エステルの活性なα−プロトンがOX基を脱離させてしまう場合が多い。
Latv.Kim.Z.(1〜2)、116、1995:
本発明は、式(R)−1で表される光学活性シクロペンテノンの商業的調製のための解決策を提供することを意図する。
更に本発明は、式(R)−1で表される新規光学活性シクロペンテノン(式中、R1は嵩高いアルキル、アラルキル又はアリール基を表し、それらの各々は非置換又は置換である)を提供することを意図し、該シクロペンテノンは、好ましくは光学純度90%e.e.超であり、より好ましくは光学純度95%e.e.超であって、目的のプロスタグランジン生成物の合成を更に促進する。
本明細書において使用される用語「アルキル」は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル等の炭素数1〜30の直鎖又は分岐状の炭化水素基、又はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メンチル等の炭素数3〜10の環状飽和炭化水素基を意味する。
II−1 式1で表されるシクロペンテノン(ラセミ体)の調製プロセス
縮合試薬としては、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドクロリド、2−クロロ−1−メチル−ピリジウムヨージド、2−クロロ−4,5−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−イミダゾリウムクロリド、N,N−ジフェニルクロロフェニルメチレニミニウムクロリド等を挙げることができるが、これらに限定されない。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン等を挙げられ、これらは適切な溶媒(ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,2−ジクロロエタン及びそれらの混合物等)中で使用することができる。
本発明の一実施形態においては、リパーゼは、式1で表されるシクロペンテノンの質量当量当たり0.01質量当量〜10質量当量の範囲の量で使用される。
一実施形態においては、本発明に使用するアシル供与体は、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニル及びそれらの混合物を含む。
本発明によれば、光学活性が少なくとも95%e.e.、好ましくは少なくとも98%e.e.である式(R)−1で表されるアルコールが生成する。
2−エトキシカルボニルメチル−4−ヒドロキシ−2−シクロペンテン−1−オン
段階(a):
反応フラスコ(2L)を真空下、火力乾燥(flame dried)し、窒素下にセットした。無水THF400mL、ジイソプロピルアミン59.68g及び1.6M n−ブチルリチウムヘキサン溶液約352mLを反応フラスコに入れ、−20℃〜0℃の温度範囲で約1時間攪拌した。次に、ドライアイス/アセトン浴を用いて反応温度を約−70℃まで下げた。この反応液に、THF100mLで希釈した酢酸エチル(47.2g)溶液を滴下漏斗で添加した。続いて、フルフラール51.5gを反応液に添加し、反応終了後、塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応液を急冷し、次いで1時間攪拌した。終了後分相し、水相を酢酸エチルで2回抽出した(2×500mL)。有機層を合一して食塩水(500mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、真空下(40℃、2mmHg)で濃縮した。暗黄色から褐色がかった油状物が得られた(約120g)。
段階(b):
段階(a)で得た生成物を、更なる精製を行わずに段階(b)で使用した。スターラーとコンデンサーとを備えた三口フラスコ中に、段階(a)の生成物、水(4800g)、リン酸水素二カリウム(5.1g)を投入し攪拌した。リン酸を用いて反応溶液のpHを約3に調整した。窒素気流下、反応液を約100℃以上の温度で還流した。還流反応終了後、反応液を冷却し、目的生成物が水相に含まれなくなるまで酢酸エチルで抽出した。抽出生成物から酢酸エチルを留去して、2−エトキシカルボニルメチル−4−ヒドロキシ−2−シクロペン−1−オンと2−エトキシカルボニルメチル−3−ヒドロキシ−4−シクロペアン−1−オンとを含有する混合物を得た(総量約120g)。
段階(c):
段階(b)で得た反応液(約120g)に、トリエチルアミン6g、クローラルモノハイドレート0.6g、トルエン250mLを添加した。2−エトキシカルボニルメチル−3−ヒドロキシ−4−シクロペンテン−1−オンが2−エトキシカルボニル−メチル−4−ヒドロキシ−2−シクロペンテン−1−オンに完全に変換するまで、混合液を1〜24時間室温にて攪拌した。変換は薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターした。反応液を更に濃縮して暗褐色がかった油状生成物を得、続いて該生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付した。フラッシュクロマトグラフィーでは、シリカゲルをカラムに充填し、ヘキサンと酢酸エチルを各種割合で含有する溶媒混合液で溶出した。最後に、純粋な標題化合物2−エトキシカルボニルメチル−4−ヒドロキシ−2−シクロペン−1−オンを得た(約57g)。
2−メトキシカルボニルメチル−4−ヒドロキシ−2−シクロペンエン−1−オン
2−ベンゾキシカルボニルメチル−4−ヒドロキシ−2−シクロペンテン−1−オン
2−エトキシカルボニルメチル−4−テトラヒドロピラニルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン
2−ヒドロキシカルボニルメチル−4−テトラヒドロピラニルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン
2−(1,1,1−トリクロロエトキシカルボニルメチル)−4−ヒドロキシ−2−シクロペンテン−1−オン
2−(2−ナフチルオキシカルボニルメチル)−4−ヒドロキシ−2−シクロペンテン−1−オン
(R)−2−ベンズオキシカルボニルメチル−4−アセチルオキシ−2−シクロペンテン−1−オンと(S)−2−ベンズオキシカルボニルメチル−4−ヒドロキシ−2−シクロペンテン−1−オンの混合物
アシル供与体、溶媒、リパーゼの種類を変えた以外は実施例8に記載の方法と同様にして実施例9〜26を行った。結果を表1に示す。
(R)−2−ベンズオキシカルボニルメチル−4−アセチルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン
実施例8で得た未反応(S)−アルコール(即ち(S)−2−ベンズオキシカルボニルメチル−4−ヒドロキシ−2−シクロペン−1−オン(4.2g、98%e.e.)、酢酸(1.54g、1.5mol.Eq.)及びトリフェニルホスフィン(6.74g、1.5mol.Eq.)を共に、密閉反応フラスコ中でトルエンに溶解させた。続いて、反応液を約0〜10℃の温度に冷却し、次いでジイソプロピルアゾカルボキシレート(4.5g、1.3mol.Eq.)をゆっくり添加した。反応が終了するまで温度を0〜10℃に維持し、次いで反応液の温度を室温にした。得られた沈澱物を濾去し、真空下で濾液を蒸発させトルエンを除去し、粗生成物(即ち(R)−2−ベンズオキシカルボニルメチル−4−アセチルオキシ−2−シクロペンテン−1−オンを得た(5.4g、98%e.e.)。
実施例15で得た(R)−エステル:2−ベンズオキシカルボニルメチル−4−アセチルオキシ−2−シクロペン−1−オンと未反応(S)−アルコール:2−ベンズオキシカルボニルメチル−4−ヒドロキシ−2−シクロペンテン−1−オンとを含有する混合物(5.75g)を、トルエン(50mL)、酢酸(1.06g、1.5mol.eq.)及びトリフェニルホスフィン(4.6g、1.5mol.eq.)と合一した。反応液を、均一な反応液が得られるまで室温にて攪拌した。反応液を冷却し、ジイソプロピルアゾカルボキシレート(約3.1g、1.3mol.eq.)を徐々に添加した。反応終了後、反応液を常温まで加熱して一日攪拌した。得られた沈澱物を濾過し、真空下で濾液を蒸発させトルエンを除去した。(R)−エステルと、残渣と、光延反応から生じる副生成物とを含有する粗生成物(9.7g)を得た。粗生成物は、次反応においてそのまま使用するか、又はフラッシュカラムで少し精製してから使用した。光学純度約99%e.e.を有する標題化合物(約4.8g)を得た。
(R)−2−エトキシカルボニルメチル−4−アセチルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン
(R)−2−エトキシカルボニルメチル−4−ヒドロキシ−2−シクロペンテン−1−オン
(R)−2−ベンズオキシカルボニルメチル−4−ヒドロキシ−2−シクロペンテン−1−オン
実施例34:(R)−2−ベンズオキシカルボニルメチル−4−アセチルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン(5g、98%e.e.)5g、カンジダアンタルシティカ(Candida antarcitica)リパーゼ0.5g、リン酸緩衝液50mL(10mM、pH7)を共に添加し室温にて攪拌した。反応液のpHを0.1N水酸化ナトリウム溶液で約6.5〜7.5に維持した。約3〜4時間後、リパーゼを濾去して反応を停止させた。酢酸エチル(50mL)を用いて水相から2回生成物を抽出した。続いて、集めた有機層を、飽和重曹溶液と食塩水溶液をそれぞれ用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を油状物として得た(3.2g、98%e.e.)。
(R)−2−エトキシカルボニルメチル−4−トリエチルシリルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン
1H-NMR (CDCl3/TMS):δ 7.36 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.23 (dd, 2H), 2.84 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.26 (t, 3H), 0.99 (t, 9H), 0.65 (q, 6H).
(R)−2−ヒドロキシカルボニルメチル−4−トリエチルシリルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン
1H-NMR (CDCl3/TMS): δ 7.35 (m,1H), 4.93 (m,1H), 3.26 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 0.95 (t, 9H), 0.64 (q, 6H).
(R)−2−[2−(4−モルホリンエトキシカルボニルメチル)]−4−トリエチルシリルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン
1H-NMR (CDCl3/TMS):δ 7.40 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.75 (t, 4H), 3.28 (q, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.57 (s, 4H), 2.33 (dd, 1H), 1.01 (t, 9H), 0.68 (q, 6H).
(R)−2−(2−シアノエトキシカルボニルメチル−4−トリエチルシリルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン
(R)−2−(3−エトキシカルボニルフェノキシカルボニルメチル)−4−トリエチルシロキシ−2−シクロペンテン−1−オン
2−[(1R,2S,5R)−メントキシカルボニルメチル]−(4R)−ヒドロキシ−2−シクロペンテン−1−オン
(R)−2−(4−メトキシフェニルメトキシカルボニルメチル)−4−ヒドロキシ−2−シクロペンテンテン−1−オン
(R)−2−(2−ナフトキシカルボニルメチル)−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン
(R)−2−ヒドロキシカルボニルメチル−4−テトラヒドロピラニルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン
(R)−2−(2−ナフトキシカルボニルメチル)−4−テトラヒドロピラニルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン
2−メトキシカルボニルメチル−4(R)−テトラヒドロピラニルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン
(R)−2−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−4−テトラヒドロピラニルオキシ−2−シクロペンテン−1−オン
(R)−2−(3,4−メチレンジオキシフェニルメトキシカルボニルメチル)−4−テトラヒドロピラニルオキシ−2−シクロペン−1−オン
Claims (18)
- 少なくとも95%エナンチオ過剰の光学純度を有する(R)−エナンチオマーリッチな式1:
で表される化合物の調製プロセスであって、
(a)アシル供与体と、カンジダ アンタルシティカ(Candida antarcitica)、アクロモバクター spp.(Achromobacter spp.)、アルカリジェネス spp.(Alcaligenese spp.)、シュードモナス フルオレセンス(Pseudomonas fluorescens)、シュードモナス スツズリ(Pseudomonas stutzri)又はシュードモナス セパシア(Pseudomonas cepacia)に由来する第一のリパーゼとを用いて、式1で表されるラセミ体アルコール混合物をエナンチオ選択的に(R)−エステル化することにより(R)−エステルと未反応の(S)−アルコールを得る段階と、
(b)未反応の(S)−アルコールを除去する段階と、
(c)式R1OH(式中、R1は上に定義した通り)で表されるアルコール存在下で、シュードモナス spp.(Psudomonas spp.)、アクロモバクター spp.(Achromobacter spp.)及びカンジダ アンタルシティカ(Candida antarcitica)に由来する第二のリパーゼを用いるか、又は式R1OH(式中、R1は上に定義した通り)で表されるアルコール存在下で触媒を用いて(R)−エステルを脱アシル化する段階と
を含む調製プロセス。 - 未反応の(S)−アルコールの除去は、ジアルキルアゾジカルボキシレート及びトリアリールホスフィンの存在下において、未反応の(S)−アルコールをアシルオキシ供与体と反応させることにより、該(S)−アルコールを(R)−エステルに変換することを含む、請求項1に記載のプロセス。
- アシル供与体は、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル又は酪酸イソプロペニルである、請求項1又は2に記載のプロセス。
- アシルオキシ供与体はカルボン酸である、請求項2又は3に記載のプロセス。
- ジアルキルアゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジベンジルアゾジカルボキシレートである、請求項2〜4のいずれか1項に記載のプロセス。
- トリアリールホスフィンはトリフェニルホスフィンである、請求項2〜5のいずれか1項に記載のプロセス。
- 触媒は、リン酸、p−トルエンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸及びそれらの混合物から成る群から選択される酸を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のプロセス。
- 少なくとも95%エナンチオ過剰の光学純度を有する(R)−配置リッチな式1A:
- ヒドロキシ基の保護基は塩基に対して安定であり、メトキシメチル、メトキシチオメチル、2−メトキシエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及びSiRaRbRc(式中、Ra、Rb及びRcはそれぞれ独立してC1-4アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す)から選択される、請求項8に記載の化合物。
- R1は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アルコキシル、チオアルコキシル、アルキルアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル及びアルキルアミノカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されているC3-10環状アルキルを表す、請求項8又は9に記載の化合物。
- 前記C3-10環状アルキルがメンチルである、請求項10に記載の化合物。
- R1は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル及びアルキルアミノカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されているアラルキルを表す、請求項8又は9に記載の化合物。
- 前記アラルキルがベンジルである、請求項12に記載の化合物。
- R1は非置換か、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、チオアルコキシル、アルコキシカルボニル及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されているアリールを表す、請求項8又は9に記載の化合物。
- 前記アリールがフェニル、ナフチル、ピレニル及びフェナンスレニルから成る群から選択される、請求項14に記載の化合物。
- 少なくとも95%エナンチオ過剰の光学純度を有する(R)−配置リッチな式1A:
- ヒドロキシ基の保護基は塩基に対して安定であり、メトキシメチル、メトキシチオメチル、2−メトキシエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及びSiRaRbRc(式中、Ra、Rb及びRcはそれぞれ独立してC1-4アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す)から選択される、請求項16に記載の化合物。
- R1は2−シアノエチル又はトリクロロエチルである請求項16又は17に記載の化合物。
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