SK3052004A3 - Nové boranátové estery - Google Patents
Nové boranátové estery Download PDFInfo
- Publication number
- SK3052004A3 SK3052004A3 SK305-2004A SK3052004A SK3052004A3 SK 3052004 A3 SK3052004 A3 SK 3052004A3 SK 3052004 A SK3052004 A SK 3052004A SK 3052004 A3 SK3052004 A3 SK 3052004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- aryl
- alkyl
- aralkyl
- Prior art date
Links
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 cenvasratine Chemical compound 0.000 description 5
- IPCSIKXLXDFUAC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhexanoic acid Chemical class CCCCC(O)(O)C(O)=O IPCSIKXLXDFUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybutyric acid Chemical class OCC(O)CC(O)=O DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ol Chemical compound OC1CCCCO1 CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- SZYXKFKWFYUOGZ-UHFFFAOYSA-N (2,3-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1F SZYXKFKWFYUOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEJOQBJZGPJJY-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenoxy)-oxoborane Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC=1)OB=O KGEJOQBJZGPJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANTBRXMMNBUYMS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid Chemical class OCCC(=O)CC(O)=O ANTBRXMMNBUYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTIHTXKTYAPRRK-UHFFFAOYSA-N C1(=C(C=CC=C1)OB=O)C Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)OB=O)C XTIHTXKTYAPRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHQXJTYSBEDPP-UHFFFAOYSA-N [1-(2-diphenylphosphanylnaphthalen-1-yl)naphthalen-2-yl]-diphenylphosphane;ruthenium Chemical compound [Ru].C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GYHQXJTYSBEDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NQIXPBJBTPYBQH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-4-trityloxybutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(O)CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NQIXPBJBTPYBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- KXJJSKYICDAICD-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ylboronic acid Chemical compound C1=CN=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 KXJJSKYICDAICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- GAJZMSCUUOBKDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-hydroxy-3-oxo-6-trityloxyhexanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(O)CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 GAJZMSCUUOBKDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Oblasť tech.ni ky
Predkladaný vynález sa týka opticky aktívnych dihydroxyhc-xanoátových derivátov všeobecného vzorca Ha a obzvlášť zlúčenín všeobecného vzorca II, ktoré sú užitočné ako intermediáty na syntézu inhibítorov enzýmu HMG-CoA, ako sú atorvastatín, cerivastatín, rosuvastatín, pitavastatín, fluvastatín.
Doterajší stav techniky
Estery a deriváty všeobecného vzorca I,
OR! OR2 ho^^\^^Co2R3 (I) kde Ri a R2 sú nezávisle vyberané z C1-C3 alkylu a R3 znamená Ci-C8 alkyl, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca la
(la)
kde Ri a R2 sú nezávisle vyberané z C1-C3 alkylu, fenylu, alebo
Ri a R2 spoločne znamenajú ~(CH2)n-, kde n je 4 alebo 5 a R3 znamená Ci-Cg alkyl, a ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca Ib
HO.
kde Ri a R2 znamenajú C1-C5 alkyl a R3 je definovaný vyššie, sú cenným štruktúrnym prvkom na syntézu zlúčenín, známych ako činidlá proti hypercholesterolémi i, ktoré vykazujú inhibičný účinok proti HMG-CoA reduktáze.
EP 0 319 847 popisuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I vychádzajúci z kyseliny L-jablčnej. Tento spôsob však nemožno použiť v priemyslovom merítku, kvôli nekryštalickej štruktúre intermediátov sa pri ňom vyskytujú problémy s čistením.
US 5 dostupného
399 722 popisuje spôsob vychádzajúci z komerčne etyl-o-chloroacet.oacetátu alebo j eho spočívajú spôsobu benzyloxyderivátu. Nevýhody tohto v stereoselektívnej redukcii s použitím drahého katalyzátora ruténium-BINAP a v príprave požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I v šiestich krokoch.
US 5 481 009 popisuje spôsob vychádzajúci z 4-fenyl-3buténovej kyseliny v piatich krokoch. Pri tomto postupe sa na získanie požadovaného produktu používajú nákladné materiály ako je N, O-dimetyl-hydroxylamín a nebezpečné kroky (ozonolýza).
US 5 998 633 popisuje spôsob prípravy chránených esterov 3,4-dihydroxybutyrovej kyseliny z cukrovej jednotky, ktorá sa transformuje na požadované deriváty 3,4-dihydroxybutánovej kyseliny v štyroch krokoch. Derivát 3,4-dihydroxy-butánovej kyseliny sa potom viacerými krokmi funkcionalizuj e na zlúčeniny všeobecné vzorca I.
US 6 140 527 popisuje spôsob výroby derivátov butyrovej kyseliny vychádzajúci z derivátu buténu a následnou reakciou s adičným činidlom schopným adovať sa na dvojitú väzbu. Tento spôsob však neposkytuje chirálne molekuly, a preto je nevyhnutný krok štiepenia na enantioméry.
EP 0 104 750 popisuje spôsob prípravy derivátov 5-hydroxy3-oxo-pentánovej kyseliny alkyláciou derivátov 3hydroxybutyrátu. Deriváty spomínané v tomto patente sú racemické molekuly, a teda vyžadujú krok štiepenia na enanti ome ry.
Predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť jednoduchý spôsob prípravy derivátov všeobecného vzorca I vychádzajúci z komerčne dostupnej a nenákladnej kyseliny jablčnej, ktorý bude použiteľný v priemyslovom meradle.
Podstata vynálezu
Na dosiahnutie uvedeného predmetu predkladaný vynález poskytuje produkt všeobecného vzorca IIA a hlavne zlúčeninu všeobecného vzorca II
Ar kde
Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl
R3 znamená Ci~C8 alkyl, aryl alebo aralkyl R4 znamená 0, OH, CN alebo halogén a je jednoduchá alebo dvojitá väzba
Predkladaný vynález ďalej všeobecného vzorca II poskytuje spôsob výroby zlúčenín
HO
O O r3 (H) 'B
I
Ar
Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo e t e r c a r y 1
R;, znamená Ci-C8 alkyl, aryl aralkyl, pn ktorom
a) zlúčenina všeobecného vzorca III reaguje s aniónom terciárneho butyl-acetátu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde G znamená tetrahydropyranol, tercbutyldimetylsilyl alebo trityl, a R3 znamená C3-C8 alkyl, aryl alebo aralkyl,
b) zlúčenina všeobecného vzorca IV sa redukuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde G znamená tetrahydropyranyl, terc-butyldimetylsilyl alebo trityl, a R3 znamená Ci~C8 alkyl, aryl alebo aralkyl,
(V)
c) zlúčenina všeobecného vzorca V sa ochráni reakciou s ArB(0H)2 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, G znamená tetrahydropyranyl, tercbutyldimetylsilyl alebo trityl, a R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl alebo aralkyl, a
Ar
d) zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa s použitím slabo kyslého katalyzátora odstráni chrámucu skupina za vzniku zloženiny všeobecného vzorca II.
Použitý- ArBíOH).- je kyselina boruzova.
Zlúčenina všeobecného vzorca ΓΙ sa oxiduje na zlúčeninu všeobecného vzorca Vili, kde P3 znamená Cý-Cg alkyl, aryl alebo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, s použitím pyridínium-chlórchromátu alebo DMSO/oxoalyl-chloridu.
CO2R3 (VIII)
Zlúčenina všeobecného vzorca II sa ďalej prevádza na zlúčeninu všeobecného vzorca IX,· kde R3 znamená Ci-C8 alkyl, aryl alebo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl a X znamená halogén.
(IX)
Zlúčenina všeobecného vzorca IX zlúčeninu všeobecného vzorca VII, kde aryl alebo aralkyl a Ar znamená substituovaný aryl alebo heteroaryl.
sa ďalej prevádza na R3 znamená Ci-C8 alkyl, nesubstituovaný alebo
Ar
O' .B, (VII)
NC
CO2R3
Produkty všeobecného vzorca Ila a hlavne všeobecného vzorca II sa používajú pri syntéze atorvastatinu, cenvasratínu, pitavastatínu, fluvastatinu alebo rcsuvastatínu .
Detailný popis vynálezu
Zlúčenina všeobecného vzorca II slúži ako dobrý intermediát na syntézu dôležitých látok, ktoré sú užitočné pri syntéze statinov. previesť na s tosylchloridom, intermediát možno
Zlúčeninu všeobecného vzorca lahko odstupujúcu skupinu metánsulfonylchloridom nahradiť kyanidom za vzniku
II možno reakciou a výsledný zlúčenín všeobecného vzorca VII.
Zlúčeninu všeobecného vzorca II možno reakciou s vodným roztokom HBr alebo reakciou s trifenylfosfinom a CBr4 previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca IX, ktorá sa potom prevádza na zlúčeninu všeobecného vzorca VII.
Zlúčeninu všeobecného vzorca II možno oxidovať s použitím štandartných postupov za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.
Predkladaný vynález sa týka opticky aktívnych dihydroxyhexanoátových derivátov všeobecného vzorca Ila, ktoré sú užitočné ako intermediáty na syntézu inhibítorov enzýmov HMG-CoA, ako sú atorvastatín, cerivastatín, rosuvastatín, pitavastatín, fluvastatín.
Predkladaný vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nie sú limitujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza metyl-4-trifenylmetyloxy-3-hydroxybutyrátu (zlúčenina všeobecného vzorca III)
| Y | 25 g met y1-3,4 | -dihydroxybutyrátu sa | pridalo | 2t0 ml DCM |
| a zmes | sa miešala dc | rozpustenia, pridalo | sa 19,8 | g pyridínu |
| a zrne s | sa ochladila | na 0°C. Počas 15 minút sa | pri 0-5°C | |
| pridálo | 41,4 g t r; | t y 1chlóridu rozpusteného v 50 | ml DCM. | |
| Teplota | sa ponechala | vystúpiť na izbovú | teplotu | 3 2ΓΠβ S S 3 |
| miešala | pri izbove- | teplote 17 hodín. | Pridala | sa voda |
| a oddel | i li sa vrstvy | Organická vrstva sa | premyla | solankou, |
| vysušila a zahustila. | Zostatok sa trituroval 25 ml cyklohexánu |
a produkt sa čistil za vzniku 15 g čistého produktu.
NMR (CDC13) : 4,25 (m, IH) , 3,6 (s, 3H) , 3,15 (d, 2H) , 2,5 (m, 2H) , 7,2-7,4 (m, 15H)
Príklad 2
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmetyloxy-5-hydroxy-3oxohexanoátu (zlúčenina všeobecného vzorca IV)
Do 125 ml THF sa pridali 24 g diizopropylamínu a zmes sa ochladila na -15°C. Pri teplote -15°C až -5°C sa pridalo 168 ml 1,2 N n-BuLi a zmes sa miešala 30 minút. Pridala sa zmes 21,56 g terc-butyl-acetátu v 45 ml THF vopred ochladená na -45°C a teplota sa 60 minút udržiavala v rozmedzí -45 až 25°C. Reakčná zmes sa ochladila na -45°C a počas 20 minút sa pridalo 30 g zlúčeniny z príkladu 1 v THF a zmes sa ďalej miešala 90 minút pri -25°C. Pridala sa voda a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala s použitím EtOAc a spojené organické vrstvy sa premyli solankou, vodou, sušili a zahustili za vzniku titulnej zlúčeniny, ktorá sa požila v nasledujúcom kroku.
Príklad 3
Syntéza dihydroxyhexanoátu terc-butyl-6-trifenylmetyloxy-3,58 (zlúčenina všeobecného vzorca V)
K surovému produktu získanému v príklade 2 sa pridalo 150 ml THF a následne 15 mi MeOH a zmes sa ochladila na -60cC. Počas 20 minút sa pridalo 26 mi Μ0Ξ3 (50°roztok v THF) a zmes sa miešala ďalších 20 minút. Reakčná zmes sa ochladila na 80°C a po častiach sa pridalo 5 g tetrahydrobóritanu sodného, po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala 5 hodín pri 78°C. Prídavkom kyseliny octovej sa pH upravilo na hodnotu 7 a pridala sa voda. Vodná vrstva sa extrahovala s použitím EtOAc, premyla solankou, sušila a zahustila za vzniku titulnej zlúčeniny, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku.
Príklad 4
Syntéza fcerc-butyl-6-trifenylmetyloxy-3,5fenylboranátohexanoátu (zlúčenina všeobecného vzorca VI)
Surový produkt získaný v príklade 3 sa rozpustil v 100 ml toluénu a pridalo sa 5,6 g fenylboránovej kyseliny. Voda sa odstránila 3-hodinovou azeotropnou destiláciou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za zníženého tlaku a odstránil toluén. Pridalo sa 30 ml metanolu a vyzrážaná pevná látka sa sfiltrovala za vzniku 10 g titulného produktu.
Príklad 5
Syntéza terc-butyl-6-hydroxy-3,5-fenylboránatohexanoátu (zlúčenina všeobecného vzorca II)
K 5 g produktu z príkladu 4 sa pridalo 20 ml DCM a zmes ochladila na 0°C. Pridalo sa 5 ml TFA a zmes sa miešala 20°C počas 6 hodín. Oddelila sa voda a organická vrstva premyla hydrogénuhličitanom, solankou, sušila a zahustila vzniku titulného produktu, ktorý sa čistil chromatografiou kolóne.
sa pri sa za na
| NMR (CDC13) : | 7,7 | -7,8 | (m, | 2H), 7,4 | - 7 , 5 (m, 1 .-d | r | 7,3-~,4 (m, |
| 4,5 (m, IH) | , 4/ | 2 (m, | IH' | ' , 3,6 (m, | IH), 3,5 | (m | , 1H) , 2,55 |
| IH), 2,45(m, | IH) , | 2,0 ( | im, | IH), 1,7 d | n, IH) , 1,5 | (s, | 9H) . |
Príklad 6
Syntéza terc-butyl-6-kyan-3, 5-fenylboranátchexanoátu (zlúčenina všeobecného vzorca VII) g produktu získaného z príkladu 5 sa rozpustilo v 50 ml dichlórmetánu a pridalo sa 10 ml pyridínu. Zmes sa ochladila na -10°C a prikvapkal sa 1 ekvivalent metánsuifonylchloridu.
Po 5-6 hodinovom miešaní hydrogénuhličitanom, vodou odstránilo za zníženého pri 0°C a solankou.
tlaku sa zmes premyla
Rozpúšťadlo sa za vzniku 0metánsulfonylderivátu, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku.
Surový mesylát sa rozpustil v 5 objemoch DMSO a pridalo sa
1,5 ekvivalentu kyanidu draselného. Zmes sa refluxovala počas 18-22 hodín. DMSO sa odstránilo za zníženého tlaku a zmes sa extrahovala s použitím etylacetátu, premyla sa hydrogénsíričitanom a solankou a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu.
Príklad 7
Syntéza terc-butyl-6-oxo-3,5-fenylboranátohexanoátu (zlúčenina všeobecného vzorca VIII)
Do roztoku 2,4 ml oxalylchloridu v 100 ml dichlórmetánu sa pri -78°C prikvapkali 4,3 g dimetylsulfoxidu. Zmes sa miešala 15 minút pri -78°C a prikvapkalo sa 5 g zlúčeniny z príkladu 5 rozpustené v dichlórmetáne. Po 15 minútovom miešaní sa pridalo 17 ml trietylamínu a reakčná zmes sa ponechala počas 2 hodín zahriať na okolitú teplotu. Reakčná zmes sa zahustila a zostatok sa rozpustil vo vode a extrahoval v použitím dietyléteru. Po odstránení rozpúšťadla sa získala titulná zlúčenina.
Príklad 8
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmetyloxy-3,5-(1naftalenyl)boranátohexanoátu (zlúčenina vzorca Via)
Surový produkt získaný v príklade 3 sa rozpustil v 100 ml toluénu a pridalo sa 7,1 g 1-naftalénboránovej kyseliny. Voda sa odstránila 3-hodinovou azeotropnou destiláciou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za zníženého tlaku sa odstránil toluén. Pridalo sa 30 ml metanolu a vyzrážaná pevná látka sa sfiltrovala za vzniku 14 g titulného produktu.
Príklad 9
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmetyloxy-3,5-(2metylfenyl)boranátohexanoátu (zlúčenina vzorca VIb)
Surový produkt získaný v príklade 3 sa rozpustil v 100 ml toluénu a pridalo sa 6,1 g 2-metylfenylboránovej kyseliny. Voda sa odstránila 3-hodinovou azeotropnou destiláciou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za zníženého tlaku sa odstránil toluén. Pridalo sa 30 ml metanolu a vyzrážaná pevná látka sa sfiltrovala za vzniku 12 g titulného produktu.
Príklad 10
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmetylox.y-3, 5- fáme toxyfenyl) boranátohexanoátu (zlúčenina vzorca VIc)
Surový produkt získaný v príklade 3 sa rozpustil v 100 mi toluénu a pridalo sa 6,3 g 4-metoxyŕenyiboránovej kyseliny. Voda sa odstránila -hodinovou azeotropnou destiláciou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za zníženého tlaku sa odstránil toluén. Pridalo sa 30 ml metanolu a vyzrážaná pevná látka sa sfiltrovala za vzniku 12 g titulného produktu.
Príklad 11
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmetyloxy-3,5-(8chinolinyl)boranátohexanoátu (zlúčenina vzorca Vlf)
Surový produkt získaný v príklade 3 sa rozpustil v 100 ml toluénu a pridalo sa 6,1 g chinolín-8-boránovej kyseliny. Voda sa odstránila 3-hodinovou azeotropnou destiláciou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za zníženého tlaku sa odstránil toluén. Pridalo sa 30 ml metanolu a vyzrážaná pevná látka sa sfiltrovala za vzniku 11 g titulného produktu.
Príklad 12
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmetyloxy-3,5-(3nitrofenyl)boranátohexanoátu (zlúčenina vzorca Vid)
Surový produkt získaný v príklade 3 sa rozpustil v 100 ml toluénu a pridalo sa 6,1 g 3-nitrofenylboránovej kyseliny. Voda sa odstránila 3-hodinovou azeotropnou destiláciou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za zníženého tlaku sa odstránil toluén, a vyzrážaná pevná látka sa titulného produktu.
Pridalo sa 30 ml metanolu sfiltrovala za vzniku 10 g
Príklad 13
S vr, t é za
Lerc-butyi-6-trifenylmetyloxy-3,5-(2,6d i f 1u ó r f e n y 1) b o r a r. á t o:. e x a a. o a t u '“lúčenína vzorca V:e
Surový produkt r íska r. y v príklade 3 sa rozpustil v 100 ml toluénu a pridalo sa 6,3 g di fluórfenylboránovej kyseliny. Voda sa odstránila 3-nodmovou azeotropnou destiláciou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za zníženého tlaku sa odstránil toluén. Pridalo sa 30 ml metanolu a vyzrážaná pevná látka sa sfiltrovala za vzniku 12 g titulného produktu.
Zlúčenina všeobecného vzorca I Zlúčenina všeobecného vzorca Ib
0R1 OR2 ho. A A .co2r3 (O
CO2 R3 (Ib)
Rx a R2 znamená Ci~C3 alkyl R3 znamená Ci-C8 alkyl
Zlúčenina všeobecného vzorca la
(la) co2r3
Ri a R2 znamená C1-C3 alkyl, alebo spoločne znamenajú -(CH2)n, kde n je 4 alebo 5 R3 znamená Ci-C8 alkyl
Ri a R2 znamená C1-C5 alkyl R3 znamená Ci~C8 alkyl
všeobecného vzorca co2r3
Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl
R3 znamená Ci~C8 alkyl, aryl alebo aralkyl
R4 znamená OH, CN alebo X a a je jednoduchá väzba
| r -~ í | í R.; znamená 0 a a je dvojitá : V 0 Z Y ä |
| š Z oáčen i na všeobecného vzorca ~ ~ i | ľ 1účenina všeobecného vzorca |
| i : J I | |
| HO ~y Y R3 | i í XX |
| 0^ x0 0 B 1 | |
| Ar | 0 0 |
| (H) | (Hl) |
| Ar znamená nesubstituovaný | G znamená tetrahydropyranol, |
| alebo susbt ituovaný aryl alebo | terc-butyldimetylsilyl, trityl |
| heteroaryl | |
| R3 znamená Ci~C8 alkyl, aryl | |
| alebo aralkyl | |
| Zlúčenina všeobecného vzorca IV | Zlúčenina všeobecného vzorca V |
| S°YYY0'R3 | Gv'Yrv°h |
| 000 | 000 |
| (iv) | (V) |
| G znamená tetrahydropyranyl, | G znamená tetrahydropyranyl, |
| terc-butyldimetylsilyl, trityl | terc-butyldimetylsilyl, trityl |
| R3 znamená Ci~C8 alkyl, aryl | R3 znamená Ci-Ce alkyl, aryl |
| alebo aralkyl | alebo aralkyl |
| Zlúčenina všeobecného vzorca VI | Zlúčenina všeobecného vzorca |
| '«Ύντ'“'· | VII |
| Ar 1 | |
| Οχ /0 0 B | /Y 0 0 |
| 1 Ar | NC C°2R3 |
| (VI) | (Vil) |
| G znamená tetrahydropyranyl, | Ar znamená nesubstituovaný |
| terc-butyldimetylsilyl/ trityl | alebo substituovaný aryl alebo |
s u b s t i t u o v a n ý | h e t e r c a: y 1
a. -a r o a a L s 11111 o v n 11 y a. a y 1 a 1 a b o - ' ^--ύνΐύ ;·: smené C;-C3 alkyl, aryl
R; znamená C--CX alkyl, aryl alebo aralkyl r a 1 -:y 1 r a všeobecného vzorca
Zlúče n i n a
všeobecn :o vzorca IX
I
Ar (VIII)
Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl
R3 znamená Ci~Cg alkyl, aryl alebo aralkyl
Zlúčenina vzorca Via (IX)
Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl
R3 znamená Ci-C8 alkyl, aryl alebo aralkyl X znamená halogén Zlúčenina vzorca VIb
terc-butyl-6-tri fenylmetyloxy- terc-butyl-6-trifenylmetyloxy3,5-(1- 3,5-(2naftalenyl)boranátohexanoát Zlúčenina vzorca VIc
OMe metylfenyl)boranátohexanoát
Zlúčenina vzorca VId N02
O ''O o
pv
Ph-q
Ph (VIc) ' t? rc-!?’. ;·. y I - -t r i f en ylme t y loxy 3 , b - í n — m e t o x y f s .n y 1b o ranátohe x a n o á t ZZ účenir.ä vzorca Vie !Cerc-butyl-6-trifenvlmetylcxy ! 3 , z - , 3 ! nitrofenyl)boranátohexanoát Zlúčenina y-zorca Víz
terc-butyl-6-trifenylmetyloxy3,5-(2,6difluórfenyl)boranátohexanoát terc-butyl-6-trifenylmetyloxy
3,5-(8chinolinyl)boranátohexanoát
Schéma 1
G.
G.
O o (Hl) ooo (IV)
Schéma 2
G.
o.
θ'ΎΎΥ 'ra ooo (IV)
OOO (V)
O.
R3
Schéma 3
G, »ύτϊ°'- αγβ<°η)2 G'°m°
R3
OOO (V) °x /> θ B
I
Ár (VI)
Schéma 4 '»ΎΥΥ°' <\ S> O
B
R3
HO
ΎΎΎ °x z° °
B
O.
R3
Ar (VI)
Ar (II)
Schéma 5
ΎΥΥΛ °sZ o
R3 *ΎΥΎ°·
W 0 B
R3
Ar
Ar (IX) (II)
Schéma 6
(Vil)
Schéma 7
Priemyselná využiteľnosť
Opticky aktívne dihydroxyhexanoátové deriváty všeobecného vzorca Ha a II sú užitočné ako intermediáty na syntézu inhibitorov enzýmov HMG-CoA, ako sú atorvastatín, cerivastatín, rosuvastatín, pitavastatín, fluvastatín.
Claims (7)
- NÁROKYPATENTOVÉ (Ha) kde Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl alebo aralkyl, R4 znamená 0, OH, CN alebo halogén a a je jednoduchá alebo dvojitá väzba.Produkt podľa nároku 1, vzorca II ktorým je zlúčenina všeobecného kde Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, R3 znamená Ci-C8 alkyl, aryl alebo aralkyl.
- 3. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca II % oo <\ xo o BIAr kde Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl a R3 znamená Ci~C6 alkyl, aryl alebo ara 1kyl, vyznačujúci sa tým, žea) zlúčenina všeobecného vzorca III reaguje s aniónom terc-butyl-acetátu ca vzniká zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde G znamená tétrahydropyranyl, tercbutyidimetyisiIyl alebo trityi a R3 znamená C;-Ce alkyl, aryl alebo aralkyl,b) zlúčenina všeobecného vzorca IV sa redukuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde G znamená tetrahydropyranyl, terc-butyldimetylsilyl alebo trityi, a R3 znamená Ci-C8 alkyl, aryl alebo aralkylO O Oc) zlúčenina všeobecného vzorca V sa ochráni reakciou s ArB(OH)2 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, G znamená tetrahydropyranyl, úerc-butyldimetylsilyl alebo trityi, a R3 znamená C3C8 alkyl, aryl alebo aralkyl, ad) zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa s použitím slabo kyslého katalyzátora odstráni chrániaca skupina za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II.1. Spôsob podlá nároku 3, vyznačujúci sa tým, že ArčiOH).. je kyselina bóranova.
- 5. Spôsob podía nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II oxiduje na zlúčeninu všeobecného vzorca VIII, kde R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl alebo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, s použitím pyridíníum-chlórchromátu alebo DMSO/oxalyl-chloridu.CO2R3 (VIII) tým, že sa prevádza na
- 6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa zlúčenina všeobecného vzorca II ďalej zlúčeninu všeobecného vzorca IX, kde R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl alebo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl a X znamená halogén.O.R3 (IX) /OBAr
- 7. Spôsob podľa nároku zlúčenina všeobecného všeobecného vzorca IX tým, že sa na zlúčeninu všeobecného6, vyznačujúci sa vzorca II prevádza reakciou zlúčeniny vzorca II s vodným roztokom HBr alebo reakciou s t r i fény 1 fos f Inom a
- 8. Spôsob podľa nároku 6 alebo s, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IX ďalej prevádza na zlúčeninu všeobecného vzorca VII, kde R3 znamená C,-C8 alkyl, aryl aleoo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl.Ar i
- 9. Produkt podlá nároku 1, používaný pri syntéze atorvastatinu, cerivastatínu, pitavastatínu, fluvastatinu alebo rosuvastatínu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2002/000032 WO2003070733A1 (en) | 2002-02-25 | 2002-02-25 | Novel boronate esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3052004A3 true SK3052004A3 (sk) | 2005-02-04 |
| SK288093B6 SK288093B6 (sk) | 2013-07-02 |
Family
ID=27742233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK305-2004A SK288093B6 (sk) | 2002-02-25 | 2002-02-25 | Novel boronate esters |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7301046B2 (sk) |
| EP (1) | EP1478650B1 (sk) |
| JP (1) | JP4139334B2 (sk) |
| KR (1) | KR100598079B1 (sk) |
| AT (1) | ATE444299T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002241235B2 (sk) |
| BR (1) | BR0215602A (sk) |
| CA (1) | CA2475586C (sk) |
| CZ (1) | CZ2004863A3 (sk) |
| DE (1) | DE60233899D1 (sk) |
| DK (1) | DK1478650T3 (sk) |
| ES (1) | ES2332881T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20040888B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0500125A3 (sk) |
| IL (1) | IL163333A (sk) |
| NO (1) | NO20043223L (sk) |
| NZ (1) | NZ534688A (sk) |
| PT (1) | PT1478650E (sk) |
| RO (1) | RO122095B1 (sk) |
| SK (1) | SK288093B6 (sk) |
| WO (1) | WO2003070733A1 (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| EP1323717A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| HUP0500125A3 (en) | 2002-02-25 | 2008-03-28 | Biocon Ltd | Novel boronate esters and process for their preparation |
| CN101512004A (zh) * | 2006-07-19 | 2009-08-19 | 密歇根州州立大学托管委员会 | D-1,2,4-丁三醇的微生物合成 |
| WO2008042876A2 (en) | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Codexis, Inc. | Compositions and methods for producing stereoisomerically pure statins and synthetic intermediates therefor |
| KR100933172B1 (ko) | 2007-11-30 | 2009-12-21 | 씨제이제일제당 (주) | 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법 |
| KR101339648B1 (ko) * | 2012-05-10 | 2013-12-09 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 아토바스타틴 중간체 및 이를 이용한 아토바스타틴의 제조 방법 |
| KR101292743B1 (ko) * | 2012-05-17 | 2013-08-02 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법 |
| KR101528359B1 (ko) * | 2013-04-24 | 2015-06-15 | (주) 성운파마코피아 | 스타틴 화합물 제조를 위한 신규한 보로네이트 에테르 화합물, 그 제조방법 및 상기 보로네이트 에테르 화합물을 이용한 스타틴 화합물 제조방법 |
| CN108033899B (zh) * | 2017-12-06 | 2020-04-10 | 浙江科技学院 | 一种(r)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474034A (en) | 1982-09-23 | 1984-10-02 | Avery Jr Richard J | Refrigerant accumulator and charging apparatus and method for vapor-compression refrigeration system |
| DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| DE69329221D1 (de) | 1992-06-10 | 2000-09-21 | Chisso Corp | Optisch aktives, 1,5-disubstituiertes 2,4-0-Isopropyliden-2,4-dihydroxypentan und ein Verfahren zu seiner Herstellung |
| ATE158579T1 (de) | 1992-07-02 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von (3r,5s)6-hydroxy- 3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroxy-hexansäure- tert.-butylester |
| EP0643054A3 (en) * | 1993-08-09 | 1995-05-03 | Fujirebio Kk | Process for the preparation of carbonic acid ester derivatives and intermediates. |
| CN1093126C (zh) * | 1996-07-29 | 2002-10-23 | 沃尼尔·朗伯公司 | 合成被保护的(s)－3,4－二羟基丁酸酯的改进方法 |
| JPH11171850A (ja) * | 1997-12-12 | 1999-06-29 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 酪酸エステル誘導体の製造方法 |
| WO2001072706A1 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Biocon India Limited | Synthesis of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| HUP0500125A3 (en) | 2002-02-25 | 2008-03-28 | Biocon Ltd | Novel boronate esters and process for their preparation |
-
2002
- 2002-02-25 HU HU0500125A patent/HUP0500125A3/hu unknown
- 2002-02-25 DK DK02707083.8T patent/DK1478650T3/da active
- 2002-02-25 US US10/505,528 patent/US7301046B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 ES ES02707083T patent/ES2332881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-25 KR KR1020047012639A patent/KR100598079B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 AT AT02707083T patent/ATE444299T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 PT PT02707083T patent/PT1478650E/pt unknown
- 2002-02-25 RO ROA200400728A patent/RO122095B1/ro unknown
- 2002-02-25 CZ CZ2004863A patent/CZ2004863A3/cs unknown
- 2002-02-25 EP EP02707083A patent/EP1478650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-25 WO PCT/IN2002/000032 patent/WO2003070733A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-25 JP JP2003569640A patent/JP4139334B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 NZ NZ534688A patent/NZ534688A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 BR BR0215602-4A patent/BR0215602A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-25 CA CA2475586A patent/CA2475586C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 AU AU2002241235A patent/AU2002241235B2/en not_active Ceased
- 2002-02-25 DE DE60233899T patent/DE60233899D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-25 SK SK305-2004A patent/SK288093B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-29 NO NO20043223A patent/NO20043223L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-08-03 IL IL163333A patent/IL163333A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-23 US US10/923,934 patent/US7238826B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-24 HR HR20040888 patent/HRP20040888B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2475586A1 (en) | 2003-08-28 |
| ATE444299T1 (de) | 2009-10-15 |
| US7238826B2 (en) | 2007-07-03 |
| DE60233899D1 (de) | 2009-11-12 |
| HUP0500125A2 (hu) | 2005-04-28 |
| US20060040898A1 (en) | 2006-02-23 |
| EP1478650A1 (en) | 2004-11-24 |
| KR100598079B1 (ko) | 2006-07-07 |
| JP2005518427A (ja) | 2005-06-23 |
| AU2002241235A1 (en) | 2003-09-09 |
| HRP20040888B1 (en) | 2012-12-31 |
| CZ2004863A3 (cs) | 2004-12-15 |
| NZ534688A (en) | 2005-04-29 |
| WO2003070733A1 (en) | 2003-08-28 |
| IL163333A (en) | 2009-05-04 |
| CA2475586C (en) | 2011-07-05 |
| ES2332881T3 (es) | 2010-02-15 |
| SK288093B6 (sk) | 2013-07-02 |
| US7301046B2 (en) | 2007-11-27 |
| NO20043223L (no) | 2004-09-28 |
| PT1478650E (pt) | 2010-01-04 |
| HRP20040888A2 (en) | 2005-04-30 |
| RO122095B1 (ro) | 2008-12-30 |
| DK1478650T3 (da) | 2010-01-25 |
| BR0215602A (pt) | 2004-12-07 |
| EP1478650B1 (en) | 2009-09-30 |
| HUP0500125A3 (en) | 2008-03-28 |
| EP1478650A4 (en) | 2008-02-13 |
| US20050154213A1 (en) | 2005-07-14 |
| JP4139334B2 (ja) | 2008-08-27 |
| KR20040084915A (ko) | 2004-10-06 |
| AU2002241235B2 (en) | 2009-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010222358A (ja) | 軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩およびそれを用いたα−アミノ酸およびその誘導体の製造方法 | |
| SK3052004A3 (sk) | Nové boranátové estery | |
| JP3635247B2 (ja) | 光学活性な中間体および該製造法 | |
| CN103936537A (zh) | 一种金催化的苯酚及苯胺的选择性c-h键官能团化方法 | |
| JP2008056615A (ja) | ビニルエチニルアリールカルボン酸類、その製造方法及びそれを用いた熱架橋性化合物の製造方法 | |
| JP5283867B2 (ja) | 光学活性β−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| WO2004113314A1 (en) | Novel boronate esters | |
| JP2010132593A (ja) | ４−アルキルレゾルシノールの製造方法 | |
| RU2325393C2 (ru) | Эфиры бороновой кислоты и способ их получения | |
| JP2021526142A (ja) | ２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸を調製するためのプロセス | |
| JP6034888B2 (ja) | 新規なスタチン中間体、並びにこれを用いたピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン及びフルバスタチンの製造方法 | |
| PL208710B1 (pl) | Estry boranowe oraz sposób ich wytwarzania | |
| JP2011520876A (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤の製造のためのキラル中間体の製造方法 | |
| JP5458528B2 (ja) | 光学活性ビフェニルリン酸誘導体 | |
| JPH06192240A (ja) | ベンゼンボリン酸の誘導体、その製造法および合成中間体としての使用 | |
| JP2940395B2 (ja) | オキシグルタル酸エステル誘導体の製法 | |
| JP5649170B2 (ja) | テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体及びその製造方法 | |
| WO2012121350A1 (ja) | 嵩高い水酸基含有化合物由来のエステルの製造方法 | |
| CN100378104C (zh) | 1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮类化合物、合成方法和用途 | |
| JPS61215372A (ja) | 液晶化合物 | |
| JP2006036707A (ja) | テトラヒドロピラニル−４−カルボキシレート化合物の製法 | |
| JP2011184393A (ja) | 光学活性ジカルボン酸誘導体 | |
| WO2006080425A1 (ja) | 光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法及びそのための触媒 | |
| KR20080086629A (ko) | 광학적으로 순수한 옥소라이보스유도체의 제조방법 | |
| KR20080076124A (ko) | 아토르바스타틴의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130507 |