PT94338A - Processo para a preparacao de derivados de dibenzeno{1,5}dioxocin-5-ona e a sua utilizacao para medicamentos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de dibenzeno{1,5}dioxocin-5-ona e a sua utilizacao para medicamentos Download PDF

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Johannes-Peter Stasch
Erwin Bischoff
Hans-Georg Dellweg
Klaus Frobel
Jan-Bernard Lenfers
Hartwig Mueller
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Bayer Ag
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Description

0 presente invento refere-se a 7H-dibenzo/l,57dioxocin-5-onas, e se refere ainda à sua utilização em medicamentos, e a processos para a preparação destes compostos, em especial à sua utilização em medicamentos com acção sobre a circulação sanguínea.
Em Tetrahedron Letters Vol. 45, 3941-3942 (1974), revela-se a fórmula de uma substância natural denominada penicilida, cujo éter monometílico parece exercer um efeito inibitório sobre a germinação da "couva da China11. Indicasse como processo de preparação a extracção a partir do micélio de um fungo da espécie Penicilliuo, que, porém, não vem descrito de maneira bem clara em termos da sua classificação taxonómica. Em virtude das indicações insuficientes apresentadas naquela especificação, o processo de preparação não é reprodutível e, assim, a referida substância natural não é acessível ao público. O presente invento apresenta, pela primeira vez, processos reprodutíveis para a preparação destes compostos tornando-se acessíveis ao público e, ao mesmo tempo, reivindica a sua primeira aplicação terapêutica. O presente invento refere-se a compostos de fórmula geral (1)
R8 18 e® que R a R são idênticos ou diferentes e, em caso -representam hidrogénio ou - representam alquilo, alquiltio, alcenilo ou alcinilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo, em cada caso, um número máximo de 12 átomos de carbono, que estão eventualmente substituídos por halogénio, azido, imino, imino substituído por hidroxi, hidroxilo, ciano, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, ou por um radical heterocíclico trigonal e hep-tagonal, saturado ou insaturado, contendo um número máximo de 4 hetero-átomos do grupo formado por azoto, enxofre e oxigénio, ou por arilo ou ariloxi contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, podem estar mono-substituídos a tri-substituídos, por substituintes idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por halogénio, nitro, fenilo, fenoxi, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, ou por um radical de fórmula 0 H ||
9 10 11 12 ou por um grupo de fórmula -NR R , COR ou -0R , em que 9 10 R e R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, signifi- cara hidrogénio, alquilo de cadeia linar ou ramificada, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, ou arilo contendo
9D10 ou ramificada contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, fenoxi, arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono ou o grupo
-NR R 5- 9 10 Λ , em que R e R têm o significado atrás mencionado,
Rrepresenta hidrogénio, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, formilo, acilo contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, tetrahidropiranilo, trifluorometoxi ou um gru- 13 po de fórmula -SÍOJ^R , em que p denota um número inteiro de 1 a 2, 13 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada conten- 9 10 do um número máximo de 8 átomos de carbono ou o grupo -NR R , 9 10 em que R e R têm o significado atrás referido, ou 12 R representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por hidroxi, halogénio, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi ou alcoxicar-bonilo contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, ou por arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode estar substituído por halogénio, hidroxi, alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, ou nitro ou cianoy ou por um radical heterocíclico com 3 a 7 átomos no anel, saturado ou insaturado, contendo um número máximo de 4 hetero--átomos escolhidos do grupo formado por enxofre, oxigénio e • # 9 10 11 12
nitrogénio, ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR 9 12 em que R a R têm os significados atrás indicados, ou está substituído por um radical de fórmula ΓΊH II 0
N •hÍXZ,
,C oder HoC
ou significa arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por halogénio, hidroxi, nitro ou ciano, ou X 8 R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam halogénio, ciano, hidroxi ou nitro, - representam um radical heterocíclico com 3 a 7 átomos no anel contendo um número máximo de 4 hetero-átomos escolhidos do grupo formado por enxofre, oxigénio e nitrogénio ou piridil-3--metoiodeto, ou - representam arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode estar substituído por halogénio, ciano, fenilo, nitro, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, ou hidroxilo, ou - representam cieloalcenilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, 9 10 11 12 - representam um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , 9 12 em que R a R têm os significados atrás indicados, ou R1 e R2, R2 e R3, R3 e R4, R5 e R6, R6 e R7, ou R7 e R8, em cada caso, formam, em conjunto, um radical carbocíclico pentagonal e heptagonal, saturado ou insaturado, eventualmente substituído por nitro, ciano, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, 9 10 11 12 ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR , ou -OR , 9 12 em que R a R têm os significados atrás referidos,
Ra e Rx são idênticos ou diferentes e, em cada caso, -representam hidrogénio, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por halogénio, nitro, ciano, hidroxi ou um grupo de fórmula -NR R , -COR , ou -OR , 9 12 em que R a R têm os significados atrás referidos, - representam arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente substituído por nitro, ciano, halogénio, alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo contendo um número máximo de 8 áto- mos de carbono ou por um grupo de fórmula -NR R , 9 10 em que R e R têm os significados atrás referidos.
ou R14 e R^ em conjunto, formam um radical carbocíclico pentagonal e heptagonal, saturado ou insaturado, e se refere aos seus sais, fisiológicamente aceitáveis.
Descobriu-se de que os compostos de acordo com o presente invento exercem uma acção anti-hiper-tensiva e estimulam fortemente a libertação de ANP, pelo que se mostram apropriados para o controlo da hipertonia e no caso de intoxicações por preparados digitálicos, e bem assim são adequados para o tratamento da insuficiência cardíaca, disrit-mias cardíacas e edemas.
De preferência, também são apropriados para esta nova aplicação os sais de adição de ácidos, fisiológicamente aceitáveis, dos compostos de fórmula geral (I), bem como as formas racémicas, os antípodas e as misturas diastereómeras.
Compostos preferidos de fórmula geral (I) são aqueles, em que 1 8 R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio ou - representam alquilo, alquiltio, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada, contendo, em cada caso, um número máximo de 10 átomos de carbono, que estão eventualmente mono--substituídos a tetra-substituídos por radicais idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por flúor, cloro, bromo, azido, imino, imino substituído por hidroxi, hidroxilo, ciano, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou por pirrilo, morfolino, piperidilo, oxiranilo ou por fenilo que, por sua vez, podem estar mono-substituídos a tri-substituídos por subs-tituintes idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, fenilo, fenoxi, ciano alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi ou alcoxicarbo-nilo, contendo, em cada caso, um número máximo de 6 átomos de carbono, ou por um radical de fórmula 0 0 Ο: Η- ou estão substituídos por um grupo de fórmula -NR1R2, -COR3 4 12 ou -0R , em que 9 10 R e R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, ou fenilo, ou um grupo de fórmula -S(O) R5
P R3 representa hidrogénio, hidroxi, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 áto- . 9 10 mos de carbono, fenoxx, fenilo ou o grupo -NR R , 9 10 em que R e R têm os significados atrás referidos, 12 R significa hidrogénio, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen-tilo, ciclohexilo, cicloheptilo, formilo, acilo contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, tetrahidropiranilo, tri-fluorometoxi ou um grupo de fórmula -S(0) -R , em que r p significa um número inteiro de 1 a 2, 13 R - significa alquilo de cadeia linear ou ramificada, conten 9 10 do um número máximo de 6 átomos de carbono ou o grupo -NR R , 1 10 2 em que R e R têm os significados atrás referidos, 3 ou 4 5 R representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, que está eventualmente mono-substituído a tetra-substituído por radicais idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo um numero má-
ximo de 6 átomos de carbono, ou por fenilo, que, por sua vez, pode estar substituído por flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo, em cada .caso, um número máximo de 6 átomos de carbono, nitro ou ciano, ou está substituído por oxiranilo, pirimidilo, piridilo ou por um grupo de fórmula -NR9R10, -COR11 ou -0R12, em que R a R têm os significados atrás referidos, ou está substituído por um radical de fórmula r~i
H
O
OU 1 8 R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso. - representam flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, hidroxi, nitro ou piridil-3-metoiodeto, piridilo, furilo, tienilo, 2,3-dihi-drofurilo, dihidropiranilo ou tiazolilo, oxiranilo ou fenilo, que estão eventualmente substituídos por flúor, cloro, bromo, fenilo, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, ou hidroxi, ou - represnetam ciclobutenilo, ciclopentenilo ou ciclohexenilo, - representam um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -0R , 9 12 em que R a R têm os significados atrás referidos, ou R1 e R2, R2 e R3, R3 e R4, R5 e R6, R6 e R7, ou R7 e R8, em conjunto, representam fenilo, ciclopentilo ou ciclohexilo e. R14 e R15 são idênticos ou diferentes e. em cada caso,
- representam hidrogénio, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, 9 10 11 12 hidroxi ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -0R , 9 12 a , em que R a R têm os significados atrás referidos, ou representam fenilo, eventualmente substituído por nitro, ciano, flúor, cloro, bromo, alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, ou pelo grupo de fórmula -NR R , em que R e R têm os significados atrás referidos, e se refere aos seus sais, fisiológicamente aceitáveis.
Compostos de fórmula geral (I) que se podem mencionar de maneira especialmente preferida são aqueles, em que R1 a R8 são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio ou - representam alquilo, alquiltio, alcenilo ou alcinilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, que estão eventualmente mono--substituídos e tetra-substituídos por radicais idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por flúor, cloro, bromo, iodo, azido, imino, iraino substituído por hidroxilo, hi-droxilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou estão substituídos por morfolino, piperidilo, pirrilo, oxiranilo ou fenilo, que, por sua vez, podem estar mono-substituídos a tri-substituídos por substituintes idênticos ou diferentes escolhidos do grupo formado por flúor, cloro, fenilo, fenoxi ou por alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, ou estão substituídos por um radical de fórmula
ΗΝ^^Ν-^:0 II Η Ο 9 10 11 12 ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , em que 9 10 R e R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 6 átomos de carbono ou feni- 13 lo ou por um grupo de fórmula -S(0) -R , R1^ representa hidrogénio, hidroxi, trifluorometilo, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, fenoxi, fenilo ou o grupo --NR9R10, 9 10 * em que R e R têm os significados atrás referidos, 12 * R representa hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, cicloheptilo, formilo, acilo contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, tetrahidropiranilo, trifluorometo-xi ou um grupo de fórmula -S(Q) R , em que p representa um r número inteiro de 1 a 2, 13 R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, ou representa alquilo ou alcenilo de cadeiailinear ou ramificada, contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, que está eventualmente mono-substituído a tri-substituído por radicais idênticos ou diferentes escolhidos do grupo formado por hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciclopropilo, ciclopentilo, ci-clohexilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo contendo um número máximo de 4 átomos de carbono ou por fenilo, que por sua vez, pode estar substituído por flúor, cloro, hidroxi, ou alcoxi contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, ou está substituído por oxiranilo ou por um grupo de fórmula -NR^R^, -COR·5"1 ou 12 9 12 -0R , em que R a R têm os significados atrás referidos, ou está substituído por um radical de fórmula
H || 0 ou 1 8 R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxi ou nitro, pi-ridil-3-metoiodeto, ou representam furilo, piridilo, 2,3-dihi-drofurilo, tienilo, dihidropiranilo, tiazolilo, fenilo ou oxiranilo, que, por sua vez, podem estar susbtituídos por flúor, cloro, metilo, isopropilo, fenilo ou etoxi, 9 10 11 12 - representam um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , em que 9 12 R a R tem os significados atrás mencionados, 14 15 R e R são idênticos ou diferentes e - representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, ou fenilo. -13-
O presente invento refere-se sobretudo aos novos compostos de fórmula geral (la)
(Ia) 1 8 em que R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio ou - representam alquilo, alquiltio, alcenilo ou alcinilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo, em cada caso, um número máximo de 12 átomos de carbono, que estão eventualmente substituídos por halogénio, azido, imino, imino substituído por hidroxi, hidroxilo, ciano, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, ou por um radical heterocíclico trigonal a hepta-gonal, saturado ou insaturado, contendo um número máximo de 4 hetero-átomos do grupo formado por azoto, enxofre e oxigénio, ou por arilo ou ariloxi contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, podem estar mono-substituídos a tri--substituídos, por substituintes idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por halogénio, nitro, fenilo, feno-xi, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, ou por um radical de fórmula ο Η :η 9 10 11 12 ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR ou-OR , em que 9 10 R e R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, ou arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono ou um grupo de fórmula -S(0)pR13, 11 R significa hidrogénio, hidroxilo, alquilo ou alcoxi, de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, fenoxi, arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono ou o grupo -NR^R^, 9 10 em que R e R têm o significado atrás mencionado, R3^ representa hidrogénio, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, formilo, acilo contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, tetrahidropiranilo, trifluorometoxi ou um gru-po de fórmula -S(0) R , em que
Cr p denota um número inteiro de 1 a 2, 13 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada conten 9 10 do um número máximo de 8 átomos de carbono ou o grupo -NR R , em que R e R têm o significado atrás referido, ou 12 R representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por hidroxi, halogénio, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi ou alcoxicar- bonilo contendo um número máximo de 3 átomos de carbono, ou por arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode estar substituído por halogénio, hidroxi, alquilo, alco-xi ou alcoxicarbonilo, contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, ou nitro ou ciano, ou por um radical heterocíclica com 3 a 7 átomos do anel, saturado ou insaturado, contendo um número máximo de 4 hetero-átomos escolhidos do grupo formado por enxofre, oxigénio e ni- trogénio, ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -0R , ó i2 , em que R a R tem os significados atras indicados, ou está substituído por um radical de fórmula H || 0
ou significa arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por halogénio, hidroxi, nitro ou ciano, ou 1 8 R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam halogénio, ciano, hidroxi, ou nitro, - representam um radical heterocíclico com 3 a 7 átomos no anel, contendo um número máximo de 4 hetero-átomos escolhidos do grupo formado por enxofre, oxigénio e nitrogénio ou piri-dil-3-metoiodeto, ou - representam arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode estar substituído por halogénio, ciano, fe-nilo, nitro, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, 16-
contendo, em cada caso, um número máximo dé 8 átomos de carbono, ou hidroxilo, ou - representam cicloalcenilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, 9 10 11 12 - representam um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , 9 12 , em que R a R têm os significados atrás referidos, ou R eR,R eR,R eR,R eR,R eR,ouR eR,em cada caso, formam, em conjunto, um radical carbocíclico pentagonal e heptagonal, saturado ou insaturado, eventualmente sub£ tituído por nitro, ciano, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, ou por um grupo de fórmula -NR^R"^, -COR^, ou -OR^, 9 12 em que R a R têm os significados atrás referidos, 14 15 R e R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo ura número máximo de 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por halogénio, nitro, ciano, hidroxi ou um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , 9 12 em que R a R têm os significados atrás referidos, - representam arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente substituído por nitro, ciano, halogénio, alquilo, al- coxi ou alcoxicarbonilo contendo um número máximo de 8 átomos 9 10 de carbono ou por um grupo de fórmula -NR R , 9 10 em que R e R têm os significados atrás referidos, 14 15 ou R e R em conjunto, formam um radical carbocíclico pentagonal a heptagonal, saturado ou insaturado, sendo que, a) R não poderá representar hidroxilo, metoxi ou acetilo, se 1 .34573415 R representa metoxi, R , R , R , R , R e R representarem ^ 2 hidrogénio, R representar metilo e R representar o grupo ou 5 7 ο b) R e R não poderão representar bromo e R não poderá re- 1 3 4 14 15
presentar hidroxi, se R significar metoxi, R , R , R e R representarem hidrogénio, representar o grupo
ou 8 1 c) R não poderá representar metoxi, se R representar metoxi 8 4 5 7 IA 15 6 R , R , R , R , Rx e R representarem hidrogénio, Rb repre- 2 sentar metxlo e R representar o grupo
ou d) não poderá representar metoxi, se 3 6 14 15 , 2 RJ a R , R e Rx representarem hidrogénio e Rx representar o grupo de fórmula
Os novos compostos de fórmula (I) e de fórmula (Ia) de acordo com o presente invento possuem um espectro imprevisto e útil de acções farmacológicas. Eles influem na libertação de ANP, na contractilidade do coração, na tonicidade da musculatura lisa e no equilíbrio dos electróli-tos e dos fluidos do organismo, e, além dissol, actuam - quer parcialmente, quer totalmente - como antagonistas ou agonistas dos preparados digitálicos .
Assim, estes compostos podem ser empregados em medicamentos para controlar a pressão sanguínea patologicamente elevada, em especial sob a forma de preparados anti-hipertensivos, para o tratamento da insuficiência cardíaca bem como agentes terapêuticos para as afecções coronárias ou como fármaco em casos de envenenamento por preparado digitálicos.
Além disso, estes compostos podem ser utilizados no tratamento de disritmias cardíacas, insuficiência renal, cirrose hepática, ascite, edema pulmonar, edema cerebral, edema decorrente da gravidez ou glaucoma.
Os compostos de fórmula geral (I) e (Ia) de acordo com o presente invento existem em formas estereoisómeras, que se comportam como a imagem um do outros num espelho plano (enantiómeros) ou que não são a imagem um do outro num espelho plano (diastereómeros). 0 presente inven to refere-se tanto aos antípodas e às formas racémicas, como às misturas diastereómeras. As formas racémicas, tal como os diastereómeros, podem ser separadas de maneira conhecida, nos componentes estereoisómericamente puros ou uniformes (cf. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Os sais, fisiológicamente aceitáveis, poderão ser sais dos compostos de fórmula geral (I) e (Ia) de acordo com o invento, com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Tais como, por ex., ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico, ou sais com ácidos sulfó-nicos ou carboxílicos orgânicos, tais como, por ex., ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzóico, ou ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónica, ácido fenilsul-fónico, ácido toluenossulfónico ou ácido naftalenodissulfóni-co.
Os compostos de fórmula geral (I) ou (la) de acordo com o presente invento podem ser preparados por um processo, caracterizado por ZÃ7 compostos de fórmula geral (II)
em que R^- a R4 têm os significados atrás referidos, X - representa flúor, cloro, bromo ou iodo, e Y - representa (C^-Cg)-alcoxi ou ariloxi com 6 a 10 átomos de carbono, serem condensados a compostos de fórmula geral (III)
R1<ks/0-Z (III) >8. 5 3 14 15 em que R3 a R , Rx e Rx têm os significados atrás mencionados , e Z representa ura típico grupo protector de hidroxi, tal como, por ex., tetrahidropiranilo, ou compostos de fórmula geral (Ha) R1 o
(lia) em que R·^ a R4 e Y têm os significados atrás referidos, serem conden sados a compostos de fórmula geral (Illa)
em que 5 S 3.5 R aR,R , R1 , X e Z têm os significados atrás menciona dos, em solventes inertes, com eliminação de ácidos halídri-cos, tal como, por ex., brometo de hidrogénio, para se obterem compostos de fórmula geral (IV)
(IV) em que 1 8 14 15 R a R , R , R , Y e Z têm os significados atras referidos e, em seguida, se desbloquear o grupo hidroxi pelos métodos usuais e se ciclizar os compostos, com eliminação de água,
sendo possível introduzir os substituintes R^ a R®, R"^, R^ nos compostos de fórmulas gerais (II), (lia), (III) e (Illa), tanto antes da condensação, como após a ciclização dos compostos de fórmula geral (IV), por meio de métodos conhecidos, como, por ex.f alquilação, acilação, substituição, adição, eliminação, rearranjo, oxidação, reacção radicalar ou redução, e, caso seja apropriado, convertê-los, seguidamente, em outros grupos funcionais, ou caracterizado por, [Sj, partindo da substância natural de fórmula (Ib)
(Ib) (a seguir denominada "penicilida·*) em que 1* R representa metoxx, 2' R representa o grupo
OH
6' R representa metilo e 8' , R representa hidroxi, 1 0 * g os substituintes R1 a 8 , RA e Rx serem introduzidos, através de métodos usuais, referidos ço processo /A7» e citados seguidamente a título de exemplo, tais como, por ex., rearran-jo, alquilação, acilação, adição, eliminação, oxidação, reac-ção radicalar ou redução, em solventes inertes, caso seja apropriado, na presença de agentes auxiliares, tais como, por ex., bases, ácidos, catalisadores ou reagentes activantes, e se converteres estes substituintes, como também os substituin-1' 2' 61 81 tes R , R , R e R , em outros grupos funcionais. a) A substância natural de fórmula (Ib) ou derivados apropriados, que foram preparados pelo método descrito no processo Λ7, são levados a reagir, uma ou várias vezes, com compostos de fórmula geral (V)
R-D (V) em que R corresponde ao âmbito de significados referente a um dos 1 15 substituintes R -R atrás indicados, mas não representa hidrogénio , e D representa um grupo de saída, tal como, por ex., cloro, bromo, iodo,-S02-CH3 ou -S02-(CgHj.)-p-CHg , em solventes inertes, e, caso seja apropriado, na presença de agentes auxiliares, tais como, por ex., bases, ácidos ou catalisadores , ou b) se fazem reagir compostos de fórmula (Ib) ou derivados apropriados, por ex., com aminas, ácido hidrazóico e azodicar-boxilato de etilo, ácido acético, anidrido acético, tetrahi-dropiranilo, cloreto de tionilo, cloreto de metanosulfanilo, -24-
ácido 2-pirrolidon-5-carfooxílico 01a hidroxilamina, em solventes inertes, e caso seja apropriado, na presença de agentes auxiliares, tais como bases ou catalisadores, ou c) se fazem reagir com reagentes de Grignard de fórmula geral (VI) (VI) R-Mg-Br R tem o significado atrás indicado, em solventes inertes, ou d) são halogenados cora compostos de fórmula geral (VII) E-Hal (VII) em que
Hal representa flúor, cloro, bromo ou iodo e 1 15 E - representa um dos substituintes R a R atrás citados, com o significado de flúor, cloro, bromo ou iodo, ou representa o radical -CE^-NC^, em solventes inertes e, caso seja apropriado, se introduzem, seguidamente, ligações duplas, por reaeções de eliminação, de acordo com métodos conhecidos, e, caso seja apropriado, se realiza uma epoxidação e, caso seja apropriado, seguidamente, se procede a uma redução, oxidação ou hidrólise, segundo processos usuais, X 15 pelo que se introduzem os substituintes R-R“ nos compostos de fórmula geral (Ib) e nos derivados apropriados, ou se con-. 11 2' S * 81 vertem os substituintes R , R , R e R em outros grupos funcionais.
Consoante o tipo de materiais de partida utilizando, as variantes de síntese para os compostos de acordo com o presente invento poderá ser representadas pelas seguintes equações: CA3 H,
j + H3C-MgBr, THF, éter
, COOOH, THF H' OH 0
+ Li OH, THF 26-
ch3cn
O^S^Br O
II c-cr^ ° o H3COxSÍVXv'CH3 + HN(C2H5)2j iodeto de sódio
+ [Ph3PCH3]0CBr30/LiNH2 -27-
1. ) 1t9-DBN 2, ) Na0H/H202
ο
NaBH4,,THF ou
OH
NaCNBH3, THF, CHgCOOH
HgCO^V^CHg
Processos ÇhJ - Ç&]
Solventes para os processos /Ã7 e /"§7, que se podem empregar no caso presente, são os usuais solventes orgânicos que não se alterem nas condições reaccio-nais. De preferência, estes solventes incluem álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetíli-co de glicol ou éter butilmetílico de glicol, ou cetonas, tais como acetona ou butanona, ou amidas, tais como dimetilformmi-da ou hexametilfosforamida, ou ácido carboxílicos, tais como ácido acético ou ácido propiónico, ou sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, acetato de etilo, ou hidrocarbonetos halogena-dos, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou piridina, picolina ou M-metilpiperidina. Podem também usar-se misturas dos referidos solventes. 30-
Em todos os processos, as temperaturas reaccionais podem variar dentro de uma extensa gama de temperaturas. Geralmente, as reacções serão realizadas entre -202C e +2003C, de preferência entre +2Q2C e +1002C, em especial à temperatura do ponto de ebulição do respectivo solvente utilizado.
As reacções podem ser realizadas a pressão normal, mas podem também efectuar-se a uma pressão mais reduzida ou elevada» Geralmente, a reacção será realizada a pressão normal.
Na realização das variantes A e B do processo do invento, as proporções das substâncias utilizadas para a reacção não constituem grandezas fixas. No entanto, de uma maneira geral, a reacção será efectuada com quantidades equimoleculares dos reagentes. De preferência, o isolamento e a purificação das substâncias de acordo com o presente invento são efectuados de modo tal que o solvente seja removido por meio de destilação, num vazio, e o resíduo, que poderá obter-se apenas sob a forma cristalina após o arrefecimento com gelo, seja recristalizado a partir de um solvenfce apropriado. Nalguns casos, poderá vir a ser necessário purificar os compostos do invento mediante cromatografia.
Bases adequadas são as usuais bases inorgânicas ou orgânicas. Estas bases incluem, de preferência, hidróxidos de metais alcalinos, tais como, por ex., hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio, ou carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou alcóxidos de metais alcalinos, tais como, por ex., metóxido de sódio, ou metóxido de potássio, ou etóxido de sódio ou etóxido de potássio, ou aminas orgânicas, tais como trietilamina, picolina ou N-metil-piperidina, ou iodeto de 2-cloro-N-metilpiridxnio, ou amidas, tais como amida de sódio, amida de lítio, diisopropilamida de lítio ou compostos organo-metálicos, tais como bntilato deli- tio ou fenilato de lítio.
Catalisadores que se podem utilizar para as diferentes variantes do processo do invento são, por ex., sais ou óxidos de cobre, de preferência, óxido de cobre e acetato de cobre-(II), ou iodetos de metais alcalinos, tais como iodeto de sódio ou iodeto de potássio, que se adicionam à mistura reaccional numa proporção entre 0,5 e 150 uni dades equimoleculares, de preferência, entre 5 e 50 unidades equimoleculares.
Reagentes activadores que se podem adicionar, são, por ex., ácidos azo-dicarboxilicos ou tri-fenilfosfina, quer era proporções molares, quer em excesso. A reacção de condensação referida no processo £kj realiza-se num dos solventes mencionados atrás com adição de uma base, de preferência, em piridina com carbonato de potássio, ao passo que para a ciclização se empregam, de preferência, acetonitrilo, trietilamina e iodeto de 2-clo-ro-N-metilpiridínio.
Os agentes auxiliares que se empregam são, de preferência, agentes de condensação, sobretudo se o grupo carboxilo estiver presente sob a forma activada do anidrido. Neste caso preferem-se os usuais agentes de condensação, tais como carbodiimidas, por ex., N,N‘-dietil-, N,N'--dipropil-, N,N-diisopropil- ou N^-diciclohexilcarbodiimida, cloridrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etíIcarbodiimida ou iodeto de 2-cloro-N-metil-piridínio. A introdução e remoção do grupo protector de hidroxi realiza-se por métodos usuais (Th. Greene '•Protective Groups in Organic Synthesis", Ist Edition, J.
Wiley & Sons, New York, 1981). Os grupos protectores podem ser removidos, por ex., por meio de hidrogenólise ou hidrólise acídica ou básica.
A alquilação realiza-se num dos solventes inertes atrás referidos, de preferência, em dimetil- dormamida, na presença de carbonato de potássio.
Geralmente, a redução realiza--se com hidretos de metais ou borohidretos de metais que, de preferência, são borohidreto de sódio e cianoboronidreto de sódio, em solventes inertes, tais como éteres, de preferência, em tetrahidrofurano, éter dietílico ou dioxano, numa gama de temperaturas entre -20SC e -5-100SC, de preferência entre OQC e +50QC, a pressão normal.
Além disso, a redução pode ainda realizar-se mediante hidrogenação, em solventes inertes, tais como álcoois, por ex., metanol, etanol, propanol ou isopropa-nol, na presença de um metal nobre como catalisador, tal como platina, paládio, paládio fixado sobre carvão vegetal ou níquel de Raney, numa gama de temperaturas entre OQC e +150SC, de preferência entre a temperatura ambiente e +1Q0QC, a pressão normal ou a uma pressão mais elevada. A redução dos grupos carbonilo a hidrocarbonetos decorre, geralmente, utilizando agentes redutores , tais como amálgama de zinco e ácidos, tal como ácido clorídrico ou utilizando hidrato de hidrazina e bases, tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, nos solventes atrás referidos, de preferência em éteres, tais como tetrahidrof urano ou éter dietílico. Geralmente, as aldoximas e cetoximas são reduzidas às correspondentes aminas utilizando os referidos hidretos de metais, de preferência utilizando alumínio-hidreto de lítio, ou zinco e ácido acético, ácido bo-rídrico, sódio em álcoois, ou são reduzidas mediante a hidrogenação catalítica atrás mencionada.
De uma maneira geral, a redução dos grupos alcoxicarbonilo a grupos de álcool realiza-se com o auxílio de hidretos, de preferência, utilizando alumínio-
-hidréto de lítio, em solventes inertes, tais como éteres, hi-drocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados ou as suas misturas, de preferência em éteres, tais como, por ex., éter die-tílico, tetrahidrofurano ou dioxano, numa gama de temperatura entre 02C e +1502C, de preferência entre +20SC e +1002C, a pressão normal. A oxidação de álcoois para se formarem aldeídos e cetonas realiza-se, geralmente, utilizando agentes oxi-dantes, tais como, dicromato, permanganato de potássio, bromo, dioxano de manganésio, óxido de dipiridina-crómio-(VI), dicromato de piridina, um complexo de dimetil-pirazole-CrO^, carbonato de prata sobre Celite, iodoso-benzeno, tetra-acetato-pi-ridina de chumbo, clorocromato de piridínio ou o reagente de Jones, utilizando, de preferência, clorocromato de piridínio nos solventes atrás referidos, de preferência numa gama de temperaturas entre -202C e +1002C, de preferência, entre OSC e +50sc, a pressão normal.
Geralmente, as reacções de Wittig realizam-se lançando mão da reacção com haletos de fosfónio substituídos por tetraalquilo ou por arilo, utilizando, de preferência, brometo de trifenilmetilfosfónio, em solventes inertes, tais como éteres, de preferência tetrahidrofurano, na presença de uma base, de preferência amida de lítio, numa gama de temperaturas entre -10SC e +100SC, de preferência, à temperatura ambiente, e a pressão normal.
Geralmente, a reacção de substituição realiza-se nos solventes inertes atrás referidos ou em água, de preferência, em água, ácido fórmico, metanol, etanol, dimetilformamida ou em misturas desses solventes e, se for apropriado, na presença de uma das bases mencionadas atrás ou nos referidos catalisadores, numa gama de temperaturas entre -60QC e +2002C, de preferência entre 02C e +1002C e a pressão normal. A halogenação realiza-se num dos solventes inertes, atrás referidos, de preferência era dimetil- -34-
formamida, numa gama de temperaturas entre -102C e +1502C, de preferência entre +252C e +802C, a pressão normal.
As reacções que não se indicam em pormenor e que se destinam à introdução dos substituintes 1 15 R a R , tais como, por ex., acilações, substituições nucleó-filas ou electrófilas, reacções de radicais, eliminações e rearranjos, realizam-se por métodos que se conhecem da bibliografia da especialidade /cf. for example C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese (reactions of Organic Synthesis),
Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978 and J. March, Advanced Organic Cheraistry, second edition, McGraw Hill Book Company/.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (lia), (III), (Illa), e (IV) são conhecidos per se ou podem ser preparados pelos métodos usuais /*Tietze and Eicher, Reaktionen und Synthesen im organisch chemischen Praktikum (Reactions and Syntheses in Organic Chemical Practice), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1981; W. Fuerer, H.W. Gschwend, J. Org. Chem. 4_4, 1133-1136 (1979); F. W. Vierhapper E. Trengler, K. Kratzal, Monatshefte fur Chemie, 106, 1191--1201 (1975); Jonh A. Elix and Vilas Jayanthi, Aust. J. Chem. 1987, 40 1841-18507.
Os compostos de fórmula (Ib) não podem ser preparados de acordo comaa publicação divulgada em Tetrahedron Letters, 45, pp. 3941-3947, (1974). No entanto, foi possível isolá-los mediante métodos habituais, com o auxílio da nova estirpe Penicillium funiculosum Thom /cf. Boden-waschtechnik zur Isolierung von Boden- und Rnizospharenpilzen, Methoden des mykologischen Laboratoriums (Soil washing techni-que for isolation of fungi which live in the soil and rhizos-phere, Mycological Laboratory Methods), H. Kreisel, F. Schauer Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 19877* Uma cultura dessa estirpe foi depositada na colecão Alemã de Microorga-nismos em Braunschweig, em 08-03-1989, sob o número de registo DMS.5249.
Os compostos de fórmula geral (V), (VI) e (VII) são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos /por ex., J. March, "Advanced Organic Chemistry", Second edition7.
Os novos compostos e os compostos já conhecidos de fórmula (I) e (Ia) possuem um inédito e útil espectro de acção farmacológica. Estes compostos conseguem influir na libertação de ANP, na contractilidade do coração, na tonicidade da musculatura lisa e no equilíbrio dos eléctrolitos e fluidos, e actuam quer parcial, quer totalmente, como antagonistas digitálicos ou como agonistas digitáli-cos.
Por conseguinte, eles podem ser utilizados em medicamentos destinados ao tratamento da pressão sanguínea patologicamente alterada ou no tratamento da insuficiência cardíaca, e como fármacos coronários ou agentes coronários ou agentes terapêuticos no envenenamento por digital icos.
Além disso, eles podem aplicar-se no tratamento de disfcitmias cardíacas, insuficiência renal, cirrose hepática, ascites, edema pulmonar, edema cerebral, edema gravídico ou glaucoma. A acção anti-hipertensiva de 3--(l-hidroxi-3-metilbutil)-4,ll-dimetoxi-9-metil-7H-dibenzo- 5/dioxocin—5ona foi estudada, em ratazanas, sofrendo de hipertonia devida a uma "massa renal reduzida". Provocou--se a hipertonia por "massa renal reduzida” (RRH) através da remoção de 5/6 da massa renal (nefrectomia), com administração de uma solução salina a 0,5%, em vez de água potável, com base no método descrito por von Hvart et al. (1983). O composto do exemplo 39 apresentou, nesta forma de hipertonia, uma DE2q (reâuÇão de 20% da -36-
pressão sanguínea sistólica após medição indirecta em ratazanas conscientes) de 100 mg/kg.
Por sua vez, os compostos dos exemplos 12, 34, 74, e 76, estimulam a libertação de ANP em 292, 265, 196 e 192%, na aurícula isolada da ratazana. A concentração de ANP no fluido do banho foi determinada por meio de radioimunoensaio [δ. P. Stasch, H. Grote, S. Kazda, C. Hirth, Dynorphin stimulates the release of ANP from isolated rat atria, Eur. J. Pharmacol. 159, 101 (1989 )J.
Os novos compostos activos podem ser transformados, de forma conhecida, nas formulações farmacêuticas usuais, tais como comprimidos, drageias, pílulas, grânulos, aerossoles, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, utilizando, na sua preparação, solventes ou excipientes inertes, não-tóxicas, farmacêuticamente aceitáveis. Neste contexto, o composto activo deverá estar presente - em cada caso - numa concentração de cerca de 0,5 a 90%, em peso, referidos à mistura total, isto é, em quantidades suficientes para se atingir a margem posológica indicada.
Preparam-se as formulações, por ex., diluindo os compostos activos com solventes e/ou excipien tes e, caso seja apropriado, utilizando emulsivos e/ou dispersivos, podendo usar-se - por ex., no caso de se empregar água como diluente - solventes orgânicos como solventes auxiliares se isto for apropriado.
Solventes auxiliares que se podem mencionar são, por ex,, água, solventes orgânicos não-tóxicos, tais como parafinas (por ex., fracções de óleo mineral), óleos vegetais (por ex., óleo de amendoin/óleo de sésamo), álcoois (por ex., álcool etílico, glicerol), excipientes, tais como, por ex., minerais naturais triturados (por ex., caoli-nos, alumina, talco, gizes), minerais sintéticos triturados (por ex., sílica altamente dispersa, silicatos), açucares (por
ex., sucrose, lactose e dextrose), emulsivos (por ex., ésteres de ácidos gordos de polixietileno, éteres de álcoois gordos de polixoetileno, alquil-sulfonatos, arilo-sulfonatos), e detergentes, por ex., (lenhina, águas residuais contendo sulfitos, metil-celulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por ex., estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e lauril-sulfato sódico). A administração das formulações realiza-se de maneira usual, de preferência, por via oral ou parentérica, em especial por via perlingual ou intravenosa. No caso de uma administração oral, os comprimidos poderão conter - para além dos referidos excipientes - ainda aditivos, tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de di--cálcio, juntamente com vários outros adjuvantes, tais como amidos, de preferência fécula de batata, gelatina e agentes similares. Além disso, para a preparação de comprimidos ainda se podem utilizar lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. No caso de suspensões aquosas, podem juntar-se vários aromatizantes ou corantes aos compostos activos, além dos referidos agentes auxiliares.
No caso de uma administração, podem usar-se soluções dos compostos activos, utilizando excipientes líquidos apropriados.
De uma maneira geral verificou--se ser vantajoso - no caso de uma administração intravenosa, administrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal, para se conseguirem resultados apropriados, e - para uma administração oral - a posologia poderá variar, entre cerca de 0,01 e 20 mg/kg, de preferência entre 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal.
No entanto, poderá vir a ser necessário afastar-se das referidas proporções, as quais dependerão , em especial, do peso corporal ou do género da via de 8- aplicação escolhida, da resposta individual em relação ao medicamento administrado, do género da sua formulação, e da altura ou do intervalo de tempo durante o qual a administração se efectua. Assim, nalguns casos, poderá ser suficiente administrar menos do que a quantidade mínima atrás referida, ao passo que em outros casos, poderá vir a ser necessário ultrapassar o valor-limite máximo indicado. No caso da administração de grnades quantidades, poderá ser recomendável dividir as quantidades em várias doses individuais, a administrar durante o dia. -39-
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE PARTIDA
EXEMPLO I 5-Formil-2-^-metoxi-6-(2-tetrahiclropiraniloximetil)7-fenoxi benzoato 0 0
Juntam-se 8,2 g (34,6 mmoles) de 2-metoxi-6-(2-tetrahidropiraniloximetil)-fenol, 5,3 g (38 mmo-les) de carbonato de potássio e 3,0 g (38 mmoles) de óxido de cobre a uma solução de 10 g (34,6 mmoles) de 2-bromo-5-dimeto-ximetilbenzoato de metilo, em 25 ml de piridina absoluta. Aque-ce-se a mistura até 130QC. Passadas 3 horas, juntam-se mais 3,0 g (38 mmoles) de óxido de cobre. Após um período de reac-ção de 12 horas, remove-se o solvente, por destilação, dissol-ve-se o resíduo em diclorometano e extrai-se a mistura com ácido clorídrico diluído, Lava-se a fase orgânica com água, seca--se sobre sulfato de magnésio e evapora-se, num vácuo, e purifica-se o resíduo por meio de cromatografia numa coluna de sí-lica-gel, utilizando como eluentes éter de petróleo/éter (1:1). 40- MS (espectro de massa) EI (impacto de electrões): 400, 315, 300, 255, 239
Rendimento: 6,5/(48/6 da teoria). SF (fórmula molecular): C22H24°7 ^400^
EXEMPLO II 5-Formil-2-/’2-metoxi~4-metil-6- (2-tetrahidropiraniloximetil\f--3-fenoxibenzoato de metilo
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo referido no exemplo I.
Rendimento: 78% da teoria. MS: (EI): 414, 314, 269, 135 SF: C23H2607 (414) -41-
EXEMPLO III 5-Formil-2-(6-hidrox'imetil-2-metoxi)-fenoxibenzoato de metilo 0 o
Dissolveram-se 100 mg (0,25 mmo-les) do composto do exemplo I numa mistura de 2 ml de ácido acético, 1 ml de tetrahidrofurano e 0,5 ml de água, e a mistura é aquecida até 5QSC, durante 4 horas. Decorridas mais 12 horas, à temperatura ambiente, a mistura é concentrada, num vácuo, e o resíduo é co-destilado, 3 vezes, com tolueno, e é purificado mediante cromatografia numa coluna de sílica-gel, utilizando éter/acetato de etilo (2:1) como eluentes.
Rendimento: 60,5 mg {16% da teoria). MS: (EI): 316, 255, 180, 148, 136 SP: C17H1606 (316)
Os compostos reunidos na tabela seguinte 1 são preparados análogamente ao processo adoptado no exemplo III: -42 TABELA 1
Ex. No ,
IV
VI
IX
Ο
(EI=impacto(bombardeamento
SF
OH (CH3 ) 2 205
OH CHr
VII VIII
374 , 239, 205 255, 220, C21H26°6 (374) 346, 269, 239 285, 255, C19H22°6 (346) 360, 239, 255, 181 C20H24°6 (360) 408, 137 317, C24H24°6 (408) 394, 269, 317, 226 , C23H22°6 (394) 428, 179, 351 , 153, C23H21C106 (428) 388, 151 181, C22H28°6 (388)
X 43-
EXEMPLO XI
Acido 5-formil-2-(6-hidroximetil-2-metoxi)fenoxibenzóico
300 g (0,95 mmoles) do composto do Exemplo 3 são dissolvidos em 15 ml de tetrahidrofurano, juntando-se seguidamente, 7,3 ml de uma solução 0,2 N de hidróxido de lítio, em água. Decorridas 16 horas, a 6SC, juntam--se à solução 6 ml de ácido clorídrico a 32%. A substância começa a cristalizar. Decorridas 2 horas, o precipitado é separado, por filtração, com sucção, e o resíduo obtido é lavado com um pouco de água, após o que é seco sobre pentóxido de fósforo.
Rendimento: 192 mg (67% da teoria). MS: EI: 302, 166, 148, 136 SP: C16H1406 (302)
Os compostos apresentados na tabela seguinte 2 são preparados análogamente ao processo adop-tado no Exemplo XI: 0 TABELA 2
Ex. No. R2 R6 Fórmula SF (EI)
XII
OH H chcch3)2 OH H
XIII
XIV
XV
OH H
OH H 360, 255, 167 342, 206 , C20H24°6 (360) 332, 137 167, C18H20°6 (332) 346, 149, 167, 137 C19H22°6 (346) 394, 303 , 376, 137 C23H22°6 (394) 380, 137 227, C22H20°6 ( 380)
XVI
OH
H 414 j 257, C2 223 (414)
XVII
OH XVIII
CH3 374 > 356 C21H26°6 206, 188 (374) 151
EXEMPLO XIX 5-(l-hidroxi-3-metilbutil)-2-/5-metoxi-4-metil-6-(2-tetrahidro--piraniloximetil)7-fenoxibenzoato de metilo
Obtém-se o composto em epígrafe análogamente ao processo adoptado no Exemplo 140.
Rendimento: 50% da teoria. MS (EI): 472, 327, 315, 285, 253 SF: C27H360? (472) -46
Os compostos apresentados na seguinte tabela 2a foram obtidos analogamente ao processo do Exemplo 140.
Tabela 2a
XX
XXI
XXII
OH
OH
OH /ch3 458, 313 C26H34°7 301, 239, (458) CH 181 \ch3 430, 344, C24H30°7 301, 285, (430) ch3 239 DCI .* 462 (M+NH4 ) * C25H32°7 444, 427, (444) :2-ch2-ch3 361, 343
OH
XXIII
XXIV
DCI: 493 (M+H+), C?oHo707 409, 334, (492) 7 316, 299 478, 393, C28H3007 333, 239 (478) 512, 394, C28H29C107 275 (512)
Cl
XXV
Os compostos apresentados na tabela 2b foram preparados de acordo com o processo do Exemplo I:
Tabela 2b:
Ex. R5 R7 R Fórmula SF N2. (EI) '
XXVI
XXVII
XXVIII
OCH3 H 0CH3 430, 330 C23H2g,Og 285, 269 (430) 414, 269, C23H2607 253, (414) 510, 508, C23H2gBr03 410, 408, (509) 378
XXIX
-CH-CH.,I 3 OH ch3 och3 374, 324, C2QH22O7 299, 256, (374) 164 -48-
Os compostos apresentados na tabela 2c foram preparados de acordo com processo do Exemplo III:
Tabela 2c:
Ex. NS . R7 R Fórmula (EI) SF XXX H och3 404, 347 285, 269 242 C22H28°7 (404) XXXI ch3 H 398 j 342 C22H28°6 (388) XXXII Br och3 484, 482 C22H27Br07 (483)
Os compostos apresentados na tabela 2d foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 140.
Tabela 2d:
SF
XXXIV
XXXV
XXXVI
XXXIII
H 0CH3 488 j 347 , ^27^36^6 331, 299, (488) 269 ch3 h
Br OCH3 490, c27H36°7 (M+NH4)+, (472) 455, 388, 371, 253 568, 566, c27H35Br08 425, 409, (567) 349
-CH-CHo I OH ch3 och3 432, 375, C24H39O4 326, 297, (432) 165 -50-
EXEMPLO XXXVII
Acido 5-(l-hidroxi-3-metilbutil)-2-(6-hidroximetil-2-metoxi)--fenoxi-6-metoxibenzóico
105 mg (0,26 mmoles) do composto do Exemplo XXX são dissolvidos em 2 ml de metanol, após o que se juntam 145 mg (2,6 mmoles) de KOH. Decorridas 12 horas, à temperatura ambiente, a mistura é concentrada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em água e a mistura obtida é acidificada pela adição de ácido clorídrico diluído. A fase aquosa éí extraída mediante CH^Cl^ e as fases orgânicas reunidas são secas sobre MgS04 e concentradas num vácuo. A substância assim obtida é transformada sem ser caracterizada.
Os compostos apresentados na tabela 2e foram preparados análogamente ao processo do Exemplo XXXVII:
Tabela 2e
Ex . N° . R5 R7 R Fórmula (EI) XXXVIII X 0 (M X α 1 ch3 H 374 XXXIX -ch2oh Br och3 469 XL -ch-ch3 ch3 och3 418 OH
SF C21H26°6 (374) C21H25Br07 (469) C23H30°7 (418)
EXEMPLOS DE REALIZAÇÃO EXEMPLO 1 3-Formil-ll-metoxi-7H-dibenzo/b,gjP/l ,5Jdioxocin-5-rona
Uma solução de 180 mg (0,6 mmoles) do composto do Exemplo XI e 663 pl (4,8 mmoles) de trietil-amina, em 40 ml de acetonitrilo absoluto, é adicionada, gota a gota, a 80SC, a uma solução de 609 mg (2,4 mmoles) de iode-to de 2-cloro-l-metilpiridínio, em 40 ml de acetonitrilo absoluto, durante um período de 6 horas. Passada mais 1 hora, a 802C, a mistura é concentrada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em diclorometano, e a solução é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. Procede-se a purificação mediante cromatografia numa coluna de sílica-gel, utilizando éter de petróleo/acetato de etilo (4:1). À medida que a separação se vai operando, muda-se para éter de petróleo/acetato de etilo como sistema eluente (1:2).
Rendimento: 73 mg (43% da teoria). MS: EI: 284, 239, 136 SF: C16H1205 (284)
Os compostos; apresentados na seguinte tabela 3 foram obtidos análogamente ao processo do Exemplo 1.
Tabela 3: 0
Ex. N° . Fórmula (EI)
SF OH H 342, 285 , C20H22°5 1 149 , 137 , (342) ^v^CH(CH3)2 OH H 314, 285, C18H18°5 1 149, 137 (314) ^X^ch3 OH H 328, 285, C19H20°5 1 149 , 137 (328) ch3 OH H 376, 285, C23H20°5 1 II 149, 137 (376) OH H 362, 283, C22H18°5 1 227 , 213 (362) Ό OH 1 H 396, 139 282, C22H17C1 (396)
CH, 356, 299 151 C21H24°5 (356) 8 -54-
EXEMPLO 9 3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-11-(1-metiletoxi)-4-metoxi-9-metil -7H-dibenzo,£b,g7A ,57dioxocin-5-ona
200 mg (0,54 mmoles) de penicili-da (1b), em 2 ml de dimetilformamida, são agitados, numa atmo£ fera de árgon, a 259C, durante um período de 12 horas, com 0,5 ml (50 mmoles) de iodeto de isopropilo e 160 mg (1,14 mmoles) de carbonato de potássio anidro. Após a evaporação, num vácuo, dissolve-se o resíduo em ácido clorídrico aquoso IN e a mistura é extraída de maneira exaustiva com éter dietí-lico. Após a secagem da fase orgânica, o resíduo da evaporação é cromatografado sobre sílica gel, utilizando como eluen-te éter de petróleo/éter (1:1). Combinam-se as fracções cro-matográficamente puras (TLC) e evaporam-se.
Rendimento: 169 mg (72¾ da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 414, 357, 315, 297, 269, 243, 219 SF: C24H30O6 (414)
Os compostos apresentados nas seguintes tabelas 4, 5, 6, 7 e 8 são preparados analogamente ao processo do Exemplo 9.
Tabela 4
Ex. R12 Fórmula SF NQ . (EI) 10 -(CH2)4-Br 508, 506, C25H31Br06 490 , 488 (507) 451 , 449 269 , 137, 135 0 |t DCI! 504 , 486, C27H34°8 II 469, 448 , (486) 11 -CH2-C-0-j— 413 0 II 458, 401 , C25H30°8 12 II -ch2-c-och2ch3 283, 255 (458) 0 II 429, 372, C23H27N07 13 II -ch2-c-nh2 326 , 274 297 , (429) /ch3 428, 371, C25H32°6 14 -CHo-CH NCH3 269, 243 (428) 476, 419, C29H32°6 15 -ch2-ch2-^ ) 401 , 105 (476) DCI+ = ionização de desabsorção de Oericae -55-
Continuação da Tabela 4 fíX. R12
Fórmula SF (EI) 16
-CH- 18 -(CH2)5-CH3 /'CH3
19 -(CH2)2"CH
Nch3 20 -CH2-CH=CH3 21 -CH2-CH2-CH3 22 -CH2<] 23 -CH2-CH3 462 j 91 405 , C28H30°6 (462) 492, 315, 354, 269 C29H32°7 (492) 456, 369, 269 399 353 C27H36°6 (456) 442, 357, 385, 339 C26H34°6 (442) 412, 309 355, C24H28°6 (412) 414, 329, 357, 311 C24H30°6 (414) 426, 269, 369, 179 C25H30°6 (426) 400, 313, 343, 297 C23H28°6 (400) 428, 341, 371 335 C24H28°7 (428)
24
Continuação da Tabela 4
Ex. R12m. Fórmula (EI )
SF
25 -CH2-CH=CH 0
II 26 -(CH2)5-C-OCH2CH3
27 -(CH2)6-OH
28 -(CH2)3-OH 488, 413 431, C30H32°6 (488) 514, 457, C29H38°8 439, 297 427, (514) 472, 397 C27H36°7 369, 297 (472) 430, 373, C24H30°7 355 , 337 343, (430) 440, 383, C26H32°6 315, 269 (440) 454 , 315 , C27H34°6 269, 219 243, (454) 468, 411, C28H36°6 315 , 269 (468) 486, 471 , C27H34°8 429, 341, 353, 115 (486)
Continuação da tabela 4
Ex. r!2 Fórmula SF NS. (EI)
-CH
FAB: 614, 597, 269 C33H42°11 (614) 34 II -(CH2)4-0-C·
H
DCI: 556, 462, :0 427 538, 444, C30H37N0 (555) 9 35 -CH2-CH=CH-CH3 426, 372, c25H30°6 315, 269 (426)
Tabela 5:
Ex. R12/R12 Fórmula SF NS. (EI) 36 R12 = R12’
= -CH
DCI: 445, 354, C3sH3606 298 (552) FAB++ = Bombardeamento de átomos rápido
Continuação da Tabela 5
Ex. R12/R12' Fórmula SF N2. (EI)
38 R12, = H R12 = 538* 400, ^34^34^6 252, 168 (538) 460, 354, C25H32°8 89 (460) -ch2o-(ch2)2 -och3
-60—[χ. W 3 E M Ό Cm u ιη so (M co
K O fc
- ' * v0 v0 s0 o o o X u u u X s0 X X X O O LD'-' X·—· o~ XtO XLD n^t XV xo X »0 X O X <* X in X X NO* τ-i^r Nin 1HX Χ'ί (SJw X~ (\]w x~ (SJ— U O u o o «t «1 «* ·» ·» ·» <tf N <“4 o rf N o n* m H X X σ» O O o X o O vO CO co 'tf o o 'tf X X "tf X Ift 'tf 'tf «tf X n X +S «1 o θ' X X o X vO X X o- 'tf σ* o vO O o X o o vO 'tf <tf X «tf X X sO X 'tf X X *tf >tf X IO IO 'tf 'tf X X 'tf x Xu X Xu x Io x Xu
X x X α x X u
Pi Xu
Irt X u u X XX xx
X X • · X 01. W. 2
Xo
Xo O Pi Ο -I TJ1 <0· X X rr
Tabela 7 r12o
Ex. Fórmula gF NQ. (EI) 44
428, 371, C24H28°7 297, 269 (428)
45 -CH2-CH2-0H 416, 209 ^23^28^7 151 (416)
Tabela 8
Ex. R12m.
Formula (EI)
SF 46 -CH'
CH, FAB; 491 (M+H+) 154, 121 C29H30°7 (490)
Tabela 8 continuação' EX. R12 NQ .
Fórmula SF (EI ) -c 438 , 370 C26H30°6 47 150 (438) 48 -CH2""XÍ 426, 151 , 369, 132 C24H26°7 (426 ) 478, 476, C23H25Br06 49 -CH2-CH2-Br 420, 353 418, /ch3 412, 370 C24H28°6 50 -CH 150 (412) \ch3 398, 341 , C23H26°6 51 -ch2-ch3 312, 151 297 (398) ~CH2^ ) 460, 403, C28H28°6 52 384, 327 354, (460) 410, 297, C24H26°6 53 -ch2-ch=ch2 240, 177 (410) -CH2<] 424, 297, C25H28°6 54 283, 269 (424) 0 484, 428, C27H32°8 íi 384, 327, (484) 55 -ch2^m:(ch3)3 177 «I 63-
Λ
Tabela 8 continuação'
Ex . N° . R12 Fórmula (EI ) SF 56 -ch2-ch2-ch3 412, 312, 297, 151 C24H28°6 (412) 57 -CH2-CH2-\/. 474, 432, 417, 370, 150 C29H30°6 (474) 58 -ch-(c6h5)2 DCI: 554(M+NH4+) 537, 453, 371, 167 C34H32°6 (536 ) 59 /ch3 -ch7-ch Nch3 426, 370, 297, 151 C25H30°6 (426 ) 60 -(CH2)4“Br 506, 504, 297, 177 C25H29°6Br 0 II 448, 391, 283, 151 C22H24°8S (448) 61 -S~CH, 0 62 -CH2-C-NH2 427, 370, C23H25N07 2 312, 269 295 , (447) ch3 484, 469, C27H32°8 —ch3 370, 269 353, (484) 63 -CH.
EXEMPLO 64 3- (l-acetoxi-3-metilbutil) -ll-metil-7H-dibenzo/B ,gj [X, SJ dio-xocin-5-ona
O
100 mg (0,27 mmoles) de penieili-da (Ib) são agitados em 2 ml de piridina e 1 ml de anidrido acético, durante 14 horas, a 252C, ao abrigo da humidade. A mistura reaccional é evaporada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e a solução é lavada com água. O resíduo de evaporação da fase orgânica seca é submetido a cro-matografia (sílica-gel), utilizando hexano/éter dietílico.
Rendimento: 61 mg (50% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI); 456, 414, 354, 315, 298, 285, 269, 219
Sp: C25H260g (456) EXEMPLO 65 ll-Hidroxi-4-metoxi-9-metil-3- (3-metilbutan-l-onil) -7H-diben-zo [p, g7 A, 5jdioxocin-5-ona och3 0 0
800 mg (2,2 mmoles) de penicilida (Ib) são agitados, a 252C, numa atmosfera de árgon, durante 3 horas, em 15 ml de cloreto de metileno e 880 mg (4,1 mmoles) de clorocromato de piridínio. Após a adição de 200 ml de éter dietílico, a mistura é filtrada através de sílica-gel Si60. O resíduo de evaporaçãodo filtrado é cromatografado sobre sílica--gel, utilizando éter (1:1).
Rendimento: 363 mg (45% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 370, 313, 177 SF: C21H2206 (370)
Os compostos apresentados na se guinte tabela 9 foram preparados análogamente ao processo do exemplo 65:
EXEMPLO 70 ll-Hidroxi-4-metoxi-9-metil-3-(l-0-tetrahidropiranil-2-oxi)-3--metilbutil)-7H-dibenzo/b,g//l, 5/dioxocin-5-ona
o och3 0
100 mg (0,27 mmoles) de penicili-da (Ib), em 1 ml de cloreto de metileno absoluto, são agitados, a 25SC, durante 12 horas, com 72 pl (0,8 mmoles) de dihi-dropirano e quantidades catalíticas de ácido £-toluenossulfó-nico. Após a adição de 10 ml de cloreto de metileno, a mistura é lavada com bicarbonato aquoso, é lavada até dar reacção neutra, é seca e evaporada. Após cromatografia do resíduo sobre sílica-gel (Si 60), em éter de petróleo/éter (2:1), por eluição fraccionada, obtêm-se 65 mg (53/6 da teoria) de um sóli do incolor. MS: EI: 456, 372, 354, 312, 269. Fórmula molecular: C26H32°7*456)* -68-
EXEMPLO 71 4 jll-dimetoxi-^-metil-S-d-hidroxiimino-S-metilbutil^H-diben-zo/fc ,<3j A > 5j7dioxocin-5-ona
100 mg (0,26 mmoles) de 4,11-di-metoxi-9-metil-3-(l-oxo-3-metilbutil)-7H-dibenzoZb,q7/l,57dio-xocin-5-ona são agitadas, a 253C, durante 60 horas, em 3 ml de ácido acético glacial, 36 mg (0,52 mmoles) de cloridrato de hidroxilamina e 43 mg (0,52 mmoles) de acetato de sódio. Após evaporação, num alto vácuo, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, a solução é lavada com água e é seca, e o resíduo de evaporação é submetido a cromatografia, sobre sílica-gel (Si6G), em éter/éter de petróleo (2:1).
Rendimento: 40 mg (39¾ da teoria) de um sólido incolor. MS: EI: 399, 367, 325. SP! C22H25N06 1399> 59-
EXEMPLO 72 3-(i-azido-3-metiibutii)-li-hidroxi-4-metoxi-9-metii-7H-diben-zo/Tb»37/X * 57dioxocin-5-ona
4,6 g (X7,6 mmoies) de trifenii-fosfina e 29,3 mi de uma soiuçao 0,6N, acabada de preparar, de ácido hidrazóico, em toXueno, são adicionados a 6 g (X6,X mmoies) de peniciiida (Ib), em X00 mi de tetrahidrofurano. A esta mistura juntam-se, gota a gota, o 02, 2,7 mi (X7,6 mmoies) de azodicarboxiiato de dietiio, numa atmosfera de árgon. A mistura resuitante é seguidamente agitada, a 252C, durante X2 horas, Após a diiuição com cioreto de metiieno, a mistura é ia-vada com bicarbonato aquoso; em seguida, seca-se e evapora-se. A seguir à cromatografia sobre síiica-gei (Si60), em éter die-tílico/éter de petróieo (2:i), obtêm-se 5,6 g (88% da teoria) de um sóiido incoior. MS (ΕΪ): 397, 355, 299, X76, X63 SF: C2iH23W3°5 í397*
EXEMPLO 73 3- (l-Azido-3-metilbutil )-4 ,ll-disetoxi-9~raetil-7H-dibenzoZb,ç[7- A,$7dioxocin-5-ona
O composto em epígrafe foi preparado analogamente ao processo do Exemplo 72. MS (EI): 411, 369, 314, 383, 163 Sp! C26H25N305 (411) 71- EXEMPLO 74 3-(l-amino-3-metilbutil)-ll-hidroxi-4-metoxi-9-metil-7H-diben-zo/b,gj CL,57dioxocin-5-ona
63,3 ml de uma solução de 20 g de ácido bórico e 20 g de dicloreto de níquel.eHjO, em 500 ml de etanol, são adicionados a 5,63 g (14 mmoles) do composto do Exemplo 72. A esta mistura, juntam-se, rapidamente e gota a gota, 1,1 g (28,4 mmole) de borohidreto de sódio, em 20 ml de etanol. Após agitação, a 253C, durante 12 horas, a mistura é evaporada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em cloreto de me-tileno e a solução é lavada com água. Após a secagem e evaporação, o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica--gel (Si60), em cloreto de metileno/metanol/amónia aquosa concentrada (200:10:1).
Rendimento: 3,8 g (76% da teoria) de um sólido incolor. MS (DCI): 372, 355 SF: C2-jE^NC^ (371) -72-
EXEMPLO 75 3- (l-amino-3-rnetiibutii) -4, ll-dimetQXi-9~metil-7H-dibenzo/b,g7 -[1,5_7dioxocin-5-ona
Ο composto foi preparado análogamente ao processo do Exemplo 74. MS (FAB): 386, 369, 355 SFí C22H27N05 (385) 73-
EXEMPLO 76 11-(4-dietilaminobutiloxi)-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi--9-metil-7H-dibenzo/B,g7/lf57dioxocin—5ona
118 mg (0,23 mmoles) do composto do Exemplo 10 são agitados, a 7Q2C, numa atmosfera de árgon, durante 12 horas, com 1 ml de dimetilformamida, 48 pl (0,46 mmoles) de dietilamina e quantidades catalíticas de iodeto de sódio. Após a evaporação, num alto vácuo, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, e a solução é lavada com água, és seca e evaporada. Após a cromatografia sobre sílica-gel (Si60), em cloreto de metileno/metanol/amónia aquosa concentrada, obtém -se 86 mg (74% da teoria) de um sólido incolor. MS (DCX): 500, 484 SF: C2gH41N06 (499) -74-
EXEMPLO 77 3- (l-hidroxi-3-metilbutil) -4-metoxi-9-metil-9-metil-ll-metil-sulfoniloxi-7H-dibenzo/lb,g7/l,57dioxocin-5-ona
0,14 ml (1,0 mmole) de trietil-amina e 85 μΐ (1,1 mmole) de cloreto de metanossulfonilo são adicionados, a 02C, numa atmosfera de árgon, a 150 mg (0,4 mmoles) de penicilida (Ib), em 3 ml de cloreto de metileno, e a mistura é agitada, a 25QC, durante 12 horas. Após acidifica-ção a um pH de 2, extracção com cloreto de metileno, lavagem e secagem e evaporação obtêm-se a seguir a cromatografia sobre sílica-gel (Si60), em éter/éter de petróleo (2:1) - 75 mg (41% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 450, 393, 365, 347 SF: C22H26°8S *450)
EXEMPLO 78 4, ll-dimetoxi-3- (1-hidroxipropil )-9-metil-7H-dibenzo/b ,Q] [L, 57-dioxocin-5-ona
0,7 rol (1,4 mmoles) de uma solução 2M de brometo de etilmagnésio, em tetrahidrofurano, são adicionados, numa atmosfera de árgon, a 0°C, a 53 mg (0,15 mmoles) do composto do Exemplo 101, em 4 ml de tetrahidrofurano absoluto , e a mistura é agitada, a 252C, durante 1 hora. A seguir à adição de 2 ml de ácido clorídrico IN, a mistura é diluída com cloreto de metileno, é lavada com água, é seca e evaporada.
Após a purificação cromatográfica, sobre sílica-gel Si6Q (gradiente de éter de petróleo/éter), obtêm-se 36 mg do produto principal (62% da teoria) sob a forma de um sólido incolor. MS (EI): 358, 329, 311, 299, 283, 242. SF: C25H32°8 *358)
Os compostos apresentados na tabela 10 foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 78.
Tabela 10 H3C0 Ο Ί H3CQ^<vvÍ;/s^CH3 Ex . m. Ε2 Fórmula (EI) SF OH 386, 329, C22H26°6 1 311 , 299 , (386) 79 (CH3 ) 3 283, 242 OH 372, 329, C21H24°6 1 311 , 299, (372) 80 '^CH(CH3)2 283 OH 344, 283 C19H20°6 1 (344) 81 ^ch3 OH 356, C20H20°6 ! (356) 82 -"^ch=ch2 OH 414, 329, C24H30°6 1 283, 242 (414) 83 -^(CH2)5-CH3 OH 406, 325, C24H22°6 1 262 (406) 84 ^ Vi u OH 372, 329, C21H24°6 1 311 , 299, (372) 85 '^(CH2)2-CH3 283, 242 77-
Tabela 10 continuação
Ex. R2 N° .
Fórmula SF (EI ) 386, 299, 242 311 , 283, C22H26°6 (386) 412, 283 329, C24H28°6 (412) 440, 167 283, C24H21C106 (440.5) 384, 283, 329, 242, C22H24°6 (384) 424 , 123, 135 109 C24H21°6F (424) 448, 301 , 242 399, 271 , C27H28°6 (448) 420, 269, 44 402, 119, C25H24°5 (420) 420, 143, 402, 119 C25H24°6 (420) Η- -78-
EXEMPLO 94 3-(l-cloro-3-metilbutil)-ll-hidroxi-4-metoxi-S-metil-7H-diben-z°/b,g//l, 5/dioxocin-5-*ona och3 Cl 0
200 mg (0,54 mmoles) de penicili-da (Ib) são aquecidos, ao refluxo, durante 5 horas (ao abrigo da humidade), em 1 ml de dioxano e 0,38 ml (5,2 mmoles) de cio reto de tionilo. Após evaporação, num vácuo, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, e a solução é lavada com bicar bonato aquoso e, em seguida, com água, é seca e evaporada.
Após cromatografia sobre sílica-gel Si60 (em éter/éter de petróleo (2:1), obtêm-se 187 mg (93% da teoria) de um sólido incolor . -79- EXEMPLO 95 3-(l-cloro-3-metilbu.til )-4 ,ll-dimetoxi-9-metil-7H-dibenzo/b,g7 [1,5,/dioxocin-5-ona
O composto em epígrafe foi preparado analogamente ao processo do Exemplo 94. MS (EI): 406, 404, 313, 163 SF: C22H25C105 (404,4) -80- EXEMPLO 96 4,ll-Dimetoxi-9-metil-3-(3-raetilbutil)-7H-dibenzo^h ,g7£L, Sj-dioxocin-5-ona
O composto em epígrafe foi preparado analogamente ao processo do Exemplo 97. MS (EI): 370, 342, 325, 313, 299 SF: C22H26°5 *37°) EXEMPLO 97 ll-Hiároxi-4-metoxi-9-metil-3-( 3-metilfoutil )-7H-áibenzo/b ,gJ7-/1,5Jdioxocin-5-ona
131 mg (0,3 mmoles) do composto do Exemplo 94, em 2,5 ml de tolueno e 200 ul (0,74 mmoles) de hidreto de tributil-estanho, são aquecidos, ao refluxo. Após adição de 29 mg (0,18 mmoles) de 2,2'-azo-diisobutironitrilo, a mistura é aquecida, ao refluxo, durante mais 2 horas, e é evaporada, in vacuo, e o resíduo é purificado por meio de cro-matografia, sobre sílica-gel Si60, utilizando éter de petró-leo/éter (5:1) como eluentes.
Rendimento: 128 mg (90% da teoria) de cristais incolores de éter dietílico. MS (EI): = 356, 299, 220, 163 SP: C21H2405 (356) EXEMPLO 98 4,ll-Dimetoxi-9-metil-3-(3-metil-l-butenil)-7H-dibenzo/b,g/-[l, 5_/dioxocin-5-ona
HgCO O
HgCO^N^CHg 1,1 g ( 3,0 mmoles) do composto do Exemplo 95, em 10 ml de dimetilformamida, 2,2 ml (15,3 mmoles) de 7-metil-l, 5,7-triazabiciclo/4.4.0_7dec-5-eno e 0,65 g de óxido de cobre-(I), são agitados, a 80QC, durante 12 horas, numa atmosfera de árgon. Depois de filtração, a mistura é evaporada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, junta-se ácido clorídrico aquoso IN e, em seguida, a mistura é lavada com água, é seca e evaporada. Após cromato grafia sobre sílica-gel Si60, em éter de petróleo/éter (3:1) obtêm-se 730 mg (65¾ da teoria) de um sólido vítreo. MS (EI): 368, 353, 335, 323, 218, 203 SP: C22H25°5 ^368^ -83-
EXEMPLO 99 ^•^“^•*-^rox^”^“:;ns'toxi-9-n3etil-3- (1—N- ((S) -2-pirrolidon-5-carbo-xamido)-3-metilbutil )-7H-dibenzo/b ,^7/1.# 57dioxocin—5—ona
HO^V^CH3 85 μΐ (0,49 mmoles) de diisopropi-letilamina, era 1 ml de dimetilformamida, são adicionados, a -552C, numa atmosfera de árgon, a 63 mg (0,49 mmoles) de ácido (S)-2-pirrolidon-S-carboxílico. Após adição de 38 )il (0,54 mmoles) de cloreto de metanossulfonilo, a mistura é agitada, a -559C, durante 30 minutos. Em seguida, juntam-se, gota a gota 166 pl (1,2 mmoles) de trietilamina e 0,2 g (0,54 mmoles) do composto do exemplo 74, em 1 ml de dimetilformamida. Depois de manter uma agitação durante 30 minutos, a 25QC, a mistura é diluída com cloreto de metileno e é lavada, a um pH de 3-4, com água, é seca e evaporada. Após cromatografia sobre sílica--gel Si60, em cloreto de metileno/metanol (20:1) obtêm-se 92 mg (33% da teoria) de um sólido incolor. MS (DCI): 483, 325, 220, 186 SF: C26H30N2O7 (482) 34-
EXEMPLO 100 4 ,ll-Dimetaxi-3-(l ,2-epoxi-3-metilfoutil )-9-snetil-7H-dibenzo 5>,g7A , 57dioxocin-5-ena h3co o
43 mg (0,12 mmoles) do composto do
Exemplo 98, em 2 ml de diclorometano, são agitados, a 252C, dutante 3 horas, com um excesso de ácido meta-cloroperbenzói-co. Depois da lavagem com bicarbonato aquoso, secagem e evaporação, o resíduo é cromatografado sobre sílica-gel Si60, em éter de petróleo/éter (1:1). Obtêm-se, na fracção principal, 12 mg {21% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 384, 267, 239, 234, 219, 191 SP! C22H24°6 <384) -85-
EXEMPLO 101 4, ll-Dimetoxi“9-metil-3“02íof ormilen-7H-dibenzo/h ,q] £l, S/dio-xocin-5-ona
Introduz-se uma mistura de ozono/ oxigénio, a -602C, até à saturação, em 5,6 g (15,2 mmoles) do composto do Exemplo 98, em 100 ml de cloreto de metileno e 10 ml de metanol, numa aparelhagem padronizada (Standard) /Orga-nikum, 9th edition, page 298 ff., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften/. Depois da adição de 19 ml de tributilfosfina, a mistura é aquecida até 25QC, sob agitação, é lavada com he-xano e é cromatografada sobre sílica-gel Si60, em éter/éter de petróleo (1:1).
Rendimento: 2,0 g (40¾ da teoria) de cristais incolores. MS (EI): 328, 300, 299, 283, 269 SF: c18h16°6 (328) 86-
EXEMPLO 102 3-(1,4-Dihidroxibutil)-4 , ll-dimetoxi-9-rnetil-7H-dibenso/b ,q]-A,57dioxocin-5-ona
Os ozónios primários preparados a partir de 100 mg (0,26 mmoles) do composto do Exemplo 89 por meio do processo do Exemplo 101, são reduzidos pela adição de um excesso de borohidreto de sódio. MS (EI): SF: C21H24°7 (388)
EXEMPLO 103 3-Metil-ll-metoxi-7H-dibenzo/b ,gj [1 ,57âioxocin-5-ona
O
100 mg (0,32 mmoles) de ácido 2--(2-metoxi-6-clorometil)—5metil£enoxibenzóico, em 2 ml de di-metilformamida absoluta, e 54 mg (0,48 mmoles) de 1,8-diaza-biciclo^5.4.0_7undec-7-eno, são agitados, a 802C, numa atmosfera de árgon, durante 12 h. Após evaporação, num alto vácuo, o resíduo 6 dissolvido em cloreto de metileno, e a solução é lavada com água, é seca e evaporada. Após a cromatografia sobre sílica-gel Si60, em cloreto de metileno, obtêm-se 17 mg (20% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 270, 255, 241, 225 SF! C16B14°4 (270) EXEMPLO 104 ll-Carboximetiloxi-S- (X-forrailaxi-3“ffletilbutil)-4-metQx:L-9~ -metil-7H-dibenzo/b »57dioxocin-5-ona
O
100 mg (0,2 mmoles) do composto do Exemplo 11 são agitados, a 259C, durante 2 horas, em 2 ml de ácido fórmico. Após evaporação, nura alto vácuo, obtêm-se 90 mg (96¾ da teoria) de um sólido incolor. RMN-1H (§ ppm): 89-
EjÇBMPLO 105 3-(i-fíidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-ll-(2-hlfiroxi-3-se fcaxipro-piloxi) -9-metil-7H-dibenzo/L ,qJtX, S7dioxocin-5-ona och3 HO 0
100 mg (0,23 mmoles) do composto do Exemplo 24 são agitados, a 252C, durante 2,5 horas, em ácido sulfúrico metanólico, a 1%. Após diluição com cloreto de metileno, a,mistura obtida é lavada com água e bicarbonato aquoso. Após a secagem, evaporação e cromatografia sobre sílica-gel Si6Q, em éter dietílico, obtêm-se 22 mg (20% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 460, 389 25 32 6 SF: CocHoo0c (460) EXEMPLO 10β 11-(2,3-Dihidroxipropiloxi)-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-meto-xi-9-metil-7B-dibenzo/b,ç[7£L ,5jdioxocin-5-ona OH och3
O
II 100 mg (0,23 mmoles) do composto do Exemplo 24 são agitados, a 25SC, durante 12 horas, em 2 ml de tetrahidrofurano e 0,5 ml de ácido perclórico aquoso, a 1%. Após adição de cloreto de metileno, a mistura é lavada com água e bicarbonato aquoso, é seca e evaporada. Após a cromato-grafia sobre sílica-gel Si60, em cloreto de metileno/metanol (95:5), obtêm-se 12 mg (11¾ da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 446, 389, 359, 353, 269, 179 SF! C24H3()0g (446) EXEMPLO 107 e EXEMPLO 108 10-Bromo-ll-hidroxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9--metil-7H-dibenzo/b,g7/l ,5J7dioxocin-5-ona (EXEMPLO 108) e 8-bromo-ll-hidroxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9--metil-7H-dibenzo/B,q7Zl»57<3ioxocin-5-ona (EXEMPLO 107)
(Exemplo 107) (Exemplo 108) 1 g (2,7 mmoles) de penicillda (Ib) é agitado, a 90ec, numa atmosfera de árgon, com 0,8 g (5,7 mmoles) de carbonato de potássio e 2 ml (25 mmoles) de bromo-nitrometano, em 6 ml de dimetilformamida, durante 23 horas.
Após evaporação, num alto vácuo, o resíduo é dissolvido em ácido clorídrico aquoso IN e é extraído exaustivamente com éter dietílico. Após a secagem e evaporação, o resíduo é separado em duas fracções, sobre sílica-gel Si60, em cloreto de metileno/acetato de etilo (10:1) que, depois da evaporação num vácuo, são separadas sobre sílica-gel RP 8, em acetonitri-lo/água (68:32) e, além do material de partida, fornecem produtos cromatográficamente uniformes. -92-
EXEMPLO 107
Rendimento: 457 mg (37% da teoria) de um sólido incolor MS (EI): 452, 450, 395, 393, 349, 347, 179 SF: C21H2306Br (451) EXEMPLO 108
Rendimento: 36 mg (2,9% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 452, 450, 395, 393, 349, 347, 179 SF: C21H2306Br (451)
Além disso, durante a preparação dos Exemplos 107 e 108 formam-se 288 mg (20% da teoria) do composto (Exemplo 107a) 8,10-dibromo-ll-hidroxi-3-(l-hi-droxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil-7H-dibenzo^b,g7£l,57-dioxocin-5-ona /íetrahedron Letters 45, 3941, (1974)7.
EXEMPLO 109 4-Hidroxi-ll-metoxi-9-metil-3-(3-metil-l-butanoil)-7H-dibenzo-A *g.7/fl, 57dioxocin-5-ona
10,8 ml de uma solução 1M de tri-brometo de boro, em diclorometano, são adicionados, gota a gota, a -70SC, numa atmosfera de árgon, a uma solução de 6,2 g (16,1 mmoles) de 3-(3-metil-l-butanonil)-4,ll-dimetoxi-9-me-til-7H-dibenzo/b,g7A,57-dioxocin-5-ona, em 160 ml de diclorometano. Decorridas 1,5 horas, juntam-se 6 ml de metanol e a solução é aquecida até à temperatura ambiente, passados mais 40 minutos. Lava-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra--se, num vácuo. O resíduo é purificado sobre uma coluna de sílica-gel, utilizando éter de petróleo/acetato de etilo (6:1).
Rendimento: 4,0 g (67^ da teoria) MS (EI): M+ * 370 SF: C2iH22°6
Os compostos apresentados na tabela 11 são preparados análogamente ao processo do Exemplo 109:
Tabela 11
Ex. N° .
OH O
(EI )
SF 110
H 356, 299, 221, 137 C20H20°6 (356) 111 -ch2-ch3 384, 165, 164, 149, 136 C22H24°6 (384) 112 /ch3 •CHo-CH 2 VCH, 412, 221, 150, 136 C24H28°6 (412) EXEMPLO 113 4-Hidroxi-3-(l-hxdroxi-3-metilbutil)-ll-metoxi-9-metil-7H-di-benzo/b,g7 A, 5jdioxocin-5~ona
OH OH O
-95-
2,2 g (5,9 mmoles) do composto-do exemplo 109 são dissolvidos em 40 ml de tetrahidrofurano; seguidamente, juntam-se 7 ml de ácido acético glacial e 0,96 g (15 mmoles) de cianoborohidreto de sódio. Passadas 14 horas à temperatura ambiente, a mistura é concentrada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em diclorometano e a solução é lavada com hidrogenocarbonato de sódio e água, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada num vazio. Realiza-se a purificação mediante cromatografia em coluna (sílica-gel), utilizando diclo-rometano/metanol (150:1) como eluente.
Rendimento: 1,3 g (39% da teoria) MS (EI): M+ = 372 sf: c21h24o6
Os compostos apresentados nas seguintes tabelas 12 e 13 foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 113:
Tabela 12
Tabela 12 continuação
Ex . R12 Fórmula SF N2. (EI) 114 H 358, 301, 283, 165, 137 C20H22°6 (358) 115 -ch2-ch3 386, 368, 311, 165 C22H26°6 (386) 116 /ch3 -ch2-ch 414, 357, 339, 193 C24H30°6 (414) ^η3
Tabela 13
432 , 345 , ^27*^28^5 329, 303, (432) 117 288
Tabela 13 continuação X Ol w s R1 Formula (EI ) SF 118 -“a-O 4461 311, 239 C28H30 (446) 119 -ch=ch2 382, 281, 175 C23H26 (382) 120 -ch2-ch3 384, 327 177, 151 EXEMPLO 121 3-Z!Í- (R, S) -hidroxi-3-metilbutil7-4, ll-dimetoxi-9-metil-7H-di-benzo/b,gj [1,57dioxocin-5-ona
158 g (0,41 mmoles) de 3-(3-me-til-l-butanoil)-4,ll-dimetoxi-9-metil-7H-dibenzo/b,g7 A,5J-dioxocin-5-ona são dissolvidos em 2 ml de tetrahidrofurano e 0,1 ml de água. Juntam-se 23 mg (0,61 mmoles) de borohidre-to de sódio, e a mistura é agitada, durante a noite à temperatura ambiente. O excesso de borohidreto de sódio é destruído pela adição de algumas gotas de ácido acético. A mistura é concentrada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em diclorome-tano e a solução é lavada com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, é concentrada e purificada por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel, utilizando éter de petróleo/éter dietílico (1:1).
Rendimento: 13% da teoria. MS (EI): M+ = 386 SFí C22H26°6 EXEMPLO 122 4,ll-Dimetoxi-3-hidroximetil-9-metil-7H-dibenzo/b,g7A,57dio- xocin-5-ona
3 -99- O composto em epígrafe foi preparado análogamente ao processo do Exemplo 121.
Rendimento: MS (EI): 330, 180, 150 SP: C18H1806 (330)
Os compostos apresentados, na seguinte tabela 14 são preparados análogamente ao processo do Exemplo 121: 100- TABELA 14 OR12
fix. r*2 ' Fórmula SF NS. (EI) 123 /ch3 -CH NCHg 414, 297, 315 , 151 C24H30°6 (414) 124 -ch2-ch=ch2 412, 297, 355 , 151 C24H28°6 (412) 125 “CH2^\j 426 , 297, 369 , 285, C25H30°6 (426) 269 0 II CHo 1 DC: 504 486 , (m+nh4+ 469, c27H34°8 (486) 126 -ch2-c-o -C-CHo 1 J 430, 413 ch3 127 /ch3 -CHo-CH \ch3 428, 315, 151 371, 297, C25H32°6 (428) 128 -ch2-ch3 400, 297, 343, 269 C23H28°6 (400) 129 _CH2 \ > 462, 297, 405, 269 C28H30°6 (462)
Tabela 14 continuação
Ex. R12 NS.
Fórmula SF (EI)
J 130 -ch2-ch2-ch3 414, 297, 357, 151 C24H30°6 (414) 131 -ch2-ch2-<( ). DCI: 494(M+NH4+) 476, 459, 419, 355 C29H32°6 (476 ) 132 -CH(C6H5)2 FAB: 521 , 167 355, C34H34°6 (538) 133 -(CH2)4-Br 508, 451 , 506, 449, C25H21°6 (507) 297 134
486, 429, 371, 297, 269 C28H36°8 (486 )
135 -CH
2 \ // FAB: 515(M+Na+), C29H32°7 CH3 492, 475, (492) 355, 154 136 137 -CH2-C-NH2 138 -CH2-CH2-Br 440, 315 , C26H32( 297, 151 (440) 429, 412, C23H27 372, 297 353, (429) 480, 478, C23H27 462, 343, 460, 297 (479) 102-
EXEMPLO 139 3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-11-meto-xi-9-metil-7H-dibenzo/b,<í7A ,5J7dioxocin-5-ona
OH
HO
HO 0^ O
100 mg (0,21 mmoles) do composto do Exemplo 134 são dissolvidos em 5 ml de ácido acético a 80%. Decorrido um período de reacção de 5 horas, à temperatura ambiente, a solução é concentrada, num vácuo, e o resíduo é co--destilado (2x), com tolueno e é purificado mediante cromato-grafia de coluna (sílica-gel), utilizando diclorometano/meta-nol (25:1).
Rendimento: 53 mg (58% da teoria) MS (EI): 446, 239, 151 SP! C24B30°8 ( 446) -103-
EXEMPLO 140 3- (1-Hidroxi-l, 3-dimetilbutil) *4, ll-dimetoxi-9-metil-7H~diben-zo/b,g7A,57dioxocin-5-ona 0CH3
100 mg (0,26 mmoles) de 4,11-di-metoxi-9-metil-3- (3-metilbutan-l-onil )-7H-dibenzo/b ,g/A, 5\J-dioxocin-5-ona são dissolvidos era 5 ml de tetrahidrofurano absoluto, numa atmosfera de árgon, após o que se juntam 0,2 ml (0,6 mmoles) de uma solução 3M de brometo de metil-mafné-sio, em éter dietílico, à temperatura ambiente. Decorridas 4 horas, interrompe-se a reacção pela adição de 0,2 ml de uma solução de cloreto de amónio. A mistura é concentrada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em diclorometano e a solução é lavada com água. Após a secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio, a fase orgânica é concentrada, e o resíduo é purificado mediante cromatografia de coluna (sílica-gel), utilizando éter de petróleo/acetato de etilo (10:1).
Rendimento: 52 mg (50% da teoria). MS (EI): 400, 343, 283 SF: C23H2806 (400) -104-
EXEMPLO 141 4-£-clorofenil-3-(l-£-clorofenil-l-hidroxi-3-metilbutil)-11- -metoxi-9-metil-7H-dibenzo^b ,q\J £l, 57dioxocin-5-ona
Cl Cl
O composto em epígrafe foi pre parado análogamente ao processo do Exemplo 140.
Rendimento: 48% da teoria. MS (EI): 578, 576, 519, 478, 363 SP: C33H3oc12°5
Os compostos reunidos nas seguintes tabelas 16 e 17 foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 140. -105-
Tabela 16 Ο R1 Ο 1 II 1 II <ch3 Εχ. NS. R1 Fórmula (EI) 5F 142 ο 430, 329, 373, 223 C27H26°5 (430) 143 -CH2-\ ) 444, 401 C28H28°5 (444) 144 -ch=ch2 380, 323, 173 365, 274 , C23H24°5 (380) 145 -ch2-ch3 382, 325, 175 , 339, 201 , C23H26°5 (382)
Tabela 17
Ex . N2. R1 Fórmula (EI) 146 och3 412, 311, 355, 283, 357, 147 408, 307, 351, 278, 323, C24H28°6 (412) C25H28°5 (408)
SF -107-
EXEMPLO 148 ll-Etoxi-4-metoxi-9-metil-3-(3-metil-l-metilenobutil)-7H-di-benzo^b,q] ,57dioxocin-5-ona och3
100 mg (0,25 mmoles) do composto do Exemplo 66, dissolvidos em 4 ml de tetrahidrofurano absoluto, são adicionados, gota a gota, numa atmosfera de árgon, a uma suspensão de 150 mg (0,36 mmoles) de brometo de metil-trifenilfosfónio e amida de sódio (ilídeo instantâneo). Depois de um período de reacção de 14 horas, à temepratura ambiente, junta-se um pouco de acetona, separam-se os constituintes sólidos e a solução é concentrada, num vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna (sílica-gel), utilizando éter de petróleo/acetato de etilo (6:1).
Rendimento: 28 mg (28% da teoria). MS (EI): 396, 232, 190 SF: C24h2805 (396) -108-
EXEMPLO 149 ll-Etoxi-3-(l-hidroximetil-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil--7H-diben zo/b, qj £1,5_7dioxocin-5-ona och3
HgCHgCO-^v^^CHg 2 ml (1 mmole) de uma solução 0,5M de 9-borobiciclo-/’3.3.l7-nonano, em hexano, são adicionados, gota a gota, numa atmosfera de árgon, a uma solução de 130 mg (0,33 mmoles) do composto do Exemplo 148, em 4 ml de tetrahidrofurano absoluto. Decorridas 14 horas, à temperatura ambiente, juntam-se algumas gotas de etanol, 2 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N e 0,5 ml de uma solução de peróxido de hidrogénio, a 30%. A mistura é agitada energicamente, durante 3 horas e, em seguida, é concentrada cuidadosamente e o resíduo é dissolvido em diclorometano. A solução é lavada com água, e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada, e o resíduo é purificado mediante cromatografia em coluna (sílica-gel), utilizando éter de pe-tróleo/acetato de etilo (6:1).
Rendimento: 29 mg (20% da teoria). 24 30 6 MS (EI): 414, 327, 163 SF: Co>iHoa0c(414) EXEMPLO 150 ll-Hidroxi-3-(l-hidraxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil-10--prop-2-enil-7H-dibenzo/b,g//l, 5/dioxocin—5ona OCH 3 OH 0
II 100 mg (0,25 mmoles) do composto do Exemplo 20, dissolvidos em 2 ml de dimetilformamida, são aquecidos até 160SC, numa atmosfera de árgon, durante 14 horas. Em seguida, a solução é concentrada, o resíduo é dissol vido em diclorometano e a solução é lavada com água. Depois de concentrar a fase de diclorometano, o resíduo é purificado mediante cromatografia em coluna (sílica-gel), utilizando éter de petróleo/acetato de etilo (6:1).
Rendimento: 14 mg (1456 da teoria). MS (EI): 412, 355, 325, 309 SF: C24H28°6 110-
EXEMPLO 151 ll-Hidroxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil-10-(1-f enilpropo-1-enil) -7H-dibenzo/b ,qj [X, 5_7dioxocin-5-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 25, procedendo-se analogamente ao processo do Exemplo 150. MS (EI): 488, 431, 385, 150 SP! C30B32O6 (448)
-111- -Λ EXEMPLO 152 4-£-clorof enil-3- (3-metil-l-butanonil) -ll-Kietoxi-9-metil-7H--dibenzo/b ,q7Z"l, 5_7dioxocin—5ona
Cl
0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 4,ll-dimetoxi-9-metil-3-(3-metilbutan-l-onil)--7H-dibenzoZb,g7[1,57dioxocin—5ona analogamente ao processo do Exemplo 140. MS (EI): 464, 407 SF: C27H25C105 (464) EXEMPLO 153 4-jD-clorof enil-3-(i_nidroxi-3-inetilfcmtil )-ll-metoxi-9-metil--7H-dibenzo^B,gj £1,57dioxocin-5-ona
Cl
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 152, análogamente ao processo do Exemplo 121. MS (EI): 466, 409, 279, 363, 322 SF: C2?H27C105 (466)
Os compostos apresentados na tabela 18 foram preparados analogamente ao processo do Exemplo 1: -113- TABELA 18
Ex. R1 N o . r15 r6 R® Fórmula SF (EI) 154
H OCH3 372, 315 C21H24°6 269, 243, 228 155 OH f
H ch3
H 356, 299 C21H2405 269, 253 (356) 227
Br och3 434, 389, 203 432 C2iH21Br05 218 (433)
OH 157 CH' CH-· och3 400, 343 325, 297 149 C23H28°6 (418)
114-
EXEMPLO 158 4,ll-Dimetoxi-8,9-dimetil-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-7H-diben-zo/b,g7A, 5j/dioxocin-5-ona
3,3 mmoles de cloreto de zinco (1M, em éter dietílico) são adicionados, numa atmosfera de um gás inerte, a 3 moles de brometo de metil-magnésio (3M, em éter dietílico), a mistura é agitada, a 25QC, durante 10 minutos, junta-se uma solução de 0,15 mmoles do composto do Exemplo 39, em 3 ml de tetrahidrofurano anidro/ 6 ml de sulfóxido de dimetilo, após o que se juntam 5 mg de cloreto de bis-(tri-fenilfosfina)-paládio-(II), e a mistura obtida é agitada durante a noite, a 502C. Procede-se à sua hidrólise, utilizando 0,05 ml de ácido clorídrico 5N e dissolve-se em água/éter, e a solução é lavada, 3 vezes, com éter, e a fase orgânica é lavada com água, é seca sobre sulfato de sódio e cromatografia sobre uma coluna de sílica-gel (cloreto/metanol (100:1) e, em seguida, sobre uma coluna de RP 8 (acetonitrilo/água, 5:6).
Rendimento: 10,1 mg de um óleo (16,356 da teoria). MS (EI): 400, 343, 297, 256 SF: C23H28°6 <400) EXEMPLO 159 4,ll-Dimetoxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)8,9,10-trimetil-7H-dibenzo/b ,qj £1,5jdioxocin-5-ona
O composto me epígrafe é obtido a partir do composto do Exemplo 41, procedendo análogamente ao processo do Exemplo 158.
Rendimento: 65% da teoria. MS (EI): 414, 357, 339, 311, 270, 179 SF! C24H30°6 (414) -116^
EXEMPLO 160 10-bromo-ll-metoxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-etenil-9-metil--7H-dibenzo/b ,qj £1,57<iioxocin-5-ona
Obtém-se o composto em epígrafe a partir do composto do Exemplo 39, analogamente aos processos adoptados nos Exemplos 65, 78 e 121. MS (EI): 462, 460, 405, 381, 359 SF: C23H25 r06 (461)
EXEMPLO 161 8-Bromo-4,ll-dimetoxi-3-(l-hldroxi-l-etenil-3-metilbutil)-9 -metil-7H-dibenzo/b ,qj [\, 5,7dioxocin-5-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 39, analogamente ao proce^ so do Exemplo 65, e, seguidamente, do Exemplo 78. MS (EI): 492, 490, 435,, 433, 363, 361 SF: C24H27Br06 (491) -118-
EXEMPLO 162 8-Etenil-ll-hidroxi-3- (l-hidroxi-3-metilbutil) -4-metoxi-9-me-til-7H-dibenzo/b,q7 A,57dioxocin-5-ona
och3 OH O
170 mg (0,38 mmoles) do composto do Exemplo 108, era 7 ml de tolueno, são aquecidos, ao refluxo, durante 22 horas, numa atmosfera de um gás inerte, com 18 mg (0,015 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)-paládio e 0,2 ml (0,75 mmoles) de tributilvinil-estanho. A suspensão é adsorvi-da a sílica-gel e eluída, em fracções, utilizando éter de pe-tróleo/éter (2:1). MS (EI): 398, 341, 323 Sf: C23H2606 (398)
Os compostos apresentados na tabela 19 foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 162:
119- «SB
tx, W
sO O CO ~ CM CMX Ή «a* cm ~ U
vO O (M cn X sO 'w' CM U 440 )
120
<3 νΟ sO Ό -ο «Ο Ο « Ο ~ Ο ~ ο ~ Ο — Ο ~ OsÚ OsO OCO οοο ΟνΟ CO"? COOO moo mm mvo moo 00 οο X V X Ό* X X X <a< X <ί ΙΟ—' ΙΟ'-' co·^ l/)w ΙΟ~ 00 00 00 οο 00 00 υ υ υ U υ υ (42 fl m 00 O oo *» θ' m θ' ΙΟ m lo 00 Ό1 m m m m m m ** ** •s ·» σ' *-l m co H N o io Ό CO in Ό Η m m m m m m Μ ·* *1 —' N. σ' '—1 IO θ' IO Π3 γΗ θ' vO CO o o σ' m m m m m 3 ** *1 ε vO Ό CO oo vO N <3· ϋ. 00 OO m Ό 00 N 00 ΊΤ Ί5* Ό* Ό* OO <3* m X m ηα (Μ κ Η Κ
I (Μ X U X X II Xυ π Xυ η χυ π Xυ Π
X m Xυ
ΟΟ Xυ m Xο (Μ X ϋ ιι Xυ
00 X Ο ιι X U
X
IO VÚ ív ω θ' o Ό Ό sO Ό Ό N «Η 1H iH -121-
Os compostos apresentados na tabela 20 foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 70: TABELA 20
h3co CH, fíx. N° . R1 R5 Fórmula (EI ) SF 0 11 171 >" II -C-H 414 ,396 i C28H34°8 367 i 357, (484) 311 172 \ A. H 496 , 412, C29H36°7 329, 299 t (496) 283 122-
EXEMPLO 173 4,ll-Dimetoxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-8-oxometilen-9-me-til-7H-dibenzoZb,g7Zl,57dioxocin-5-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do Exemplo 162, análogamente ao processo do Exemplo 101. MS (EI): 414, 385, 357, 327, 311 SP! C23H26°7 14141 123-
EXEMPLO 174 8-Azidometilen-4,ll-dimetoxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-9-me til-7H-dibenzo^b,gj£1,57dioxocin-5-ona och3 OH 0
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 173, análogamente ao processo do Exemplo 72, pela introdução (acoplamento) e subsequente separação de um grupo protector sililo, de acordo com métodos usuais (see J, Amer. Chem. Soc. 94, 6190 (1972)). MS (EI): 441, 384, 341, 161, 28 Sp: C23H27N306 (441)
EXEMPLO 175 Õ-Aminometilen-4,ll-dimetoxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-9--metil-7H-dibenzo/B ,qj £1,57dioxocin—5ona
O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 174, analogamente ao processo do Exemplo 74, pela introdução (acoplamento) e remoção de um grupo protector sililo, de acordo com métodos habituais (see J. Amer. Chem. Soc. 94, 6190 (1972)). MS (DCI): 416, 398, 384, 176, 162 SF: C23H29N06 (415)
Os compostos apresentados na tabela 21 foram preparados a partir do composto do Exemplo 173, analogamente ao processo do Exemplo 78 rl25-
Ex. R Fórmula (EI)
SF
OH 176 430,373,355, 337,325 C27H30°7 (430) 177 CH 3
522,504,486, ^30^34^8 455,269 (522) OCH, 178
OH
568,550,506, 315 C35H36°7 (568)
DiastereómeroI DiastereómeroII
126-
Tabela 21 (Continuação)
Ex.
R Fórmula (EI )
SF 179
OH
470,452,415 C27H34°7 395,377 (470)
OH 180 458
DiastereomerO I Diastereomero II C26H24°7 (458) 181 182
492,474,435 C29H32°7 417,389 (492) 498,480,441, C29H38°7 415,397 (498)
OH 472,454,415,397, 379
DiastereomeroI 472,454,415,379 DiastereomeroII C27H36°7 (472) 183
EXEMPLO 184 4,11-Dimetil-3-(l-hxdroxi-3-metxlbutil)-8-hidroximetilen-9--metil-7H-dibenzo/b ,qj /1,5j7dioxocin-5-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 173, analogamente ao processo do Exemplo 121. MS (EI): 416, 359, 341, 311, 297 SFí C23H2807 (416) -128-
EXEMPLO 185 4,ll-Dimetoxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-8-(2-etoxicarbonil-etenil )-9-metil-7H-dibenzo/b,q7/l ,5/dioxocin-5-ona och3
100 mg (0,24 mmoles) do composto do Exemplo 173 são agitados, numa atmosfera de um gás inerte, com 168 mg (0,48 mmoles) de etoxicarbonilmetilenotrifenilfos-forano, em 3 ml de tolueno, a 80SC, durante 14 horas. Após a adição de cloreto de metileno, a mistura é lavada com ácido clorídrico aquoso 0,1N, é seca e evaporada. Depois da croma-tografia sobre sílica-gel, em cloreto de metileno, contendo 5% de metanol, obtêm-se 103 mg (88% da teoria) de um sólido incolor. MS (DCI): 485 (M+H), 467, 427 SP: C27H32°8 (484) EXEMPLO 186 4,ll-Dimetoxi-3-(2-etoxicarboniletenil)-9-metil-7H-dibenzo /b , 57dioxocin-5-ona
O composto em epígrafe foi preparada a partir do composto do Exemplo 101, análogamente ao processo do Exemplo 185. MS (EI): 398, 353, 248 SF: C22H2207 (398) 130-
EXEMPLO 187 ll-Hidroxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil-8-ni tro-7H-dibenzo^b,g7/fl ,5/dioxocin-5-ona
150 mg (0,4 moles) de penicilida são dissolvidos em 15 ml de cloreto de metileno e a solução é agitada durante 1 hora, numa atmosfera de um gás inerte, a uma temperatura de banho de -682C, após adição de 0,8 ml de uma solução 0,5M de tetrafluoroborato de nitrónio. A mistura reaccional é deitada sobre gelo. Depois da extracção com cloreto de metileno, lavagem com água e bicarbonato, secagem e evaporação, o resíduo é cromatografado sobre sílica-gel, em éter de petróleo/éter (1:1). Após evaporação, obtêm-se 86 mg (51% da teoria) de um sólido amarelado. MS (EI): 417, 399, 360, 342 SF: C21H23NOq (417)
EXEMPLO 188 18-Bromo-ll-hidroxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9--metil-8-nitro-7H-dibenzo/b,g7/l,57dioxocin-5-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 107, análogamente ao método do Exemplo 187. MS (EI): 497, 495, 479, 477, 440, 438 SP: C21H22N08 (496) EXEMPLOS 189/190 8-Cloro-ll-hidroxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9--raetil-7H-dibenzo^&, qj /Ϊ, 57dioxocin-5-ona
8,10-Dicloro-ll-hidroxi-3- (l-hidroxi-3-metilbutil) -4-*metoxi--9-metil-7H-dibenzo/b,g7 Zl,57dioxocin-5-ona
100 mg (0,27 mmoles) de penicilida, era 2 ml de etanol/água (1:1), foram agitados, a 20sc, durante 12 horas, após adição de 36 mg (0,27 mmoles) de N-clorossucci- -133- nimida e 70 mg (0,26 mmoles) de cloreto de ferro-(ÍII).6H20. Depois da extracção com cloreto de metileno, lavagem com água e secagem, amistura é cromatografada, em fracções, sobre sílica-gel, em éter de petróleo/éter (1:2). Obtêm-se dois produtos cromatográficamente puros.
Exemplo 189: Rendimento de 39 mg (=35% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 406, 349, 303 SF: C21H23C106 (406)
Exemplo 190: Rendimento de 50 mg (42% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 422, 440, 424, 422, 385, 383 SF: C2iH22C12°6 *442* EXEMPLO 191 10-IOdo-ll-hidroxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil -7H-dibenzo/b ,gj{l, 5jdioxocin-5-ona
0 composto me epígrafe foi preparado análogamente ao processo dos Exemplos 189 e 190, utilizando cloreto de iodónio como reagente de halogenação. MS (EI): 498, 441, 395. SF: C21H23I06 (498) EXEMPLO 192 4,ll-Dimetoxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-8-iodo-9-metil-7H-di- benzo/b,g7/l/57dioxocín“5-ona -135-
Para a preparação do composto em epígrafe, faz-se reagir penicilida analogamente ao processo do Exemplo 9, para se formar o éter monometílico, e, em seguida, a reacção decorre analogamente ao processo do Exemplo 191. MS (EI): 512, 455, 427, 409, 368 SPí C22H23I06 (512)
Os compostos reunidos na tabela 22 foram preparados analogamente ao processo do Exemplo 9:
Tabela 22
Ex. NS . R1 R2 Fóumula (EI) SF 192 H Cl 420*363*345 C22H25C106 (420) 194 Cl Cl 456*454,399,397 C22H24C12°6 (456 ) 195 H no2 431*374 C22H25N08 (431) 196 J H 512,455*409 C22H25J06 (512)
Os compostos apresentados na Tabe la 23 foram preparados analogamente ao processo do Exemplo 78
Ex. Fórmula SF N°. (EI) 197 198 199
448,399,301 271,242 G27H28°6 (448) 420,402,387, 361,328 C25H24°6 (420) 458,420,402, 387,371 C25H24°6 (420)
-138
Ex. R2 Fórmula SF NS. (EI)
OH
398,329,311, 299,283 436,418,403, 285,135 436,418,403, 285,135 C23H26°6 (398) C25H24°7 (436) C25H24°7 (436)
Εχ . Ν3 .
Formula (EI)
SF 204
436,418 ,403, 327,297 C25H34°7 (436) OCH. 205
OH
482,464,449, 359,331 C30H26°6 (482) 206
498,480,465, 347,283 C30H28°7 (500)
412,339,31, 299,283 C24H28°6 (412) 207 140-
Convém sublinhar de que a presen te memória descritiva e os Exemplos práticos apenas pretendem ilustrar - mas não limitar - o alcance inventivo do presente com efeito, os técnicos do ramo fácilmente se aperceberão de que o presente invento permite a obtenção de outras formas de execução também, desde que se não afastem do âmbito e do espírito do presente invento. EXEMPLO 208 4,ll-Dimetoxi-l-hidroxi-9-metil-8-(1-tetrahidropiranil-2-oxi)-oximetilen)-7H-dibenzo^b, g7 Z*1,5/dioxocin-5-ona och3
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 184, por acoplamento e remoção de um grupo protector sililo, de acordo com métodos usuais (J. Amer. Chem. Soc. 9£, 6190 (1972)) em analogia com o Exemplo 70. MS (EI): 500, 399, 341 SF: C28H360g (500)
EXEMPLO 209 3-(l-amino-3-metilbutil)-8-bromo-4,ll-dimetoxi-9-metil-7H-di-benzo^b rg7 A, 57<iioxocin-5-ona OCH^
r h3 O composto em epígrafe foi preparado analogamente aos processos dos Exemplos 72 e 74. MS (DCI): 464, 462, 462 (Μ + H), 449, 447, 408, 406 SF: C22H26BrN05 (464) 142-
EXEMPLO 210 4,11-Dimetoxi-l-hidroxi-F-metil-8-(1-pirrolometilen)-7H-di-benzo-^b, g7 CX»57dioxocin-5-ona OCHg
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 174 mediante tratamento com quantidades equimoleculares de 2,5-dietoxitetrahidrofura-no e acetato de sódio, em ácido acético, durante 15 minutos, a 100SC, a elaboração mediante processos habituais de extracção de cromatografia. MS (FAB): 472 (M++Li) SF: C27H31N06 (465) EXEMPLO 211 3-(Metilsulfonilamido-3-metilbutil)-3-bromo-4 ,ll-dimetoxi-9-metil-7H-dibenzo/b,£1,57dioxocin-5-ona
O composto em epígrafe foi prepa rado a partir do composto do Exemplo 209, analogamente ao pro cesso do Exemplo 77. MS (DCI): 561, 559 (M++NH4+), 484, 486, 449, 447 SP: C23H28BrNS07 (542)
Os compostos apresentados na Tabela 24 foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 101: \Tabela 24: Εχ. Ν° .
SF 212 213 -CO-OC2H5 458,401,355 C25H300 472,458,443 C26H320 429,415,401 oc2h5 214 42,385,467 C25H300 CH- 504,429,251 C3qH320 g ( 458) g(472) 7·(442) 7(507) C Η 6 5 215 EXEMPLO 216 ll-Hidroxi-3-(l-*hidroxi-.3_raet^liJut^]L )_4_môtoxi-9-metil-8-(3-piridil)-7H-dibenzo/b,f57dioxocin-5-ona-metoiodeto och3
© j© i-ch3 32,6 mg (0,07 mmoles) do composto do Exemplo 224 foram agitados com 3 ml de iodometano até o extracto ter sido completamente consumido (TLC). A evaporação do excesso de iodometano deu origem à formação de 41 mg (96,5% da teoria) do composto em epígrafe. SP: C28H32JN06 (605) MS(FAB) 478, 307, 242, 154
Os compostos apresentados na Tabela 25 foram preparados analogamente ao processo do Exemplo 162:
OCH
Os compostos apresentados na Tabela 26 foram preparados pela alquilação do composto do Exemplo 184, segundo processos já divulgados (por ex„, A. F.
Kluge et. al., J. Am. Chem. Soc. 9£, 7827 (1972)), e mediante métodos comprovados para a introdução e remoção de grupos protectores sililo. (E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 94 6190 (1972).
Tabela 26 och3
Ex. R SF MS (EI) NQ . 235 -<CH2)20(CH2)20CH3 ^28H38°9 (518) 518,500,398, 369,341,311 236 -CHg C24H30°8 (430) 430,373,341,311 237 ^ch3 -CH \ch3 C26H34°7 (458) 458,341,311 238 -ch2-(3_0CH3 C31H26°8 (536) 536,415,163 239 /ch3 CHo-CH ^h3 C27H36°7 (472) 472,415,341,311 150- m
%
Os compostos apresentados na Tabela 27 foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 162:
240 241 242 243 244 245 246
426,369,323, 282 C25H30°6 (426) 412,355,309, 268 C24H28°6 (412) 448,391,345, 329,320 C27H28°6 (448) 462,405,359, 318 C28H30°6 (462) 454,351,310 C25H26°6· (454) 454,351,315, 269 C25H26°6; (454) C26H27N0 (449) 474,377,365 C29H30°6 (474) 247
-151- ÍS
Ex. R MS(EI) SF NQ .
438 t355,315* ^25^26^7 269 (438)
455 j 315 j 269, C24H25N06S (455)
C22H26°6S 398 i341,295 , ^23^26^6 254 (398) 152-
Os compostos apresentados na Tabela 28 foram preparados a partir do composto do Exemplo 251, análogamente ao processo do Exemplo 78.
Tabela 28:
Ex. R MS(EI) SF N° . 252 -CH, 416 ,359,313, 272 C23H28°7 (416 )
Cl 512,455,409 253 C28H29C107 (512,5) C28H30°7 478,421,375 254
EXEMPLO 255 9-Formil-3-(l-hidroxi-3-metilbutil )-4 ,ll-dimetoxi-7H-dibenzo-Zb,qJCl,57dioxocin-5-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 251, análogamente ao processo do Exemplo 101. MS(EI): 400, 382, 343, 297 SF: C22H24o7 (400) 154-
EXEMPLO 256 9-(2-Éster carboxietílico-etenil)-3-(l-hidroxi-3-metilbutil) -4 ,ll-dimetoxi-7H-dibenzo^b,g7 A *5_7dioxocin-5-ona
0 composto em epígrafe foi prepa rado a partir do composto do Exemplo 255, análogamente ao pro cesso do Exemplo 185. MS (EI): 470, 452, 413, 383, 367. SP! C2SH30°8 (470) EXEMPLO 257 9-Hidroximetil-3-(l-hidroxi-3~metilbutil)-4,ll-dimetoxi-7H--dibenzo/b ,g7 A, 57dioxocin-5-ona
0 composto em epígrafe foi prepa rado a partir do composto do Exemplo 251, análogamente ao pro cesso do Exemplo 121* MS (EI): 402, 345,299, 258 SFI C22H26°7 (402)
EXEMPLO 258 9-Bromo-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4,ll-dimetoxi-7H-dibenzo-/b, çj7 »^7dioxocin-5-ona
0 composto em epígrafe foi preparado análogamente ao processo do Exemplo 1. MS (EI): 452 (M+>, 450, 395, 393, 349, 347 SF: C2iH23Br06 (451)

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES: lâ. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I):
    1 8 em que K a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio, ou - representam alquilo, alquiltio, alcenilo ou alcinilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo, em cada caso, vun número máximo de 12 átomos de carbono, que estão eventualmente substituídos por halogénio, azido, imino substituído por hidroxi, hidroxilo, ciano, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, ou por um radical haterocíclico trigonal e heptagonal, saturado ou insaturado, contendo um número máximo de 4 hetero--átomos do grupo formado por azoto, enxofre e oxigénio, ou por arilo ou ariloxi contendo 6 a 10 átomos de carbono, que por sua vez, podem estar mono-substituídos e tri-substituídos, por sub^tituintes idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por halogénio, nitro, fenilo, fenoxi, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi ou alcoxicarbonilo, conten- -158- do, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, ou por um radical de fórmula i π H 9 10 11 12 9 ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , em que R e R"*·® são idênticos ou diferentes e, em cada caso, significam hidrogénio, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, ou arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono ou um grupo de fórmula -S(0)pR13, R^3, significa hidrogénio, hidroxilo, alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 10 átomos de carbo no, fenoxi, arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono ou o grupo 9 10 9 10 -NR R , em que R e R têm o significado atrás mencionado, 12 * R representa hidrogénio, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, formilo, acilo contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, tetra-hidropiranilo, trifluorometoxi ou um gru po de fórmula -SÍO) R , em que p denota um número inteiro de 13 P 1 a 2, R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 8 átomos de carbono ou o grupo 9 10 9 10 -NR R , em que R e R têm o significado atrás referido, ou 12 R representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por hidroxi, halogénio, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi ou alcoxicar-boniio contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, ou por arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode estar substituído.1 por halogénio, hidroxi, alquilo, alcoxi -159-
    ou alcoxicarbonilo contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, ou nitro ou ciano, ou por um radical heterocíclico com 3 a 7 átomos no anel, saturado ou insaturado, contendo um número máximo de 4 hetero--átomos escolhidos do grupo formado por enxofre, oxigénio e nitrogénio, ou por um grupo de fórmula -NR^R^®, -COR"^ ou -OR^ em que R a R têm os significados atrás indicados, ou está substituído por um radical de fórmula I 1 H
    ou significa arilo contendo 6 a: 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por halogénio, hidroxi, nitro ou ciano, ou 1 8 R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam halogénio, ciano, hidroxi ou nitro, - representam um radical heterociclico com 3 a 7 átomos no anel contendo um número máximo de 4-hetero-átomos escolhidos dogru-po formado por enxofre, oxigénio e nitrogénio ou piridil-3--metoiodeto, ou - representam arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que por sua vez, pode estar substituído por halogénio, ciano, fenilo, nitro, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, -160-
    ou hidroxilo, ou - representam cicloalcenilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, 9 10 11 12 - representam um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , 9 12 em que R a R têm os significados atrás referidos, ou R1 e R2, R2 e R3, R3 e R4, R5 e R6, R6 e R7, ou R7 e S8, em cada caso, formam, em conjunto, um radical carbocíclico pentagonal a heptagonal, saturado ou insaturado, eventualmente subs tituído por nitro, ciano, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 átomos de carbo- 0 9 10 11 12 no, ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR , ou -OR , em 9 12 que R a R têm os significados atrás referidos, 14 15 R e R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por halogénio, nitro, ciano, 9 10 11 12 hidroxi ou um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , 9 12 em que R a R têm os significados atrás referidos, - representam arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente substituído por nitro, ciano, halogénio, alquilo, al- coxi ou alcoxicarbonilo contendo um número máximo de 8 átomos 9 10 de carbono ou por um grupo de fórmula -NR R , 9 10 a , em que R e R têm os significados atrás referidos, ou 14 15 R e R em conjunto, formam um radical carbocíclico pentagonal a heptagonal, saturado ou insaturado, e dos seus sais, fisiológicamente aceitáveis, caracterizado por [Kj compostos de fórmula geral (II) -161-
    R1 Ο R 2 R
    R4 Y (II) em gue 1 4 R a R têm os significados atrás referidos, X - representa flúor, cloro, bromo ou iodo, e Y - representa (C^-Cg)-alcoxi ou ariloxi com 6 a 10 átomos de carbono, serem condensados a compostos de fórmula geral (III)
    (III) em que R5 a R®, R14 e R^^ têm os significados atrás mencionados, e Z representa um típico grupo protector de hidroxi, tal como por exemplo, tetra-hidropiranilo, ou compostos de fórmula geral (lia) -162-
    R2'N^ss^C-Y,Τ ιι (lia) R4 em que R a R e Y tem o significado atras mencionado, serem condensados a compostos de fórmula geral (Illa) R14 R15—|—0-ZYr5 (IHa) R 7 em que „5 -.8 „14 n15 _ . * R a R , R , R , e z tem os significados atras mencionados, em solventes inertes e, com eliminação de ácidos halídricos, tal como, por exemplo, brometo de hidrogénio, para se obterem compostos de fórmula gersl (IV) (IV) R1 Ο
    em que R1 a R8, R14, R15, Y e Z têm os significados atrás referidos e, em seguida, se desbloquear o grupo hidroxi pelos métodos usuais e se ciclizar os compostos, com eliminação de água, sendo possível introduzir os substituintes R1 a R8, R14, R*8 nos compostos de fórmulas gerais (ΣΙ), (lia), (III) e (Illa), tanto antes da condensação, como após a ciclização dos compostos de fórmula geral (IV), por meio de métodos conhecidos, como, por exemplo, alquilação, acilação, substituição, adição, eliminação, rearranjo, oxidação, reacção com radicais ou redução, e, caso seja apropriado, convertê-los, seguidamente, em outros grupos funcionais, ou caracterizado por [Bj partindo da substância natural de fórmula (Ii>)
    (Ib) (a seguir denominada ''penicilida'·) -164-
    em que 1· R representa metoxi, 2' R representa o grupo OH
    61 R representa metilo e 81 R representa hidroxi, os substituintes a R®, R^ e R^ serem introduzidos, através de métodos usuais, referidos no processo , e citados seguidamente a título de exemplo, tais como, por exemplo, rear-ranjo, alquilação, acilação, adição, eliminação, oxidação, reacção com radicais ou redução em solventes inertes, caso seja apropriado, na presença de agentes auxiliares, tais como, por exemplo, bases, ácidos, catalisadores ou reagentes acti- vantes, e se converterem estes substituintes, como também os 1' 2' 61 81 substituintes R , R , R e R , em outros grupos funcio -nais. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula geral (I) e os seus sais, fisiológicamente aceitáveis, em que 1 8 R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio ou - representam alquilo, alquiltio, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada, contendo, em cada caso, um número máximo de 10 átomos de carbono, que estão eventualmente mono--substituídos a tetra-substituídos por radicais idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por flúor, cloro, bro- -165- mo, azido, imino, imino substituído por hidroxi, hidroxilo, ciano, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou por pirri-lo, ciano, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou por pirrilo, morfolino, piperidilo, oxiranilo ou por fenilo que, por sua vez, podem estar mono-substituídos a tri-substituídos por substituintes idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, fenilo, feno-xi, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo, em cada caso, um número máximo de 6 átomos de carbono, ou por um radical de fórmula -Hi 9 10 11 ou estão substituídos por um grupo de fórmula -NR R , -COR 12 ou -0R , em que 9 10 R e R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, ou fenilo, ou um grupo de fórmula -S(0) 11 P R representa hidrogénio,hidroxi, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 átomos 9 10 de carbono, fenoxi, fenilo ou o grupo -NR R , 9 10 em que R e R têm os significados atrás referidos, 12 * R significa hidrogénio, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohaptilo, formilo, acilo contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, tetra-hidropiranilo, trifluorometoxi ou um grupo de fórmula -SÍOÍ^-R , em que p significa um número inteiro de 1 a 2, 13 R significa alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo -166-
    * 9 10 um número máximo de 6 átomos de carbono ou o grupo -NR R , 9 10 λ em .que R e R têm os significados atrás referidos, ou R12 representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, que está eventualmente mono-substituído a tetra-substituído por radicais idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciclo-propilo, ciclo-penti-lo, ciclo-haxilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, ou por fenilo, que por sua vez, pode estar substituído por flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo, em cada caso, um número máximo de 6 átomos de carbono, nitro ou ciano, ou está substituído por oxiranilo, pirimidilo, piridilo ou por Q ](] 1 Ί ή um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , em que R e R têm os significados atrás referidos, ou está substituído por um radical de fórmula
    ou 1 8 R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso - representam flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, hidroxi, nitro ou piridil 3-metoiodeto, piridilo, furilo, tienilo, 2,3-di--hidrofurilo, di-hidropiranilo ou tiazolilo, oxiranilo ou fenilo, que estão eventualmente substituídos por flúor, cloro, bromo, fenilo, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, ou hidroxi, ou - representam ciclobutenilo, ciclopentenilo ou ciQlo-hexenilo, 9 10 11 12 - representam um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , 9 i2 em que R a R têm os significados atrás referidos, ou R e R ; R e R , R e R , R3 e R®, R° e R , ou R e R , em conjunto, representam fenilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo e, R e R são idênticos ou difernetes e em cada caso, - representam hidrogénio, ou alquilo de cadeia linear ou rami ficada, contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , em que R a R têm os significados atrás referidos, ou representam fenilo, eventualmente substituído por nitro, ciano, flúor, cloro, bromo, alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo contendo um número máximo de 6 átomos de carbono ou pelo gru-po de fórmula -NR R , em que R e R têm os significados atrás referidos.
  2. 35. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais, fisiologicamente aceitáveis em que 1 8 R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio, ou - representam alquilo, alquiltio, alcenilo ou alcinilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, que estão eventualmente mono -substituídos a tetra-substituídos por radicais idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por flúor, cloro, bromo, iodo, azido, imino, imino substituído por hidroxilo, hi-droxilo, ciclo-propilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ou estão substituídos por morfolino, piperidilo, pirrilo, oxiranilo ou fenilo, que por sua vez, podem estar mono-substituídos ou tri--substituídos por substituintes idênticos ou diferentes escolhidos do grupo formado por flúor, cloro, fenilo, fenoxi ou por alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, . ou estão substituídos por um radical de fórmula
    9 10 11 12 ou por um grupo de fórmula -NR R f -COR ou -OR , em que R e R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 6 átomos de carbono ou feni-lo ou por um grupo de fórmula -S(0) -R , 11 P R representa hidrogénio, hidroxi, trifluorometilo, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, fenoxi, fenilo ou o grupo - -NR9R10, 9 10 , em crue R e R têm os significados atrás definidos, 12' R representa hidrogénio, ciclo-propilo, ciclo-pentilo, ci- clo-hexilo, ciclo-heptilo, formilo, acilo contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, tetra-hidropiranilo, trifluoro- 13 metoxi ou um grupo de fórmula -S(0)pR , em que p representa um número inteiro de 1 a 2, 13 R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, ou representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, que está eventualmente mono-substituído a tri-substituído por radicais idênticos ou diferentes escolhidos do grupo formado por hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciclo-propilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo contendo um número máximo de 4 átomos de carbono ou por fenilo, que por sua vez, pode estar substituído por flúor, cloro, hidroxi, ou al- coxi contendo um número máximo de 4 átomos: de carbono, ou está substituído por oxiranilo ou por um grupo de fórmula 9 10 11 12 9 12 -NR R , -COR ou -QR , em que R a R têm os significados atrás referidos, ou está substituído por um radical de fórmula
    o^N'^Y'0~> h II o
    ou R a R são idênticos ou diferentes, e em cada caso, - representam flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxi ou nitro, pi-ridil-3-metoiodeto, ou representam furilo, piridilo, 2,3-di-hidrofurilo, tienilo, di-hidropiranilo, tiazolilo, fenilo ou oxiranilo, que por sua vez, podem estar substituídos por flúor cloro, metilo, isopropilo, fenilo ou etoxi, - representam um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , em 9 12 » , que R e R têm os significados atrás mencionados, 14 15 R e R são idênticos ou diferentes e - representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, ou fenilo. 4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais, fisiologicamente aceitáveis , em que -170-
    η 8 14 15 κ a R , Rx e κ têm os significados referidos na reivindicação 1, sendo que 8 , a) R não poderá representar hidroxilo, metoxi ou ace- 1 3 4 5 7 14 15 tilo, se R representar metoxi, R , R , R , R , R e R re- # 6f 2 presentarem hidrogénio, R representar metilo e R representar o grupo
    5 7 8 b) R3 e R não poderão representar bromo e R não pode- 1 . . 3 4 14 rá representar hidroxi, se R significar metoxi, R , R , R 15 6 2 e Rao representarem hidrogénio, R representar metilo e R representar o grupo OH
    OU -171-
    8 * 1 c) R não poderá representar metoxi, se R repre- 3 4 5 7 14 15 sentar metoxi, R , R , R , R , R e R representarem hidr£ #6 7 génio, R representar metilo e R representar o grupo O
    ou 3 6 metoxi, se R a R , representar o grupo d) R^" não poderá representar R^ e R^ representarem hidrogénio e R^ de fórmula 5®. - Processo para a prepara ção de medicamentos, caracterizado por se transformarem compostos de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, numa forma de administração apropriada, e, caso seja apropria, do, utilizando para este fim os usuais produtos auxiliares e excipientes. 6ã. - Fungo da estirpe Penici llium funiculosum Thom, caracterizado por apresentar o número de depósito DMS 5249. 172- \ 7ã. - Processo. paça’a preparação de compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindica -ção 1, caracterizado por se utilizar na referida preparação, um fungo de acordo com a reivindicação 6. Lisboa, 11 de Junho de 1990
    I. PEREIRA DA CRUZ Menta Gficid da Preprledasle Industrial 'iUA VICTOR CCRDSH 10-A, 1.· t200 LISBOA
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