PT93639A

PT93639A - Processo para a preparacao de acidos 5-alquilquinolonocarboxilicos

Info

Publication number: PT93639A
Application number: PT93639A
Authority: PT
Inventors: Thomas Schenke; Uwe Petersen; Michael Schriewer; Klaus Grohe; Andreas Krebs; Ingo Haller; Karl Georg Metzger; Rainer Endermann; Hans-Joachim Zeiler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1989-04-03
Filing date: 1990-04-02
Publication date: 1990-11-20
Also published as: DE3910663A1; HU902055D0; HUT56563A; NO901274L; KR900016186A; PH27364A; JPH02289583A; CN1035945C; IL93954A0; FI901615A0; NO173547B; NZ233142A; AU5231790A; AU638005B2; HUT58056A; KR0156245B1; HU204811B; JP3046035B2; CA2013449A1; NO173547C

Description

%

0 presente invento rsfers-ss a novos derivados de ácidos quino 1 onocarboKa 1 ±c ds substituídos por um radical alquilo, a processos para a sua preparação, bem corno se refere a agentes antifeacterianos e aditivos alimentares que conttin os referidos derivados»

Descobriu-se de que os derivados ds ácidos quinolonocar-boxilicos de fórmula (!)

COOR- A RJ (I) em que ·; H' representa U_ -SJ„~aiauilo de cadeia linear ou de cadeia ramifí- X “i* cada;, eventua 1 mente substituído por hidrQKis halogánio, 0,--0-,. alcoKi ou Cp-C-r-alquilfcia, C^-C v-cicloalquilo, que está eventual-mente substituído por hslogénia ou C% --C^-alquila, 0, -C^-alcsni lo , além disso, C,~ C^-sIcokí , assina, monoalquilamino com la b i ·-* átomos de carbono, dialquilamino contendo 2 a 6 átomos ds carbono ou fsnilo, svsniuakssnts substituído por halogénio,, R·"' representa hidrogénio, alquilo contendo i a 4 átomos de carbono ou í5-ffisiil~2~QXQ-l 53—dio>;ol-4-il)-metila, R’"' representa Ci-Cfl-alquilo? /? *· "*r R ' representa um radical eventualmsnia substituído, no sistema cíclico, por hidroxl ou metilo, e que corresponde á fórmula V/--λ,H-(Ch2)J^N-, Ε G Ν-

χ* r~zr\ Ε G Ν- , V_X/ Γ7^, Ε G Ν· onde 1" representa R"~N5 Ο ou a5 G representa G representa -(CH„)-CHn-O-CH^-, -CH„-S-CH^-S, <£ J *- £- ‘ i R, -CH2“N-CH^-, J representa 1, v ou õ,, s

Hrepresenta hidrogénio, alquilo, alcenilo ou alcinilo contendo hidroxi, benzilo, sventua 1 siente substituída par nitro ou amina, OKoalquilo contendo 2 a 4 átomos tíe carbono ou <5-mei:ir-2~QKol ?3~ -d i o k α1~4“i1)-m® t i1α 3 A _ 4

Fr representa hidrogénio ou meti lo s H representa ainda uni radical de fórmula

(CH2>n Rioi^ (CH2)n-W •N^(CH2)m >10

2[P N^(CH2) m

ffl representa 1 ou 2S podendo d os em conjunto.; ser iguais a 1, Π Γ'£~ D fí:SSn X.B. 1 OU. 2« p r

H O C; •r\l~τ '

H ? H Q 3

l-S.i.OQSn.lD ·; *v-.i C0NH2 ·? 8 •i Λ

*7 X X” s X ~ podam ser idênticos dl\ diferentes e representam oxigénio ou N-CH-5 7 '*' K representam hidrogénio? C, ”C^.~aIquxio5 aliio ou proparquo s R Z. Z* R1" representa hidrogénio? U, -U-^-al quilo ou C?~C ~cicloalquiIo X O *~s w onde 7 p- R' ·* Rus em conjunto? podem também representar os grupos -CH^Cit.- “ * -C. -0-CHoCHo~ cm - CCH.-,}em que k pode significar 3? 4 ou 5? e R‘ representa hidrogénio? --C_,~al quilo ou C1 -C^-aci Io5 1/¾ 4 R"" representa hidrogénio ou ϋ.; quilo? 4 1 R sxgnxtxca também um radicai correspondente a estrutura

onda j | k”' representa H? Cr-C^-alquilo ou C1-CT-acilo? •j .*"1 * *“** « ·"·* R'1""' pode significar hidrogénio? C1 ~C-~-alquilo? hidroxi ou metani? i l ^ l *7> - ° sendo que R*A e R*"'”? em conjunto? também podem representar uma ponte de CR-C^-alcileno, svsntua 1 mente raonosubstituido ou dis~ substituido por meti lo 5 R“"^ pode representar hidrogénio? ou Cf i íu? aiilo? hetero-arilo? faencilo? C1-C^-alcoKicarbonilo? C.5 -C;,-acilo ou (5-metil-2~OKO~Í ?3-dioxo1--metilo? RíJ poderá representar hidrogénio ou Cf 1

Ri_ pode representar hidrogénio ou metilo ou fenilo? pode representar hidrogénio ou metilo ou fenilo? RJ-Í pode representar hidrogénio ou metilo? em Y pode representar oxigénio., mstileno, etileno ou mefcilenoxi;. que a ligação do grupo CB.-.-0 ao átomo de acoto pode ser feita através de um átomo de oxigénio ou o grupo meti leno,. Z pode representar oxigénio ou enxofre* A representa hidrogénio* haIogénio5 metilo.. ciano ou nitro ou? em conjunto com Rri , . , . , , * pode tamoem rorínar uma ponte correspondente ã estrutura t t t -O-CR-jCH-CH-j 5 -S-CH^-CH-CI-L ou ~CH„CH^~CH~CH^ que apresenta a eonfiauraçSo R ou Ss e os seus hidratos e sais ds adiçao as ácidos-* farmaceuticamente aceitáveis* s também qs sais ds metais alcalinos» alcalino-terra-sos9 sais ds prata e sais de guanidinio dos ácidos carboxilicos em que se baseiam5 possuem uma acção anti-bacfcsriana» em espacial em relação a agentes patogénicos gram-positivos=

Assim» os referidos compostos de íérmula I são apropriados como compostos activos no domínio da medicina humana e veterinária3 abrangendo o conceito de snedicina veterinária também o tratamento de peixes* no âmbito da terapia ou da prevenção de infeeçSes bacisrisnas»

Compostos preferidos de fórmula (!) são aqueles em que R1 representa etiio» isopropilo* ciclopropiio* vinilo» t-butilo* 2-h.idrQxiet.ilO;! 2-f luoro~et.il o» «mino* ínetilamino, fenilo5 4~fluorofenilo ou 254-difluorofenilo^ R~ representa nxdrogén2D5 alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono ou í5~meiil~2~oxo~l93~dioxo—4—il)—metilos R""‘ representa C^-C^-alquilo*

V

& H representa um radicai substituído,, que está eventuaimente substituída no anel por metila5 correspondente è fórmula r~ Λ /^· y ,-—x _ n;(ch2)j^n-( ej^n-, e^n-, eTn· \S_ onde _ f fc. representa R""-N ou 0, 3 representa -(CH2)j-, -CH2-0-CH2- ou -CH2-N-CH2-, j representa i ,, 2 ou 3,,

F R'~ representa hidrogénio,, alquilo, aleenilo ou aicinilo, contendo 1 a 3 átomos de csrbono5 que estSo svsntualments substituídas par hidroKi, bencilo eventualmente substituído por nitro ou amino ou QKoalquilo contendo 2 a 4 átomos de carbono5 s __ ,-t H'" representa hidrogénio ou meti lo, R =' representa ainda-um radical de fórmula

(CH2)n·Rl°X

.(CH2)n-W

m V *-nu alo PQí

*y P ' / r-l nta r\ /

N \ Βιοψ OU.

Ο ρ -t- m E;?Ti cor jnto« qu hidroqénio,:

X':" s X‘~* podem ssr idênticos ou diferentes e rsprsssntsm oxigénio,, enxofre au M-CH^

V 7 _ R‘ representa hidrogénio,, u -C^-aiquilo ou acetx.io* p ~ ~“

Rí-r representa hidrogénio ou C* -C^-alquilo* sendo que _ / o A H' f R”'* em conjunto5 também podem representar os grupos l~-CH„CíU--·0~· ·! -CH^CH^- ou ..--3 ? em que K poderá significar 3* A— jL ,ώ. (*. 4 ou 5* C:> R' representa hidrogénio* C.:~C0-alquilo ou acetilo* •i ,¾ x ^ _ R“" representa hidrogénio ou C.,-ϋ^-alquxio* á. 1 ώ R ' representa também um radical tía estrutura

-N >1 5 Z-R11

r15 12

r -N

Vr14,

/ -N R16 Rj3 R16

-N r16

r13 17 onde R" ^ pode representar hidrogénio* C1 -C^-alquilo ou C-C,_~-ac i 1 o * R'·'" pocie representar hidrogénio* C* -C^-sXquilo* hidroxi ou _ 1 1 _ 12 ~ ° metaxx* sendo que K”“ s K' * em conjunto* podem também represen tar uma ponte de -C^-alcileno* eventualmente monosuhstituída ou dissubstituida por metilo* R"·"'1 pode representar hidrogénio* C1~Cf2~tóAqUilUs' C,, --•C^-slcoxicarbonilo* C..-C._~-aci 1 o"ou <5-~metIl~2~oxo~l *3-dioxol~ -4-:11) -meti lo* - 1 4 R" ' pode rspresentar hidrogénio ou C., —ϋ._,~alquilo*

Rj- pode representar hidrogénio ou metilo* pode representar hidrogénio ou metilo*

Rs'f pode representar hidrogénio ou metilo* Y pode representar 0, Ci-p., CH0CH„ ou CH^-O, podendo a ligsçlo do grupo CH^j-Q ao átomo de azoto ser feita através do oxigénio ou através do grupo metileno, Z pode representar oxigénio, A representa hidrogénio, flúor, cloro, metilo, cisno ou nitro ou, em conjunto com R% pode também formar uma ponte da estrutura

S 1 que apresenta a configuração R ou a==

Compostos especial mente preferidos de fórmula (!) são aqueles em que R“ representa etiío, vinilo, t-butilo, ciclopropilo, S-nidroxis- tilo, 2—fluoroetilo, metilamino, 4-fluoro-fenilo ou 2,4-difluoro·- fsnilo, .... 2 R'“ representa hidrogénio ou alquilo contendo 1 a 2 átomos de carbonos ;x R" representa ui-i;_-alquilo? 4 J· ·-“ H representa um radicai, eventualments substituído, no anel, por meti lo= e que corresponde à fórmula E G N- ' ^ a—\ N-(CH2) jv/n-, E G N-, onde

Ei representa RW~W, G reprssen ta - (CH~> ^

j representa 1 ou ϋ5 s R'"r representa hidrogénio» alquilo» aicenilo ou alcinilo, contendo 1 a 3 âtosas tis carbono» e que estão eventualmente substituídos por hitiroKi, hancilo, svsntualmenie substituído por nitro ou amino, ou OKoalquilo contendo 2 a 4 átomos de carbono» e

Rw representa hidrogénio ou metilo? & R ' representa ainda um radical de -fórmula (CH?)n R10ÍLp \1

.(CH2)n-W N^(CH2) m (CH2)n—¢^° RlOÍ[P |W(CH2)m

CCH?)n,rio1lP x2^ N^(CH2)m

onde ρ á igual a Θ,Ι ou 2.» m è igual a I ou 2,- sendo que ρ -í- m, em conjunto, podem ser iguais a 1,2 ou 3» n é igual a 1 n: w representa

x” representa· n: Λ,r7 Rs s ou hidrogénio3 , cloro ou meti lo 3 "Jf X"~ e X“ podem ser idênticos ou diferentes e representam oxigénio ou cianomstilo, y H' representa hidrogénio ou metilo, c$ R*-5 representa hidrogénio ou meti lo, e

ο R‘ representa hidrogénio gu metilo, 1 R“ representa hidrogénio ou metilo, ã R ' denota ainda um radical de estrutura »15

-N

R -pll

2-R »15 /+

$ -N 12 V >16 »15 -z H->-R14, -N -N Μ 16 r13 η 16

/Y -N

R 17 >13 sm que R“" pode representar hidrogénio» C»-0^,-alquilo ou acetilo, R*"' pode representar hidrogénio ou C,,—u^-alquilo, sendo que 1112 1 ώ

Ff" e R" , em conjunto» também podem assinalar uma ponte de C,-C„~alcileno5 sventualmente substituída par metilo, ΐ'Λ 12 R pode representar hidrogénio» C"-C"”alquiIo5 hidraxxisstiio, benxilo, C.,-C„--alcoKicarbonilo ou C.,-C,_-acilD,> 14 1 ** i =

Ff ' pode representar, hidrogénio ou metilo, ·! r R“ pode representar hidrogénio ou meti lo,

RiiJ pode representar hidrogénio ou metilo,

Ri; pode representar 0, Efi,, Cri-CFi, ou CH^-D, sendo que a ligação

^ .tl .iE dos grupos Ctu-Q ao átomo ds azoto ss pode taser através do

.(L oxigénio ou através do grupo CH^, Σ pode representar oxigénio, A representa hidrogénio» flúor ou cloro ou, eis conjunto com R% pode também formar uma ponte da estrutura

φ .ϊί. *„>

I que apresenta a configuração R ou S»

Descobriu-se ainda de que se podem obter os compostos de fórmula Cl) através da rescçlo de compostos de fórmula C1I)

(II) em que 1 "í R,j R“\s R"‘" s A t®m os significados atrás referidos s ã’ X ' representa halogenio, em especial tlúor ou cloro, com compostos de fórmula <IϊI> fT--h <m>, em que ã R ‘ tem o significado atrás mencionado, caso seja apropriado, na presença de agentes básicos (compostos capsces de neutral içarem ácidos), e caso seja conveniente, removendo os grupos protectores presentes em R“%

Uti!icando-se, por ex,5 o ácido I-cic1oproçi1-6,7«8-1ri-f luoro-i ,4~diidro“5“metil—·4·-ακο~3—quinolinocarboxi 1 ico e 1—meti-loc: tahidropirrol t3,4-h3piridina como compostos de partida? o decurso da rsacçeo pode esquema reaccionals ser representado através do seguinte

ch3

Se forem utilizados- como compostos activos o ácido 8-· cloro—1—cic lopropi 1— 6-? 7-tíif luoro— 1,4—diidro—5—metil “4"-omo-3—qu-· i η o 1 i n oc ar bo ;< i 1 i c o e 3-e t i 1 am i n orne t i 1 -3- hi d r o ;·; i - p i r r o 1 i don a 5 então o curso da reacção poderá ser representado da seguinte formai;

Utilizando-ss como substâncias de partida o ácido l"“CÍcIO“propil~7“(2?7~dia2abxcicloE3j3s©3act-7-i I >-6—f luoro-i s4— dihidro--5-mstil-4-oKo-3-QuinolinacarbaK£iico e etanol/cloreto ds hidrogénio, o decurso da rsacçSo pode reprsssntsr~3s através da seguinte equaçãos ____

HC1 + c2h5oh - Çh3 0 OOCgHg x HC1

Os compostos de fórmula II que se utilizam coma substancias' de partida são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos» Exemplos destas compostos? que ss podem referir» sãos ácido 1~c ie1opropi1~6s 7 58—tri fluoro-1;i 4—di idro-5-meti1---4~oxo-3- j“C| u i. η o 1 i n oc a r bo κ í 1 i c: o * ácido 8-cloro—i-cic1opropi1-6? 7-díf1uoro—I»4—di idro-5~meti1-4-οκο™ -3-quinolinocarhoxí1ica r, ácido i-eti 1-6,7 ?S-trif 1 uoro-i 54-di idro-5-metil-4-okg—3-quinolino-carboxilico5 :L-cicloprejpil~è?738-irif Xuoro-Í s4-diidro-5-meti l-4-OKO-3-quinol i-nícarboxilato de etilo5 8-cloro—i—cic1opropi1—ò»7-difluoro-1»4-diidro—5—metil-4—oko-3—qu— inolinicarboxilaio da atilo» ác ido 6*7-d i f X uorc-í-(4-fIucrofeni I) ~ i »4-di idro-S-mei i1-4-oko-3-—quino!inocarbox i1ico» ácido è»7-díf 1 uoro-í -< 2 y 4-d if luorofenil )-í s4~diidro-5-metii~4-oKo··-“3-qu.ino’i. inocarbox i 1 íco. 0 ácido 7-c1oro-l-cic1opropi1-6»8-dif1uoro™1«4-diid ro-~5-metil“4-oxo-3-quinolínicarboxilico é um composto ainda não conhecidos que se pode obter segundo o seguinte esquema resccio— nal s

-1 7-A

DABCO = 1,4“UiasabiciclOL252s23octano«.

Os compostos de fórmula Hl com as estruturas / \ N-(CH2) Jv/N-, A—~\ E C N- t r~7\ E G N-V->>/

I

G N

I são compostos já conhecidos (bP-PS 2όβπ2/4·> => BSo compostos novos alguns dos compostos de fórmula III5 que ss utilizam coma compostos de partida s qus apresentam as seguintes estruturass

(CHo)n r104P pio2Í.p_t'<CH2>n’w W(CH2)m

I

Estes compostos podem ser preparados por vários procss·-1 > rio âmbito da reacção dos spiro-oxiranos protegidos no átomo de azoto Π.) E3. Msd. Chenu 3Θ„ 222 U987>§ US~P 4?5€*8?724p EP-PS 189,3701 com aminas í2)3 dá-se a abertura do anel5 formando-se as correspondentes hidroxilamina (3). A remoção do grupo protector dâ compostos de partida de fórmula ClIIa) CH*) i c m

HN 'fí8

0H yH7 (CH2), j—CH-> - N >15 d; (2) 'N^(CH2)r RJ 8 (3)

OH

(ch2 > 1 I—CH2"N 'b8 18

- COD-alquil ou CH^C.H 2 6 '5 T(CH2>» H (IIIa) CTetrahedron obtenção do alquilo C5>5 2) A ciclização do éster de ácido suecínico (4) Letters 46? 4561 (1-973)3 com benzilamina resulta na l--benzil-*3-hidroKÍ--5-”OKO-“pirrolidin-3~carboKÍlato de que, pela rs-aeção com amima (2), dá origem à formação da amirta (6),= a redução subsequente com LiAlH e clivagem hidrolítica do grupo benzilo resultam na formação dos compostos de partida de íórmula(IIIb)s •nh2

Alkyi -0-C0 'Vj* COO-Alkyl 0 (4)

Ullb) (6) ν' 3) A reacção do ácida (l-bensil~3-hidraxi“2?5—dioMO-pirrolidin-S" --il)-acético \7) EBazz, Chim* Ital» 24, 226 (1894)3, que dá origem à amida <8), redução seguinte com LiAlH, e remoção do grupo benzilo, resultam na formação dos compostos de partida de fórmula IIIc? ν'

(111 c ) 4) Pode-se preparar a 3-hidroxi-3— meti1-ρirro1itiina por meio de redução, com LiAlH, da 4--hidraxi“4-ffletiI~pirrolidin~2~"ona EZh. Org, Khim, i_4rt 7, p„ 1420 (.1978)3 ou pela desbenzilação da l-benzil~3~hidroKi~3~metilpirrolidina (EP 132,845). 5) Partindo de dko ruminas cíclicas (9)5 que estão bloqueadas ou protegidas no átomo de azoto por um grupo profcector, podtam obter-se compostos de partida correspondentes às fórmulas C.IIId>5 >19 (1880)3, (Ille), ÍÍIIf) CActa Chem» Scand, (C: Η 2) 1—CK,Í NO- : 1 Β .

( 10) HCN ί CH3 > 3 5lCN ou

OH (CH-,) λ-τ-^'ΝΟρΓ ί = 1δ

CH -20-Α (CH2 j 1—

^‘CH2)b H (111 d)

OHlCH2h-4-CN /

\N^(CH2 ) IR

(Illf)

6) 0 grupo hidroxilo da hidroxilamina íllla) -·· (iilsí pods ser alquilado ou halogenado» 7) Podem prsparar-ss estais? tio—estais ou sminas a partir do oxo-aminas cíclicas (9) EHelVn Chim. Acta 5Θ. 1289 (1967)3.

Pela reaceão dos spiro-oxiranos protegidos no átomo de azoto (1). com cianeto de trimetilsililo EJ» teer. Chem. Soe» 1Φ4, 5849 (1.982)3. podem obter-se os iso-nitrilos (149 qus5 por hidrólise s separacSo do grupo protector* poderão reagir para darem origem aos compostos de partida de fórmula (Illg)=

(1 )

(CH3)3 SiCN NH'

(CH2)i“ VNní'

NC ,18- (14) (CH2)l ,<CH2>a

H (Illg)

Os seguintes compostos constituem exemplos dos compostos de partida de fórmula (III) que convém referenciar no contsx..... to do presente inventos os compostos quirais podam ser empregados tanto sob a forma da raeematos como sob a forma de substâncias enantiémsras purass 3-afflinome ti 1 -3-hid rox i-pirra 1 id irsa.

3---acs?tiXaminDfnetil“-3-”hidroKÍ-pirrQlidina5 3-tsrc «-butDKlcarbDniiaminDfnstil-S-hidrDKi-pirrDlidxnsj S-hidroKi-S-inetilaminQmstil-pírrQlidínan 3-eti laminametil~3~hidroxi~pirrolidirm,. 3~hidroxi~3-propils®inomstil“pirrol idina

3-etilamá.no{neiil-3~meto;<i--pirrol idina P 3 -e t ο κ i -3 -e t i. 1 ans i n oiise i i 1 - ρ i r rcs 1 i d i n a,, 3-c1oro-3-etx1aminometi1-pi rrolidina 9 3-eti lamirsofflsti 1-3-f luoro-pirrol idina 3-etiXaminometi1-3-meti1-pi rrolidina„ 3-eti J. aminome ti Ι-3-mercap to-pi rrol idina 5 3-stila?ísinpí!ieti 1 tio-pi rrol idina , 3-aeeto>;i -3-e t i 1 am i n ame t i 1 ~p i r r o 1 i d i n a 3 3-dimstilaminometí1-3-hidrDKÍ-pirrolidina, 3~hidroKÍ-3~pirraiidino?nstil-pirrralidins5 3-hidro>;i~-3~mcirí ol inometi 1 -pirrol idina ? 3-amino-3~eti1aminometi1-pi rrolidina 5 3™fficetilamino-3-etiiamj.nDí5istil-pirroI idina.. 3-sti1aminometi1-3-metilamino-pirrolidina5 3-eti 1 aminoínsti 1-3-sieti 1 amino-pirrol idina s 3-difi5etila{nino-3-stileminQmetil-pirrol idina,, 3-amino-3-hidrDMÍmstil-pirrDlidina, 3-acs?tilamino-3-hidroKiffletil-pirrQlidina, 3—amino—3-meto;-íimetil—pirrol idina,, 3-terc ·, -buioxicarbonilâmino-S-ínstoxisnstil-pirrol idina, 3-amino“3-meti1tioraeti1-pi rrolidina ¥ 3-amino-3-ínercaptoffletil-pirrQl idinaj 3-cxclopropilaminometil-S-hidroxi-pírrolidina? 3- isoproçiilafBÍrsQHietil~3“hidroKÍ-pirrol idina, ;!.;; 4.....dioKa-7a2a-spirDC4 „ 43nonano? 1 -ο κ a-4 ,, 7 ~d i a z a-s pi ro C 4 _ 4 3 n on an o 5 4- msti1-í-oks-4P 7—diasa—spirol4 3 43nonano ? 1 -1 i a-47-d 1 a z a -sp i r o C 4 3 4 3 n on an cs, 1 s4?7~-triazs~spiroL4543nonano? í ;;4“~dimstiI~1 ?4s7~triaza~3-pirDL4;i4JnDnanQ„ SSo igualmente novos alguns dos compostos de fórmula lll que se utilizam como materiais de partida s que apresentam as seguintes estruturas?

nri

-N

estes compostos podem ser preparados mediante os seguintes processos? 1) Partindo da 354-epoKÍ-pirrDlidina protegida no átomo de azoto < I > <German Offenlequngsschrift 1 ,,929:J2375 US Patent 4 3 254,, 135) que., eventual mente 5 poderá conter «nais um ou dois radicais meti lo ou fanilo, preparam-se os compostos de partida de fórmulas aiiai-aiis).

A A ΧΒU * Η\Α 12 Η Ο, /Η*2 Remova1 ο £ Η Ο. ι^. , _ protactiy· groupa ^ \ρ13 ----

r>N

»18 (1)

RnX5

RnQ 'ΜΑ R18 i H (111 h) \p!3

Base α ΧΡ12Ρ^13 namorai ο£ protactira groupa

Ru0

*N

AP 12 \R13 18 H (Illi) 1 5T5 R*'·’ - benzi lo* scí1q5 alcoKicarboniio. benzi loKicarboni lo 5 trialquilsililo ou sulfonilo ísksíhoIqs dos grupas protsctorss) ,, X - grupo ds ssida;: tal coíbo halogénios5 alquilo- ou arilo-suifo~ nilosi HQ Rnq» - CT3 I Ά5. ΡΓ! Ri® Base Rl8 % RlJ% CT2 | -[-*NH-C00C(CH‘ u R18 1 H (Illj)

2) Os compostos ds partida ds fórmula illlm) obttra-se a partir da 2--í 1 s2-dicloroetil)—osíirano através das seguintes reacçSess

Cl HO Cl o

Rn0- -

H 3) Pala adição de asidas a M~bsn£il~mals£midas:! evsntualfnsnte substituídas por I ou 2 grupos sietilo ou fenilos podem obter-se os compostos de partida ds fórmula (IIIn)s

H (IIIn) 1 o R“ ' hidrogénio, alquilo ou benzilo* 4) Obtêm-se os compostos de partida de fórmula (IIIo) a partir das 3,:4'“-spOKi”-pirrDlidinas Cl) através de uma rsacçSo de ciclizs-çSo com cloreto de tionilos

S) Pela rsacção das 3?4~epoKi-pirrolidinas Cl) com etanolaminas, por meio de eterifieaçla intra-moIecuIar3 obtêm-se os compostos de partida de fórmula CIXIp)s

/ANy^NH-R6HO <1) --

R13I/S^OHHO N

R18

H Θ

/-' .3O N-R13 iH(XII p).

- LinSSJU de

H

i» -- a c © t; a 1 d e £ d o—d i m © t i I © in iraíau i ©cu i ar t

Base R18-

N f*Z F15 r15 ^°^N-R13 R18 ^^CHOR18-«n_fH ol 5 r13-nh-ch r13*h /°^N-R13 R15 H (III q) 7) Preparam-se compostos de partida de fórmula· íIIIr> ou (III 1) a partir ds N~ben2iI-piridina-253“dicarboKimida? por meio das etapas rsaccionais atrás referidas. alkyl iodide Ο

alkyl |H2/Pto2 0

C6H5 alkyl

0

n-ch2-c6h5 H2/Ru-C or Pd-C 0

LíA1H4 NaBH4/ bf3-Tc2h5)2o n-ch2-c6h5

H LíA1H4 OOn'ch2

I C6H5

alkyl III* alkyl (III r) 8) A N-bsnsi 1~m&1simida participa numa reacçSo ds adição com 2-i:lorosti lamina > pelo que se obtêm a» 3-<2-cIoroetiIamino)“Suc-cinimidaSp que são levadas a reagirem para se formarem os compostos de partida de fórmula (1111> u n-ch2-c6h5 * C1-CH2CH2-NH-F 0 13

Cl 0I —(

NaH CH- n-ch2-c6h5 CH2-N .0 >13 0

ί R3 3 (III t)

9) A 2-MetiI-2-propenal-diffletilhidrasona reage cora N-bensilasa-·-Is£mitía;i dando origem a um produto cíclico (aduto-eiclico) ? que sa pode transformar no composta de partida < ΓI Iíá5 através do seguinte esquema reaccional s ' .

Η H (III u)

Segunda a referida esquema reaccional gerai podem ohter~se, por sk,9 os seguintes compostos de partida, Estes compostos podem ser preparados e utilizados sob a forma de misturas diastereómeras, na forma diastereómera pura e também na forma enantiómera pura, 4-fl!nino-3-hidroxi-pirrol idina, 3 - li i d ro x i - 4 -· ms t i 1 a m i η o p i r r α 1 i d i n a p 4-diíaetila®ino“-3~hidroKÍ“pirrolidina? 4"-Etilamino~3-hidroxi---pirrolidinai! 3- am i n ο-4-me to x i ρ i r rοIíd i na, 4- meioxi-3-mstilaminapirrolidina, 3-dimati Iamino-4--metoKÍpirrol idina ? 3---etilamir!0--4“-ffletoxipirro! idina, 3- -am i n o™ 4 e t o x i p i r ro 1 i d i n a ? 4- stoxi“3"-metiiaffiinapirroIi.dina;i 3- dimsfcilamino—4-etoxipirrol idina, 4- s to x i-3-e t i1aroiηορ i rro1id i n a, 3—hid rox i~4—hi d roxiaroinopi rro1id ina ? 3 ·· nidrcixi-4~-íBstoxiaminQpirrolidinas 3Hx i d ro x i am i n o~4-me to x i p i rro I i d i n a 5 4~ffistoxi~3—roetoxiaminopirrolidina, 3- taen ziaIam i ηο-4-meto xipirrolidina, 4- u;etoKÍ-3-(<5~mstiI-2-οχο-Ι. 53~cIíokqI~4—il)-metilamino)-pirrolidina, 5- amino-ê-metilmercaptopirrolidina, 3 - a c e t α x i --· 4 -d i ms t i I a m i η ο ρ i r r o 1 i d i n a, 3”Scetafflido-4-metDxipirrDlidina, 4-metoxi-3-mstoxicarbonilaminopirrolidina , 3-fDrmafflido-4-metoxipirrolidina, 3--amino--4- ·., cise to xi-2-meti 1 pirrol idina , 3-as ino-4-metoxi-5-mstil pirrolidina.

4-íbs t ο x i ~2-me til ~Z~m& tilaísinopirrol idina9 4-me to κ i -5-oa til -3~me t i Iam inop i r ro1i d i na 9 3"-aiiiino""4™ffistoiíX"2-f eni I pirrol idina 5 4-meta a x - 3~me tilam i no-5— fenilpirrolidina9 3- ms t iI-2 9 7-d iaz ah i c icIo E 3 9 3 9 ® 3 qc tan o 9 4- ms t i 1 -2 ? 7~d i a 2 abi c i c 1 ο II3 3 3 3 ® 3 oc tano 5 5- 'n5atil-2f.7-dia2abicicloC353s0]octana 9 3 ? 5-d imoti1-2 s 7-d ia zabic ic 1 o E 3 3 3 5 ® 3 oc tano ? 1 95-dimstil-297—diazabiciclaCI3939®3actana9 2- aKa“4s7“dia2ahicicIoE3939®Joctano, 393“diosfcil“2~OKa~497~-diazabicic:loL3?390 loctana ? 3- o κ a-2 9 7-d i a z a bi c i c1o C 3 9 3 s ® 3 oc tano ? 1 , 2-d ims ti. 1 -3“OKa-2 9 7-~d iazahic ic la C3 ? 3 ? Θ 3oc: tana 5 2 3 3-d J. ms t i 1-3-0 κ a- 2 3 7-d ias ab i c i c 1 o E 3 ? 3 3 Θ J oc t ano ¥ 2 s8--dimstil-3-oKa-25 7--diazÃbic;iclQL3?3 503octana 9 5- íns til -3- α κ a-2 9 7-d i a 2 a foi c i c 1 o E 3 5 3 s © 3 oe tano s 2--Oí5a-4P 7-diazabicicloC35 350joct“3-snos 2- DKa-4s7--diazabiciclQE3;E3s0Joct-3-sno5 3- metil-2-axa-497~dia2abiciclaC393903act“3--ena 9 3-f eni l--2“-oKa-4 ?7-d iazafoic ic 1ol3 ?3 3 0 joc t—3~eno = 6- met i1-2-0 κa-49 7“di a z ab xc ic1o L 3 93 9 Θ 3 oc t -3-eno 9 8-me ti1-2-0 κ a-4 ? 7-d iasabiciclol333503DC t-3-βπο 9 3- iiisfcil-2s8-"diazabicicloC453s03nQnano3 4- m©ti 1 -28-d i a z a b I c i c l o E 4 9 3 3 ® 3 nonano ? 5- msti 1-2sQ--d iazahic: icloE 4 939Θ ]nonano5 6- mstil-238-diazabicicloL4=,330jnonanos 3- ms t i I -2-0 jí a-5 5 8—d iazabiczcXQE493;,03nanano9 4- ;'netil“-2~OKa-598—diazabicic loE4 93 903nona.nQ 9 1. “sTss til -2-0 μ a-5 9 8-d i a s ab i c i c 1 o C 4 9 3 9 0 3 n on an o 9 395~dimsiii~2-QKa-598-diazahicicloE4939@3nonano? 2-1ia-5 98~d iazabic icloE4 93 9®Inonano 9 5- mstil-2“tia-598™diazabicic loE43390Iinonsno 5 3 5 5-d imo ti I--2“ tia~5 5 8-diazabicic loC4 9 3 9 03nonana j

3- 0xa-258~d IazabicicIoC4,3s01nonanas 2- ~meiil-9~OKS-2¥8"-diazabicic IoC4 ?3» ®3nonanos 4- íbs t í 1 "'3·“θΜ3·“2 5 8™d iazauicicioC433,03 nanario 9 2?S“dimetil-3“OKa—2 5S~dÍÃsabiciclDC4s39©3nonanc.i 3- oxa~5,8~diazabicieioL4,3sô3nanana5 5- me i i 1-3-0 x a-5 =, 8-d i a z afa i c i I o L 4 5 3 5 Θ 3 non an o» 1 ?5~diííístil~3“C3Ka~5g8-diazabicicloL4 5 3:J0]nDnana? 4 j 4’“diínetil~3"OKa-5?8-diazabiciclDC4?3 s03nDnâno ? A reacçlo do composto de fórmula II com o composto de fórmula IIIs em que os compostos de fórmula III podem também ser utilizados na forma das seus hidroclorstoss rsaliza-ss, da prefertncia, num dilusnte5 tal como sulfóxido de diflietilo* N5fM~dÍHiatilfarfisamida3 N-metilpirrolidona» hexsn>gtilfosforamida3 sulfolano,, acetonitrilo» água? um álcool3 tal como metanol f atanol5 n-prapanol ou isapropanol» áter monornsti1Ico da qlicol ou piridina» Podem também eínpregar~se as misturas dos referidos dilusntes,

Agentes capazes tíe neutrlizarem ácidos» que se podem utilizar sSo todas eles agentes básicos, inorgânicas e orgânicos» conhecidos» De prefsrânciaf estes agentes básicos incluem os hidróxidos tíe metais alcalinos,* carbonatos de metais alcalinos arnicas e amidinas orgânicas» São especialmente eprooriadoss triefcilâmina9 1s4~diazabicIcloC252»23octana íDABCO)3 l *8~diszabi·--cicIoE5»4s®juntíec-7~sno CDBU) ou amina em excesso ίϊΐϊ)» A temperatura da reacçlo pode variar dentro de largos limites» Beralmente,, a reacçlo realiza—se entre cerca tíe 2® e 2®Θ'ν C5 de prefer®ncia? entre 8Θ e 180¾» a A reacçlo poda realizar-se a uma pressão normal, mas também poderá decorrer a uma pressSo elevada» BeraliBente5

rsscçlcí processa-se a pressões compreendidas entra csrca de 1 a 100 bar;; de preferfncia9 entre 1 e 10 bar»

Ao rsalisar-se a reacçlo de acordo com os preceitos do presente invento9 empregar-seSo9 1 a 15 moles? de preferencia 1 a 6 moles3 do composto de fórmula (III), por cada mole de ácido carboí-ii 1 ico de fórmula 11 =

Durante a reacçlo, os grupos hldroKi livres poderio ser protegidos por um grupa pratectar ds hidraKi apropriada, por sH»5pelo radical tetrahidropiranilo e5 após o fim da reacçlo.. podem de nova ser libertados L(cf = J„F»y„ McOmis, Protsctivs 6roups in Organic (1973).. page Ι®4>3=

Durante a reacçlo, as funçSes amino livres podem ser protegidas por um grupo amino-protector adequado, por bk=s pelo radical eiosicartonilo ou terc,“buto«i-carhanila e= após o termo ds reacçlo? podem ser novamente libertados mediante tratamento com um ácido apropriada.. tal como ácido clorídrica,. ou ácido trif luoroacético Cícf» HoubenWsyl 5 Hethoden der organischen Chemie Lnethods of Organic Cbeíiiistry 1 3 , yoIuíbs E4., page 144 (1983)? J = F „ WIic0mie5 Protective Broups in Organic Chemístry (1973), page 43)3=

Para a preparação dos ésteres de acordo com o presente inventei; o ácido carbo>:ílico, de que deriva®, é preferentemente levado a reagir num SKcesso de um àcools na presença de ácidos fartas, tais como ácido sulfúrico, cloreto de hidrogénio anidro, ácido mstanossu1fón ico s ácido fj—toluenossulfónico ou agentes permutadores de iSss=, acidicos3 a temperaturas entre cerca de 2Θ"' £% V.8 e 2©0'"'C;, de prefertncia? entre cerca de óD^C e 120^0,

A água da rsacçSo resultane pode também ser separda mediante destilação aceotrópica,, utiliçando clorofórmio3 tetraclo— rometano» hsnceno ou iolueno„

Com vantagem,, a preparação dos ésteres pode também rsalisar-se pelo aquecimento dos ácidos de que aqueles derivam5 com dimatilformamida-dialquílacetal? num solvente, tal coma dimeii1~formamida*

Os èssres de CS-mstil-C-oKD-l s3~dioKol'“4"-il uiilicados como 'produg', obtfm-se pela rsacção de um sal de metal alcalino do ácido carboxilico? de que derivam, com 4-bromo-metil- ou 4-clorometil~5-metil~l 53-tíioxcjl“2-ona3 num solvente, tal como dimstilformamida, dímetilacstamida, N-metilpirrolitiona, sulfóxido de dimetilo ou tetrametil-ureia, a temperaturas entre cerca de s 1βνϋ0? de prsfar§ncias entre 04-5 e A preparação dos sais de adição de ácidos dos compostos de acordo com o presente invento realica-se de maneira usual,, por sk„j pela dissolução da betaína num excesso de um ácido aquoso? s pela precipitação da sal com um solvente orgânico, misclvel com água. tal coso metanol, etanol9 acetona ou aceioniirilo» Podem também aquecer—se quantidades equivalentes da bstaina s do ácido, sm égua ou num álcool, tal como éter monDOistllico ds glicol W IT seguida 5 procede-se à evaporação,, a tá à secagem,, ou o sal precipitado pode ser filtrado, com sucção,, Sais. faruiaCiuticamente aceitáveis;, abrangem,, por ex„, o sal da ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido qlicélico, ácido láctico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido iartárico, ácido metanossulfónico, ácido 4-toluenQssulfónicOg ácido galacturónico. ácido glucóni-CQf ácido embónico, ácido glutámico ou ácido aspârtico.

Os sais ds restais alcalinos ou da metais alcalino-terrosos dos ácidos carboxílicos cSs acordo cocn o invento podam obtsr-ss!: por sx=s dissolvendo a bstains numa quantidade sub-squi-valente de uma solução de um hidróxido de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso,; filtrando qualquer resíduo de betaína que não se dissolveu e evaporando o filtrado,, até à secagem,. Sais,, farmaCê-uticamenfce aceitáveis sSo sais de potássio^ sódio ou cálcio» Ds correspondentes sais de prata obtâm-ss pela reacção de um sal de um metal alcalino ou de um sal ds um metal alcalino™ --terroso com um sal de prata apropriado,, tal como nitrato ds praia» rara além dos compostos activos referidos nos exemplos práticos podem também prsparar-se os compostos apresentados na tabela a titulo de exemplos;; ssss compostos podem estar presentes tanto sob a forma tíe misturas diastereómeras como também sob a forma dos compostos díastereémsros ou enantiómeros,, puros»

Os compostos ds acordo com o presente invento5 além de evidenciarem uma baixa toxitíads5 ainda apresentam um largo espectro anti-bacteriano em relação a bactérias gram-positivas e gram-nsaativas? em especial em relação a entero-bactériass e sobretudo? também em relação àquelas bactérias que se mostrem resistentes a vários antibióticos5 tais como- por sk==, penicilinas» cefalosporinaSg aminoglicósidos5 sulfonamidas e tetracicli-nas» polímeros ;i

Estas propriedades vantajosas facilitam a sua aplicação como compostos activos no domínio quimioterapfutico na área da Medicinas como também sob a forma de substâncias destinadas à preservação de materiais orgânicos e inorgânicos,; sobretudo materiais orgânicos de toda a espécie,, por s;u 5 lubrificantss, corantss., fibras, cauros., papel s madeiras, foem cosíio alimentos s água.

Os compostos de acordo com o presente invento mostram— -•se activos em relação a um largo espectro de microorganismos, Através dos compostos do presente invento torna-se possível controlar bactérias gram-positivas s gram-negativas a microorga-nismos similares a bactérias5 além disso? também as doenças provocadas por aqueles agentes patogénicos podem ser prevenidas, aliviadas e/ou curadas.

Os compostos do presente invento mostram-se especial-msnts activos contra bactérias e microorganismos similares a bactérias. Assim,, estes compostos slo particularmente bem adaptados para os domínios da Medicina humana s veterinária,, para a profilaxia s quimioterapia de infecçSes locais e sistémicas que slo causadas pelos referidos microorganismos.

Assim,, por ex,5 as doenças locais s/ou sistémicas causadas pelos agentes patogénicos ou pela associação dos seguintes patogénicosj podem ser tratados e/ou prevenidas? cocos gram-positivosj por síí»3 estafilococos C<5taph, aureus, Staph, spidermidis) 3 e estreptococos IKStrept, agalactiae5 Strsphn faecaliSj Streph, pneumanlae5 Strspt, pyogenes)3| cocos gram-negativos (Neisseria gonorrhoeae) e também, cocos fusiformes íbastonetes) gram-negativos,, tais como entsro~baciêrias5 por sx,s ilEschsrichia coli5 Haemophilus influensae5 Citrobacter CCitrob, freundiij Citrota, divernis), Salmonella e ShigsllaJs s ainda CKlebsislla íKlebs, pneumoniaes Klebs, QKytoca)5 Enterobscter (Ent, asrogeness Ent, agglomerans) Hafnia, Serratia (Ssrr, marcescens)5 Protsus (Pr„ mirahilis5 Pr„ rettgsri, Pr, vulgaris), Providenciâj Ysrsinial ;i como tambáfii a ordem de Acinetotaacter,

Além disso, o ssu espectro sntibacteriano abrange a ordem de

Pseadomonas <Ps = aeruginosa, Ps, maltophilia) s ainda bactérias sstritaoants anssróbicas, tais coma, par esí? Bacteroides fragi-!is, representativas da ordem de Peptococcus, Psptostrsptocaccas Sl também a ordem Ciostridiums e ainda Hycoplasma í <M. pneumonias, M= hominis, M=, urealyticum) ] e micobaeiárias, por sx., Myeobacts™ rium tuberculosis» A enumeração que acàbamos de fazer de agentes patogêni™ c:os serva apenas de orientação exemplificaiivs, não representando qualquer limitação das espécies abrangidas»

Exemplos da doenças que poderio ser causadas pelos referidos agentes patogénicos ou infecções mistas, e que podem ser prevenidas» aliviadas ou curadas pelos compostos do presente invento» sSo as seguintes» doenças infacciosas que ocorrem em seres humanos, tais como, por s?u , otite, faringite, pneumonia, peritonite, pielonefrite, cistite, andocardits, infecções sistémicas, bronquite (aguda e crónica), infecções sépticas, doenças das vias respiratórias superiores, pan-bronquiolite difusa, enfisema pulmonar, disenteria, enterite, abcessos hepáticos, uretrite, prostatite, epídidi-rnite, infecções gastrointestinais, infecções ósseas e das articu-1ações, fibrose cistica, infecções da pele, infecções de feridas que surgem após operações, abcessos, fleimio, infseções de feridas, queimaduras infectadas, escaldaduras, infecções na regila oral, infecções na ssq£?ncia de operações nos dentes, osteomislite, artrite séptica, coleocistite, peritonite com apendicite, colangits, abcessos intra—abdominais, pancreatite, sinusite, mastoidite, mastits, amigdalite, febre tifoide, meningite, a infecções do sistema nervosa, selpingite, endomeirite, infecções do tracto genital, peritonite pélvica e infecções da vista»

As infecçSes bac ter lanas podem tambéus ser tratadas em outras espécies animais, para além da espécie humana* Podemos mencionar os seguintes exemplos^

Suinoss; diarreia causada por Coli, enierotoxemia, sepsia, disenteria, salmonsiose, síndroma de mastits-matrite--agalactia5 mastites

Ruminaniess (bovinos, ovelhas, cabras)s diarreia, sepsia, broncopneumonia;, salínonelose, pasteurelose, micoplasmoss, infecçSes genitaiss

Cavaloss broncopneumonia, doenças nas articulações, infecçSes puerperais e pós-puerpsrais, salmoneloses

Cias e gatoss bronopneumonia, diarreia, dermatite, otite, infec-çSss da tracto urinário, prostatites

Aves de capoeira (galinhas, perus, codocnicss, pombos, pássaros de gaiola e outras aves) s síiicoplasmose, infecçSes devidas a E.coli, doenças crónicas das vias respiratórias, salmoneloss, pasteurilose, psitacose»

Podem também ser tratadas as doenças bacterianas que surgem no âmbito dà criaçlo s manutancSo de peixes ornamentais e peixes criados para fins lucrativos (peixes para consumo), neste caso, o espectro anti-foacteriana alarga-se, para além dos agentes patoaénicos já referidos, a outros agentes patogénieos, tais como, por ex., EPasteurslla, Srucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Corynehaeteria, Borrelía, Treponema, Nocsrdia, Rickettsia e Versinial* 0 presenta inventa refere-se ainda a preparados farmacêuticos que contêm um ou mais compostos do presente invento ou que se compSem de um ou mais da um composta activo de acordo com o presente invento, para além de eKcipientes nlo---tÓKÍcos, inertes. farmacluticaments aceitáveis, e se refere também a processos para a preparação destas composiçSes farmaefuticas, 0 presente invento abrange também as composições farmacêuticas sob a forma de unidades de dosagem. Significa isto que as compoisçSes estio presentes sob a forma de parçSss individuais, por s comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, supositórios e ampolas, cujo teor em composto activo corresponde a uma fracção ou a um múltiplo de uma dose individual. As unidades de dosagem pedem conter, por ex,, 1, 2, 3 ou 4 doses individuais ou :!./2u i/3 ou i/4 de uma dose individual = De preferência, uma dose individual contém uma quantidade do composto activo que possa ser administrada numa única aplicação e que, geralmente, corresponda a uma unidade inteira, a metade, a um terço ou a um quarto de uma dose diária, EKcipientes atómicos, inertes e farmacêuticaments aceitáveis significam produtos sólidos, smi-sólidos ou líquidos, tais como dilusntss, materiais de enchimento Icargss) ou adjuvantes de formulação de todo o género,

Cooíposiçoes f armacêaticas preferidas que se podem refsriri, sâo comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, granulados, supositórios, solutos, suspensões e emulsões, pastas, pomadas, óleos, cremes, loções, pés e sprays (produtos pulverizáveis)

Os comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e granulados podem conter os eKcipientes usais, tais como Ca) cargas s

dilusntssj par e;·;,, amidos, lactose? 5ucross5 glucose? rnanitol s sílicas Cb) ligantes? por εκ== carboximeti l-celulose? alginatos? gelatina, polivinilpirralidona, (c) humectantes? por ex,5 glies-rc<l ? (d) d=£ i n teç* r sn tes ,, por εκ,5 ágar-ágar, carbonato de sódio e carbonato do cálcio, Ce) agentes para retardar a solutailisação, por sk„s parafinas e <f> agentes que facilitam a absorção? por sh = ? compostos de amónia quaternária? Cg) agentes isnsia-activos,, por SK.; álcool ceiílico, glicerol-mono-estearato? <h) agentes âdsorptivos? par θκ,? caolina e henionite e Ci) lubrificantes? por eκ .= 5 talco? estearato de cálcio e estearato de magnésio e palistilena glicóis sólidos, ou misuturas das substâncias meneio™ nadas em Ca) a Ci), além do(s) compostoCs) activoís).

Os compostos? as drageiss, cápsulas, pílulas s granulados podem ser dotados dos usuais revestimentos e invólucros que contém5 casa seja apropriado? agentes opacítirantes? podendo ser constituídos por forma a que libertem o<s) compostcCs) activo(s) de farina retardada s apenas ou, de preferência, numa determinada parte do tracto intestinal? podendo issr-se5 por εκ,?substâncias polímeras e ceras coma materiais envolventes.

Caso seja apropriado? oes) compostoCs) activoCs) podeCm) também estar presents(s) sob a forma de micra-cápsulas, com um ou mais dos referidos excipientes»

Os supositórios poderão conter os usuais excipienfcss h i d rosso1úve i s ou insolúveis na água ? por εκ,? polietilsno glicóis, gorduras, por e>;,, manteiga ds cacau s ésteres superiores (por sx.? um C.j ^-álcool com um C,A-‘àcido gordo) ou misturas destas substâncias., além dois) compostoCs) activoCs),

As pomadas? pastas, cremes e geles- poderão conter os usuais sxcipientss? por sk,5 gorduras de origem animal e vegetal? ceras parafinas, amidos, tragacanto, derivados celulósicos, poliatileno glicóis, si1Ícones, hentonites, sílica, talco e óxido de sinco, ou misturas dessas substâncias, além dois) eompostoCs) activo(s)„

Os pós e "sprays" podem conter os excipientes habituais, por ex=, lactose, talco, sílica, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poli-amida pulverulenta, ou misturas destes materiais, além do(s) compostoCs) activais). Os sprays podem ainda conter os meios propulsores habituais, por εκ=; clorofluo-ro-hidrocarbonstos.

As soluções e emulsões podem conter os encipientes usuais, tais como solventes, soluhiiícantes s amulsivos, par es., água, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benziixca, bencoato de benzila, propilena glical, 1,3-bu™ tilenoglicol? dimetilformamida, óleos, em especial óleo de sementes de algodão, óleo de amendoim, óleo de germen de milhes, aseiie, óleo de rícino s óleo de sésamo, glieeroi, glicerol-for-mal, álcool tetrahidrofurfurilioo, polietileno glicóis, bem coma ésteres de ácidos gordos cfo sorbitano ou misturas destas substâncias, além dois) compostaCs) activo(sí 3

Para a administração por via parenteral, as soluçSes e emulsões podem também estar presentes sob a forma esterilizada s isofcónica como o sangue.

As suspensões podem conter os usuais excipisntss, tais coiso diluentes líquidos, por ex», água, etanol, propilsno glicol, agentes de suspensão, por ex „, álcoois iso-esteari1icos etoxila-dos, ésteres de polioxietileno-sorhitol e de sorbitano, celulose microcristaliçada, meta—hidróxido de alumínio, bentonits. da (s) ágsr-ágar s tragacanto ou misturas destas substâncias além compostoCs) sc t i vo < s).

As referidas formulações podem ainda conter corantes, conservantes e também aditivos capares de melhorar o cheiro s o sabor, por bx=s óleo de hortelã-pimenta. s óleo de eucalipto·, bem como edulcoranteSs por βκ=5 sacarina.

De preferência? os compostos terapêuticamente activos deveriam estar presentes nas preparações farmaciuticamsnte atrás mencionadas numa concentração de cerca de ®.l a 99?514. de preferência. de cerca de Φ?5 a 95%. em peso,, com base na mistura total.

As referidas preparações farmacêuticas podem ainda, conter outros compostos farmacêuticamente activos. além dos compostos reivindicados na presente Invenção. A preparação das composições farmacêutioas atrás mencionadas realiza—se de forma usual? lançando mão de métodos conhecidos, por ss=, através da combinação dois) cocnpasta(s) activoCs) com o(s) sKcipienteís),

As preparações farmacêuiicas atrás mencionadas poderão ser utilicadas em pacientes humanos ou em animais, quer por via oral. rectalj parenteral (i.v.s i.m.j s.c.)5 intracistsrnal. intravaginals intraperítoneal, quer local <pós5 pomadas. gotas)? no âmbito da terapia de infseções em espaçõs ocos ou cavidades do corpo.

Preparações farmacêuticas apropriadas são soluções injectáveis, soluções s suspensões para a terapia por via oral. geles,, formulações de nrega% emulsões, pomadas ou gotas.

Para a terapia local, podem empregar-se formuiaçass oftalmológicas e dermatológicas, sais de prata e outros sais, gotas para o ouvido, pomadas oftalmológicas, pós ou soluções* Em relaçlo a animais, a administração pode também eíestuar-se através da formulações adequadas incorporadas nas raçSss ou na água, Além disso, podem utilizar-se para pacientes humanos s aniniais geles, pás comprimidas, comprimidos com libertação retardada do princípio activo, !iprsmiKssí!, concentrados, granulados, pastilhas, !1uq1us% cápsulas, asrossolss, sprays e fonnas para inalação. Além disso, os compostos do presente invento podem ser incorporados em outros materiais eKcipientes, tais cdííid, por sk=, materiais plásticos, (correntes de material plástico para terpia local), coiagénia ou cimento ósseo,

Seralmente, e tanto no domínio da medicina humana como da medicina veterinária, verificou—se ser vantajoso de administrar o(s) composto(s) aetivois) do presente invento em quantidades totais de cerca de ®,5 a cerca tíe 5Θ®, de preferência, entre 5 s 1Θ® mg/kg de peso corporal, em intervalos de 24 horas, e caso seja apropriado, sob a forma de várias doses individuais, frac-cionadas, a fim tíe so obter os resultados desejados*

Ds preferência, uma dose individual contém oís) composto (s) activoCs) do invento em quantidade ds cerca tíe i a cerca tíe 80 íiiq/kq, em especial da 3 a 3Θ mg/kg ds peso corporal* No antsnoj poderá vir a ser necessário utilizar outras doses, diferentes das atrás referidas, conforme α tipo/espècis s peso corporal do indivíduo que está a ser tratado, s consoante a natureza s gravidade da doença, tipo de preparação s via da administração do medicamento, bem como de acordo com o período de tempo ou intervala dentro do qual se realiza a administração *

Assim? nalguns casos podará ser suficisnts administrar uma quantidade do composto activo menor do que a atrás indicada? ao passo que? em outros casas, poderá vir a ser necessário exceder a quantidade de composto activo atrás mencionada» A posologia mais apropriada para cada caso e o tipo ou via de administração dos compostos activos poderio ser fácilmente determinados por qualquer pessoas e>;perimentacia no domínio da medicina? com base na sua eKperi@ncia profissional»

Os novos compostos podem ser administrados nas usuais preparações? nas concentrações habituais? em conjunto com a alimentação ou preparações alisentares ou juntemente com a água para beber» Assim? uma infecçlo por bactérias gram-positivas ou gram-negativas poderá ser prevenida? aliviada e/ou curada? conseguindo-se? desta forma? um melhor aproveitamento das rações alimentares s uma estimulaçlo do crescimento»

As concentrações mínimas inibitórias <OiI> foram determinadas mediante o método de diluições seriais sobre ágar---ágar "isosensitesfc" íOKoid)» Para cada substância de ensaio foram preparadas várias placas de ágar-àgar com concentrações da composto activo que iam decrescendo com diluições duplas» Eífi seguida? inocularara-se as placas fle ágar-âqar? mediante um dispositivo de inoculação “muiti-point“ CDenlsy) »

Para a inoculação utillzaram-ss culturas (obtidas durante uma noite) dos agentes patogénicos? que foram préviamente diluídas por forma a que cada ponto (agulha) de inoculação contivesse cerca de 1®“* de partículas capazes de formarem colónias hacterianas» As placas de ágar-ágar foram depois incubadas? a 37°C? e o crescimento bacteriano foi analisado decorridas cerca de 2® horas» 0 valor de CMI <ug/ml) indica a concentração de

<

X χ η η

X C η Xυ

V ι*. υ

η X U

X

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X Ο Q Ο Ô 1Λ X Μ υ

X X <!<] <1 <

TABELAI (continuação) < = b. X X X X 2 n tt ιΛ η η cn ?) η η i I I I X X X (M u u u u u u u CC Ó ¢) o ¢) o o o N κ H H H H H H H *4 CS ? f Φ ã- f í <1

TABELA 1 (continvianuação ) nx

jn An C\] U

n X O n Xu cnxu

1Λ X N U Π Xυ

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V- f R n n X X 0 u 1

<1 4 <]

TABELA 1(continuação) n x u z u u

TAPELA X (continuação ) < η n n X X O k. U U 2 I n X ΙΛ n i η η n X n x X X U U CJ u u ττ tt ô 0 0 ς φ n - s υ N X H H H H H ψ4 X Ϊ <1 <1 <u 1 h.

V* TABELA 1 (continuação) < t- 2 2 a. C3 U U n a Ifl π η n s ϊ 2 I N u υ u u a Ò Q Q Q « 2 2 2 2 u N QS H H H H K H 1.-0

TAB ELA 1 (continua ção )

TAB ela 1 {continua ção) I }

TABELA 1 (continuação)

TAB ELA 1 (continua )

Le A 26 756

TABELA 1 (continuação)

TARE LA 1 (continua ç 2¾

TABELA 1 (continuação)

TAB ela 1 (continua?ão

TABela 1 (continua ção)

TABELA 1 (continuaçS® )

TABELA 1 (continua ç ão)

< 2 2 u £*. χ n 2 Ift Λ N π χ χ n χ I N CM I π U U U u u 1 c 2 1 1 1 ?- ?- 2- V- o 2 0 2 n 2i 2 i 2 *u η u n u 2 X u u 1 1 2- 2- 1 Η H ií\íi\ 2 X 2 X X U U U U U N 2 2 X X X s 2 <| <| <] 1 <1

Íiie3L2ÍS_ft

Ac: ide? 7-c 3. oro·--1 ~c ic 1 opropi 1 -6 5 8-d i f I uoro- i ,, 4-d i hid ro-5-metl 1-4-

-ο κο-3-qui η o 1 in oo a r ho x £ 1 ico 8=.Θ g d© áczido i-ciclDpropil-SgOpTpã-tstrafluoro-i ==4-di--· bidro-4—οκο—-3—quinoIinocsrboxílicD a 7,,.9 ml de clorato da tionilo sSo fervidos,; até cassar o desprendimento de gás„ Em seguida,, a mistura é concentrada, num vácuo.? Juntam-se ao rasitíuo 5© ml da st&nol,, s a mistura obtida é fervioa5 durante 2 Horas,. . Saguidanuente., a cnistura é arrefecida até á temperatura ambiente;, isolando-se o precipitado sólido.

Rendimentos 8,,é g de 7-cloro-i-ciclopropil-5?ó58~tri-fluoro-1s4-dihidrQ-4-oxo~3-qui.no 1inocarboxi1ato de etilo»

Ponto da fusSos Íé6~168iSiJ„

EtOOC^ ^CN CH 0

i5ê ml <®5®15 íboj. ) de cianoacstato de atilo sSo p risse iro intradu-7.idos em 5® ml de dioxanes absoluto e? em seguida5 juntam—se ®?58 g de hidrato da sódio (como «Baterial a S®%) 5 a 2®WC= Decorridas 3® minutos., juntam-s® 3f45 g (090í mol > da substância referida sm a)= Em seguida., a mistura á fervida,. ao refluxo., durante è horas. Depois ds arrefecer até 2®DC? a mistura ê diluiria com água s acidificada pela adiçlo de ácido clorídrico» Isola-se o ácidOj seca—se e recristal isa-se a partir de i sopres pano 1»

Rendimento π 2r,3 g de 7-clorD-5-(cianD-eto;iicarborsilmstil )-Í-ciclo-propi 1 -ê ? 8-d i f luares-1 s 4-dihidro“4-oxo-3-quinol inocarboxí 1 ato de etilo»

Ponto de fusSos 156-157^0,

COOH

2=,3 g da substância referida eis b) sSo aquecidos,, s 140“CS durante 4 horas5 em conjunto com 6 ml de ácido acético,, 5 mi de água e 0S5 ml de ácido sulfúrico= A mistura é arrefecida até 20WC s é diluída com âçiua„ 3soIa-se o sólido,, lava-se com água e seca-se»

Rendimentos i?é g de ácido S-carboKimetil-T-cloro-i-ciclopropil-—& ,,8-dif luoro—194—dihidro-4—o;<o-3—quino 1 inocarbaKí 1 ico Rendimentos 23ó~238°C Cdsc==>

AnáiJdÊ§.=

13® g <2,= 8 mínolss) da substância referida em c) s θ;!9 g Í8:J4 mmoles) de 154~tíiazsbicicIoE2 = 2,i23octana são aquecidas^ a I40~C=, durante 3 horas,, em 2Θ ml de sulfàxido de disnetilo»

Em seguida* remove-se o solvente,, num alto vácuo5 e submete-se o resíduo a cromatografia ísílica-gelg eluenteg cloreto tíe metileiio/metanol 5 99/1) =

Rendimentos ®s2 g de ácido 7—cloro-l—cicloprppil-658-difluoro-l54“ ~dihidro~5~meti1-4—oxo-3—quinolinocarboKilico Ponto de fusão5 195-197^0,, hxemp1q 1

Θ?5ό g (2 mrnoles) de ácido Í-ciclDpropii-é?7---diflucro--i54-“dihidrQ--SíBetil-4--oxa-3“quino3. inocarhoxí1ica ela aquecidas até Í40“ Cs oursnã 2 horas? com Ss3S4 g /3 mmoles) de 2P8-diazabi-c:jLc].oC453;,©3nonanQ e ©=,672 g <6 jnmoles) de 1?4-diazabicilo-C2?2j,23octanOg em 3?5 ml de sulfoKído de dimetila» Após o arrefecimento, remove-se o DH80, num alto vácuo, 0 resíduo é dissolvido em acetonitrilo= Separa-se o sólido, lava—se com acstonitrilo s seca~se? a όθ-δΘ^ϋ,

Rendimentos Θ ;i7 g de ácido 1-cic lopropil--7-C2so”diazabicic lo-C43 3pô3non~8-i 1) -à-f luoro-i ? 4-dihidrQ-5-msti 1 -4-OKO--3-quina 1 ino-carboxílico.

Ponto de fusSos 174-176UC Cdsc.S .....2

COOH ®»28 q (1 mmole) de ácido Í“Ciclopropil-é57“difluaro--•--1 ;=4--dihiQro-5“-metiI-4-OKD---3“quinolinocarboKílico sSo aquecidos até 14®'"rC, durante 2 horas3 coís ®5i? g Ci55 oimoles) de 2--OKa-5!Í8·--diazabicilot433503nonana e Θ534 q (3 fflmolss) de i »4~-diazataicilo--C2:,2s23octano3 em 3 = 5 ml de sulfóKido de dimeiilo» Separa-se o suifóKida de dimetila., par destilação nuni alta vácua = 0 resídua é agitado com acetonitríIo» isolando-se o sólido*

Rendimentos Θ527 g de ácida 1—cicloprapil—à-f luara-i 54-dihidra--5--•meti 1-7- C2-oKa-~5 ,,8-diazabici loE4 s330jnon-8-i 1 >-4-OKO-3~quinoIi-nocarboKílica Ponto de fusãos 273-275°C. Εκemolo 3

COOH Θ514 g mmoles) de ácido l--ciclopropil-à?7-difluoro- — i 34—dihidro—5—metil—4—oko---3—quinoiinocarbaKíIico são aquecidos, atê 1403Cs durante 2 horas,, com ®5®84 g (6,,75 mmoles) de 2,,7-dia-zabicilor3?3?©JQctano s @?Í7 g (1,5 mmoles) de 154--diasabiciclo--iI2,2s23octano? sm 3,5 ml de sulfóKido de dimeiilo»

Em seguida,, destila-se o DMS05 num alta vácua» Junta-.....se acatonitrilo ao resíduo resultante,, após o que se. forma um 3*5 r:

Rendimentos ©,15 g de ácido i—cicj.opropil-7~(2s7-"dia2abiciclo-· C333,03oct“7“il luoro-i s4-dihidrO”5“mstiI“4--oKo-3-Quinolini“ carboKíliceu

Ponto ds fuslos 232-234u ídecomposição)„

COOH €u28 g <1 iTsíTsg?.es) de ácido i—ciclopropi 1— és7—difluorc-"1 :i4"dihidro-5-"!BetiI™4-QKD-3-quinoIinocarboKilico slo aquecidos até Í40WC? durante 2 horas, juntaments com Θ,,2χ3 g Cl ,5 mmoles) ds 5”'fflstil--3~aKO-558"-dia2;abiciIaC4535y3nonano e ©,34 g C 3 mmo3.es) de i s4~-diasabiciloi;2?252joctanos em 3,5 ml de sulfoKido de dimetilo. Em seguida, rsísovs-sa o solvente, num alto vácuo» Depois de agitar o resíduo com scetonitrilo, obtfm-se ®522 g ds ácido 1—ciclopropil—6-fluaro-í94—dihidro—5—metil—7— í5~metiΙ—3—οκθ” •"5ÍJ8“diasabicicIofI4J35@3non~8—il)—4~oko—3—quinolinocarboxílico= Pont£5 de fusãos ΞΘ8—210UC (decomposição) <>

0,s23 g il nimols) as ácido i-cicIoprQp:Ll-òg7~difiu-oro---154—dihidro-5“fflstil—4-o>iO“3“quinGlinocsrbQKí lico slo aquecidos até 140WC? durante 2 horas» com 8,17 g (i?5 mmoles) de 154“-dia2a-bicicloC3n2P 1 Joctana a Θ534 g (3 ísmoles) da i r,4—diasabiciclo-•-E2?2?2JDctano5 em 3;s5 ml de suIfoKido ds dimstilo* Depois de remover o solvente» num alto vácuo3 o resíduo é agitado com acetonitrilo e o sélido é isolado»

Rendimentos Θ524 g da ácida l--ciclopropil-7-“<l54-tíiacabiciclo···-í 3 2,, 1 Joc t-4-i 1) -6-f luoro--1,, 4-d i hidrO“5“snetil-4“OKO~3-quinclinQ·-carboKíiicQ» Ραπ ta de fusSog 274--276¾ (dscampasiçSa) .

COOH

F

Acido 6?7--dif luDrD-"l-\254--dif luorofsni1 >-l 54~dihidro-5—inetil—4— --οκα-3-quinalinacarbDKí lica

,4,5-triflucro- ο

Em primeira lugar, introduzem-se 21 g de 3-~stoxi---2·--~(2?4P5“trif luoro—é-snetãIbsnzoil l-acrilsto de etilo em 55 ml de stsnol „

Juntam-se gota a gota, 9,4 g de 2,4-diíluoroanilina, sob arrefecimento» Em seguida. a mistura é agitada;, a 25WC, durante 1 hera. Juntam-se seguidemente 55 ml de água, e isola-se g sélido que precipita.

Rendimentos 25 g de 3-<2,4-diíluorofenilamino)-2-< -é-íBstil-bsnzoil >-~acriiato ds etilo.

Ponto de fusãos 1Θ9-11Θ°0. ÇH3 0

. F 12?o g da substância referida em a) e o.1 g de carbonato de potássio slo aquecidos, até 14@°C, durante 4 horas, em é© ml ds dimetilfarmamida. Após o arref ecimersto até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com água. Xsols-ss o sólido que precipita s seca-se.

Λ

Rendimentos íl?3 g de 637~difIuoro"Í-(2s4“dilfluof'"ofenil)-'i:,4-"di”· h:ldrD”5~mstil”4“OKD~3~quinoIinocarboKílato de atilo»

Ponto de fusão % i57~159°C« ~—--------------

ii;i2 g da substância referida em b) = 7Φ ml de ácido acéticos 7Θ ml de água e 3,,5 ml de ácido sulfàrica slo aquecidos atá 1.40^0,, durante 4 horas» Após arrsfe-cisnento até à temperatura ambiente,, a mistura é diluida com água» Isola-se o sólido e secs-ssn Obtfm-se 10=,3 g do composto em epígrafe,.

Ponto de fusãog 277-27S°C=,

F 0,,6 g da substância do exemplo B» ®557 g de 1 ,,4-diazab.i-cicloC2,2?23octano e 0?25 g de 25S—diazabicicloC4r.3503nçsnano sSo agitadas» è temperatura ambiente, em 6 ml de sulfoKído de dimsti-lo» até que o material de partida já nlo possa ser detectado no cromatograma de camada fina» Em seguida? a mistura é concentrada» num vácuo» Junta-se água ao resíduo e isola-se o sólidcs»

_0-~ * Lm* C

Pontio ú‘B fusSiDíi 24

Claims

RÊIvINSlSâcSES íâ^" Processo para a preparação de derivados de ácidos quinolonocarboxilicos de fórnula (I)

• A r! sm que R" representa C1-Cfl-alquilo de cadeia linear ou ramifiçada, eventualmsnte substituído por hidroKi 5. haiogénio. C1 -C^-alcQKi ou C, --C.-j.-alquilitDp C^-C^-ciclaalquila, svsntua 1 esnte substi.tu.ida par halogénio ou C,~C.T~aIquilas C^-C^-alcenilOj s ainda representa C1 ~C^—alcoxi5 amina9 monaslquilamino contendo 1 a 3 átomos de carbonos d ialquti lamino contendo 2 a 6 átomos de carbono ou fenil5 eventualmente substituido por halogénio? R-i· representa hidrogénio* alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou C5-~meii.l~2~o«Q---Í 53-dio}íol-4-il )~msfciIo„ R*"·' reprsssnta C^-C^-alquilD. Ây ~~ R representa ura radical* eventualmente substituido no sistema ciclica par hidrasi ou metilas correspondente à fórmula

/r~\ E G N-, /.....?\ E G N- , V_tV em qus _ -= b. representa K^-Ms 0 ou S,, 6 representa - {Cí-Lj > · ·-* “CÍ-^-O-CH^-j -CH^-N-CH^-5 “CH0~S-, j representa í;! 2 ou 39 R" reprsssnta hidrogénio,, aIquilo5 alcsnilo ou alcinilo contendo i s 4 átomos de carbono* eventua1mente substituídos por hidroKi* bsncilo eventualmente substituído por nitro ou amino9 OKoalquilo contendo 2 a 4 átomos da carbono ou <5~-®etil~2-~Q?;Q--Í 53~ο1οκο1·--4-~ •”il >---meti Io 5 BT' representa hidrogénio ou meti lo 5 & . ___ H' representa adici^jalmente um radicai de fórmula

N^(CH2) IÍoÍLlP r”ÍCH2,n"w ta (CH2)d_ R10iáp CH2>m ara que ρ representa Θ* 1 ou 2, m representa i ou 2., am que p m podem ssr iguais a 1? 2 ou 3, n representa ! ou 2,

i: W representa Μ X o o , 0R‘, SR', halogènio ou hidrogénio,.

K" representa N 5 OH % SH% halogènio, CM, COMH- ou COOH ou sL \ ri c,-ct4;a!o'uilD' X"' e X‘"‘ pode® ser idênticas ou diferentes e representam oxigénio, enxofre, MH ou 7 ° „ !·:' rsoresenta nidrooéniD,, Lh --C_-ai quilo ou ?w~C, -cicioaíquiío, e 53 - ' i Ο o Rw representa hidrogénio, C1-CT-alquilo ou C^-C^-cicIoalquilo, sós que *7 q R' * R^, em conjunto, podem também representar os grupos -•ChUCH^---0---CH^CHo~ ou -CCH.-,),,-, onde k poderá representar 3, 4 au 5, s o Ν' representa hidrogénio, C,-U^-alquilo ou C.5-C_.—aciIo, _ 1 M 1 ° * ° K'"~ representa hidrogénio ou C-C^-alquilo, .& - ° N ' denota também um radical de fórmula R15

em que sT V R“"‘ pode representar H, C.—C^—alquilo ou C.,-C^—acilo, & i v ' - ώ Ai _J 1 R“J" pode representar Hs C*--C^-alquilo,, OH ou ΟΟΗ^^ em que K““ em conjunto, podem também representar uma pons de C^-C^-al-cil®nos que está sventua1mente mona-substituida ou dissubstituid® por meti Io, R·3''" pods representar H, ou C.,-CU-alquilo, arilo, heteroariío, benzilo, C., “C^-alcoi<ícarbonilo5 C^-Cg-acilo ou C5~metir~2~OKO--Í s3~ -d io κ o 1 ”4- i 1 o) ~me t i 1 o 5 jâ R ' pods representar H ou C.,·*-ϋ .-alquilo, 15 A R''1" pods representar H du CH-,. ou fenilcí, 1 (*- Ri"' pode representar H ou CÍ--L ou fenilo, 17 _ R"" pods representar 0, Cht,, ou CH^-U, em que a Ixoaçáo tío .ti grupo CH.-j-O ao átomo de azoto pods estabelecer-se por um oxigénio ou por CH7? Z pods representar 0 ou 8, A representa hidrogénio·. halogénio, mstilo, ciano ou nitro, ou em conjunto com R^, pode também formar uma ponte de fórmula * * “O-CI^CH-CHg , -S-CHg-CH-CHg ca: * ch2ch2-ch-ch3 apresentando a configuraçlo R ou S, e os seus hidratas s sais ds adiçio de ácidos, farmacfuticamente aceitáveis, e também os sais de metais alcalinos, alcalino-terrosos, sais ds prata s .sais de guanidinio dos ácidos carboKílicos dos quais derivams caracierizado por se fazerem reagir compostos ds fórmula li R3 Ο

ss que •i ' O t ã R" y R"y Rw s A ttíii ds significados referidos anteriormente e X representa halogénio,, em especial flúor ou cloro,, com compostos de formula III R^-H (III) em que 4 R' tem o significado indicado anteriormente e? se tor apropriado,; na presença de agentes básicos e5 caso seja indicado,, se remove·- & rens quaisquer grupos protectores presentes em R ,, 2Ê- Processo? ds acordo com a reivindicaçlo i? caracts- ricsdo por5 ·{ H~ representar etilo? isopropilo, ciclopropilo, vinilo? t-outiio? 2~hidro>?ietá.la? 2—fluoroetilo? amina? meiilamino9 fenilo? 4-fluo-rofenilo ou 2?4-difluorofenilo? R‘~ representar hidrogénio5 alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbonoP ou (5--fnetil-2-ojío-Í 53-uíomo1-4-í 1 J—metilo? T R’“: representar alquilo com í ou 3 átomos de carbono,, 4 K representar um radical substituído,, eventual mente substituído no sistema do anel pormetilo? e correspondente à fórmula /-s Λ ι Γ~7\ / N-(CH,)j Ν·, EG N-, ESN-, EG N- , \ ‘ V/ _/ \_V vz_/ em qu.s ETt E representa Rw-N, 0 ou. a Rè G representa -íCH.-,) -CH--O-CH.-.- ou —υΗ-,-Ν—CH^— j representa 1, 2 ou. 3, RJ representa hidrogénio, alquilo, alcenilo ou slcinilo 1 a 3 átomos de carbono, eventualmente substituído par benzi Io eventualmente substituído por nitro ou amino ou lo contendo 2 a 4 átomos de carbono, e 6 R representa hidrogénio ou metilo, _4 R representa ainda um radical de fórmula contend hidroKi oxoalqui ( lSiJ-P j“(CH2)n’W ipCHg)* I N^(CH2)m O (CH2>n· r1o2+P em que p representa S, 1 ou 2,

m representa í ou 2» quando p ·*· m5 e?n conjunto.! sSo iguais a 15 2 ou 3.. n representa ! ou 2, R'' / 9 W representa N s UR‘ ou hidrogénio X 1 representa N OR flúor» cloro ou alquilo coo a 3 R'"' átomos de carbono» 0 X"~ s x" podem ser xdwnticos ou dxterentes e representam oxigénio» enxofre ou H-CH-., 7 k' representa hidrogénio» alquilo com 1 a 2 átomos de carbono» ou acetilo» H'J representa hidrogénio ou alquilo com i a 2 átomos de carbono» em que '7 p _ R'‘-s-R'“'» em conjunto» também denotam os grupos -CHoCH„-0~» 2— vL- ,C- ·£. ou em que k poderá representar 3» 4 ou 5» R' representa hidrogénio» alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou acetilo» 1 í/i K“~ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 2 átomos de carbono» 4 K' representa também um radical de fórmula

,15 ,15 r\——z r -N -N hJ—N ^ »16 ,16 -N ,17 ,13 em que R*" pods representar H?. alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou acilo com 1 a 2 átomos de carbono,, R*4, pode representar H? alquilo com I a ó átomos de carbonoOH 1 1 1 o ou íjCH.^u onde R“ “ e R‘ 5 esi conjunto, podem também denotar uma O* * ponte de alei leno com la 2 átomos de carbono,, eventualmente monosubstituida ou dissuhstituida por meti lo5 R““ pode representar H, alquilo com 1 a 3 átomos ds carbono,, hidroMialquilOj fsnilo,, bensilo, C^C^-alcosicarbonilo,, acilo com 1 a 2 átomos de carbc?no ou ÍS-msfci 1-2-qjíq-I , 3-dioxol---4-11)-meti-Io ? 1 4 R* ' pods representar H ou alquilo com 1 a 2 átomos ds carbono, R' ~ pods rsprsssntar H ou CH-^p Rií"' pods representar H ou CH._,, _ 1 7 K~" pode representar H ou U-L·,, Y pods representar 0, CH._, ;i CH_0Ho ou CH^--0S em que a ligaçao do grupo CH^-0 ao azoto pode estabelecer-se através de um átomo de 0 ou por CH?!! Z representa 0, em A representa H, f1úor5 cloro, metilo, ciano ou nitro ou, conjunto com R*,, pode também formar uma ponte ds fórmula .

$ .d O apresentando a configuração R ou b» 3áU- Processo5 de acordo coro a reivindicação 1, carac-terizatío pors Ri representar etilo, -vínilo, fc-butiio, ciclopropilo, 2-hidroKie-tilo, 2—fluoroetilOp metilamino, 4—fluorofsnilo ou 2,4—dufluorofe-n i 1 a 5 R',u representa hidrogénio ou alquilo contendo I a 2 átomos de carbono, τ R~ representar alquilo com i a 3 átomos de carDono» 4 R ' representar um radical, eventualmente substituído no sistema do anel por metilo, e correspondente á fórmula

A—\ E G N-_/ I r~7\*vV·· r~?\ E G N- Βίϋ qua _!=· h representa H'"~NS 8 representa --·CCi-i-> ---·5 j representa 1 ou 2, í-··; H’“ representa hidrogénio, alquilo, alcenilo ou alcinilo···- contendo 1 a 3 átomos de carbono, e ventualmente substituídos por hidroxi, benzilo eventual mente substituído por nitro ou amimo, ou oKoalqui--la contendo 2 a 4 átomos de carbono e R"' representa hidrogénio ou meti lo, ¥C representa ainda um radical cie fórmula ÍioIjP í"ÍCH2,n’w RJ -1

N^( CH2)_ ^ m í CH2 )d ^N'(CH,) 2 'm X2^l RioilP—J—«3 V<C«2>m asn que ρ representa 6? 1 ou 2P m representa 1 ou 2, quando p -*· m;i em conjunto, podem ser iguais -Γ'Λ J. t: wU Ί ιϊ n representa 1, / 9 ? UR ou nxdroqênxoç W representa n \ R‘ 1 _ Q X" representa N , OK'? cloro ou alquilo, \ R8 •7 7 X'"'· e x'~ podem ser idênticos ou diferentes e representam oKigenio ou N—Uii··,·, 7 °' H' representa hitíroqénio ou metiio.

:R ' ν . R~ rsprsãsnts hidrogénio ou metiio, em que "7 o w . R;4-Ru,, 0m conjunto, podem também assinalar os grupos , o-CH^CH^- ou -íCH^),--, srn que k pode representar 3, 4 ou 5, s -j ·-- ϊ*. R' representa hidrogénio, alquilo inferior com 1 a -5- átomos de carbono5 ou aleilo com 1 a 3 átomos de carbono, R " “ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, 4 R assinala também um radical de fórmula ,15

-N Z-R 11 ,15 Λ i -N12 V (16 R13 ,15 >-R14, -H~ ,16 -N >16 Y / -N ,17 ,13 em que 1 i R‘“” representa H, alquilo com 1 a 2 átomos tíe carbono ou scetilo, 1 7 „ R'"'” pode representar H ou alquilo com i a 1; átomos tíe carbono, em i i 12 ous R"* s R*' , em conjunto também denotam uma ponte de C*-C^-aici·- i Sn. leno, eventualmente substituída por meti lo, _ 1 3 K pode representar H, alquilo com 1 a 2 átomos tíe carbono, hioroKíetilo, bencilo, -C--alcoKicarbonilo ou aeilo com 1 a 2 átomos de carbono, 1 4 H'“ ' pode representar H ou meti Io, R-" pode representar H ou metilo, R"’”' pode representar H ou mstilo, RJ" pode representar H ou meti lo, Y pode representar 0, G-í-,, CH^CH^ ou CH^—0, onde a ligação dos grupos CH„~0 ao átomo de asoto poderá faser-se através de um átomo de oxigénio ou por via de 0Ho, Z pode representar 0, h representa H, flúor ou cloro, ou em conjunto com R1, pode também formar uma ponte de íénnula

s •“O-CH ^-CH-CH _ O I apresentando a configuração R ou S·, 4â = - Processo para a preparação de medicaínen tos carac-·-tsrizado por misturar compostos de fórmula I? preparados de acordo com a reivindicação 15 como recipientes inertes farmaceu-tieamente aceitáveis* 5ã.- Método de tratamento terapfutico do corpo de seres humanos ou animais caracterisado por se administrar uma preparação farmactutica preparada de acordo com a reivindicação 5 com uma quantidade de cerca de θ55 até cerca de 5ΘΘ„ de preferencia 5 a 100 mg/kg de peso corporal em 24 horas» 6ã„- Processa caractsrisado por se preparar α ácido 7-cloro-l-cicIopropiI-~és8---dif luoro-134“diidro“5-metiI”4“OKC-3-qu“ inol inocarboíií 1 ico segundo esquesna de reaeçao

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DADCO = 154-DiazabiciclQC2?2?23octano Lisboa, 2 de Abril de 199©

WUA ViCTOTl COBD&H 10-A, 1.· 1200 LK33QA