NO173547B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO173547B
NO173547B NO90901274A NO901274A NO173547B NO 173547 B NO173547 B NO 173547B NO 90901274 A NO90901274 A NO 90901274A NO 901274 A NO901274 A NO 901274A NO 173547 B NO173547 B NO 173547B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclopropyl
dihydro
oxo
methyl
acid
Prior art date
Application number
NO90901274A
Other languages
English (en)
Other versions
NO901274L (no
NO173547C (no
NO901274D0 (no
Inventor
Michael Schriewer
Klaus Grohe
Andreas Krebs
Uwe Petersen
Thomas Schenke
Ingo Haller
Karl Georg Metzger
Rainer Endermann
Hans-Joachim Zeiler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO901274D0 publication Critical patent/NO901274D0/no
Publication of NO901274L publication Critical patent/NO901274L/no
Publication of NO173547B publication Critical patent/NO173547B/no
Publication of NO173547C publication Critical patent/NO173547C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater som i 5-stilling "bærer en metylrest.
Det er funnet at kinolonkarboksylsyrederivater med formelen
(I)
hvori
R<1> står for cyklopropyl eller 2,4-difluorfenyl, A betyr hydrogen eller fluor, og
R<4> står for
eller
og deres farmasøytisk anvendbare salter oppviser en høy antibakteriell virkning, spesielt i det grampositive området.
De egner seg følgelig som virksomme stoffer for human- og veterinærmedisin, hvorved det som veterinærmedisin også regnes behandlingen av fisk for behandling eller forebyggelse av bakterielle infeksjoner.
Ifølge oppfinnelsen oppnår man forbindelsene med formel (I) når man omsetter forbindelsene med formel (II)
hvori
R<1> og A har betydningen angitt ovenfor, og
X<4> står for halogen, spesielt fluor eller klor, med forbindelser med formel (III)
hvori
R<4> har den ovenfor angitte betydningen,
eventuelt i nærvær av syreoppfangende midler og eventuelt avspalter beskyttelsesgrupper som inneholder R<4>, og eventuelt omdanner oppnådde forbindelser til farmasøytisk akseptable salter ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
Anvender man eksempelvis l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og 1-metyl-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridin som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema: Anvender man eksempelvis l-cyklopropyl-7-(2,7-diaza-bicyklo-[3,3,0]okt-7-yl)-6-fluor-l, 4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og etanol/hydrogenklorid som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formel skjema:
De som utgangsstoffer anvendte forbindelsene med formel II er kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Som eksempler kan nevnes: 1-cyklopropyl-6 ,7 ,8-trifluor-1, 4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
1-cyklopropyl - 6 ,7,8-trifluor-l, 4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester,
6,7-difluor-l-( 4-f luor-f enyl )-l ,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
6,7-difluor-l-(2, 4-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
7-klor-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyren er ikke kjent. Den kan fremstilles ifølge følgende reaksjonsskjema:
DABCO = 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan.
Omsetningen av (II) med (III), hvorved forbindelsene (III) også kan anvendes i form av deres hydroklorider, foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidin, heksametyl-fosfor-syretriamid, sulfolan, acetonitril, vann, en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Videre kan blandinger av disse fortyn-ningsmidlene anvendes.
Som syrebindende middel kan alle vanlige uorganiske og organiske syrebindingsmidler anvendes. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksydene, alkalikarbonatene, organiske aminer og amidiner. Som spesielt egnede skal nevnes: trietylamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) eller overskytende amin
(III).
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et vidt område. Generelt arbeider man mellom 20 og 200°C, fortrinnsvis mellom 80 og 180°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, eller også ved forhøyet trykk. Generelt arbeider man ved trykk mellom 1 og 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man til 1 mol av karboksylsyren (II) 1 til 15, fortrinnsvis 1 til 6 mol av forbindelsen (III).
Frie hydroksygrupper kan under omsetningen være beskyttet med en egnet hydroksybeskyttelsesgruppe, f.eks. med tetrahydropy-ranylresten, og etter avslutning av reaksjonen igjen settes fri (se J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" (1973), side 104).
Frie aminofunksjoner kan under omsetningen være beskyttet med en egnet aminobeskyttelsesgruppe, f.eks. med etoksykarbonyl-eller tert.-butoksykarbonylresten og etter avslutning av reaksjonen igjen settes fri ved behandling med en egnet syre som saltsyre eller trifluoreddiksyre (se Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind E4 , side 144 (1983); J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry"
(1973), side 43).
Fremstillingen av syreaddisjonssalter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen foregår på vanlig måte f.eks. ved oppløsning av betainet i overskytende vandig syre og utfelling av saltet med et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel som metanol, etanol, aceton, acetonitril. Man kan også oppvarme ekvivalente mengder betain og syre i vann eller en alkohol som glykolmonometyleter og deretter inndampe til tørrhet eller fra det frasugede utfelte saltet. Som farmasøytisk anvendbare salter forstås eksempelvis saltene av saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, ravsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, galakturonsyre, glukonsyre, embonsyre, glutaminsyre eller asparaginsyre.
Alkali- eller jordalkalisaltene av karboksylsyrene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppnås eksempelvis ved oppløsning av betainet i underskudd alkali- eller jordalkalilut, filtrering av uoppløst betain og inndampning av filtratet til tørrhet. Farmasøytisk egnede er natrium-, kalium- eller kalsiumsalter. Ved omsetning av et alkali- eller jordalkalisalt med et egnet sølvsalt som sølvnitrat oppnås de tilsvarende sølvsaltene.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser ved lav toksisitet et bredt antibakterielt spektrum mot gram-positive og gram-negative kim, spesielt mot enterobakteriaser; fremfor alt mot slike som er resistente mot forskjellige antibiotika, som f.eks. penicilliner, cefalosporiner, aminoglykosider, sulfonamider, tetracykliner.
Disse verdifulle egenskapene muliggjør deres anvendelse som kjemoterapeutiske virksomme stoffer innen medisinen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er virksomme mot et meget bredt spektrum av mikroorganismer. Ved deres hjelp kan gram-negative og gram-positive bakterier og bakterielignende mikroorganismer bekjempes samt de sykdommene som fremkalles av disse sykdomsfremkallerene forebygges, forbedres og/eller helbredes.
Spesielt virksomme er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen mot bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er følgelig spesielt godt egnede for profylakse og kjemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner innenfor human- og veterinærmedisin, som er fremkalt av disse sykdomsfremkallerene.
Eksempelvis kan lokale og/eller systemiske sykdommer behandles og/eller forhindres, som er forårsaket av følgende sykdomsfremkallere eller av blandinger av følgende syk-domsf remkallere : Gram-positive kokker, f.eks. stafylokokker (Staph. aureus, Staph. epidermidis), og streptokokker (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negative kokker (Neisseria gonorrhoeae) samt gram-negative staver som enterobakteriaser, f.eks. Escheriachia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella og Shigella; videre klebsieller (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), enterobakter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, samt slekten Acinetobacter. Videre omfatter det antibakterielle spekteret slekten Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) samt strengt anaerobe bakterier som f.eks. Bacteroides fragilis, represen-tanter for stammen Peptococcus, Peptostreptococcus samt slekten Clostridium; videre Mykoplasmer (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) samt Mykobakterier, f.eks. Mycobac-terium tuberculosis.
Listen ovenfor av sykdomsfremkallere er ment som eksempler og må ikke oppfattes som begrensende. Som sykdommer som kan forårsakes ved de nevnte sykdomsfremkallerene eller blan-dingsinfeksjoner og som kan forhindres, forbedres eller helbredes ved hjelp av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen skal eksempelvis nevnes: Infeksjonssykdommer hos mennesker som f.eks. otitis, pharyngitis, pneumonie, peritonitis, pyelonephritis, cystitis, endocarditis, systemiske infeksjoner, bronkitt (akutt, kronisk), septiske infeksjoner, sykdommer i de øvre luftveiene, diffuse Panbronkeolitter, pulmonaert emfysem, dysenteri, enterit, leverabsesser, uretritt, prostatitt, epididymit, gastrointestinale infeksjoner, knoke- og leddinfeksjoner, systisk fibrose, hudinfeksjoner, postopera-tive sårinfeksjoner, absesser, flegmoner, sårinfeksjoner, infiserte forbrenninger, brannsår, infeksjoner i munnområdet, infeksjoner etter tannoperasjoner, osteomylit, septisk artrit, kolesystit, peritonitis med appendicitis, intra-adominale absesser, pankreatitis, sinusitis, mastoiditis, mastitis, tonsillitis, tyfus, meningit og infeksjoner i nervesystemet, salpingnit, endometrit, genitalinfeksjoner, pelveoperitonitis og øyeninfeksjoner.
I tillegg til mennesker kan det også behandles bakterielle infeksjoner hos andre spesies. Eksempelvis kan nevnes: Svin: Coli-diarre, enterotoksemi, sepsis, dysenteri, salmonellose, mastitis-metritis-agalaktie-syndron, mastitis; drøvtyggere (okse, sau, geit): diarre, sepsis, bronkoneumoni, salmonellose, pasteurellose, mykoplasmose, genitalinfeksjoner ;
Hest: bronkopneumonier, folelammelse, puerperale og postperpurale infeksjoner, salmonellose;
Hund og katt: bronkopneumoni, diarre, dermatit, otitis, urinveisinfeksjoner, prostatit;
Fjærfe (høne, kalkun, vaktel, due, prydfugler o.a.): mycoplasmoser, E. coli-infeksjoner, kroniske luftveissykdom-mer, salmonellose, pasteurellose, psittakose.
Videre kan bakterielle infeksjoner ved oppdretts- og hold av nytte- og akvariefisk behandles, hvorved det antibakterielle spekteret i tillegg til de ovenfor nevnte sykdomsfremkallere også kan utvides med fremkallere som f.eks. Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Corynebak-terien, Borrelia, Treponema, Nocardia, Rickettsien, Yesinia.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan følgelig anvendes i farmasøytiske preparater som ved siden av ikke-toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærerstoffer inneholder en eller flere av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, eller som består av et eller flere av de virksomme stoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Under ikke-toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærerstoffer forstås faste, halvfaste eller flytende fortynningsmidler, fyllstoffer og formuleringshjelpemidler av en hver type.
Som fordelaktige farmasøytiske preparater skal nevnes tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorer, oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, pastaer, salver, geler, kremer, lotions, pudder og spray.
Tabletter, drageer, kapsler, piller og granulater kan ved siden av det eller de virksomme stoffene inneholde de vanlige bærerstoffene som (a) fyll- og drøyemidler, f.eks. stivelse, melkesukker, rørsukker, glukose, mannit og kiselsyre, (b) bindemidler, f.eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatiner, polyvinylpyrrolidon, (c) midler som holder på fuktigheten, f.eks. glyserin, (d) sprengmidler, f.eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og natriumkarbonat, (e) oppløsningsfor-sinkere, f.eks. paraffin og (f) resorpsjonsakseleratorer, f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fuktemidler, f.eks. cetylalkohol, glyserinmonostearat, (h) adsorpsjonsmid-ler, f.eks. kaolin og bentonitt og (i) glidemidler, f.eks. talkum, kalsium- og magnesiumstearat og faste polyetylengly-koler eller blandinger av de under (a) til (i) oppførte stoffene.
Tablettene, drageene, kapslene, pillene og granulatene kan være utstyrt med de vanlige, eventuelt opakiseringsmiddel-holdige overtrekkene eller omhyllingene og også være slik sammensatt at de avgir det eller de virksomme stoffene bare, eller fortrinnsvis, i en bestemt del av intestinalkanalen eventuelt med forsinkelse, hvorved det som innstøpningsmasser f.eks. kan anvendes polymerstoffer og vokser.
Det eller de virksomme stoffene kan eventuelt også foreligge i mikroinnkapslet form med et eller flere av de ovenfor angitte bærerstoffene.
De terapeutisk virksomme forbindelsene skal fortrinnsvis være tilstede i de ovenfor angitte farmasøytiske preparatene i en konsentrasjon på 0,1 til 99,5, fortrinnsvis fra 0,5 til 95 vekt-# av den samlede blandingen.
De ovenfor angitte farmasøytiske preparatene kan ved siden av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen også inneholde ytterligere farmasøytisk virksomme stoffer.
Fremstillingen av de ovenfor angitte farmasøytiske preparatene foregår på vanlig måte ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffene med bærer-stof f ene .
Generelt har det både innenfor human- og også innenfor veterinærmedisinen vist seg fordelaktig å administrere det eller de virksomme stoffene i samlede mengder på 0,5 til 500, fortrinnsvis 5 til 100 mg/kg kroppsvekt, i løpet av 24 timer, eventuelt i form av flere enkeltadministreringer, for å oppnå de ønskede resultatene. Enkeltadministreringene inneholder det eller de virksomme stoffene i mengder på fortrinnsvis 1 til 80, spesielt 3 til 30 mg/kg kroppsvekt. Det kan imidlertid være påkrevet å avvike fra de angitte doseringene, avhengig av type og kroppsvekt for behandlings-objektet, typen og alvoret av sykdomstilstanden, typen preparat og tilførsel av legemidlet samt det tidsrommet hhv. intervallet hvorunder administreringen foregår.
Følgelig kan det i noen tilfelle være tilstrekkelig å anvende mindre enn de ovenfor angitte mengdene virksomt stoff, mens i andre tilfeller de ovenfor angitte mengdene virksomt stoff må overskrides. Fastleggelsen av den i et hvert tilfelle påkrevede optimale doseringen og tilførselsmåten for det virksomme stoffet kan lett utføres av en hver fagmann på bakgrunn av hans fagkunnskap.
De nye forbindelsene kan tilføres i vanlige konsentrasjoner og preparater sammen med foret hhv. med forpreparatene eller med drikkevannet. Derved kan en infeksjon med gram-negative eller gram-positive bakterier forhindres, forbedres og/eller helbredes og det kan derved oppnås en fremmelse av veksten og en forbedring av utnyttelsen av foret.
Den minimale hemmekonsentrasjonen (MHK) ble bestemt ved rekkefortynningsfremgangsmåten på iso-sensitest Agar (oksoid). For hvert undersøkt stoff ble det fremstilt en rekke agarplater som inneholdt den dobbelte fortynningen, dvs. avtagende konsentrasjoner av det virksomme stoffet. Agarplatene ble podet med en Multipoint-inokulator (Denley). For poding ble det anvendt kulturer av fremkallere som hadde stått over natten som på forhånd var fortynnet på en slik måte at hvert podepunkt inneholdt ca. IO<4> kolonidannende partikler. De podede agarplatene ble dyrket ved 37°C, og kimveksten ble avlest etter ca. 20 timer. MEK-verdien
(pg/ml) gir den laveste konsentrasjonen av virksomt stoff, hvorved ingen kimvekst kan observeres med det blotte øye.
Eksempel A
7-klor-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
8,0 g l-cyklopropyl-5,6,7-8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og 7,9 ml tionylklorid ble kokt inntil ingen gass oppsto lenger. Deretter ble det inndampet i vakuum. Resten ble tilsatt 50 ml etanol og kokt i 2 timer. Det ble avkjølt ved romtemperatur og det utfelte faste stoffet ble isolert.
Utbytte: 8,6 g 7-klor-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester Smeltepunkt: 166-168°C.
I 50 ml absolutt dioksan anbringes 1,6 ml (0,015 mol) cyanoeddiksyreetylester og det tilsettes deretter ved 20°C 0,58 g natriumhydrid (80$). Etter 30 minutter tilsettes 3,45 g (0,01 mol) stoff fra a). Deretter kokes i 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til 20°C fortynnes med vann og det surgjøres med saltsyre. Det faste stoffet isoleres, tørkes og omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte: 2,3 g 7-klor-5-(cyano-etoksykarbonylmetyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester
Smeltepunkt: 156-57°C.
2,3 g stoff fra b) oppvarmes sammen med 6 ml eddiksyre, 5 ml vann og 0,5 ml svovelsyre i 4 timer til 140°C. Det avkjøles til 20°C og fortynnes med vann. Det faste stoffet isoleres, vaskes med vann og tørkes.
Utbytte: 1,6 g 5-karboksymetyl-7-klor-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1 , 4 -dihydro -4 -okso-3-kinol inkarboksyl-syre
Smeltepunkt: 236-8°C (D).
Analyse:
1,0 g (2,8 mmol) stoff fra c) og 0,9 g (8,4 mmol ) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan oppvarmes i 3 timer i 20 ml dimetylsulfoksyd til 140°C. Deretter fjernes oppløsningsmid-let i høyvakuum og resten kromatograferes på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol 99/1).
Utbytte: 0,2 g 7-klor-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre Smeltepunkt: 195-7°C.
Eksempel 1
0,56 g (2 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre oppvarmes med 0,384 g (3 mmol) 2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan og 0,672 g (6 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan i 3,5 ml dimetylsulfoksyd i 2 timer til 140°C. Etter avkjøling fjernes DMS0 i høyvakuum. Resten opptas med acetonitril. Det faste stoffet fraskilles, vaskes med acetonitril og tørkes ved 60-80°C.
Utbytte: 0,7 g l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3, 0]non-8-yl )-6-fluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-klnolinkarboksylsyre
Smeltepunkt: 174-6°C under dekomponering.
Eksempel 2
0,28 g (1 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre oppvarmes i 3,5 ml dimetylsulfoksyd med 0,19 g (1,5 mmol) 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan og 0,34 g (3 mmol) 1,4-diazabicyklo-[2,2,2]oktan i 2 timer til 140°C. Dimetylsulfoksydet avdestilleres i høyvakuum. Resten utrøres med acetonitril og faststoffet isoleres.
Utbytte: 0,27 g l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-5-metyl-7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3 ,0]non-8-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
Smeltepunkt: 273-5°C.
Eksempel 3
0,14 g (0,5 mmol) 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-klnolinkarboksylsyre oppvarmes i 3,5 ml dimetylsulfoksyd med 0,084 g (0,75 mmol) 2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan og 0,17 g (1,5 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan i 2 timer til 140°C. Deretter avdestilleres dimetylsulfoksyd i høyvakuum. Resten tilsettes acetonitril hvorved det dannes et faststoff.
Utbytte: 0,15 g l-cyklopropyl-7-(2,7-diazabicyklo-[3,3,0] okt-7-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
Smeltepunkt: 232-4°C under dekomponering.
Eksempel 4
0,28 g (1 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre oppvarmes i 3,5 ml dimetylsulfoksyd med 0,17 g (1,5 mmol) 1,4-diazabicyklo-[3,2,l]oktan og 0,34 g (3 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan i 2 timer til 140°C. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet i høyvakuum utrøres resten med acetonitril og faststoffet isoleres.
Utbytte: 0,24 g l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo-[3,2,1] okt-4-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
Smeltepunkt: 274-76°C under dekomponering.
Eksempel B
6 ,7-difluor-l-(2,4-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolon-karboksylsyre 21 g 3-etoksy-2-(2,4,5-trifluor-6-metyl-benzoyl)-akryl-syreetylester anbringes i 55 ml etanol. Under avkjøling tilsettes dråpevis 9,4 g 2,4-difluoranilin. Deretter omrøres 1 time ved 25°C. Det tilsettes deretter 55 ml vann og det utfelte faste stoffet isoleres.
Utbytte: 25 g 3-(2,4-difluorfenylamino)-2-(2,4,5-trifluor-6-metyl-benzoyl)-akrylsyreetylester Smeltepunkt: 109-10°C.
12,5 g stoff fra a) og 5,1 g kaliumkarbonat oppvarmes i 60 ml dimetylformamid i 4 timer til 140"C. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes med vann. Det utfelte faste stoffet isoleres og tørkes.
Utbytte: 11,3 g 6,7-difluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester
Smeltepunkt: 157-9"C.
11,2 g stoff fra b), 70 ml eddiksyre, 70 ml vann og 3,5 ml svovelsyre oppvarmes i 4 timer til 140°C. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes med vann. Det faste stoffet isoleres og tørkes. Det oppnås 10,3 g av forbindelsen i overskriften.
Smeltepunkt: 277-8°C.
Eksempel 5
0,6 g stoff fra eksempel B, 0,57 g 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan og 0,25 g 2,8-diazabicyklo[4,3, Ojnonan i 6 ml DMSO omrøres ved romtemperatur inntil det i tynnsjiktkromatogram-met ikke lenger kan påvises utgangsmaterlale. Deretter inndampes i vakuum. Resten blandes med vann og det faste stoffet isoleres.
Utbytte: 0,6 g 7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl )-l-( 2 , 4-dif luorfenyl )-6-f luor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
Smeltepunkt: 147-8°C.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater med formelen (I) hvori R<*> står for cyklopropyl eller 2 ,4-difluorfenyl, A betyr hydrogen eller fluor, og R<4> står for eller samt farmasøytisk anvendbare salter derav, karakterisert ved at at man omsetter forbindelser med formelen (II) hvori R<1> og A har betydningen angitt ovenfor, og X<4> står for halogen, spesielt fluor eller klor, med forbindelser med formel (III) hvori R<4> har den ovenfor angitte betydningen, eventuelt i nærvær av syreoppfangende midler og eventuelt avspalter beskyttelsesgrupper som inneholder R<4>, og eventuelt omdanner oppnådde forbindelser til farmasøytisk akseptable salter ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-cyklopropyl-6-fluor-l , 4-dihydro-5-metyl-7-(2-oksa-5 ,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-cyklopropyl-7-(2,7-diazabicyklo[3,3,0]okt-7-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-cyklopropyl-7-(l,4-diazabicyklo[3,2,l]okt-4-yl )-6-fluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kino1inkarboksylsyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO901274A 1989-04-03 1990-03-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater NO173547C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3910663A DE3910663A1 (de) 1989-04-03 1989-04-03 5-alkylchinoloncarbonsaeuren

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO901274D0 NO901274D0 (no) 1990-03-20
NO901274L NO901274L (no) 1990-10-04
NO173547B true NO173547B (no) 1993-09-20
NO173547C NO173547C (no) 1993-12-29

Family

ID=6377683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO901274A NO173547C (no) 1989-04-03 1990-03-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0391132A1 (no)
JP (1) JP3046035B2 (no)
KR (1) KR0156245B1 (no)
CN (1) CN1035945C (no)
AU (1) AU638005B2 (no)
CA (1) CA2013449C (no)
DD (1) DD298400A5 (no)
DE (1) DE3910663A1 (no)
FI (1) FI901615A0 (no)
HU (2) HUT58056A (no)
IL (1) IL93954A0 (no)
NO (1) NO173547C (no)
NZ (1) NZ233142A (no)
PH (1) PH27364A (no)
PT (1) PT93639A (no)
ZA (1) ZA902510B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
DD285601A5 (de) * 1988-07-15 1990-12-19 Bayer Ag,De Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten
ES2079391T3 (es) * 1989-04-17 1996-01-16 Bayer Ag Procedimiento para la obtencion de 2,7-diazabiciclo(3.3.0)octanos.
US5241076A (en) * 1989-04-17 1993-08-31 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-diazatricyclo [6.3.0.0]undecanes
US5177210A (en) * 1989-04-17 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Preparation of 2,7-diazabicyclo(3.3.0)octanes
WO1992021659A1 (en) * 1991-05-28 1992-12-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative
DE4120646A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
TW209865B (no) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
KR960003611B1 (ko) * 1992-07-23 1996-03-20 재단법인 한국화학연구소 신규한 디아자비시클로 알켄 유도체 및 그의 제조방법
DE4234078A1 (de) * 1992-10-09 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
DE4234330A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
NO301165B1 (no) * 1992-12-25 1997-09-22 Daiichi Seiyaku Co Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
DE4339134A1 (de) * 1993-11-16 1995-05-18 Bayer Ag 1-(2-Fluorcyclopropyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE4408212A1 (de) * 1994-03-11 1995-09-14 Bayer Ag 5-Vinyl- und 5-Ethinyl-chinolon- und -naphthyridon-carbonsäuren
DE19546249A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19633805A1 (de) * 1996-02-23 1997-08-28 Bayer Ag Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate
ES2184060T3 (es) * 1996-02-23 2003-04-01 Bayer Ag Acidos 8-cian-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo(4,3,0)-noman -8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilicos, en caso dado substituidos, y sus derivados.
DE19652239A1 (de) 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
DE19854357A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854356A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854355A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
JP2006504690A (ja) 2002-09-10 2006-02-09 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｎｓ及びその他の障害の治療に有用なジアザ二環式化合物
CN100410249C (zh) 2003-09-10 2008-08-13 杏林制药株式会社 7-(4-取代-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
CN101718743B (zh) * 2009-11-30 2013-03-20 宁波大学 一种混合导体致密扩散障型氧传感器的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3522405A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE3543513A1 (de) * 1985-12-10 1987-06-11 Bayer Ag Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02289583A (ja) 1990-11-29
CA2013449C (en) 2001-01-02
CA2013449A1 (en) 1990-10-03
DE3910663A1 (de) 1990-10-04
HU912263D0 (en) 1991-12-30
NZ233142A (en) 1992-09-25
CN1035945C (zh) 1997-09-24
KR900016186A (ko) 1990-11-12
EP0391132A1 (de) 1990-10-10
NO901274L (no) 1990-10-04
ZA902510B (en) 1991-01-30
NO173547C (no) 1993-12-29
AU638005B2 (en) 1993-06-17
IL93954A0 (en) 1990-12-23
HU204811B (en) 1992-02-28
FI901615A0 (fi) 1990-03-30
CN1046162A (zh) 1990-10-17
DD298400A5 (de) 1992-02-20
HU902055D0 (en) 1990-08-28
KR0156245B1 (ko) 1998-11-16
NO901274D0 (no) 1990-03-20
HUT56563A (en) 1991-09-30
JP3046035B2 (ja) 2000-05-29
PT93639A (pt) 1990-11-20
HUT58056A (en) 1992-01-28
AU5231790A (en) 1990-10-04
PH27364A (en) 1993-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173547B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater
CA1314544C (en) 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline- carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds
AU650316B2 (en) Intermediates for preparing 7-(1-pyrrolidinyl) -3-quinolone- and -naphthyridone- carboxylic acid derivatives
AU647627B2 (en) 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives
US4958045A (en) Intermediates for preparing 1,8-bridged 4-quinolone-3-carboxylic acids
HU201050B (en) Process for production of derivatives of 5-substituated quinolone carbonic acid and medical compositions containing them as active substance
JPS62169789A (ja) ７−（アザビシクロアルキル）−キノロンカルボン酸及び−ナフチリドンカルボン酸誘導体
US5173484A (en) Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
JP2788043B2 (ja) キノロン−又はナフチリドンカルボン酸類
US4820716A (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives
JPH02290870A (ja) 対掌体的に純粋な７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸
AU720322B2 (en) 7-(3-Vinyl-1,4-piperazin-1-yl)-substituted quinolonecarboxylic acids
US5153204A (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives
AU668286B2 (en) Diazabicyclo(4.3.0)nonane and (3.3.0)octane heterocycles
JPH0348682A (ja) ピリドンカルボン酸化合物
NZ239485A (en) Diazabicyclo(3.3.0)octane and (4.3.0)nonane compounds and trans-3-(ethyl or methyl) amino-4-methylthio-pyrrolidine
HU209300B (en) Method for producing quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN SEPTEMBER 2002