NO173547B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173547B NO173547B NO90901274A NO901274A NO173547B NO 173547 B NO173547 B NO 173547B NO 90901274 A NO90901274 A NO 90901274A NO 901274 A NO901274 A NO 901274A NO 173547 B NO173547 B NO 173547B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- dihydro
- oxo
- methyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UKUZCVCKNXLMEF-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyrrol-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(C)=C(F)C(N3CC4NCCC4C3)=CC=2N1C1CC1 UKUZCVCKNXLMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- WYQSPNOPFMZHRC-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(C)=C(F)C(N3CC4OCCNC4C3)=CC=2N1C1CC1 WYQSPNOPFMZHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NXYHAKICNOZSLH-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(C)=C(F)C(N3CC4NCCCC4C3)=CC=2N1C1CC1 NXYHAKICNOZSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 4
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- MXSIBAIBBZICDJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-5-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(C)=C(F)C(F)=CC=2N1C1CC1 MXSIBAIBBZICDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYSQFRUJKWCQIK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-5-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(C)=C(F)C(Cl)=C(F)C=2N1C1CC1 VYSQFRUJKWCQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RZXRGJSSPXYHIG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-5-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(C)=C(F)C(F)=C(F)C=2N1C1CC1 RZXRGJSSPXYHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 2
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 2
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- -1 silver nitrate Chemical compound 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- YETODIXQMRZKEG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole Chemical compound C1NCC2NCCC21 YETODIXQMRZKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCAEEFYFFBAAP-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCN2 KYCAEEFYFFBAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZRBKMVDEAXCQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-6,7-difluoro-5-methyl-3,4-dioxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(=O)C(=O)C=2C(C)=C(F)C(F)=CC=2N1C1=CC=C(F)C=C1F IZRBKMVDEAXCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHUIDUYJURSFKP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-6,7-difluoro-5-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(C)=C(F)C(F)=CC=2N1C1=CC=C(F)C=C1F IHUIDUYJURSFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJLCHGGWATXOKW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]octan-4-yl)-6-fluoro-5-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(C)=C(F)C(N3C4CCN(C4)CC3)=CC=2N1C1CC1 MJLCHGGWATXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLUVOZDWSAEIP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound CN1CCCC2CNCC12 QVLUVOZDWSAEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCCC2CNCC21 KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMIZTIYZNFUATK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCNC2CNCC21 UMIZTIYZNFUATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHTWLIBWSTPLZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-(4-fluorophenyl)-5-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(C)=C(F)C(F)=CC=2N1C1=CC=C(F)C=C1 WLHTWLIBWSTPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXXWJVJCYAVLOW-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-5-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(C)=C(F)C(N3CC4NCCCC4C3)=CC=2N1C1=CC=C(F)C=C1F WXXWJVJCYAVLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060921 Abdominal abscess Diseases 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010060968 Arthritis infective Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000186811 Erysipelothrix Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588731 Hafnia Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000204048 Mycoplasma hominis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010037151 Psittacosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020264 Puerperal Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- QTYIWWXOSHKRFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2,4-difluorophenyl)-6,7-difluoro-5-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C(C)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F QTYIWWXOSHKRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOAJZACQRMNFIS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-5-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(C)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 DOAJZACQRMNFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWBHCHGZSQUTRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,4-difluoroanilino)-2-(3,4,6-trifluoro-2-methylbenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound FC=1C=C(F)C(F)=C(C)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=C(F)C=C1F HWBHCHGZSQUTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRGOUUQQSHGGKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-2-(3,4,6-trifluoro-2-methylbenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=C(F)C=C(F)C(F)=C1C QRGOUUQQSHGGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZRHQSFDCJIEQM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(Cl)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 TZRHQSFDCJIEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAIZUHQJOCAYOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-5-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C(=O)C=2C(C(C#N)C(=O)OCC)=C(F)C(Cl)=C(F)C=2N1C1CC1 ZAIZUHQJOCAYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N hafnium(IV) oxide Inorganic materials O=[Hf]=O CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000000901 ornithosis Diseases 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater som i 5-stilling "bærer en metylrest.
Det er funnet at kinolonkarboksylsyrederivater med formelen
(I)
hvori
R<1> står for cyklopropyl eller 2,4-difluorfenyl, A betyr hydrogen eller fluor, og
R<4> står for
eller
og deres farmasøytisk anvendbare salter oppviser en høy antibakteriell virkning, spesielt i det grampositive området.
De egner seg følgelig som virksomme stoffer for human- og veterinærmedisin, hvorved det som veterinærmedisin også regnes behandlingen av fisk for behandling eller forebyggelse av bakterielle infeksjoner.
Ifølge oppfinnelsen oppnår man forbindelsene med formel (I) når man omsetter forbindelsene med formel (II)
hvori
R<1> og A har betydningen angitt ovenfor, og
X<4> står for halogen, spesielt fluor eller klor, med forbindelser med formel (III)
hvori
R<4> har den ovenfor angitte betydningen,
eventuelt i nærvær av syreoppfangende midler og eventuelt avspalter beskyttelsesgrupper som inneholder R<4>, og eventuelt omdanner oppnådde forbindelser til farmasøytisk akseptable salter ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
Anvender man eksempelvis l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og 1-metyl-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridin som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema: Anvender man eksempelvis l-cyklopropyl-7-(2,7-diaza-bicyklo-[3,3,0]okt-7-yl)-6-fluor-l, 4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og etanol/hydrogenklorid som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formel skjema:
De som utgangsstoffer anvendte forbindelsene med formel II er kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Som eksempler kan nevnes: 1-cyklopropyl-6 ,7 ,8-trifluor-1, 4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
1-cyklopropyl - 6 ,7,8-trifluor-l, 4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester,
6,7-difluor-l-( 4-f luor-f enyl )-l ,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
6,7-difluor-l-(2, 4-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
7-klor-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyren er ikke kjent. Den kan fremstilles ifølge følgende reaksjonsskjema:
DABCO = 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan.
Omsetningen av (II) med (III), hvorved forbindelsene (III) også kan anvendes i form av deres hydroklorider, foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidin, heksametyl-fosfor-syretriamid, sulfolan, acetonitril, vann, en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Videre kan blandinger av disse fortyn-ningsmidlene anvendes.
Som syrebindende middel kan alle vanlige uorganiske og organiske syrebindingsmidler anvendes. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksydene, alkalikarbonatene, organiske aminer og amidiner. Som spesielt egnede skal nevnes: trietylamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) eller overskytende amin
(III).
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et vidt område. Generelt arbeider man mellom 20 og 200°C, fortrinnsvis mellom 80 og 180°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, eller også ved forhøyet trykk. Generelt arbeider man ved trykk mellom 1 og 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man til 1 mol av karboksylsyren (II) 1 til 15, fortrinnsvis 1 til 6 mol av forbindelsen (III).
Frie hydroksygrupper kan under omsetningen være beskyttet med en egnet hydroksybeskyttelsesgruppe, f.eks. med tetrahydropy-ranylresten, og etter avslutning av reaksjonen igjen settes fri (se J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" (1973), side 104).
Frie aminofunksjoner kan under omsetningen være beskyttet med en egnet aminobeskyttelsesgruppe, f.eks. med etoksykarbonyl-eller tert.-butoksykarbonylresten og etter avslutning av reaksjonen igjen settes fri ved behandling med en egnet syre som saltsyre eller trifluoreddiksyre (se Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind E4 , side 144 (1983); J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry"
(1973), side 43).
Fremstillingen av syreaddisjonssalter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen foregår på vanlig måte f.eks. ved oppløsning av betainet i overskytende vandig syre og utfelling av saltet med et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel som metanol, etanol, aceton, acetonitril. Man kan også oppvarme ekvivalente mengder betain og syre i vann eller en alkohol som glykolmonometyleter og deretter inndampe til tørrhet eller fra det frasugede utfelte saltet. Som farmasøytisk anvendbare salter forstås eksempelvis saltene av saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, ravsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, galakturonsyre, glukonsyre, embonsyre, glutaminsyre eller asparaginsyre.
Alkali- eller jordalkalisaltene av karboksylsyrene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppnås eksempelvis ved oppløsning av betainet i underskudd alkali- eller jordalkalilut, filtrering av uoppløst betain og inndampning av filtratet til tørrhet. Farmasøytisk egnede er natrium-, kalium- eller kalsiumsalter. Ved omsetning av et alkali- eller jordalkalisalt med et egnet sølvsalt som sølvnitrat oppnås de tilsvarende sølvsaltene.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser ved lav toksisitet et bredt antibakterielt spektrum mot gram-positive og gram-negative kim, spesielt mot enterobakteriaser; fremfor alt mot slike som er resistente mot forskjellige antibiotika, som f.eks. penicilliner, cefalosporiner, aminoglykosider, sulfonamider, tetracykliner.
Disse verdifulle egenskapene muliggjør deres anvendelse som kjemoterapeutiske virksomme stoffer innen medisinen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er virksomme mot et meget bredt spektrum av mikroorganismer. Ved deres hjelp kan gram-negative og gram-positive bakterier og bakterielignende mikroorganismer bekjempes samt de sykdommene som fremkalles av disse sykdomsfremkallerene forebygges, forbedres og/eller helbredes.
Spesielt virksomme er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen mot bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er følgelig spesielt godt egnede for profylakse og kjemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner innenfor human- og veterinærmedisin, som er fremkalt av disse sykdomsfremkallerene.
Eksempelvis kan lokale og/eller systemiske sykdommer behandles og/eller forhindres, som er forårsaket av følgende sykdomsfremkallere eller av blandinger av følgende syk-domsf remkallere : Gram-positive kokker, f.eks. stafylokokker (Staph. aureus, Staph. epidermidis), og streptokokker (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negative kokker (Neisseria gonorrhoeae) samt gram-negative staver som enterobakteriaser, f.eks. Escheriachia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella og Shigella; videre klebsieller (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), enterobakter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, samt slekten Acinetobacter. Videre omfatter det antibakterielle spekteret slekten Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) samt strengt anaerobe bakterier som f.eks. Bacteroides fragilis, represen-tanter for stammen Peptococcus, Peptostreptococcus samt slekten Clostridium; videre Mykoplasmer (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) samt Mykobakterier, f.eks. Mycobac-terium tuberculosis.
Listen ovenfor av sykdomsfremkallere er ment som eksempler og må ikke oppfattes som begrensende. Som sykdommer som kan forårsakes ved de nevnte sykdomsfremkallerene eller blan-dingsinfeksjoner og som kan forhindres, forbedres eller helbredes ved hjelp av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen skal eksempelvis nevnes: Infeksjonssykdommer hos mennesker som f.eks. otitis, pharyngitis, pneumonie, peritonitis, pyelonephritis, cystitis, endocarditis, systemiske infeksjoner, bronkitt (akutt, kronisk), septiske infeksjoner, sykdommer i de øvre luftveiene, diffuse Panbronkeolitter, pulmonaert emfysem, dysenteri, enterit, leverabsesser, uretritt, prostatitt, epididymit, gastrointestinale infeksjoner, knoke- og leddinfeksjoner, systisk fibrose, hudinfeksjoner, postopera-tive sårinfeksjoner, absesser, flegmoner, sårinfeksjoner, infiserte forbrenninger, brannsår, infeksjoner i munnområdet, infeksjoner etter tannoperasjoner, osteomylit, septisk artrit, kolesystit, peritonitis med appendicitis, intra-adominale absesser, pankreatitis, sinusitis, mastoiditis, mastitis, tonsillitis, tyfus, meningit og infeksjoner i nervesystemet, salpingnit, endometrit, genitalinfeksjoner, pelveoperitonitis og øyeninfeksjoner.
I tillegg til mennesker kan det også behandles bakterielle infeksjoner hos andre spesies. Eksempelvis kan nevnes: Svin: Coli-diarre, enterotoksemi, sepsis, dysenteri, salmonellose, mastitis-metritis-agalaktie-syndron, mastitis; drøvtyggere (okse, sau, geit): diarre, sepsis, bronkoneumoni, salmonellose, pasteurellose, mykoplasmose, genitalinfeksjoner ;
Hest: bronkopneumonier, folelammelse, puerperale og postperpurale infeksjoner, salmonellose;
Hund og katt: bronkopneumoni, diarre, dermatit, otitis, urinveisinfeksjoner, prostatit;
Fjærfe (høne, kalkun, vaktel, due, prydfugler o.a.): mycoplasmoser, E. coli-infeksjoner, kroniske luftveissykdom-mer, salmonellose, pasteurellose, psittakose.
Videre kan bakterielle infeksjoner ved oppdretts- og hold av nytte- og akvariefisk behandles, hvorved det antibakterielle spekteret i tillegg til de ovenfor nevnte sykdomsfremkallere også kan utvides med fremkallere som f.eks. Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Corynebak-terien, Borrelia, Treponema, Nocardia, Rickettsien, Yesinia.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan følgelig anvendes i farmasøytiske preparater som ved siden av ikke-toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærerstoffer inneholder en eller flere av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, eller som består av et eller flere av de virksomme stoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Under ikke-toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærerstoffer forstås faste, halvfaste eller flytende fortynningsmidler, fyllstoffer og formuleringshjelpemidler av en hver type.
Som fordelaktige farmasøytiske preparater skal nevnes tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorer, oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, pastaer, salver, geler, kremer, lotions, pudder og spray.
Tabletter, drageer, kapsler, piller og granulater kan ved siden av det eller de virksomme stoffene inneholde de vanlige bærerstoffene som (a) fyll- og drøyemidler, f.eks. stivelse, melkesukker, rørsukker, glukose, mannit og kiselsyre, (b) bindemidler, f.eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatiner, polyvinylpyrrolidon, (c) midler som holder på fuktigheten, f.eks. glyserin, (d) sprengmidler, f.eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og natriumkarbonat, (e) oppløsningsfor-sinkere, f.eks. paraffin og (f) resorpsjonsakseleratorer, f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fuktemidler, f.eks. cetylalkohol, glyserinmonostearat, (h) adsorpsjonsmid-ler, f.eks. kaolin og bentonitt og (i) glidemidler, f.eks. talkum, kalsium- og magnesiumstearat og faste polyetylengly-koler eller blandinger av de under (a) til (i) oppførte stoffene.
Tablettene, drageene, kapslene, pillene og granulatene kan være utstyrt med de vanlige, eventuelt opakiseringsmiddel-holdige overtrekkene eller omhyllingene og også være slik sammensatt at de avgir det eller de virksomme stoffene bare, eller fortrinnsvis, i en bestemt del av intestinalkanalen eventuelt med forsinkelse, hvorved det som innstøpningsmasser f.eks. kan anvendes polymerstoffer og vokser.
Det eller de virksomme stoffene kan eventuelt også foreligge i mikroinnkapslet form med et eller flere av de ovenfor angitte bærerstoffene.
De terapeutisk virksomme forbindelsene skal fortrinnsvis være tilstede i de ovenfor angitte farmasøytiske preparatene i en konsentrasjon på 0,1 til 99,5, fortrinnsvis fra 0,5 til 95 vekt-# av den samlede blandingen.
De ovenfor angitte farmasøytiske preparatene kan ved siden av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen også inneholde ytterligere farmasøytisk virksomme stoffer.
Fremstillingen av de ovenfor angitte farmasøytiske preparatene foregår på vanlig måte ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffene med bærer-stof f ene .
Generelt har det både innenfor human- og også innenfor veterinærmedisinen vist seg fordelaktig å administrere det eller de virksomme stoffene i samlede mengder på 0,5 til 500, fortrinnsvis 5 til 100 mg/kg kroppsvekt, i løpet av 24 timer, eventuelt i form av flere enkeltadministreringer, for å oppnå de ønskede resultatene. Enkeltadministreringene inneholder det eller de virksomme stoffene i mengder på fortrinnsvis 1 til 80, spesielt 3 til 30 mg/kg kroppsvekt. Det kan imidlertid være påkrevet å avvike fra de angitte doseringene, avhengig av type og kroppsvekt for behandlings-objektet, typen og alvoret av sykdomstilstanden, typen preparat og tilførsel av legemidlet samt det tidsrommet hhv. intervallet hvorunder administreringen foregår.
Følgelig kan det i noen tilfelle være tilstrekkelig å anvende mindre enn de ovenfor angitte mengdene virksomt stoff, mens i andre tilfeller de ovenfor angitte mengdene virksomt stoff må overskrides. Fastleggelsen av den i et hvert tilfelle påkrevede optimale doseringen og tilførselsmåten for det virksomme stoffet kan lett utføres av en hver fagmann på bakgrunn av hans fagkunnskap.
De nye forbindelsene kan tilføres i vanlige konsentrasjoner og preparater sammen med foret hhv. med forpreparatene eller med drikkevannet. Derved kan en infeksjon med gram-negative eller gram-positive bakterier forhindres, forbedres og/eller helbredes og det kan derved oppnås en fremmelse av veksten og en forbedring av utnyttelsen av foret.
Den minimale hemmekonsentrasjonen (MHK) ble bestemt ved rekkefortynningsfremgangsmåten på iso-sensitest Agar (oksoid). For hvert undersøkt stoff ble det fremstilt en rekke agarplater som inneholdt den dobbelte fortynningen, dvs. avtagende konsentrasjoner av det virksomme stoffet. Agarplatene ble podet med en Multipoint-inokulator (Denley). For poding ble det anvendt kulturer av fremkallere som hadde stått over natten som på forhånd var fortynnet på en slik måte at hvert podepunkt inneholdt ca. IO<4> kolonidannende partikler. De podede agarplatene ble dyrket ved 37°C, og kimveksten ble avlest etter ca. 20 timer. MEK-verdien
(pg/ml) gir den laveste konsentrasjonen av virksomt stoff, hvorved ingen kimvekst kan observeres med det blotte øye.
Eksempel A
7-klor-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
8,0 g l-cyklopropyl-5,6,7-8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og 7,9 ml tionylklorid ble kokt inntil ingen gass oppsto lenger. Deretter ble det inndampet i vakuum. Resten ble tilsatt 50 ml etanol og kokt i 2 timer. Det ble avkjølt ved romtemperatur og det utfelte faste stoffet ble isolert.
Utbytte: 8,6 g 7-klor-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester Smeltepunkt: 166-168°C.
I 50 ml absolutt dioksan anbringes 1,6 ml (0,015 mol) cyanoeddiksyreetylester og det tilsettes deretter ved 20°C 0,58 g natriumhydrid (80$). Etter 30 minutter tilsettes 3,45 g (0,01 mol) stoff fra a). Deretter kokes i 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til 20°C fortynnes med vann og det surgjøres med saltsyre. Det faste stoffet isoleres, tørkes og omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte: 2,3 g 7-klor-5-(cyano-etoksykarbonylmetyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester
Smeltepunkt: 156-57°C.
2,3 g stoff fra b) oppvarmes sammen med 6 ml eddiksyre, 5 ml vann og 0,5 ml svovelsyre i 4 timer til 140°C. Det avkjøles til 20°C og fortynnes med vann. Det faste stoffet isoleres, vaskes med vann og tørkes.
Utbytte: 1,6 g 5-karboksymetyl-7-klor-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1 , 4 -dihydro -4 -okso-3-kinol inkarboksyl-syre
Smeltepunkt: 236-8°C (D).
Analyse:
1,0 g (2,8 mmol) stoff fra c) og 0,9 g (8,4 mmol ) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan oppvarmes i 3 timer i 20 ml dimetylsulfoksyd til 140°C. Deretter fjernes oppløsningsmid-let i høyvakuum og resten kromatograferes på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol 99/1).
Utbytte: 0,2 g 7-klor-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre Smeltepunkt: 195-7°C.
Eksempel 1
0,56 g (2 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre oppvarmes med 0,384 g (3 mmol) 2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan og 0,672 g (6 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan i 3,5 ml dimetylsulfoksyd i 2 timer til 140°C. Etter avkjøling fjernes DMS0 i høyvakuum. Resten opptas med acetonitril. Det faste stoffet fraskilles, vaskes med acetonitril og tørkes ved 60-80°C.
Utbytte: 0,7 g l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3, 0]non-8-yl )-6-fluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-klnolinkarboksylsyre
Smeltepunkt: 174-6°C under dekomponering.
Eksempel 2
0,28 g (1 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre oppvarmes i 3,5 ml dimetylsulfoksyd med 0,19 g (1,5 mmol) 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan og 0,34 g (3 mmol) 1,4-diazabicyklo-[2,2,2]oktan i 2 timer til 140°C. Dimetylsulfoksydet avdestilleres i høyvakuum. Resten utrøres med acetonitril og faststoffet isoleres.
Utbytte: 0,27 g l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-5-metyl-7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3 ,0]non-8-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
Smeltepunkt: 273-5°C.
Eksempel 3
0,14 g (0,5 mmol) 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-klnolinkarboksylsyre oppvarmes i 3,5 ml dimetylsulfoksyd med 0,084 g (0,75 mmol) 2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan og 0,17 g (1,5 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan i 2 timer til 140°C. Deretter avdestilleres dimetylsulfoksyd i høyvakuum. Resten tilsettes acetonitril hvorved det dannes et faststoff.
Utbytte: 0,15 g l-cyklopropyl-7-(2,7-diazabicyklo-[3,3,0] okt-7-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
Smeltepunkt: 232-4°C under dekomponering.
Eksempel 4
0,28 g (1 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre oppvarmes i 3,5 ml dimetylsulfoksyd med 0,17 g (1,5 mmol) 1,4-diazabicyklo-[3,2,l]oktan og 0,34 g (3 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan i 2 timer til 140°C. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet i høyvakuum utrøres resten med acetonitril og faststoffet isoleres.
Utbytte: 0,24 g l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo-[3,2,1] okt-4-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
Smeltepunkt: 274-76°C under dekomponering.
Eksempel B
6 ,7-difluor-l-(2,4-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolon-karboksylsyre 21 g 3-etoksy-2-(2,4,5-trifluor-6-metyl-benzoyl)-akryl-syreetylester anbringes i 55 ml etanol. Under avkjøling tilsettes dråpevis 9,4 g 2,4-difluoranilin. Deretter omrøres 1 time ved 25°C. Det tilsettes deretter 55 ml vann og det utfelte faste stoffet isoleres.
Utbytte: 25 g 3-(2,4-difluorfenylamino)-2-(2,4,5-trifluor-6-metyl-benzoyl)-akrylsyreetylester Smeltepunkt: 109-10°C.
12,5 g stoff fra a) og 5,1 g kaliumkarbonat oppvarmes i 60 ml dimetylformamid i 4 timer til 140"C. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes med vann. Det utfelte faste stoffet isoleres og tørkes.
Utbytte: 11,3 g 6,7-difluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester
Smeltepunkt: 157-9"C.
11,2 g stoff fra b), 70 ml eddiksyre, 70 ml vann og 3,5 ml svovelsyre oppvarmes i 4 timer til 140°C. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes med vann. Det faste stoffet isoleres og tørkes. Det oppnås 10,3 g av forbindelsen i overskriften.
Smeltepunkt: 277-8°C.
Eksempel 5
0,6 g stoff fra eksempel B, 0,57 g 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan og 0,25 g 2,8-diazabicyklo[4,3, Ojnonan i 6 ml DMSO omrøres ved romtemperatur inntil det i tynnsjiktkromatogram-met ikke lenger kan påvises utgangsmaterlale. Deretter inndampes i vakuum. Resten blandes med vann og det faste stoffet isoleres.
Utbytte: 0,6 g 7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl )-l-( 2 , 4-dif luorfenyl )-6-f luor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
Smeltepunkt: 147-8°C.
Claims (5)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater med formelen (I)
hvori R<*> står for cyklopropyl eller 2 ,4-difluorfenyl, A betyr hydrogen eller fluor, og
R<4> står for
eller
samt farmasøytisk anvendbare salter derav, karakterisert ved at at man omsetter forbindelser med formelen (II)
hvori
R<1> og A har betydningen angitt ovenfor, og
X<4> står for halogen, spesielt fluor eller klor, med forbindelser med formel (III)
hvori
R<4> har den ovenfor angitte betydningen,
eventuelt i nærvær av syreoppfangende midler og eventuelt avspalter beskyttelsesgrupper som inneholder R<4>, og eventuelt omdanner oppnådde forbindelser til farmasøytisk akseptable salter ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-cyklopropyl-6-fluor-l , 4-dihydro-5-metyl-7-(2-oksa-5 ,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-cyklopropyl-7-(2,7-diazabicyklo[3,3,0]okt-7-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
5.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-cyklopropyl-7-(l,4-diazabicyklo[3,2,l]okt-4-yl )-6-fluor-1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-3-kino1inkarboksylsyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3910663A DE3910663A1 (de) | 1989-04-03 | 1989-04-03 | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO901274D0 NO901274D0 (no) | 1990-03-20 |
NO901274L NO901274L (no) | 1990-10-04 |
NO173547B true NO173547B (no) | 1993-09-20 |
NO173547C NO173547C (no) | 1993-12-29 |
Family
ID=6377683
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO901274A NO173547C (no) | 1989-04-03 | 1990-03-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0391132A1 (no) |
JP (1) | JP3046035B2 (no) |
KR (1) | KR0156245B1 (no) |
CN (1) | CN1035945C (no) |
AU (1) | AU638005B2 (no) |
CA (1) | CA2013449C (no) |
DD (1) | DD298400A5 (no) |
DE (1) | DE3910663A1 (no) |
FI (1) | FI901615A0 (no) |
HU (2) | HUT58056A (no) |
IL (1) | IL93954A0 (no) |
NO (1) | NO173547C (no) |
NZ (1) | NZ233142A (no) |
PH (1) | PH27364A (no) |
PT (1) | PT93639A (no) |
ZA (1) | ZA902510B (no) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
DD285601A5 (de) * | 1988-07-15 | 1990-12-19 | Bayer Ag,De | Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten |
ES2079391T3 (es) * | 1989-04-17 | 1996-01-16 | Bayer Ag | Procedimiento para la obtencion de 2,7-diazabiciclo(3.3.0)octanos. |
US5241076A (en) * | 1989-04-17 | 1993-08-31 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-diazatricyclo [6.3.0.0]undecanes |
US5177210A (en) * | 1989-04-17 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Preparation of 2,7-diazabicyclo(3.3.0)octanes |
WO1992021659A1 (en) * | 1991-05-28 | 1992-12-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivative |
DE4120646A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Bayer Ag | 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
TW209865B (no) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
KR960003611B1 (ko) * | 1992-07-23 | 1996-03-20 | 재단법인 한국화학연구소 | 신규한 디아자비시클로 알켄 유도체 및 그의 제조방법 |
DE4234078A1 (de) * | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
DE4234330A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
NO301165B1 (no) * | 1992-12-25 | 1997-09-22 | Daiichi Seiyaku Co | Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse |
AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
DE4329600A1 (de) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Bayer Ag | Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate |
DE4339134A1 (de) * | 1993-11-16 | 1995-05-18 | Bayer Ag | 1-(2-Fluorcyclopropyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
DE4408212A1 (de) * | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Bayer Ag | 5-Vinyl- und 5-Ethinyl-chinolon- und -naphthyridon-carbonsäuren |
DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
ES2184060T3 (es) * | 1996-02-23 | 2003-04-01 | Bayer Ag | Acidos 8-cian-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo(4,3,0)-noman -8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilicos, en caso dado substituidos, y sus derivados. |
DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
DE19854357A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
DE19854356A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
JP2006504690A (ja) | 2002-09-10 | 2006-02-09 | ファイザー・プロダクツ・インク | Cns及びその他の障害の治療に有用なジアザ二環式化合物 |
CN100410249C (zh) | 2003-09-10 | 2008-08-13 | 杏林制药株式会社 | 7-(4-取代-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物 |
US8222407B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
CN101718743B (zh) * | 2009-11-30 | 2013-03-20 | 宁波大学 | 一种混合导体致密扩散障型氧传感器的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3522405A1 (de) * | 1985-06-22 | 1987-01-02 | Bayer Ag | 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
DE3543513A1 (de) * | 1985-12-10 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
DE3601567A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
DE3702393A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-11 | Bayer Ag | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
US5563138A (en) * | 1987-04-16 | 1996-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
-
1989
- 1989-04-03 DE DE3910663A patent/DE3910663A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-03-20 NO NO901274A patent/NO173547C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 EP EP90105293A patent/EP0391132A1/de not_active Withdrawn
- 1990-03-28 JP JP2077135A patent/JP3046035B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-28 AU AU52317/90A patent/AU638005B2/en not_active Ceased
- 1990-03-30 CA CA002013449A patent/CA2013449C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 NZ NZ233142A patent/NZ233142A/en unknown
- 1990-03-30 FI FI901615A patent/FI901615A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-03-30 IL IL93954A patent/IL93954A0/xx unknown
- 1990-04-02 ZA ZA902510A patent/ZA902510B/xx unknown
- 1990-04-02 DD DD90339323A patent/DD298400A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-02 CN CN90101902A patent/CN1035945C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-02 PT PT93639A patent/PT93639A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-04-03 PH PH40321A patent/PH27364A/en unknown
- 1990-04-03 HU HU912263A patent/HUT58056A/hu unknown
- 1990-04-03 KR KR1019900004548A patent/KR0156245B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-04-03 HU HU902055A patent/HU204811B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH02289583A (ja) | 1990-11-29 |
CA2013449C (en) | 2001-01-02 |
CA2013449A1 (en) | 1990-10-03 |
DE3910663A1 (de) | 1990-10-04 |
HU912263D0 (en) | 1991-12-30 |
NZ233142A (en) | 1992-09-25 |
CN1035945C (zh) | 1997-09-24 |
KR900016186A (ko) | 1990-11-12 |
EP0391132A1 (de) | 1990-10-10 |
NO901274L (no) | 1990-10-04 |
ZA902510B (en) | 1991-01-30 |
NO173547C (no) | 1993-12-29 |
AU638005B2 (en) | 1993-06-17 |
IL93954A0 (en) | 1990-12-23 |
HU204811B (en) | 1992-02-28 |
FI901615A0 (fi) | 1990-03-30 |
CN1046162A (zh) | 1990-10-17 |
DD298400A5 (de) | 1992-02-20 |
HU902055D0 (en) | 1990-08-28 |
KR0156245B1 (ko) | 1998-11-16 |
NO901274D0 (no) | 1990-03-20 |
HUT56563A (en) | 1991-09-30 |
JP3046035B2 (ja) | 2000-05-29 |
PT93639A (pt) | 1990-11-20 |
HUT58056A (en) | 1992-01-28 |
AU5231790A (en) | 1990-10-04 |
PH27364A (en) | 1993-06-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO173547B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater | |
CA1314544C (en) | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline- carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds | |
AU650316B2 (en) | Intermediates for preparing 7-(1-pyrrolidinyl) -3-quinolone- and -naphthyridone- carboxylic acid derivatives | |
AU647627B2 (en) | 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
US4958045A (en) | Intermediates for preparing 1,8-bridged 4-quinolone-3-carboxylic acids | |
HU201050B (en) | Process for production of derivatives of 5-substituated quinolone carbonic acid and medical compositions containing them as active substance | |
JPS62169789A (ja) | 7−(アザビシクロアルキル)−キノロンカルボン酸及び−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
US5173484A (en) | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them | |
JP2788043B2 (ja) | キノロン−又はナフチリドンカルボン酸類 | |
US4820716A (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives | |
JPH02290870A (ja) | 対掌体的に純粋な7‐(3‐アミノ‐1‐ピロリジニル)‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸 | |
AU720322B2 (en) | 7-(3-Vinyl-1,4-piperazin-1-yl)-substituted quinolonecarboxylic acids | |
US5153204A (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives | |
AU668286B2 (en) | Diazabicyclo(4.3.0)nonane and (3.3.0)octane heterocycles | |
JPH0348682A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
NZ239485A (en) | Diazabicyclo(3.3.0)octane and (4.3.0)nonane compounds and trans-3-(ethyl or methyl) amino-4-methylthio-pyrrolidine | |
HU209300B (en) | Method for producing quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN SEPTEMBER 2002 |