JP2788043B2 - キノロン−又はナフチリドンカルボン酸類 - Google Patents

キノロン−又はナフチリドンカルボン酸類

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−位が４級炭素原子を有する環式アミン
基で置換されたキノロン−及びナフチリドンカルボン酸
誘導体、その製造法、及びそれを含有する抗バクテリヤ
剤及び飼料添加剤に関する。
今回式（Ｉ） ［式中、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、シクロプロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル、
２−フルオルエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、フエニル、４−フ
ルオロフエニル、又は2,4−ジフルオルフエニルを示
し、 R2は水素、炭素数１〜４のアルキル又は（５−メチル
−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イル）−メチル
を示し、 R3は水素又はアミノを示し、 R4は式 の基を示し、但し ｌは０、１又は２を示し、 ｍは１又は２を示し、但しｌ＋ｍは合計して１、２又
は３を表わすことができ、 ｎは１又は２を示し、 Ｙは OR、SR、ハロゲン又は水素を示し、 X1は OR、SR、ハロゲン、CN、CONH2、COOH又はC1〜C4アルキ
ルを示し、 X2及びX3は同一でも異なってもよく且つ水素、硫黄、
NH又はＮ−CH3を示し、 Ｒは水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アシルを示し、 Ｒ′は水素、C1〜C3アルキル、アリル又はプロパギル
を示し、そして Ｒ″は水素、C1〜C3アルキル又はC3〜C6シクロアルキ
ルを示し、なお Ｒ′＋Ｒ″は一緒になつて基−CH2CH2−Ｏ−CH2CH2−
又は−（CH2）ｋ−を示すことができ、ここに ｋは３、４又は５を示してよく、 Ｒは水素又はC1〜C3アルキルを示し、ここに ３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニルはR4から
除外され、そして ＡはＮ又はＣ−R5を示し、但し R5は水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、メチル、シ
アノ又はニトロ或いは他にR1と一緒になつて構造式 の橋架けを形成することができる］ のキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体並びに
その製薬学的に利用しうる水化物及び酸付加塩、そして
更にその基本的カルボン酸のアルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩は、特にグラム
陽性範囲において高い抗バクテリヤ作用を有することが
発見された。
それ故にそれらは人間及び獣類の医薬に対する活性化
化合物として適当である。ここにバクテリヤ感染の治療
又は予防に対する魚類の処置は獣医薬として考慮される
ものとする。
式（Ｉ）の好適な化合物は、 R1がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオルエチル、アミ
ノ、メチルアミノ、フエニル、４−フルオルフエニル又
は2,4−ジフルオルフエニルを示し、 R2が水素、炭素数１〜３のアルキル又は（５−メチル
−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イル）−メチル
を示し、 R3が水素又はアミノを示し、 R4が式 の基を示し、但し ｌが０、１又は２を示し、 ｍが１又は２を示し、なお ｌ＋ｍが合計して１、２又は３であることができ、 ｎは１又は２を示し、 Ｙが OR、又は水素を示し、 X1が OR、弗素、塩素又はC1〜C2アルキルを示し、 X2及びX3は同一でも異なっていてもよく且つ酸素、硫
黄又はＮ−CH3であることができ、 Ｒが水素、C1〜C2アルキル又はアセチルを示し、 Ｒ′が水素又はC1〜C2アルキルを示し、そして Ｒ″が水素又はC1〜C2アルキルを示し、なお Ｒ′＋Ｒ″が一緒になつて−CH2CH2−Ｏ−CH2CH2−又
は−（CH2）ｋ−を示し、 ここにｋが３、４又は５を示すことができ、 Ｒが水素又はC1〜C2アルキルを示し、そして ＡがＮ又はＣ−R5を示し、但し R5が水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、又はメチル
を示し、或いは他にR1と一緒になつて構造式 の橋架けを形成することができる、 もの並びにその製薬学的に利用しうる水化物及び酸付加
塩、そして更にそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、銀塩及びグアニジウム塩である。
式（Ｉ）の特に好適な化合物は、 R1がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオルエチル、アミ
ノ、メチルアミノ、フエニル、４−フルオルフエニル又
は2,4−ジフルオルフエニルを示し、 R2が水素或いは炭素数１又は２のアルキルを示し、 R3が水素を示し、 R4が式 の基を示し、但し ｌが０、１又は２を示し、 ｍが１又は２を示し、なおｌ＋ｍが合計して１、２又
は３であることができ、 ｎが１又は２を示し、 Ｙが OR、又は水素を示し、 X1が OR、塩素又はメチルを示し、 Ｒが水素又はメチルを示し、 Ｒ′が水素又はメチルを示し、 Ｒ″が水素又はメチルを示し、 Ｒが水素又はメチルを示し、そして ＡがＮ又はＣ−R5を示し、但し R5が水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、或いは他に
R1と一緒になつて構造式 の橋架けを形成することができる、 もの並びにその製薬学的に利用しうる水化物及び酸付加
塩、そして更にそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、銀塩及びグアニジニウム塩である。
更に式（Ｉ）の化合物は、式（II） ［式中、Ｚは弗素又は塩素を示し、そしてR1、R2、R3及
びＡは上述の意味を有する］ の化合物を、適当ならば酸随伴剤の存在下に式（III） R4−Ｈ （III） ［式中、R4は上述の意味を有する］ の化合物と反応させる場合に得られることが発見され
た。
式（I a） ［式中、R1、R2、R3、Ｒ、Ａ、X2、X3、ｍ及びｌは上
述と同義である］ の化合物は、式（IV） ［式中、R1、R2、R3、Ｒ、Ａ、ｍ及びｌは上述と同義
である］ の化合物を式（Ｖ） Ｈ−X2−CH2−X3−Ｈ （Ｖ） ［式中、X2及びX3は上述と同義である］ の化合物と反応させることによつても製造することがで
きる。
例えば８−クロル−１−シクロプロピル−6,7−ジフ
ルオル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−
カルボン酸及び３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキ
シ−ピロリジンを出発物質として用いる場合、反応の過
程は次の式 で表わすことができる。
出発物質として用いる式（II）の化合物は公知であり
或いは公知の方法で製造することができる。言及しうる
例は以下の通りである： ７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオル−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（独
国特許願第3,142,854号）、 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオル−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸（ヨーロツパ
特許願第113,091号）、 ８−クロル−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオル−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（独国特許願第3,420,743号）、 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオル−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（独国特許
願第3,318,145号）、 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオル−1,4−ジヒドロ
−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 6,7−ジフルオル−１−エチル−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−クロル−６−フルオル−１−エチル−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−クロル−６−フルオル−1,4−ジヒドロ−１−（２
−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、 １−シクロプロピル−７−クロル−６−フルオル−1,4
−ジヒドロ−８−ニトロ−４−オキソ−キノリンカルボ
ン酸、 6,7−ジフルオル−１−（２−フルオルエチル）−1,4ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 6,7−ジフルオル−1,4−ジヒドロ−１−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、 6,7−ジフルオル−1,4−ジヒドロ−１−メチルアミノ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 6,7−ジフルオル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−１−フ
エニル−３−キノリンカルボン酸、 6,7−ジフルオル−１−（４−フルオルフエニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 6,7−ジフルオル−１−（3,4−ジフルオルフエニル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 ７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオル−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリデン−３−カ
ルボン酸、 エチル１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオル−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト（独国特許第3,318,145号）、 9,10−ジフルオル−2,3−ジヒドロ−３−メチル−７−
オキソ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾキサシ
ン−６−カルボン酸（ヨーロツパ特許願第47,005号）、 8,9−ジフルオル−6,7−ジヒドロ−５−メチル−１−オ
キソ−1H,5H−ベンゾ［i,j］キノリシン−２−カルボン
酸、 ７−クロル−６−フルオル−１−フエニル−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸（ヨーロツパ特許願第153,580号）、 ７−クロル−６−フルオル−１−（４−フルオルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリデン
−３−カルボン酸（ヨーロツパ特許願第153,580号）、 6,7,8−トリフルオル−1,4−ジヒドロ−１−メチルアミ
ノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（独国特許願
第3,409,922号）、 １−アミノ−6,7,8−トリフルオル−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸（独国特許願第3,40
9,922号）、 6,7,8−トリフルオル−1,4−ジヒドロ−１−ジメチルア
ミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（独国特許
願第3,409,922号）、 ７−クロル−６−フルオル−1,4−ジヒドロ−８−ニト
ロ−４−オキソ−１−フエニル−３−キノリンカルボン
酸、 ７−クロル−６−フルオル−１−（４−フルオルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−８−ニトロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、 6,7−ジフルオル−１−（４−フルオルフエニル）−1,4
−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、 ６−クロル−７−フルオル−１−（４−フルオルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（ヨーロツパ特許願第131,839号、 ６−クロル−７−フルオル−１−（2,4−ジフルオルフ
エニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（ヨーロツパ特許願第131,839号）、 6,7,8−トリフルオル−１−（４−フルオルフエニル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（ヨーロツパ特許願第154,780号）、 6,7,8−トリフルオル−１−（2,4−ジフルオルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（ヨーロツパ特許願第154,780号）、 6,7,8−トリフルオル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−１
−フエニル−３−キノリンカルボン酸（ヨーロツパ特許
願第154,780号）、 ７−クロル−１−エチル−６−フルオル−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸、 6,7−ジフルオル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−１−ビ
ニル−３−キノリンカルボン酸、 出発化合物として用いる式（III）の化合物はいくつ
かの化合物に新規であり、従つて本発明の一部を構成す
る。
その製造は種々の方法で行なうことができる； 1.開環によるヒドロキシアミン（３）の製造は窒素の保
護されたスピロオキシラン（１）［ジエイ・メド・ケム
（J.Med.Chem.30,222（1987）；米国特許第4,508,724
号；ヨーロツパ特許願第189,370号］のアミン（２）と
の反応によつて行なわれる。保護基の除去は式（III
a）の出発化合物を与える： 2.コハク酸エステル（４）［テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）46、4561（1973）］のベンジ
ルアミンとの環化は１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５
−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アルキル（５）
を与える。これをアミン（２）と反応させた後アミド
（６）を得る。続くLiAlH4での還元及びベンジル基の水
素化分解による除去は式（III b）の出発化合物を生成
する： 3.（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−
ピロリジン−３−イル）−酢酸（７）［ガズ・キム・イ
タル（Gazz.Chim.Ital.）24,226（1984）］の反応によ
るアミドの製造、続くLiAlH4での還元、及びベンジル基
の除去は式（III c）の出発化合物を与える： 4. ３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジンは、４−
ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オン［Zh.オ
ルグ・キム（Org.Khim.）14,7,1420（1978）］のLiAlH4
での還元により或いは１−ベンジル−３−ヒドロキシ−
３−メチル−ピロリジン（ヨーロツパ特許願第132,845
号）の脱ベンジルにより製造することができる。
5.窒素に保護基を有する環式オキソアミン（９）から出
発して、式（III d）、（III e）及び（III f）の出発
化合物を合成することができる］アクタ・ケム・スカン
ド（Acta.Chem.Scand.B34,319（1980）］： 6.ヒドロキシルアミン（III a）〜（III f）のヒドロキ
シル基はアルキル化又はハロゲン化することができる。
7.ケタール、チオケタール又はアミナールは環式オキン
アミン（９）［ヘルブ・キム・アクタ（Helv.Chim.Act
a）50,1289（1967）］から製造することができる。
窒素が保護されたスピロ−オキシラン（１）のトリメ
チルシリルシアニドとの反応［ジエイ・アメル・ケム・
ソク（J.Amer.Chem.Soc.）104,5849（1982）］によつて
イソニトリル（14）を製造し、これを加水分解と保護基
の除去によつて反応させて式（III g）の出発化合物を
製造することができる： 言及しうる式（III）の出発化合物の例は次の化合物
である。ここにキラルな化合物はラセミ体として並びに
純粋な対掌体物質として使用することができる： ３−アミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン、 ３−アセチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジ
ン、 ３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−ヒド
ロキシピロリジン、 ３−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチルピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン、 ３−ヒドロキシ−３−プロピルアミノメチルピロリジ
ン、 ３−エチルアミノメチル−３−メトキシピロリジン、 ３−アミノメチル−３−フルオルピロリジン、 ３−アミノメチル−３−クロルピロリジン、 ３−フルオル−３−メチルアミノメチルピロリジン、 ３−クロル−３−メチルアミノメチルピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−フルオルピロリジン、 ３−クロル−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン、 ３−ヒドロキシ−３メトキシメチルピロリジン、 ３−メトキシ−３−メチルアミノメチルピロリジン、 ３−ジメチルアミノメチル−３−フルオルピロリジン、 ３−クロル−３−ジメチルアミノメチルピロリジン、 ３−フルオルメチル−３−アミノピロリジン、 ３−エトキシ−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−クロル−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−フルオルピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−メチルピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−メルカプトピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−メチルチオピロリジン、 ３−アセトキシ−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジ
ン、 ３−ヒドロキシ−３−ピロリジノメチルピロリジン、 ３−ヒドロキシ−３−モルフオリノメチルピロリジン、 ３−アミノ−３−メチルアミノメチルピロリジン、 ３−アセチルアミノ−３−エチルアミノメチルピロリジ
ン、 ３−エチルアミノメチル−３−メチルアミノピロリジ
ン、 ３−ジメチルアミノ−３−エチルアミノメチルピロリジ
ン、 ３−アミノ−３−ヒドロキシメチルピロリジン、 ３−アセチルアミノ−３−ヒドロキシメチルピロリジ
ン、 ３−アミノ−３−メトキシメチルピロリジン、 ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシメ
チルピロリジン、 ３−アミノ−３−メチルチオメチルピロリジン、 ３−アミノ−３−メルカプトメチルピロリジン、 ３−シクロプロピルアミノメチル−３−ヒドロキシピロ
リジン、 ３−イソプロピルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリ
ジン、 1,4−ジオキサ−７−アザスピロ［4.4］ノナン、 １−オキサ−4,7−ジアザスピロ［4.4］ノナン、 ４−メチル−１−オキサ−4,7−ジアザスピロ［4.4］ノ
ナン、 １−チア−4,7−ジアザスピロ［4.4］ノナン、 1,4,7−トリアザスピロ［4.4］ノナン、及び 1,4−ジメチル−1,4,7−トリアザスピロ［4.4］ノナ
ン。
（II）の（III）との反応は好ましくは希釈剤例えば
ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチル燐酸トリアミド、スルホラン、水、アルコ
ール例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロピノー
ル、イソプロパノール、グリコールモノメチルエーテ
ル、アセトニトリル又はピリジン中で行なわれる。これ
らの希釈剤の混合物も同様に使用しうる。
すべての通常の無機及び有機酸結合剤は酸結合剤とし
て使用しうる。これらは好ましくはアルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、有機アミ
ン及びアミジンを含む。特に適当であるとそれぞれ言及
しうるものは、トリエチルアミン、1,4−ジアザビシク
ロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）又は過剰なアミン
（III）である。
反応温度は比較的広い範囲にわたつて変えることがで
きる。一般に反応は約20〜200℃、好ましくは80〜180℃
で行なわれる。
反応は大気圧ばかりでなく、昇圧下に行なうことがで
きる。一般に反応は約１〜約100バール、好ましくは１
〜10バールの圧力下で行なわれる。
本発明の方法を方法Ａに従つて行なう場合、カルボン
酸（II）１モル当り１〜15モル、好ましくは１〜６モル
のアミン（III）が使用される。
実施例に示す化合物に加えて、次のものはそれぞれ４
新規な活性物質として言及しうる： ９−フルオル−2,3−ジヒドロ−10（３−ヒドロキシ−
３−メチルアミノメチル−１−ピロリジニル）−３−メ
チル−７−オキソ−7H−ピロリド［1,2,3−de］［1,4］
−ベンゾキサシン−６−カルボン酸、 ８−（３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル）−９−フルオル−6,7−ジヒドロ−５−
メチル−１−オキソ−1H,5H−ベンゾ［i,j］キノリシン
−２−カルボン酸、及び更に 下表に示す化合物： 本発明による化合物は、グラム陽性及びグラム陰性バ
クテリヤに対して、特に腸内細菌に対して、中でも抗生
物質例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノグリ
コシド、スルホナミド及びテトラシクリンに耐性のある
ものに対して、広い抗バクテリヤ活性を低毒性と共に備
えている。
これらの有用な性質は、それを薬剤における化学的治
療学的活性化合物として、更に無機及び有機材料、特に
すべての種類の有機材料例えば重合体、潤滑剤、染料、
繊維、皮革、紙及び木材の、並びに飼料及び水の保存に
対する物質として使用せしめうる。
本発明による化合物は、非常に広い範囲の微生物に対
して活性がある。グラム陰性及びグラム陽性バクテリヤ
及びバクテリヤ様微生物はその助けを借りて駆除するこ
とができ、またこれらの病原菌による病気も防止、改善
及び／又は治療することができる。
本発明による化合物はバクテリヤ及びバクテリヤ様微
生物に対して特に活性がある。それ故にそれはこれらの
病原菌による局所的及び全身的感染の予防及び化学治療
に対する人間及び獣類の薬剤において特に適している。
例えば次の病原菌により又は次の病原菌の組合せによ
り引き起こされる局所的及び／又は全身的病気は処置及
び／又は防止することができる：グラム陽性球菌、例え
ばブドウ球菌（Staphylococci）［黄色ブドウ球菌及
び、表皮ブドウ球菌（Staph.epidermis）］及び連鎖球
菌（Streptcooci）［ストレプトカツカス・アガラクチ
アエ（Strept.agalactiae）、大便連鎖球菌（Strept.fa
ecalis）、肺炎連鎖球菌（Strept.pneumoniae）、化膿
連鎖球菌（Strept.pyrogenes）］；グラム陰性球菌［ネ
イツセリア・ゴノロエエ（Neisseria gonorrhoeae）］
及び更にグラム陰性杆状菌（rod）、例えば腸内菌科（E
nterobacteriaceae）、例えば大腸菌（Escherichi col
i）、インフルエンザ菌（Haemophilus Influenza）、シ
トロバクター菌（Citrobacter）［シトロバクター・フ
ロインデイ（Citrob.freundii）、シトロバクター・デ
イベルニス（Citrob.divernis）］、サルモネラ菌及び
赤痢菌；更にクレブシエラ属（Klebsiella）［クレブシ
エラ・ニユーモニエ（Klebs.pneumoniae）、クレブシエ
ラ・オキシトカ（Klebs.oxytoca）］、エンテロバクタ
ー属（Enterobacter）［エンテロバクター・アエロゲネ
ス（Ent.aerogenes）、及びエンテロバクター・アグロ
メランス（Ent.agglomerans）］、ハフニア属（Hafni
a）、セラシア属（Serratia）［霊菌（Serr.marcescen
s）］、プロテウス属（Proteus）［奇怪変形菌（Pr.mir
abilis）、レツトゲル変形菌（Pr.rettgeri）、尋常変
形菌（Pr.vulgaris）］、プロピデンシア属（Providenc
ia）、エルシニア属（Yersinia）、及び更にアシネトバ
クター（Acinetobacter）目。更に抗バクテリア活性範
囲は、プソイドモナス（Pseudomonas）目［緑膿菌（Ps.
aeruginosa）、プソイドモナス・マルトフイリア（Ps.m
altophilia）］及び更に厳密に嫌気性バクテリア、例え
ばバクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragili
s）、ペプトコツカス（Peptococcus）目の代表菌、ペプ
トストレプトコツカス（peptostreptococcus）、及び更
にクロストリジウム属（Clostridium）；更にマイコプ
ラズマ属（mycoplasma）［マイコプラズマ・ニユーモニ
アエ（M.pneumoniae）、マイコプラズマ・ホミニス（M.
hominis）、マイコプラズマ・ウレアリチクム（M.ureal
yticum）］、及び更にマイコバクテリア（Mycobacteri
a）、例えば結核菌（Mycobacterium tuberculosis）を
含んでなる。
上述の病原体は単なる例示であり、いずれの具合にお
いても限定するものと考えるべきでない。該病原体又は
混合感染によつて引き起こされ且つ本発明の化合物によ
つて防止、回復又は治癒しうる病気の例は、例えば人間
の感染病例えば耳炎、咽頭炎；肺炎；腹膜炎；腎孟腎
炎；膀胱炎；心内膜炎；全身的感染；気管支炎（急性、
慢性）、敗血性感染、上気道の病気、拡散性パンブロン
キオリチス（diffuse panbronchiolitis）、肺気腫、赤
痢、腸炎、肝臓膿瘍、尿道炎、前立腺炎、副***、胃
腸感染、骨及び関節感染、のう胞性腺維症皮膚、感染
病、手術後の傷の感染病、膿瘍、結合織炎、怪我の感染
病、感染した火傷、火傷、口腔内の病気、歯の手術後の
感染病、骨髄炎、敗血性関節炎、胆のう炎、虫垂炎を含
む腹膜炎、細胆管炎、腹腔内膿瘍、膵臓炎、静脈洞炎、
乳突炎、乳腺炎、扁桃炎、チフス、髄膜炎及び神経系の
感染病、耳管炎、子宮内膜炎、性器感染病、骨盤炎及び
目の感染病である。
人間の他に、他の種においてもバクテリア感染病が処
置できる。言及しうる例は次の通りである： 豚：大腸の下痢、腸の中毒病、敗血症、赤痢、サルモネ
ラ症、子宮筋層炎−乳腺炎−無乳症候群、乳腺炎； 反すう動物（牛、羊、山羊）：下痢、敗血症、気管支肺
炎、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症、マイコプラズ
マ菌感染症、性器感染病； 馬：気管支肺炎、関節病、産褥及び産褥後感染病、サル
モネラ症； 犬及び猫：気管支肺炎、下痢、皮膚病、耳炎、泌尿器感
染病、前立腺炎； 家きん（ニワトリ、七面鳥、ウズラ、鳩、鑑賞用の鳥な
ど）：マイコプラズマ菌感染症、大腸菌感染症、慢性気
道病、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症、オウム病。
生産用及び鑑賞用の魚の飼育におけるバクテリアの病
気も同様に処置しうる。この場合の抗バクテリア活性は
上述した病原体の他に、更に例えばパスツレラ属、ブル
セラ属（brucella）、カンピロバクター属（campylobac
ter）、リステリア属（Listeria）、エリシペトロリク
ス属（erysipelothrix）、コリネバクテリア属（coryne
bacteria）、ボレリア属（borellia）、トレポネマ属
（treponema）、ノカルジア属（nocardia）、リケツチ
ア属（rikittsia）、エルシニア属（Yersinia）及びエ
ーロモナス属（Aeromonas）、エドワードシエラ属（Edw
ardsiella）及びビブリア属（Vibria）まで拡大され
る。
本発明には、１種又はそれ以上の本発明による活性化
合物を含有する、或いは無毒性の不活性な製薬学的に不
活性な賦形剤の他に１種又はそれ以上の本発明による活
性化合物からなる製薬学的組成物を含む。
また、本発明は投与単位における製薬学的調製物を含
む。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠剤、被
覆された錠剤、カプセル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤
で存在することを意味し、その活性化合物の含有量は個
々の投薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例
えば個々の投薬量の１、２、３または４倍或いは個々の
投薬量の1/2、1/3または1/4を含有することができる。
個々の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物の
量、そして通常１日当りの投薬量の全部、半分、1/3ま
たは1/4に対応する量を含有する。
無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固
体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種
類の調製物用補助剤であると理解されたい。
好ましい製薬学的調製物として錠剤、被覆された錠
剤、カプセル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び
乳液、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉
剤並びにスプレーを挙げることができる。
錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、丸剤及び粒剤は
活性化合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含
有することができる：例えば（ａ）重点剤及び伸展剤、
例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マ
ンニトール及びシリカ、（ｂ）結合剤、例えばカルボキ
シメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリ
ビニルピロリドン、（ｃ）不湿剤、例えばグリセリン、
（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び炭酸ナ
トリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフイン、
（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、
（ｇ）湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリセリ
ンモノステアレート、（ｂ）吸着剤、例えばカオリン及
びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウ
ム及び固体のポリエチレングリコール、或いは（ａ）〜
（ｉ）に示した物質の混合物。
錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、丸剤及び粒剤に
は随時不透明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を与
えることができ、また活性化合物またはその複数のみ
を、或いは主に腸管の或る部分に随時徐放性として放出
するような組成物であることができ、この場合に使用し
得る埋め込み組成物は重合体物質及びロウである。
また活性化合物またはその複数は随時上記の１種また
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形で存在し
ていてもよい。
坐薬には活性化合物またはその複数に加えて、普通の
水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリ
コール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル（例
えばC16−脂肪酸によるC14−アルコール）或いはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。
軟こう、塗布剤、クリーム及びゲルは、活性化合物又
はその複数に加えて通常の賦形剤例えば動物及び植物
脂、ワツクス、パラフイン、澱粉、トラガカント、セル
ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、
ベントナイト、シリカ、タルク及び酸化亜鉛又はこれら
の物質の混合物を含有しうる。
粉剤及びスプレーは、活性化合物又はその複数に加え
て通常の賦形剤例えばラクトース、タルク、シリカ、水
酸化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末
又はこれらの物質の混合物を含有しうる。スプレーは更
に通常の噴射剤、例えばクロルフルオルカーボンを含む
ことができる。
溶液及び乳液は通常の賦形剤例えば溶媒、可溶化剤及
び乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、炭酸エチル、ベンジルアルコール、安息香
酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレング
リコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、南
京豆油、モロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴ
マ油、グリセロール、グリセロールホルマール、テトラ
ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール
及びソルビタンの脂肪酸エステル、或いはこれらの物質
の混合物を活性物質又はその複数に加えて含有しうる。
非経口投与のために、溶液及び乳液は無菌及び血液等
張形で作ってもよい。
懸濁液は通常の賦形剤例えば液体希釈剤、例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコール、懸濁剤、例
えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶
性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベント
ナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合
物を活性物質又はその複数に加えて含有しうる。
上記の調製物形は、着色剤、保存剤、更に臭い改良及
び風味改良添加剤、例えばペーパミント油及びユーカリ
油、そして甘味剤、例えばサツカリンを含有していても
よい。
治療的に活性な化合物は好ましくは全混合物の約0.1
〜99.5重量％、好ましくは約0.5〜95重量％の濃度で上
記の製薬学的調製物中に存在すべきである。
また、上記の製薬学的調製物には本発明による化合物
に加えて他の薬剤的に活性な化合物を含ませることがで
きる。
上記の製薬学的調製物は普通の公知の方法に従つて、
例えば活性化合物またはその複数を賦形剤またはその複
数を混合することによつて製造される。
言及した調製物は、人間及び動物において、経口的
に、直腸的に、非経口的に（静脈内、筋肉内、皮下）く
も膜下内に、腔内に、腹腔内、局所的に（粉末、軟こ
う、点滴剤）、そして凹み空間及び体腔空間における感
染の治療のために使用しうる。適当な調製物は注射溶
液、経口治療のための溶液及び懸濁液、ゲル、調製物へ
の注入、乳化液、軟こう又は点滴剤である。局所的治療
のために、眼科学的及び皮膚学的調製物、銀塩及び他の
塩、耳の点滴剤、目の軟こう、粉末又は溶液が使用でき
る。動物の場合、飼料又は飲料水を介しての適当な調製
物で投与してもよい。
更にゲル、粉末、錠剤、徐放性錠剤、プレミツクス、
濃厚物、ペレツト、ボリ（boli）、カプセル剤、エーロ
ゾル、スプレー及び吸入剤は人間及び動物において使用
しうる。更に本発明による化合物は他の賦形剤及び例え
ばプラスチツク（局所的治療のためにプラスチツク
鎖）、コラーゲン又は骨のセメント中に導入してもよ
い。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を
得るために、活性化合物またはその複数を随時数回に分
けて約0.5〜約500、好ましくは５〜100mg/kg体重/24時
間の合計量で投与することが有利であることがわかつ
た。個々の投与物は好ましくは約１〜約80、特に３〜30
mg/kg体重の量で活性化合物またはその複数を含有す
る。しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があ
り、特にそのことは処置を受ける患者の性質及び体重、
病気の性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の特質並び
に投与を行う時点または間隔に依存するであろう。
かくして或る場合には活性化合物の上記の最少投薬量
より少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には活
性化合物の上記量を超えなければならないこともある。
特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは
当該分野に精通せる者にとつてはその専門知識に基づき
容易に決定することができる。
本新規な化合物は、通常の濃度及び調製物で、飼料又
は飼料調製物或いは飼料水と一緒に投与してもよい。斯
くしてグラム陰性又はグラム陽性バクテリアによる感染
は防止、回復及び／又は治癒することができ、且つ成長
の促進と飼料の有効性の改善とが達成しうる。
最小禁止濃度（MIC）はアイソセンシステト・アガー
（isosensitest agar）［オキソイド（Oxoid）］上での
一連の希釈により決定した。各試験物質に対して、２倍
希釈で減少する濃度で活性化合物を含有する一連の寒天
プレートを準備した。この寒天プレートには、多点接種
機（innoculator）［デンリー（denley）］を用いて接
種した。接種に対しては、各接種点が約104のコロニー
生成粒子を含むように予じめ希釈した病原菌の夜通し培
養物を使用した。接種した寒天プレートを37℃で培養
し、バクテリアの生長を約20時間後に読みとつた。MIC
値（μg/ml）はバクテリヤの生長が裸眼で検出できない
最小活性化合物濃度を示す。
下表において、本発明による化合物のいくつかのMIC
値をシプロフロキサシン及びノルフロキサシンと比較し
て示す。
式（III）の中間体化合物の製造例： 実施例Ａ ３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン ａ）５−アザ−１−オキサスピロ［2,4］ヘプタン−５
−カルボン酸エチル トリメチルスルホキソニウムヨーダイド23.5g（107ミ
リモル）及び水素化ナトリウム（パラフイン油中80％）
3.3gを最初に導入し、そして無水ジメチルスルホキシド
80mlを10℃で滴々に添加した。この混合物を室温で１時
間撹拌し、次いで無水ジメチルスルホキシド中３−オキ
ソピロリジン−１−カルボン酸エチル［ジエイ・メド・
フアーム・ケム（J.Med.Pharm.Chem.５,752（1962）］1
5.7g（100ミリモル）を15分間にわたつて滴下した。こ
の混合物を室温で１時間撹拌し、氷及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液の混合物上に注ぎ、そしてジエチルエーテルを
用いて抽出した。このエーテル溶液を塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そして蒸留し
た。
収量:6g 沸点:80℃/0.15ミリバール ｂ）３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジ
ン−１−カルボン酸エチル ５−アザ−１−オキサスピロ［2,4］ヘプタン−５−
カルボン酸エチル8g（46.7ミリモル）をエチルアミン溶
液（水中50％）50mlに滴下し、混合物を室温で夜通し撹
拌した。これを濃縮し、残渣を蒸留した。
収量:8g 沸点:130℃/0.05ミリバール ｃ）３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジ
ン ３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン
−１−カルボン酸エチル7.7g（35.6ミリモル）を、水22
0ml中Ba（OH）２・8H2O22gと共に終夜還流下に加熱し
た。この混合物をBaCO3から吸引濾別し、濃縮した。こ
の残渣をそれぞれジオキサン100mlを用いて５回沸とう
させ、ジオキサン溶液を濃縮し、蒸留した。
収量:4.2g 沸点:70〜75℃/0.1ミリバール 実施例Ｂ ３−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン ａ）３−アミノメチル−１−ベンジル−３−ヒドロキシ
ピロリジン ５−ベンジル−５−アザ−１−オキサスピロ［2,4］
ヘプタン（米国特許第4,508,724号）9.7g（51.3ミリモ
ル）をアンモニア溶液（25％）50mlに添加し、混合物を
室温で終夜撹拌した。次いで浴を濃縮し、残渣を蒸留し
た。
収量:4.4g 沸点:134℃/0.4ミリバール ｂ）３−アミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン メタノール25ml中３−アミノメチル−１−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジン3.9g（18.9ミリモル）を、パ
ラジウム（10％）／活性炭1gにより90℃及び95バールで
水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留
した。
収量:1.2g 沸点:80℃/0.14ミリバール 実施例Ｃ ３−エチルアミノエチル−３−ヒドロキシピロリジン ａ）１−ベンジル−３−エチルアミノメチル−３−ヒド
ロキシピロリジン ５−ベンジル−５−アザ−１−オキサスピロ［2,4］
ヘプタン10.2g（53.9ミリモル）を水性エチルアミン溶
液（50％）60mlに滴下し、混合物を室温で終夜撹拌し
た。次いでこれを濃縮し、残渣を蒸留した。
収量:10.7g 沸点:120℃/0.18ミリバール ｂ）３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジ
ン メタノール60ml中１−ベンジル−３−エチルアミノメ
チル−３−ヒドロキシピロリジン10g（42.7ミリモル）
を、パラジウム（10％）／活性炭2gにより92℃及び107
バールで水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残
渣を蒸留した。
収量:4.8g 沸点:74℃/0.08ミリバール 実施例Ｄ ３−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチルピロリジン・
２塩酸塩 ａ）１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−メチルアミノ
メチルピロリジン・２塩酸塩 ５−ベンジル−５−アザ−１−オキサスピロ［2,4］
ヘプタン10.2g（58.3ミリモル）を水性メチルアミン溶
液（30％）70mlに滴下し、混合物を終夜室温で撹拌し
た。次いでこれを濃縮し、残渣を蒸留した。
収量:8.8g 沸点:145℃/0.35ミリバール 蒸留物を希塩酸に溶解し、そして溶液を濃縮した。結
晶残渣をイソプロパノールでそしゃくし、吸引濾過し、
乾燥した。
収量:7.3g 融点:202℃ ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチルピロリジ
ン・２塩酸塩 メタノール100ml中に１−ベンジル−３−ヒドロキシ
−３−メチル−アミノメチルピロリジン・２塩酸塩6.9g
（23.5ミリモル）を、パラジウム（10％）／活性炭2gに
より80℃及び100バールで水素化した。触媒を吸引濾別
し、溶液を濃縮し、残渣をブタノールでそしゃくした。
結晶の塩を吸引濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥した。
収量:4g 融点:231〜232℃ 実施例Ｅ ３−シクロプロピルアミノメチル−３−ヒドロキシピロ
リジン・２塩酸塩 ａ）１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノメチル−
３−ヒドロキシピロリジン・２塩酸塩 ５−ベンジル−５−アザ−１−オキサスピロ［2,4］
ヘプタン9.7g（51.3ミリモル）を、水40ml中シクロプロ
ピルアミン9.7g（0.17モル）に滴下し、混合物を室温で
終夜撹拌した。次いでこれを濃縮し、残渣を蒸留した。
収量:8g 沸点:130℃/0.08バール 留出物を希塩酸に溶解し、溶液を濃縮した。結晶化す
る残渣をアセトンでそしゃくし、吸引濾別し、そして乾
燥した。
収量:8.3g 融点:182〜184℃ ｂ）３−シクロプロピルアミノメチル−３−ヒドロキシ
ピロリジン・２塩酸塩 メタノール100ml中１−ベンジル−３−シクロプロピ
ルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン・２塩酸塩
7.9g（24.7ミリモル）をパラジウム（10％）活性炭2gに
より50℃及び100バールで水素化した。生成物を吸引濾
別し、濃縮し、そして残渣をブタノールでそしゃくし
た。結晶の塩を吸引濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥し
た。
収量:3.4g 実施例Ｆ ３−アミノメチル−３−ヒドロキシピペリジン ａ）５−アザ−１−オキサスピロ［2,5］オクタン−５
−カルボン酸メチル トリメチルスルホニウムヨーダイド23.5g（107ミリモ
ル）及びNaH（パラフイン油中80％）3.4g（100ミリモ
ル）を最初に導入し、無水ジメチルスルホキシド80mlを
10℃で滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次
いで３−ピペリドン−１−カルボン酸メチル［アクタ・
ケム・スカンド（Acta Chem.Scand.）B30、884（197
6）］15.8gを15分間にわたつて滴下した。混合物を室温
で１時間撹拌し、氷及び飽和塩化ナトリウム溶液の混合
物上に注ぎ、ジエチルエーテルを用いて抽出した。この
エーテル溶液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、濃縮し、そして蒸留した。
収量:8g 沸点:68℃/0.15ミリバール ｂ）３−アミノエチル−３−ヒドロキシピペリジン−１
−カルボン酸メチル ５−アザ−１−オキサスピロ［2,5］オクタン−５−
カルボン酸メチル9.1g（53.2ミリモル）をアンモニア溶
液（25％）50mlに滴下し、混合物を室温で終夜撹拌し
た。次いでこれを濃縮し、残渣を蒸留した。
収量:5.6g 沸点:103℃/0.1ミリバール ｃ）３−アミノメチル−３−ヒドロキシピペリジン ３−アミノメチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−
カルボン酸メチル5.1g（27.1ミリモル）を、水150ml中B
a（OH）２・8H2O15.8gと共に、終夜還流下に加熱した。
生成物をBaCO3から吸引濾別し、濃縮した。残渣をそれ
ぞれジオキサン70mlと共に５回沸とうさせ、ジオキサン
溶液を濃縮し、蒸留した。
収量:1.8g 沸点:63℃/0.05ミリバール 実施例Ｇ ３−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチルピペリジン ａ）３−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチルピペリジ
ン−１−カルボン酸メチル ５−アザ−１−オキサスピロ［2,5］オクタン−５−
カルボン酸メチル9.3g（54.3ミリモル）を、メチルアミ
ン溶液（水中25％）50mlに滴下し、混合物を室温で終夜
撹拌した。次いでこれを濃縮し、残渣を蒸留した。
収量:9.2g 沸点:83〜95℃/0.1ミリバール ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチルアミノエチルピペリジ
ン ３−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチルピペリジン
−１−カルボン酸メチル8.7g（43ミリモル）を、水240m
l中Ba（OH）２・8H2O24gと共に終夜還流下に加熱した。
生成物をBaCO3から吸引濾別し、濃縮した。残渣をそれ
ぞれジオキサン100mlと５回沸とうさせ、ジオキサン溶
液を濃縮し、蒸留した。
収量:4.2g 沸点:56℃/0.05ミリバール 実施例Ｈ ３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピペリジン ａ）３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピペリジ
ン−１−カルボン酸メチル ５−アザ−１−オキサスピロ［2,5］オクタン−５−
カルボン酸エチル9.3g（54.3ミリモル）をエチルアミン
溶液（50％）50mlに滴下し、混合物を室温で夜通し撹拌
した。次いでこれを濃縮し、蒸留した。
収量:11.2g 沸点:104〜108℃/0.2ミリバール ｂ）３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピペリジ
ン ３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピペリジン
−１−カルボン酸メチル10g（46.2ミリモル）を水280ml
中Ba（OH）２・8H2O28.5gと終夜還流下に加熱した。生
成物をBaCO3から吸引濾別し、濃縮した。残渣をそれぞ
れジオキサン120mlを用いて５回沸とうさせ、ジオキサ
ン溶液を濃縮・蒸留した。
収量:4.5g 沸点:70℃/0.09ミリバール 実施例Ｉ ４−アミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン・２塩酸
塩 ａ）４−アミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン−１
−カルボン酸エチル ６−アザ−１−オキサスピロ［2,5］オクタン−６−
カルボン酸エチル（ヨーロツパ特許願第189,370号）13.
4g（72.3ミリモル）をアンモニア溶液（25％）60mlに滴
下し、混合物を室温で夜通し撹拌した。次いでこれを濃
縮し、蒸留した。
収量:8.1g 沸点:110〜130℃/0.04ミリバール ｂ）４−アミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン・２
塩酸塩 ４−アミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−
カルボン酸エチル1g（4.9ミリモル）を濃塩酸10mlと共
に終夜還流下に加熱した。生成物を濃縮し、結晶をアセ
トンでそしゃくし、吸引濾別し、真空デシケータ中にお
いてP4O10で乾燥した。
収量:1g 融点:230〜233℃ 実施例Ｊ ４−ヒドロキシ−４−メチルアミノメチルピペリジン・
２塩酸塩 ａ）４−ヒドロキシ−４−メチルアミノメチルピペリジ
ン−１−カルボン酸エチル ６−アザ−１−オキサスピロ［2,5］オクタン−６−
カルボン酸エチル5.2g（28ミリモル）をメチルアミン溶
液（25％）30mlに滴下し、混合物を室温で夜通し撹拌し
た。次いでこれを濃縮し、石油エーテルから再結晶した
（吸湿性結晶）。
収量:3.3g ｂ）４−ヒドロキシ−４−メチルアミノメチルピペリジ
ン・２塩酸塩 ４−ヒドロキシ−４−メチルアミノメチルピペリジン
−１−カルボン酸エチル3g（13.9ミリモル）を濃塩酸30
mlと共に終夜還流下に加熱した。生成物を濃縮し、結晶
をアセトンでそしゃくし、吸引濾別し、真空デシケータ
中においてP4O10で乾燥した。
収量:2.7g 融点:236〜238℃ 実施例Ｋ ４−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン
・２塩酸塩 ａ）４−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−カルボン酸エチル ６−アザ−１−オキサスピロ［2,5］オクタン−６−
カルボン酸エチル5.2g（28ミリモル）をジメチルアミン
溶液（40％）60mlに滴下し、混合物を室温で夜通し撹拌
した。次いでこれを濃縮し、蒸留した。
収量:5.2g 沸点:150〜155℃/3ミリバール ｂ）４−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシピペリ
ジン・２塩酸塩 ４−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシピペリジ
ン−１−カルボン酸エチル4.5g（19.4ミリモル）を濃塩
酸35mlと共に終夜還流下に加熱した。生成物を濃縮し、
結晶をアセトンでそしゃくし、吸引濾別し、真空デシケ
ータ中においてP4O10で乾燥した。
収量:4.1g 沸点:224〜227℃ 実施例Ｉ ４−エチルアミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン・
２塩酸塩 ａ）４−エチルアミノメチル−４−ヒドロキシピペリジ
ン−１−カルボン酸エチル ６−アザ−１−オキサスピロ［2,5］オクタン−６−
カルボン酸エチル5.7g（30.8ミリモル）をエチルアンモ
ニア溶液（50％）30mlに滴下し、混合物を室温で夜通し
撹拌した。次いでこれを濃縮し、蒸留した。
収量:5.5g 沸点:100〜104℃/0.01ミリバール ｂ）４−エチルアミノメチル−４−ヒドロキシピペリジ
ン・２塩酸塩 ４−エチルアミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン
−１−カルボン酸エチル4.6g（20ミリモル）を濃塩酸35
mlと共に終夜還流下に加熱した。生成物を濃縮し、結晶
をアセトンでそしゃくし、吸引濾別し、真空デシケータ
中においてP4O10で乾燥した。
収量:4.2g 融点:225〜229℃ 実施例Ｍ ３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン １−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジ
ン（ヨーロツパ特許願第132,845号）15g（78.4ミリモ
ル）をエタノール150mlに溶解し、パラジウム（10％）
／活性炭2gにより90℃及び100バールで水素化した。続
いて触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留し
た。
収量:4.6g 沸点:60〜64℃/0.08ミリバール 実施例Ｎ ３−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン ａ）１−ベンジル−３−ジメチルアミノメチル−３−ヒ
ドロキシピロリジン ５−ベンジル−５−アザ−１−オキサスピロ［2,4］
ヘプタン9.6g（50ミリモル）を、ジメチルアミン溶液
（50％）50mlに滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。
次いでこれを濃縮し、そして残渣を蒸留した。
収量:10.3g 沸点:94℃/0.05ミリバール ｂ）３−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリ
ジン エタノール60ml中１−ベンジル−３−ジメチルアミノ
メチル−３−ヒドロキシピロリジン9.4g（39ミリモル）
を、パラジウム（５％）／活性炭素2gにより100℃及び9
0バールで水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、
そして残渣を蒸留した。
収量:4.3g 沸点:51℃/0.06ミリバール 実施例Ｏ ３−ヒドロキシ−３−メトキシメチルピロリジン ａ）１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−メトキシメチ
ルピロリジン ５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［2,4］
ヘプタン26.8g（0.14ミリモル）を、無水メタノール200
ml中30％ナトリウムメトキシド2.6ml（14ミリモル）と
終夜還流下に撹拌した。次いでこれを濃縮し、そして蒸
留した。
収量:25.6g（理論量の83％） 沸点:107〜112℃/0.15ミリバール ｂ）３−ヒドロキシ−３−メトキシメチルピロリジン １−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−メトキシメチル
ピロリジン10g（45ミリモル）を、メタノール100mlパラ
ジウム（10％）／活性炭3gにより100℃及び100バールで
水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、そして残渣
を蒸留した。
収量:4.7g 沸点:65℃/0.4ミリバール 実施例Ｐ ３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−ヒド
ロキシピロリジン ａ）１−ベンジル−３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−３−ヒドロキシピロリジン NaOH3.2g（80ミリモル）を水40mlに溶解し、３−アミ
ノメチル−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン1
5.6g（75ミリモル）及びtert−ブタノール50mlを添加
し、そしてジ−tert−ブチルジカーボネート17.7g（79
ミリモル）を室温で滴下した。室温で終夜撹拌した後、
生成物を吸引濾別し、結晶をCH2Cl2で洗浄し、濾液をCH
2Cl2で抽出した。この抽出物をK2CO3で乾燥し、濃縮
し、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶させた。
収量:19.1g（理論量の83％） 融点:117〜119℃ ｂ）３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−
ヒドロキシピロリジン １−ベンジル−３−tert−ブトキシ−カルボニルアミ
ノメチル−３−ヒドロキシピロリジン18.7g（61ミリモ
ル）をメタノール120mlに溶解し、５％パラジウム／活
性炭3gを用いて90℃及び100バールで水素化した。触媒
を濾別し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶
した。
収量:9.2g（理論量の70％） 融点124〜127℃ 実施例Ｑ ３−メトキシ−３−メチルアミノメチルピロリジン ａ）１−ベンジル−３−ベンジルメチルアミノエチル−
３−ヒドロキシ−ピロリジン ５−ベンジル１−オキサ−５−アザスピロ［2,4］ヘ
プタン18.2g（95ミリモル）を、水300ml中ベンジルメチ
ルアミン15.6ml（0.115モル）に滴下し、混合物を室温
で15時間撹拌した。生成物をCH2Cl2で抽出し、抽出物を
K2CO2で乾燥し、濃縮し、そして160℃（油浴温度）まで
で初期（incipient）蒸留を行なった。
粗収量:27.1g GC純度:100％ ｂ）１−ベンジル−３−ベンジルメチルアミノメチル−
３−ヒドロキシピロリジン 無水テトラヒドロフラン50ml中粗１−ベンジル−３−
ベンジルメチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジ
ン26g（83ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン100ml
中80％水素化ナトリウムに滴下した。水素の発生が完了
した後、ヨウ化メチル12.4g（87ミリモル）をゆつくり
滴下し、続いて混合物を終夜還流下に加熱した。生成物
を氷水中に注ぎ、トルエンで抽出し、この抽出物をK2CO
3で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
収量:16.5g 沸点範囲:140〜173℃/0.1〜0.23ミリバール 繰返し蒸留後、 収量:9.1g（理論量の26％） GC純度:80％ 沸点:141℃/0.07ミリバール ｃ）３−メトキシ−３−メチルアミノメチルピロリジン 80％１−ベンジル−３−ベンジルメチルアミノメチル
−３−メトキシピロリジン8.4g（20ミリモル）をメタノ
ール100mlに溶解し、濃塩酸4.4mlを添加し、混合物を10
％Pd/活性炭4gにより80℃及び120バールで水素化した。
触媒を濾別し、溶液を濃縮し、メタノール50ml中KOH3g
の溶液を添加し、KClを濾別し、溶液を濃縮した。残渣
を再びCHCl3中に入れ、混合物を濾過し、溶液を濃縮
し、残渣を蒸留した。
収量:1.7g（理論量の59％） 沸点:33℃/0.08ミリバール 実施例１ アセトニトリル10ml及びジメチルホルムアミド5ml中
１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオル−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸1.4g（５ミ
リモル）、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン1.1g
（10ミリモル）及び３−エチルアミノメチル−３−ヒド
ロキシピロリジン0.8g（5.5ミリモル）の混合物を還流
下に１時間加熱した。懸濁液を真空下に濃縮し、残渣を
水と共に良く撹拌し、水洗し、乾燥し、グリコールモノ
メチルエーテルから再結晶させた。
収量：融点230〜232゜（分解）の１−シクロプロピル−
７−（３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−１−
ヒロリジニル）6,8−ジフルオル−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸1.2g（理論量の59
％）。
実施例２ 1.4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン1.1g（10ミリ
モル）及び３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピ
ロリジン0.8g（5.5ミリモル）を、アセトニトリル10ml
及びジメチルホルムアミド5ml中８−クロル−１−シク
ロプロピル−6,7−ジフルオル−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸1.5g（５ミリモル）に添
加し、混合物を還流下に１時間加熱した。この懸濁液を
濃縮し、残渣を吸引濾別し、水洗し、そして少量の1:1
塩酸で溶液にした。塩酸塩をエタノールの添加によつて
沈澱させた。これを吸引濾別し、エタノールで洗浄し、
真空下に100℃で乾燥した。
収量：融点222〜223℃（分解）の８−クロル−１−シク
ロプロピル−７−（３−エチルアミノメチル−３−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル）−６−フルオル−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩1.
3g（理論量の56.5％）。
実施例３ 実施例１と同様にして１−シクロプロピル−6,7−ジ
フルオル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸を反応させて融点202〜207℃の１−シクロプ
ロピル−７−（３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニル）−６−フルオル−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。
実施例４ ８−クロル−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオル
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸1.5g（５ミリモル）を、アセトニトリル10ml及びジメ
チルホルムアミド5ml中1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］
オクタン2.2g（20ミリモル）及び３−ヒドロキシ−３−
メチルアミノメチルピロリジン塩酸塩1.12g（5.5ミリモ
ル）と共に還流下に１時間加熱した。この懸濁液を濃縮
し、残渣を水と共に撹拌し、未溶解生成物を吸引濾別
し、水洗し、そして乾燥した。得られた粗生成物（1.97
g）をジメチルホルムアミドから再結晶した。
収量：融点266〜268℃（分解）の８−クロル−１−シク
ロプロピル−６−フルオル−1,4−ジヒドロ−７−（３
−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチル−１−ピロリジ
ニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸1.55g
（理論量の75.7％）。
実施例５ 実施例４と同様にして１−シクロプロピル−6,7,8−
トリフルオル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を反応させ、得られた粗生成物（1.75
g）を1:1塩酸10ml中に溶解し、そして塩酸塩をエタノー
ルの添加によつて沈澱させ、吸引濾別し、エタノールで
洗浄し、100℃で真空下に乾燥した。
収量：融点274〜276℃（分解）の１−シクロプロピル−
6,8−ジフルオル−1,4−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキ
シ−３−メチルアミノメチル−１−ピロリジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩1.2g（理論量
の56％）。
実施例６ 1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン3.3g（30ミリ
モル）及び４−エチルアミノメチル−４−ヒドロキシピ
ペリジン・２塩酸塩2.5g（11ミリモル）を、アセトニト
リル20ml及びジメチルホルムアミド10mlの混合物中１−
シクロプロピル−6,7−ジフルオル−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸2.65g（10ミリモ
ル）に添加し、混合物を還流下に１時間加熱した。懸濁
液を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し（pH7）、及び沈澱
を吸引濾別し、水洗し、乾燥し、そしてジメチルホルム
アミドから再結晶した。
収量：融点258〜259℃（分解）の１−シクロプロピル−
７−（４−エチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−１−
ピペリジニル）−６−フルオル−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸3.03g（理論量の75.2
％）。
実施例７ １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオル−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を実施例
６と同様にして用い、融点270〜280℃（分解）の１−シ
クロプロピル−７−（４−エチルアミノメチル−４−ヒ
ドロキシ−１−ピペリジニル）−6,8−ジフルオル−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得
た。
実施例８ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオル−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、実施例６
と同様にして４−ヒドロキシ−４−メチルアミノメチル
ピペリジン・２塩酸塩と反応させて融点162℃の１−シ
クロプロピル−６−フルオル−1,4−ジヒドロ−７−
（４−ヒドロキシ−４−メチルアミノメチル−１−ピペ
リジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得
た。
実施例９ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオル−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を実施例２と
同様にして３−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチルピ
ペリジンと反応させて融点293〜296℃（分解）の１−シ
クロプロピル−６−フルオル−1,4−ジヒドロ−７−
（３−ヒドロキシ−３−メチルアミノメチル−１−ピペ
リジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸
塩を得た。
実施例10 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオル−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を実施例１と
同様に３−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシピペリ
ジンと反応させて、融点199〜203℃（分解）の１−シク
ロプロピル−７−（３−エチルアミノメチル−３−ヒド
ロキシ−１−ピペリジニル）−６−フルオル−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。
実施例11 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオル−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸1.3g（５ミリ
モル）を、アセトニトリル10ml及びジメチルホルムアミ
ド5ml中1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン1,1g（1
0ミリモル）及び３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジ
ン540mg（5.4ミリモル）と共に還流下に１時間加熱し
た。懸濁液を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、沈澱粉を
吸引濾別し、水洗し、ジメチルホルムアミドから再結晶
し、真空下に100℃で乾燥した。
収量：融点315〜320℃（分解）の１−シクロプロピル−
６−フルオル−1,4−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ
−３−メチル−１−ピロリジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸1.4g（理論量の81％）。
実施例12 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオル−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を実施例11と
同様に1,4−ジオキサ−７−アザスピロ［4,4］ノナンと
反応させて、融点229〜230℃の１−シクロプロピル−７
−（1,4−ジオキサ−７−アザスピロ［4,4］ノン−７−
イル）−６−フルオル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を得た。
実施例13 １−シクロプロピル−７−（1,4−ジオキサ−７−ア
ザスピ［4.4］ノン−７−イル）−６−フルオル−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸2gをメ
タノール100ml中に懸濁させ、そして1:1塩酸100mlと共
に室温で２時間撹拌した。この懸濁液を濃縮し、残渣を
ジメチルホルムアミドから再結晶させた。
収量：融点286〜288℃（分解）の１−シクロプロピル−
６−フルオル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３
−オキソ−１−ピロリジニル）−３−キノリン−カルボ
ン酸1g（理論量の52％）。
実施例14 ３−アミノメチル−３−ヒドロキシピロリジンを実施
例１に従つて反応させて、融点248℃（分解）の７−
（３−アミノエチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオル−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。
質量スペクトル:m/e379（M+）、361（379−H2O）、344
（361−Ｆ）、44（CO2）、41（C3H5）、18（H2O）。
実施例15 ８−クロル−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオル
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を実施例14と同様に反応させ、得られた生成物を、ジ
クロルメタン／メタノール/20％水性アンモニア溶液
（2:4:1）を流出剤とするシリカゲルでのクロマトグラ
フイーによつて精製し、そして融点240〜243℃（分解）
の７−（３−アミノメチル−３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル）−８−クロル−１−シクロプロピル−６−フ
ルオル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸を得た。
FAB質量スペクトル:m/e396［（Ｍ＋Ｈ）＋］、368
［（Ｍ＋Ｈ＋CO）＋］ 実施例16 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオル−1,4−ジ
ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸1.42
g（５ミリモル）を、アセトニトリル10ml及びジメチル
ホルムアミド5ml及び３−ヒドロキシ−３−ジメチルア
ミノメチル−ピロリジン0.8g（5.6ミリモル）及び1,4−
ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン1.1g（10ミリモル）
の混合物中において還流下に１時間加熱した。懸濁液を
濃縮し、水を残渣に添加し、そして混合物を希塩酸（1:
1）で酸性にした。晶出した塩を濾別し、ジメチルホル
ムアミドから再結晶させた。
収量：融点292〜295℃（分解）の１−シクロプロピル−
6,8−ジフルオル−1,4−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキ
シ−３−ジメチルアミノエチル−１−ピロリジニル）−
４−オキソ−３−キノリン塩酸塩1.1g（理論量の50
％）。
実施例17 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオル−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を実施例
６と同様に３−シクロプロピルアミノメチル−３−ヒド
ロキシピロリジン・２塩酸塩と反応させて融点161〜162
℃（分解）の１−シクロプロピル−７−（３−シクロプ
ロピルアミノメチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル）−6,8−ジフルオル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を得た。
実施例18 ａ）Ｒ＝（CH3）3C−Ｏ−CO ｂ）Ｒ＝Ｈ×CHl ａ） アセトニトリル40ml及びジメチルホルムアミド20
ml中８−クロル−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオ
ル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸6g（20ミリモル）、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］
オクタン2.5g（22.7ミリモル）及び３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン4.
2g（20ミリモル）の混合物を還流下に３時間加熱した。
この溶液を真空下に濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、そ
して未溶解の沈澱を吸引濾別し、乾燥した。
収量：粗７−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−８−クロ
ル−１−シクロプロピル−６−フルオル−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸9.8g（理論
量の99％）、 融点:192℃（分解）（エタノールからの再結晶後） ｂ） 実施例18a）の生成物9.5g（19ミリモル）を1:1塩
酸300ml中で室温下に30分間撹拌した。この混合物を濾
過し、濾液を35℃/12ミリバールで濃縮した。残渣をグ
リコールモノメチルエーテルから再結晶した。
収量：融点147〜150℃（分解）の７−（３−アミノエチ
ル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−８−クロル
−１−シクロプロピル−６−フルオル−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩4.3g（理
論量の52％）、 純度:93％（HPLCによる） 実施例19 ３−ヒドロキシ−３−メトキシメチルピロリジンを実
施例１と同様に反応させ、融点230〜232℃（分解）（ジ
メチルホルムアミドから再結晶）の１−シクロプロピル
−6,8−ジフルオル−1,4−ジヒドロ−７−（３−ヒドロ
キシ−３−メトキシメチル−１−ピロリジニル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。
実施例20 ３−メトキシ−３−メチルアミノメチルピロリジンを
実施例１と同様に反応させ、融点245〜247℃（分解）
（ジメチルホルムアミドから再結晶）の１−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオル−1,4−ジヒドロ−７−（３−メ
トキシ−３−メチルアミノメチル−１−ピロリジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。
本発明の特徴及び態様は以下の通りである： 1.式（Ｉ） ［式中、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、シクロプロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル、
２−フルオルエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、フエニル、４−フ
ルオルフエニル、又は2,4−ジフルオルフエニルを示
し、 R2は水素、炭素数１〜４のアルキル又は（５−メチル
−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イル）−メチル
を示し、 R3は水素又はアミノを示し、 R4は式 の基を示し、但し ｌは０、１又は２を示し、 ｍは１又は２を示し、但しｌ＋ｍは合計して１、２又
は３を表わすことができ、 ｎは１又は２を示し、 Ｙは OR、SR、ハロゲン又は水素を示し、 X1は OR、SR、ハロゲン、CN、CONH2、COOH又はC1〜C4アルキ
ルを示し、 X2及びX3は同一でも異なってもよく且つ水素、硫黄、
NH又はＮ−CH3を示し、 Ｒは水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アシルを示し、 Ｒ′は水素、C1〜C3アルキル、アリル又はプロパギル
を示し、そして Ｒ″は水素、C1〜C3アルキル又はC3〜C6シクロアルキ
ルを示し、なお Ｒ′＋Ｒ″は一緒になつて基−CH2CH2−Ｏ−CH2CH2−
又は−（CH2）ｋ−を示すことができ、ここに ｋは３、４又は５を示してよく、 Ｒは水素又はC1〜C3アルキルを示し、ここに ３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニルはR4から
除外され、そして ＡはＮ又はＣ−R5を示し、但し R5は水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、メチル、シ
アノ又はニトロ或いは他にR1と一緒になつて構造式 の橋架けを形成することができる］ のキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体並びに
その製薬学的に利用しうる水化物及び酸付加塩、そして
更にその基本的カルボン酸のアルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩。
2.R1がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオルエチル、アミ
ノ、メチルアミノ、フエニル、４−フルオルフエニル又
は2,4−ジフルオルフエニルを示し、 R2が水素、炭素数１〜３のアルキル又は（５−メチル
−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イル）−メチル
を示し、 R3が水素又はアミノを示し、 R4が式 の基を示し、但し ｌが０、１又は２を示し、 ｍが１又は２を示し、なお ｌ＋ｍが合計して１、２又は３であることができ、 ｎが１又は２を示し、 Ｙが OR又は水素を示し、 X1が OR、弗素、塩素又はC1〜C2アルキルを示し、 X2及びX3が同一でも異なってもよく且つ酸素、硫黄、
又はＮ−CH3であることができ、 Ｒが水素、C1〜C2アルキル又はアセチルを示し、 Ｒ′が水素又はC1〜C2アルキルを示し、そして Ｒ″が水素又はC1〜C2アルキルを示し、なお Ｒ′＋Ｒ″が一緒になつて−CH2CH2−Ｏ−CH2CH2−又
は−（CH2）ｋ−を示し、 ここにｋが３、４又は５を示すことができ、 Ｒが水素又はC1〜C2アルキルを示し、そして ＡがＮ又はＣ−R5を示し、但し R5が水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、又はメチル
を示し、或いは他にR1と一緒になつて構造式 の橋架けを形成することができる、 上記１の式（Ｉ）の化合物並びにその製薬学的に利用し
うる水化物及び酸付加塩、そして更にそのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、銀塩及びグアニジウム塩。
3.R1がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオルエチル、アミ
ノ、メチルアミノ、フエニル、４−フルオルフエニル又
は2,4−ジフルオルフエニルを示し、 R2が水素或いは炭素数１又は２のアルキルを示し、 R3が水素を示し、 R4が式 の基を示し、但し ｌが０、１又は２を示し、 ｍが１又は２を示し、なおｌ＋ｍが合計して１、２又
は３であることができ、 ｎが１又は２を示し、 Ｙが OR、又は水素を示し、 X1が OR、塩素又はメチルを示し、 Ｒが水素又はメチルを示し、 Ｒ′が水素又はメチルを示し、 Ｒ″が水素又はメチルを示し、 Ｒが水素又はメチルを示し、そして ＡがＮ又はＣ−R5を示し、但し R5が水素、ハロゲン例えば弗素又は塩素、或いは他に
R1と一緒になつて構造式 の橋架けを形成することができる、 上記１の式（Ｉ）の化合物並びにその製薬学的に利用し
うる水化物及び酸付加塩、そして更にそのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩。
4.式（II） ［式中、Ｚは弗素又は塩素を示し、そしてR1、R2、R3及
びＡが上記の意味を有する］ の化合物を、適当ならば酸随伴剤の存在下に式（III） R4−Ｈ （III） ［式中、R4は上記の意味を有する］ の化合物と反応させる上記１式（Ｉ）の化合物の製造
法。
5.式（IV） ［式中、R1、R2、R3、Ｒ、Ａ、ｍ及びｌは上記と同義
である］ の化合物を式（Ｖ） Ｈ−X2−CH2−CH2−X3−Ｈ （Ｖ） ［式中、X2及びX3は上記１と同義である］ の化合物と反応させる構造式（I a） ［式中、R1、R2、R3、Ｒ、Ａ、X2、X3、ｍ及びｌは上
記と同義である］ の化合物の製造法。
6. 3−アミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン及び３
−アミノメチル−３−ヒドロキシピロリジンを除く式 ［式中、ｐは０、１又は２を示し、 ｍは１又は２を示し、但しｐ＋ｍは合計して１、２又
は３を表わすことができ、 ｎは１又は２を示し、 Ｙは OR、SR、ハロゲン又は水素を示し、 X1は OR、SR、ハロゲン、CN、CONH2、COOH又はC1〜C4アルキ
ルを示し、 Ｒは水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アシルを示し、 Ｒ′は水素、C1〜C3アルキル、アリル又はプロパキル
を示し、 Ｒ″は水素、C1〜C3アルキル又はC3〜C6シクロアルキ
ルを示し、但し Ｒ′＋Ｒ″は一緒になつて基−CH2CH2−Ｏ−CH2CH2−
又は−（CH2）ｋ−を示し、なお ｋは３、４又は５を示してもよく、 Ｒは水素又はC1〜C3−アルキルを示す］ の化合物。
7. 3−ジメチルアミノメチル−３−フルオルピロリジ
ン、 ３−クロル−３−ジメチルアミノメチルピロリジン、 ３−フルオルメチル−３−アミノピロリジン、 ３−アミノメチル−３−フルオルピロリジン、 ３−アミノメチル−３−クロルピロリジン、 ３−フルオル−３−メチルアミノメチルピロリジン、 ３−クロル−３−メチルアミノメチルピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−フルオルピロリジン、 ３−クロル−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン、 ３−ヒドロキシ−３−メトキシメチルピロリジン、 ３−メトキシ−３−メチルアミノメチルピロリジン、 ３−エトキシ−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−クロル−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−フルオルピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−メチルピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−メルカプトピロリジン、 ３−エチルアミノメチル−３−メチルチオピロリジン、 ３−アセトキシ−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリジ
ン、 ３−ヒドロキシ−３−ピロリジノメチルピロリジン、 ３−ヒドロキシ−３−モルフオリノメチルピロリジン、 ３−アミノ−３−エチルアミノメチルピロリジン、 ３−アセチルアミノ−３−エチルアミノメチルピロリジ
ン、 ３−エチルアミノメチル−３−メチルアミノピロリジ
ン、 ３−ジメチルアミノ−３−エチルアミノメチルピロリジ
ン、 ３−アミノ−３−ヒドロキシメチルピロリジン、 ３−アセチルアミノ−３−ヒドロキシメチルピロリジ
ン、 ３−アミノ−３−メトキシメチルピロリジン、 ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシメ
チルピロリジン、 ３−アミノ−３−メチルチオメチルピロリジン、 ３−アミノ−３−ロルカプトメチルピロリジン、 ３−シクロプロピルアミノメチル−３−ヒドロキシピロ
リジン、 ３−イソプロピルアミノメチル−３−ヒドロキシピロリ
ジン、 1,4−ジオキサ−７−アザスピロ［4.4］ノナン、 １−オキサ−4,7−ジアザスピロ［4.4］ノナン、 ４−メチル−１−オキサ−4,7−ジアザスピロ［4.4］ノ
ナン、 １−チア−4,7−ジアザスピロ［4.4］ノナン、 1,4,7−トリアザスピロ［4.4］ノナン、及び 1,4−ジメチル−1,4,7−トリアザスピロ［4.4］ノナ
ン、 からなる群から選択される上記６の式IIIの化合物。
8.人間又は動物の身体の治療学的処置法に用いるための
上記１の式（Ｉ）のキノロン−又はナフチリドンカルボ
ン酸誘導体。
9.上記１の式（Ｉ）のキノロン−又はナフチリドンカル
ボン酸誘導体を含有する薬剤。
10.薬剤の製造のために上記１の式（Ｉ）のキノロン−
又はナフチリドンカルボン酸誘導体を使用すること。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４Ａ (72)発明者 ミヒヤエル・シユリーバー ドイツ連邦共和国デー5068オーデンター ル・アムテレンジーフエン １アー (72)発明者 インゴ・ハラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・ドルンレースヘンベーク ４ (72)発明者 カルル・ゲオルク・メツツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・パールケシユトラーセ 75 (72)発明者 ライナー・エンダーマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・インデンビルケン 152アー (72)発明者 ハンス‐ヨアヒム・ツアイラー ドイツ連邦共和国デー5620フエルベルト 15・エルスベーカーシユトラーセ 46 (56)参考文献 特開 昭62−19583（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−137885（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−79885（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−301677（ＪＰ，Ａ) 米国特許2188317（ＵＳ，Ａ) 欧州公開241206（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 471/04 ＣＡ ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） ［式中、 R1はエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニル、
    ２−ヒドロキシエチル、２−フルオルエチル、アミノ、
    メチルアミノ、フエニル、４−フルオルフエニル又は2,
    4−ジフルオルフエニルを示し、 R2は水素或いは炭素数１又は２のアルキルを示し、 R3は水素を示し、 R4は式 の基の一つを示し、ここで ｌは０、１又は２を示し、 ｍは１又は２を示し、ただしｌ＋ｍは合計して１、２又
    は３であることができ、 ｎは１を示し、 又はORを示し、 又はORを示し、 X2及びX3は同一でも異なってもよく且つ酸素又はＮ−CH
    3を示し、 Ｒは水素又はメチルを示し、 Ｒ′は水素又はメチルを示し、 Ｒ″は水素又はメチルを示し、 Ｒは水素又はメチルを示し、そして ＡはＮ又はＣ−R5を示し、ここで R5は水素又はハロゲンを示すか、或いはさらにR1と一緒
    になつて構造式 の橋架けを形成することができる］ のキノロン−又はナフチリドンカルボン酸誘導体或いは
    その製薬学的に利用しうる水和物又は酸付加塩、或いは
    更にそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩又
    はグアニジニウム塩。
  2. 【請求項２】式（II） ［式中、Ｚは弗素又は塩素を示し、そして R1、R2、R3及びＡは特許請求の範囲第１項記載の意味を
    有する］ の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下に、式（II
    I） R4−Ｈ （III） ［式中、R4は特許請求の範囲第１項記載の意味を有す
    る］ の化合物と反応させることを特徴とする特許請求の範囲
    第１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）のキ
    ノロン−又はナフチリドンカルボン酸誘導体を有効成分
    として含有することを特徴とする抗バクテリア剤。
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