PT89134B - Processo para a preparacao de compostos de acido propano-fosfinico substituido - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE ACIDO PROPANO-FOSFINICO SUBSTITUÍDO '

-21ifático-a1ifático ou aralifático tendo 2 ou mais átomos de

23 carbono, e em que um dos grupos R , R e R representa hidrogénio ou um radical alifático, cic1oa1ifático, aralifático ou 1 23 aromático, um outro de entre R , R e R é hidrogénio ou,

2 1 no caso de R e R , é hidroxi, e o restante um de entre R ,

R e R é hidrogénio, e dos seus sais. Estes compostos apresentam propriedades antagonistas de GABAg e podem ser utilizados como antagonistas de GABAg. Estes compostos são obtidos quando num composto com a fórmula II (II)

23 em que R, R*, R e R têm os significados prévios, Z repre- senta -NH_? e R indica um grupo R protector de hidroxi ou, 1^32 quando R e R indicam hidrogénio e R indica hidrogénio ou alquilo, indica um ião R^ de metal alcalino ou de amónio, ou Z representa um grupo Z° amino protegido ou latente e R⁴ in5 dica hidrogénio ou um grupo R protector de hidroxi, se subs5 6 titui qualquer grupo R ou R por hidrogénio, e/ou se converte qualquer grupo Z° em -NH₂.

invento relaciona-se com um processo para a produção de compostos com a fórmula I

(D, em que R indica um radical alifático, cicloal ifático, cicloa- ifático-a 1 ifático ou aralifático tendo 2 ou mais átomos de

23 carbono, e em que um dos grupos R , R e R representa hidrogénio ou um radical alifático, cic loa 1 ifático , aralifático ou 1 23 aromático, um outro de entre R , R e R é hidrogénio au,

2 1 no caso de R e R é hidroxi, e o restante um de entre R ,

R e R é hidrogénio, contanto que R é diferente de 1,1-di-(-C₄-a 1 coxi)-Cj-C₅-a 1qui1 o, se um de entre R , R e R representa hidrogénio, C_}-C^-a1qui1 o, -Cg-cic1oa1qui 1 o , fenilo substituído fa cu 1 tativamente por halogénio, C^-C^-alquilo, Cy-C^-alcoxi e/ou trif1uorometi1 o ou C?-Cjθ-feni1 a 1qui1 o substituído facultativamente na metade fenilo por halogénio, C j - C 4 - a 1 q u ilo , C ,-C^-a 1 cox i e/ou trif Iuorometi lo e os outros dois de entre R , R² e R³ são hidrogénio, e com os seus sais, contanto que sais dos compostos com a fórmula I, em que R indica um radical alifático, cic1oa1ifático ou aralifá1 3 2 tico não substituído, R e R indica hidrogénio e R é hidrogénio ou alquilo, com bases são diferentes dos sais de metal alcalino e de amónio.

Os radicais alifáticos R são,por exemplo, grupos alquilo que podem ser interrompidos por um ou dois átomos espaçados Qiutuamente se 1 eccionados entre oxigénio e enxofre e/ou substituídos por halogénio ou hidroxi,tal

como alquilo, alquilo mono-, di- ou po1i-substituido por halogénio e/ou hidroxi, sendo o alquilo interrompido por um ou dois átomos espanados mutuamente se 1eccionados entre oxigénio e enxofre ou sendo o alquilo interrompido por um ou dois átomos espaçados mútuamente se 1eccionados entre oxigénio e enxofre e substituído por halogénio e/ou hidroxi, grupos alquenilo, que podem ser mono-, di- ou poli-substituidos por halogénio e/ou hidroxi, tais como alquenilo inferior ou alquenilo inferior substituído por halogénio e/ou hidroxi, ou grupos alquinilo, tais como alquinilo inferior. Os ra12 3 dicais R , R ou R alifáticos são, por exemplo, grupos alquilo inferiores.

Os radicais R cic1oa1ifáticos são, por exemplo, grupos cícloalquilo que podem ser interrompidos por um ou dois átomos espaçados mutuamente se 1eccionados entre oxigénio e enxofre e/ou substituídos por hidroxi, tal como cícloalquilo, sendo o cícloalquilo interrompido por um ou dois átomos espaçados mutuamente se 1eccionados entre oxigénio e enxofre ou cícloalquilo substituído por hidroxi.

2 3

Os radicais cic1oa1ifáticos R , R ou R são, por exemplo, grupos cícloalquilo.

Os radicais R cic1oa1ifáticos-a 1 ifáticos são, por exemplo, grupos cic1oaIquiIo-a 1qui1 o inferior que podem ser interrompidos por um ou dois átomos espaçados mutuamente se 1eccionados entre oxigénio e enxofre e/ou substituídos por hidroxi e/ou alquilo inferior tio, tais como cic1oa1qui1 o-a 1qui1 o inferior, sendo cicloalquilo-alquilo inferior interrompido por um ou dois átomos espaçados mutuamente seleccionados entre oxigénio e enxofre ou sendo cíc1oa1qui1 o-a 1qui1 o inferior substituído na metade cicloalqui lo por hidroxi ou alquilo inferior tio e/ou na metade a 1qu ileno por h idroxi .

-5Os radicais R e/ou R^, R^ ou R^ aralifáticos são, por exemplo radicais febi lo-alquilo inferior ou nafti lo-alquilo inferior que podem ser substituídos no anel arilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometilo e/ou na metade alquileno inferior por hidroxi, tais como feni1 o-a 1qui1 o inferior, feni1 o-(1-hidroxi)-a 1qui1 o inferior, nafti 1 o-a 1qui1 o inferior ou feni1 o-a 1qui1 o inferior substituído na metade fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometi1 o.

2 3

Os radicais R , R ou R aromáticos são, por exemplo, fenilo, naftilo ou fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometi1 o.

Nos compostos com a fórmula I o grupo R está ligado ao átomo-P por meio de um átomo de carbono.

R alquilo, alquenilo e alquinilo podem conter até e incluindo 14, de preferencia 12 átomos de carbono e são representados por alquilo inferior, alquenilo inferior e alquinilo inferior. R alquilo pode também ser Cq-Cj^-, por exemplo um Cg-C1 qui1 o , tal como um grupo octilo, nonilo, decilo, indecilo ou dodecilo, por exemplo um grupo decilo ou dodecilo.

Alquilo ou alquenilo mono-, diou poli-substituido por halogénio e/ou hidroxi é representado por mono- ou dihidroxi-a 1quilo inferior, hidroxi-a 1quenilo inferior, mono-, di- ou po1iha 1ogeno-a1qui1 o inferior, mono-, di ou po1iha 1ogeno-a1queni1 o inferior, mono-, di ou po1iha 1ogeno-hidroxia 1quilo inferior e mono-, di- ou polihalogeno-hidroxialquenílo inferior.

-6Alquilo sendo interrompido por um ou dois átomos se 1 eccionados entre oxigénio e enxofre é represer^ tado por alcoxi inferior-a1qui1 o inferior, alquilo inferior tio-alquilo inferior, alquilo inferior tio-alquilo inferior, alcano inferuor su 1 fini 1 o-a 1qui1 o inferior, alcano inferior su1foni 1 o-a 1 qui1 o inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior

-alquilo inferior, di-alcoxi inferior-a 1qui 1 o inferior, di-alquilo inferior tio-alquilo inferior, e alcoxi inferior-alquilo inferior tio-alquilo inferior.

Alquilo sendo interrompido por um ou dois átomos se 1 eccionados entre oxigénio e enxofre e substituído por hidroxi e/ou halogénio é representado por alcoxi inferior-(hidroxi)a 1qui1 o inferior e alcoxi inferior(halogeno)alquilo inferior.

Cicloalquilo é representado por C_g-Cg-cicloalquilo.

Cicloalquilo substituído por hidroxi é representado por 1-hidroxi-Cg-C_Q-cic1oaIqui1 o.

Cicloalquilo e cicloalquilo em cicloalqui1 o-a 1quiIo inferior, em qualquer dos casos, sendo interrompido por um ou dois átomos seleccionados entre oxigénio e enxofre é representado por oxa-Cg-Cg-cícIoa1qui1 o, dioxa-Cg-Cg-cic 1 oa1qui1 o, ditía-Cg-Cg-cic 1 oa 1 qui Io e oxatia-Cg-Cg-cicloalquilo.

CicIoa1qui1 o-a 1quiIo inferior substituído na metade cicloalquilo por hidroxi e/ou alquilo inferior tio e/ou na metade alquileno por hidroxi é representado por alquilo inferior tiocic1oa1qui1 o-a 1qui1 o inferior, cic1oa1qui1 o-(hidroxi)a 1qui1 o inferior e alquilo inferior tiocicloalquilo-(hidroxi )alquilo inferior.

-7As definições gerais aqui usadas têm o significado que se segue no âmbito do presente invento.

A expressão inferior aqui anteriormente e a seguir referida em relação com respectivamente radicais orgânicos ou compostos, se não for definida explicitamente de um modo diferente, define-se com até e incluindo 7, de preferencia até e incluindo 4, átomos de carbono.

R alquilo inferior é representado por C2-C₇-a 1qui1 o, por exemplo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-buti1 o , (2-meti 1 )-butilo, hexilo ou heptilo. Alquilo inferior diferente de R indica, por exemplo, C-C^-a1qui1 o , por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou terc.-buti1 o.

Alquenilo inferior indica, por exemplo, C^-Cy-alquenilo, de preferência Cg-Cg-a1queni1 o, tendo a dupla ligação numa posição mais elevada do que a posição - x,β, e é por exemplo 2-propeni1(a 1 i1), but-3-en-1 -i1 o, (2-met i 1 ) prop-2-en- 1 - i 1 o ( i sobuten i 1 o ) ou ( 5-nrt i 1)but-2-en-1-ilo, mas pode também ter a dupla ligação na posição-χ,β e pode ser, por exemplo, vinilo, prop-l-enilo ou but-l-enilo, ou pode ser um grupo Cg-C^-alqueniIo, tal como hexenilo ou hepten ilo.

Alquinilo inferior indica, por exemplo, C2-Cy-a 1quini1 o , de preferencia Cg-Cg-a1quini1 o, tendo a tripla ligação numa posição mais elevada do que a pos i ção-β e é por exemplo 2-propini1(propargi1), but-3-iη - 1 -i1 o, but-2-iη-1 -i1 o ou pent-3-iη-1 -i1 o.

Cg-Cg-cic1oa 1 qui 1 o tem de preferencia 3 a 6 átomos de carbono no anel e sendo assim C_o-C_r-cic1oa 1-

6 quilo, por exemplo cicIopropi 1 o, ciclobutilo, ciclopentilo ou cíclohexilo.

Cg-Cg-cicloalquilo-alquilo inferior tem dé preferencia 3 a 6 átomos de carbono no anel e 1 a 4 na cadeia e é, por exemplo, C₃-Cθ-cic1 oa 1qui1 -C-C^-a1qui1 o, tal como cic 1 opropi lmeti1 o, cic 1 obutilmetiI o ou ciclohexilmetilo.

Mono- ou dihidroxi-a 1qui1 o tem de preferencia um dos grupos hidroxi na posição-o4 e é por exemplo, o<-h idrox i-C2~Cy-a 1 qu i 1 o , tal como o(-h idrox i-C2-C4-alquilo, por exemplo 1-hidroxieti 10, 2-(2-hidroxi)-propi10,

1-hidroxibuti10, 2-(2-hidroxi)butilo ou 1-( 1-hidroxi-2-metil)propilo, ou ,p-d i h i drox i-C^-Cy-a I qu i 1 0 , tal como 1,2-dihidroxi-prop-2-i10, mas pode também ter um único grupo hidroxi numa posição mais elevada do que a posição-^ e indica, por exemplo, β- γ- ou í-hidroxi-C2~Cy-a1qui10, por exemplo 3-hidroxipropi10 ou 2-, 3- ou 4-hidroxibutilo.

Hidroxi-a 1queni10 inferior tem de preferencia 0 grupo hidroxi na posição-K e a dupla ligação numa posição mais elevada do que a posição-^,p e é, por exemplo, 0 correspondente <\-hidroxi-C^-Cg-a1queni10, por exemplo l-hidroxibut-2-enilo.

Mono-, di- ou po1iha 1ogeno-a1qui10 inferior é por exemplo, mono-, di- ou trif1uoro-C2Cg-aIqui10, por exemplo 3,3,3-trif1uoropropi10, 4,4,4-1rif1uorobuti10 ,

1- ou 2-f1uorobuti10 ou 1 ,1-dif1uorobuti10.

Mono-, di- ou po1iha 1ogeno-a 1 queni 10 inferior é, por exemplo, mono-, di- ou trifluoro-Cg-Cg-a1 quenilo, por exemplo 2-f 1 uorobut-2-eni10.

Mono-, di- ou polihalogeno-hidroxialquilo inferior e mono-, di- ou poliha Iogeno-hidroxia 1queni 10 inferior tem de preferencia 0 grupo hidroxi na posição-9e o(s) átomo(s) de halogénio numa posição mais elevada do que a posição-M. e é, por exemplo, o correspondente mono-, di- ou trifluoro-<<-h i d rox i-C₂-C?aIquilo ou mono- di- ou trif1uoro-C₃-Cy-a 1queni1 o, por exemplo 2-f 1 uoro-1-hidroxibutilo, 2-f 1 uoro-1-hidroxi-but-2-en-1 -i1 o ou 4,4,4-trif1uoro-1 -hidroxibutilo.

Alcoxi inferior-a1qui1 o inferior tem de preferencia até 10 átomos de carbono e é, por exemplo, Cj-C^-a1coxi-C|-C^-a1qui1 o, tal como C-C^-a I coxi-Cj-C^-a1 quilo, por exemplo metoximeti1 o, etoximetilo, 2-metoxieti1 o ,

2-etoxieti 1 o , 3-metoxipropi1 o ou 1- ou 2-metoxibutilo.

Alcoxi inferior é, por exemplo, Ci-C^-a1coxi, por exemplo metoxi, etoxi, isopropoxi, propoxi, butoxi, sec.-butoxi ou terc.-butoxi.

Alcoxi inferior-a1coxi inferior-alquilo inferior é, por exemplo, C_}-C₄~a1coxi-C₂-C₄~a1coxi-C|-C₄-a 1 qui1 o , por exemplo 2-metoxietoximeti1 o.

Alquilo inferior tio-alquilo inferior tem de preferencia até 10 átomos de carbono e é, por exemplo, Cj-C₄-a1qui1tio-Cj-C₄-a1quilo, tal como C^-C^-alquiltio-Cj-C₃-a1qui1 o, por exemplo meti11iometi1 o, eti11iometilo ,

2-meti ltioetilo, 2-etiltioetilo ou 3-metiItiopropilo.

Alcano inferior sulfinilo.alcano inferior su1foni 1 o-a Iqui1 o inferior tem de preferencia até 10 átomos de carbono e são, por exemplo, Cj-C₄-a1canosu 1 finilo- ou C i-C₄-a 1 canosu1foni1o-Ci-C₄-a 1qui1 o , por exemplo etanossu1finiImetiIo ou etanossu1foniImetilo.

Di-alcoxi inferior-a1qui1 o inferior tem de preferencia até totalmente 15 átomos de carbono e é,

-10por exemplo, di-C-C^-a1coxi-C-Cg-a1qui1 o, tal como di-C^-Cg-a 1 coxi-C|-Cβ-a 1qui1 o, por exemplo dimetoximeti1 o, dietoximetilo, dipropiloximetilo, 1,1- ou 2,2-dietoxieti1 o, diisopropi 1 oximeti1 o, di-n-butoximetilo ou 3,3-dimetoxipropilo.

Di-alquilo inferior tio-alquilo tem de preferencia totalmente até 15 átomos de carbono e é,por exemplo, di-C-C^-a 1 qui 11io-C_}-C^-a1qui1 o, tal como di-Cj-Cg- a 1 q u i 11 i o - C - C β - a 1 q u i 1 o , por exemplo d imet i 11 i omet i 1 o , dieti_ tiometilo ou 1,1- ou 2,2-dimeti11ioeti1 o.

Alcoxi inferior-(hidroxi)a 1qui1 o inferior é, por exemplo Cj-C₄-a 1coxi-Cj-C?(hidroxi)a 1qui1 o por exemplo 2-(2-hidroxi-3-metoxi)propi1 o.

Alcoxi inferior-(halogeno)alquilo inferior, é por exemplo C j-C^-a 1 cox i-C -C? ( halogeno) a 1 qu i lo por exemplo 1 - ( 2-f 1 uoro-1-metox i)but ilo .

Hidroxi-Cg-Cg-cic1oa1qui 1 o é, por exemplo, 1 -hidroxi-C₃-Cθ-cic1 oa Iqui1 o, por exemplo 1-hidroxic iclobutilo.

Oxa- ou tia-C₃-Cg-cic1 oa 1qui1 o tem de preferencia 2 a 6 átomos de carbono no anel é, por exemplo, 2-oxacic1opropi1 o (oxiranilo), 2- ou 3-oxaciclobuti lo (oxetanilo), 2- ou 3-t i ac i c lobut i lo (tietanilo), 2- ou

3-oxaciclopentilo (tetrahidrofuranilo), 2- ou 3-tiaciclopentilo (tiolanilo) ou 2-oxac i c 1 ohex i 1 o (tetrah idrop i ran i lo) .

Dioxa-Cg-Cg-cicloalqui lo tem de preferencia 3 a 5 átomos de carbono no anel e tem (transporta) esses dois átomos de oxigénio na posição-1,3 em relação um ao outro, e representa por exemplo 1,3-dioxo1an-2-i1 o ou

1,3-d i oxan-2-i1 o.

Ditia-C2-Cq-cic1 oa 1quilo tem de preferencia 3 a 5 átomos de carbono no anel e tem (transporta) esses dois átomos de enxofre na posição-1,3- em relação um ao outro e representa por exemplo 1,3-ditiolan-2-i1 o ou I , 3-ditioxan-2-i1 o, Oxatio-Cg-Cg-cicloalquilo é, por exemplo, 1,3-oxatio 1an-2-i1 o ou 1 , 3-oxatio 1 an-2-i1 o.

Cg-Cg-cicloalquil-íhidroxiJalquilo inferior tem de preferencia 3 a 6 átomos de carbono no anel e 1 a 4 na cadeia e é, por exemplo, ciclo-Cg-Cg-alquil-Cj-C^-a 1 qui 1 o , por exemplo 1-cic1opropiI - 1-hidroximeti1 o ou 1-hidroxi-1-cicIobuti lmeti I o. Alquil inferior-tiocicloalqui1(hidroxi) alquilo inferior é, por exemplo, I-hidroxi-1-(2-metiltiociclopropil).

halogénio, como um substituinte

2 3 de radicais R , R ou R aromático e/ou aralifático, é de preferencia cloro, mas pode também ser fluoro, bromo ou iodo.

Um grupo fenilo ou naftilo pode ter um ou mais do que um, de preferencia um ou dois dos substituintes iguais ou diferentes tal como foi aqui anteriormente definido. Fenilo- ou nafti1 o-a 1qui1 o inferior é por exemplo benzilo, naft-2-iImetilo , 1- ou 2-feniletilo ou 2ou 3-feni1propi1 o , substituído cada um deles facultativamen te tal como foi aqui anteriormente descrito.

Sais dos compostos com a fórmula I são particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como os correspondentes sais de adição de ácido, assim como os sais de adição de bases. Os ácidos apropriados para a formação de sais de adição de ácido são, por exemplo, ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico ou fosfórico, ou ácidos orgânicos, tais

como ácidos sulfónicos orgânicos, por exemplo, ácido benzenossu1fónico, 4-toluenossulfónico ou metanossu1fónico, e ácidos carboxilicos orgânicos, tais como ácido acético, láctico, palmitico, esteárico, málico, maleico, fumárico, tartárico, ascórbico ou cítrico. Os sais com bases são, por exemplo, sais de metal alcalino ou terroso alcalino, tais como sais de sódio, potássio, cálcio ou magnésio, ou sais de amónio, tal como os que têm amónia ou aminas orgânicas apropriadas, por exemplo, dietilamina, di-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxieti1)-amina. Os compostos com a fórmula I podem também formar sais interiores.

Dependendo da presença de átomos de carbono assimétricos, os compostos deste invento podem apresentar-se sob a forma de misturas de isómeros, particu 1armen te racematos, ou sob a forma de isómeros puros, particularmente antípodas ópticos.

Compostos com a fórmula I, em que R indica um grupo 1,1 -di(Cj-C₄-a 1coxi)-Cj-C₅-a 1qui1 o, um de entre R¹, R² e R³ indica hidrogénio, C-C_Q-a1qui1 o, C₃-Cg-cicloalquilo, fenilo substituído facultativamente por halogénio, Cj-C^-a1quiI o, Cj-C^-alcoxi e/ou trifluorometilo ou Cy-Cig-feni1 a 1qui1 o substituido facultativamente na metade fenilo por halogénio, Cj-C^-a 1 qui1 o, Cj-C^-alcoxi e/ou trifluorometilo e os outros dois são hidrogénio, são conhecidos como intermediários para a preparação de compostos correspondentes, em que R indica hidrogénio, e dos seus sais. Também, sais dos compostos com’ a fórmula I, em cpe R 1 3 indica um radical hidrocarboneto, R e R indicam hidrogénio 2 e R indica hidrogénio ou alquilo, são conhecidos e têm sido propostos como agentes protectores das chamas agentes tens i o-act i vos .

Contudo, compostos com a fórmula I em que R indica 1 , 1 -di(Cj-C^-a1coxi)-Cj-C$-a1qui1 o, um de entre

-1312 3 12

R e R representa hidroxi e R e o outro de entre R e R são hidrogénio, os compostos específicos com a formula I, em 1 2 que R é dietoximetilo, um de entre R e R é p-c1orofeni1 o 3 ou metilo e o outro e R são hidrogénio, e compostos com a fórmula I, em que R é um grupo com a fórmula -CH(OR')₂ em que R¹ representa C,-C.-alqui lo, tal como etilo, propilo, ^{1 4} 12 3 isopropilo ou n-butilo, e R , R e R são hidrogénio, e os seus sais não foram até agora descritos nesta técnica sendo assim considerados como produtos novos.

invento relaciona-se assim também com os compostos genéricamente e especificamente novos conhecidos como intermediários e com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização no tratamento do organismo humano ou animal e com preparações farmacêuticas contendo os mesmos, assim como com compostos com a fórmula I, em que R

2 é dietoximeti1 o, um de entre R e R é p-c1orofeni1 o ou me- tilo e o outro e R são hidrogénio, ou em que R é um grupo com a fórmula -CH(OR')_? em que R' representa C,-C_á-a1qui1 o, tal como etilo, propilo, isopropilo ou n-butilo, e R , R e

R indicam hidrogénio, e com os seus sais.

Foi actualmente verificado que os compostos com a fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas importante. Esses compostos apresentam uma ligação eficaz no receptor-ΘΑδΑθ e verifica-se que actuam como antagonistas sobre o referido receptor. Sob um aspecto mecânico, o antagonismo nos receptores GABAg pode fazer aumentar a libertação de transmissores amino ácidos com acção excitatória rápida, isto é glutamato e aspartato, melhorando desse modo o processamento da informação no cerebro. De acordo com o atrás exposto temos a descoberta de que o potencial inibidor pós-sináptico no hipocampo, atribuído ao mecanismo ΰΑΒΑθ, é encurtado pelos antagonistas permitindo assim uma sequencía mais rápida da transmissão do impulso nervoso.

-14Por outro lado, verificou-se que o tratamento crónico com anti-depressores e o electrochoque (choque eléctrico) repetitivo aumentavam o número de receptores GABAg no córtex cerebral do rato. De acordo com estas teorias, o tratamento crónico com antagonistas de GABAg deveria resultar no mesmo efeito. Por estas e outras razões, os antagonistas GABAg podem deste modo actuar como anti-depressores.

Os antagonistas GABAg do presente invento interactuam no receptor GABAg com valores de IC5Q começando a partir de cerca de 107M(moles/litro) nas membranas do córtex cerebral do rato. Em contraste com os agonistas de GABAg, tais como baclofen, eles não potenciam a estimulação da adenilato ciclase nos cortes de córtex cerebral do rato pela noradrena 1ina, mas antagonizam os efeitos do baclofen. 0 antagonismo contra 0 baclofen também foi demonstrado nos modelos e1ectrofisi016gicos i n v i t ro, tal como a preparação de corte do hipocampoepiIéptico induzido pela penicilina, em que 0 baclofen, com uma concentração de 6 /jM inibe as descargas do tipo epiléptico das células piramidais. Os compostos do invento antagonizam os efeitos de baclofen em concentrações de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 ^uM. In vivo, verificou-se 0 antagonismo por ionoforese do baclofen no córtex cerebral do rato, e por aplicação sistémica de antagonistas em doses de

1- - 100 mg/kg. Os efeitos relaxantes musculares (miorelaxain tes) do baclofen medidos no modelo rotarod são também antago nízados com doses de cerca de 30 mg/kg ip. (i. p.).

Os antagonistas não só revelam efeitos antagonistas contra 0 baclofen, mas têm, tal como é esperado teóricamente (ver atrás), também efeitos por si próprios, como antagonistas do GABA endógeno. Assim os antagonistas são activos nos modelos de comportamento que

-15são estabelecidos na técnica como sendo indicativos de propriedades anti-depressoras, ansiolitices e/ou nootrópicas. Verificou-se que os compostos com a fórmula I são activos, após aplicação perorai, no teste de natação de acordo com Porsolt, no teste de Geller, no teste do acto passivo de evitar descer, em um ensaio (modificação em um ensaio), em situações de pré-ensaio e de pós-ensaio, no teste dos dois compartimentos e no labirinto complexo. Além disso, em estudos com macacos Rhesus, observou-se um aumento do espirito brincalhão (atitide de brincadeira), exploração, tratamento social e uma redução dos sinais de ansiedade. Consequentemente, os compostos com a fórmula I podem ser usados como agentes nootrópicos, anti-depressores e ansio 1iticos. Evidentemente, podem também ser usados como antídotos do bac 1 ofen.

invento relaciona-se em particular com compostos com a fórmula I, em que R tem 2 ou mais átomos de carbono e indica alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo ou alquenilo mono-, di- ou po1i-substituido por halogénio e/ou hidroxi, sendo o alquilo interrompido por um ou dois átomos espaçados mútuamente se 1 eccionados entre oxigénio e enxofre, sendo o alquilo interrompido por um ou dois átomos espaçados mutuamente seleccíonados entre oxigénio e enxofre e substituído por halogénio e/ou hidroxi, cicloalquilo, cícloalquilo substituído por hidroxi, sendo o cícloalquilo interrompido por um ou dois átomos espaçados mutuamente seleccíonados entre oxigénio e enxofre, cicloalqui1 o-a 1qui1 o inferior, cic1oalquilo-a1quilo inferior substituído na metade cícloalquilo por hidroxi ou alquilo inferior tio e/ou na metade alquileno por hidroxi, sendo cic1oalquilo-a1quiIo inferior interrompido por um ou dois átomos espaçados mutuamente seleccíonados entre oxigénio e enxofre na metade cícloalquilo, fenilo-aIquilo inferior, nafti1 o-a 1qui1 o inferior, ou anel fenilo- ou naftilo alquilo inferior substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi

-16inferiore/ou trifluorometiIo ou naftilo-aIquilo inferior, e/ou cadeia substituída por hidroxi e em que um dos grupos

2 3

R , R e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo ou naftilo, fenilo ou naftilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, feni1 o-a 1qui1 o inferior ou fenilo alquilo inferior substituído na metade fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometilo, um outro de

3 12 entre R , R e R é hidrogénio ou, no caso de R e R , é

2 3 hidroxi e o restante um de entre R , R e R é hidrogénio, e com os seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, com as condições aqui anteriormente estabelecidas.

invento re1aciona-se , por exemplo com compostos com a fórmula I, em que R tem 2 ou mais átomos de carbono e é alqjilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, sendo o alquilo interrompido por um ou dois átomos espaçados mutuamente se 1 eccionados entre oxigénio, enxofre e cic1oa1qui1 o, sendo o cicloalquilo interrompido por um ou mais átomos espaçados mutuamente seieccionados entre oxigénio e enxofre, cicloalquilo ou cic1oa1qui1 o-a 1qui 1 o inferior sendo interrompido por um ou dois átomos espaçados mutuamente se 1 eccionados entre oxigénio e enxofre na metade cicloalquilo; e em que um dos grupos R¹, R⁶ e R³ representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometilo, fenilo alquilo inferior ou fenilo alquilo inferior substituído na metade fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, ou

2 um de entre R e R é hidroxi; e os restantes dois de entre

2 3

R , R e R são hidrogénio, e com os seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, com as condições aqui anteriormente estabelecidas.

invento re1aciona-se, sobretudo, com compostos com a formula I, em que R tem 2 ou mais átomos

-17de carbono e é alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, um grupo cicloalquilo , hidroxicic1oa1qui1 o , cic1oa1qui1 o-a 1quilo inferior, cic1oa1qui1 o-(hidroxi)a 1 qui 1 o inferior ou alquilo inferior tiocic1oa1qui1 o-(hidroxi)a 1 quilo inferior tendo 3 a 6 átomos de carbono no anel, monoou dihidroxi-a 1qui 1 o inferior, hidroxi-a 1queni1 o inferior, mono-, di- ou po1iha 1ogeno-a1qui1 o inferior, mono-, di ou po1iha 1ogeno-a1queni1 o inferior, mono-, di- ou polihalogeno(hidroxi )a 1queni lo inferior, alcoxi inferior-a1qui1 o inferior, alquilo inferior, tio-alquilo inferior, alcano inferior su1fini1 o-a 1qui lo inferior, alcano inferior sulfonilo-alquilo inferior, di-alcoxi inferior-a 1 qui 1 o inferior, di-alquilo inferior, tio-alquilo inferior, alcoxi inferior-(hidroxi)a 1qui1 o inferior, alcoxi inferior-(ha 1ogeno)a 1qui1 o inferior, feni lo-a1qui1 o inferior, fenilo-alquilo inferior mono- ou di- substituído, na metade fenilo, por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, nafti1 o-a 1qui1 o inferior, oxa- ou tia- cicloalquilo tendo 2 a 6 átomos de carbono no anel, ou dioxa-, oxatia- ou ditiacicloalquilo tendo 3 a 5 átomos de carbono no anel, e em

2 3 que um de entre R , R , R representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono no anel, fenilo, fenilo mono- dou di-substituido por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometilo , feni1 o-a 1qui1 o inferior ou feni1 o-a 1qui1 o inferior monoou di-substituido por halogénio, alquilo inferior, alcoxi

2 3 inferior e/ou trif1uorometi1 o, um outro de entre R , R e R

2 é hidrogénio ou, no caso de R e R , é hidroxi; e o restante

2 3 um de entre R , R e R é hidrogénio, e com os seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, com as condições aqui anteriomente estabelecidas.

Uma apresentação do invento consiste no sub-grupo A de compostos com a fórmula I, em que R tem 2 ou mais átomos de carbono e é alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, um grupo cicloalquilo,

-18hidroxi-cic 1 oa1qui 1 ο , cic1oa 1 qui 1 o-a IquiI o inferior, cicloalquilo-(hidroxi)-a lquilo inferior ou alquilo inferior tiocic1oa1qui1 o-(hidroxi)a 1qui1 o inferior tendo 3 a 6 átomos de carbono no anel, hidroxi-a 1qui1 o inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-a 1queni1 o inferior, mono-, diou po1i-ha 1ogeno-a1qui1 o inferior, mono-, di- ou polihalogeno-alquenilo inferior, mono-, di- ou po1iha 1ogeno-(hidroxi ) alquilo inferior, mono-, di- ou po1iha 1ogeno-(hidroxi)-a 1 que nilo inferior, fenilo-alquilo inferior feni1 o-a 1qui1 o inferior mono- ou di-substituido, a metade fenilo, por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometilo ou nafti1 o-a 1qui1 o inferior, e em que um dos grupos

2 3

R , R e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o , fenilo alquilo inferior ou fenilo alquilo inferior substituído na metade fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi in1 2 3 ferior e/ou trif1uorometi1 o, um outro de entre R , R e R

2 é hidrogénio ou, no caso de R e R é hidroxi; e o restante

2 3 um de entre R , R e R é hidrogénio, e os seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis,

Compostos do sub-grupo A são, por exemplo, aqueles em que R tem 2 ou mais átomos de carbono e é, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, e em que um

2 3 de entre os grupos R , R e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cic1oa1qui I o , fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometilo, fenilo, alquilo inferior ou fenilo alquilo inferior substituído na metade fenilo por halogénio, alquilo inferior

2 alcoxi inferior e/ou trifluorometi 1 o, ou um de entre R e R

2 ?

é hidroxi; e os restantes dois de entre R , R e R são hidrogénio, e seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis.

-19Uma outra apresentação do invento consiste no sub-grupo B dos compostos com a fórmula I, em que R é representado por alcoxi inferior-aIqui1 o inferior, alquilo inferior tio-alquilo inferior, alcano inferior sulfinilo-alquilo inferior, alcano inferior sulfonilo alquilo inferior, di- alcoxi inferior-a1qui1 o inferior, di-alquilo inferior tio-alquilo inferior, alcoxi inferior-(hidroxi )a 1 quilo inferior, alcoxi inferior-(ha 1ogeno)inferior, oxa- ou tiacic1oa1qui1 o tendo 2 a 6 átomos de carbono no anel, ou dioxa- ou ditiacic1oa1qui1 o tendo 3 a 5 átomos de carbono,

2 3 e em que um dos grupos R , R e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cic1oa1qui1 o, fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometilo, fenilo alquilo inferior ou fenilo alquilo inferior substituído na metade fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, um outro de entre

3 12

R , R e R éhidrogénio ou, no caso de R e R , é hidroxi;

2 3 e o restante um de entre R , R e R é hidrogénio, contanto

2 que, se um de entre R e R é hidrogénio, alquilo inferior, cic1oa 1 qui 1 o , fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o , fenilo-alquilo inferior ou feni1 o-a 1qui1 o inferior substituído na metade fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometilo, e os outros dois de entre r\

3

R e R são hidrogénio, R é diferente de l,l-di(Cj-C₄-alcoxi)C 1 65-3 Iqui lo, e os seus sais, farmaceuticamente aceitáveis, com as condições aqui anteriormente estabelecidas.

Os compostos do sub-grupo B são, por exemplo, aqueles, em que R representado por alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior tio-alquilo inferior, di-alcoxi inferíor-a1qui10 inferior, di-alquilo inferior tio alquilo inferior, alcoxi inferior-a1qui10 inferior tio-alquilo inferior, oxacic1oa1qui10, tiacic1oa 1 quilo, dioxacic 1 oa1qui10 e ditiacic1oa1qui10, e em que um dos 12 3 grupos R , R e R representa hidrogénio, alquilo inferior,

-20cic1oa1qui1 ο, fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometilo, denilo alquilo inferior ou fenilo alquilo inferior substituído na metade fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometilo, ou um de entre R e R é

2 3 hidroxi; e os restantes dois de entre R , R e R são hidrogénio, e os seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, com as condições aqui anteriormente estabelecidas.

Preferidos são compostos com a fórmula I, em que R tem o significado aqui definido anterior1 2 3 mente, e em que um dos grupos R , R e R representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído por halogénio ou alquilo inferior, e os restantes dois de entre R¹,

3

R e R são hidrogénio, e os seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda preferidos são compostos com a fórmula I, em que R é alquilo inferior tendo 2 ou mais átomos de carbono, alquenilo inferior ou alquinilo in2 ferior, R representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído por halogénio ou alquilo inferior e

3

R e R são hidrogénio, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Igualmente preferido é o subgrupo B' de compostos com a fórmula I, em que R é alcoxi inferior-a1qui1 o inferior mono- ou dihidroxi-a 1qui1 o in2 ferior, R representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído por halogénio ou alquilo inferior e

3

R e R são hidrogénio, com as condições aqui anteriormente estabelecidas e os seus saís farmaceuticamente aceitáveis.

invento relaciona-se especialmente com compostos com a fórmula I, em que R é C2-C2^_a 1Q^ui1⁰

-21tal como etilo, butilo, isobutilo, pentilo ou isopentilo, C^-Cy-a1queni1 o , tal como but-3-enilo, C₂-Cy-a 1quiηiI o, tal como pent-3-iηi1 o, mono- ou dihidroxi-C^-Cy-a1qui1 o, tal como 2-( 2-h idrox i) prop i lo , 2 - (1 , 2-d i h i drox i) prop i 1 o , 2-(2-hj_ droxi)butilo ou 1-hidroxibutilo, mono-, di- ou trihalogenohidroxi-Cg-Cy-a1quí1 o, tal como 1 -hidroxi-4,4,4-trif1uorobutilo, mono-, di- ou triha 1ogeno-Λ -hidroxi-Cg-Cy-a1queni 1 o saturado em <K, tal como l-hidroxi-2-f1uoro-but-2-enilo, Ci-C^-a1coxi-Cj-C₄-a1qui lo, tal como 2-etoxieti1 o , di-Cj-C^-a 1 cox i-C i-C₄~a 1 qu i 1 o , tal como dietoximetilo,i\-hidroxi-Cg-Cg-cic1oa1qui 1 o , tal como 1-hidroxicic1obuti1 o, Cg-Cg-cic1oalqui1-C|-C₄-a 1qui1 o , tal como cic1opropilmeti1 o, Cg-Cg-c i c 1 oa 1 qu i 1 - o<-h i d rox i-C j-Cg-a 1 qu i 1 o , tal como 1-cic1obuti1 - 1-hidroximeti 10 , ou l-Cj-C^-alquiltiocicloalquíl-^C-hidroxi-Cj-C^-a1qui 10 , tal como (1-meti11iocic1opropi1 ) -(1-hidroxi )meti10, R² representa hidrogénio, hidroxi, Cj-C₄-a 1qui10, tal como metilo, fenilo ou fenilo substituído por halogénio, tal como cloro, ou C,-C.-a1qui 10 , tal como 13 1 4 1 ?

metilo e R e R são hidrogénio ou um de entre R e R in3 dica hidroxi e 0 outro assim como R representa hidrogénio, e com os seus sais, especia 1 mente sais farmaceuticamente aceitáveis, com as condições aqui anteriormente estabelecidas.

Ainda mais preferidos são os sub-grupos A' e/ou B' de compostos com a fórmula I, em que R ou é C2-Cy-a 1qui 10 , C₂~Cy-aIquenilo ou C₂-Cy-a1quini 10 ou indica Cj-C^-a1coxi-C-C^-a1qui1 o ou di-Cj-C^-alcoxi- C | - C ₄ - a 1 q u i 10 ou indica t<-, J3-, r- ou 4-hidroxi-C₂-Cy-a 1 quilo ou«, p - d i h i d r 0 x i - C 2 - C y - a 1 q u i 10 , R² representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído por

3 halogénio ou alquilo inferior, e R e R são hidrogénio com as condições aqui anteriormente esatebelecidas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com as condições aqui anteriormente estabelecidas.

-22Especia 1 mente preferidos são compostos com a fórmula I, em que R indica C₂-Cy-alquilo, tal como etilo, butilo, isobutilo, pentilo ou isopentilo, C^-C?-alquenilo saturado em χ, tal como but-3-enilo, C-C?-a 1 quinilo saturado em -χ , tal como pent-3-i n i 1 o , , p, γ - ou í-hidroxi-C₂-Cy-a1qui1 o, tal como 2-(2hidroxi)propi1 o ou

1- h i drox i but i 1 o , ,β-d i h idrox i-C^-C^-a 1 qu i 1 o , tal como

2- ( 1 , 2-d ih idrox i) prop i lo , mono-, di- ou tr i f 1 uoro-X-h i drox i

-Cg-Cy-alqu i 1 o , tal como 1-hidroxi-4,4,4-trid1uorobuti1 o, mono-, di- ou triha 1ogeno-<-hidroxi-C^-Cy-a1queni1 o saturado em o(, tal como 1 - h i drox i-2-f 1 uoro-bu t-2-en i 1 o , Cj-C^-a 1 coxi-Ci-C₄-alqui1 o, tal como 2-etoxieti1 o, di-Cj-C^-alcoxi-Cj-C^-alquilo, C₃-C_&-cic1 oa 1qui1 -Cj-C₄-a 1qui1 o, tal como c i c 1 oprop i Imet i 1 o , o<-h i drox i-Cj-Cg-c i c 1 oa 1 qu i 1 o , tal como 1-h idrox i c i c 1 obut i 1 o , ou C^-C^-c i c 1 oa 1 qu i 1 - o<-h i drox i -C,-C.-a 1qui1 o , tal como 1-cic1opropi1 - 1 -hidroximeti1 o, e ¹ 2 3

R , R e R representam hidrogénio, e os seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis.

Preferidos são muito especialmente sub-grupos A e/ou B de compostos com a fórmula I, em que R é C₂-C₇-a1qui1 o , C₂-Cy alquenilo ou C₂-C₇-a1quini 1 o, ou Ci-C^-a1coxi-Ci-C^-alqui1 o ou di-Cj-C^-a1coxi-Cj-C^-a 1 qui 1 o e r1, R² e R^são hidrogénio, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com ascondições aqui anteriormente estabelecidas.

mais preferido são o(s) sub-grupo (s) A e/ou B de compostos com a fórmula I, em que R é

2 3

C^-Cy-a 1 qu i lo e R , R e R são hidrogénio, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

invento relaciona-se especificamente com compostos com a fórmula I descritos nos Exemplos aqui referidos, e com os seus saís, especia 1 mente sais far-

-23maceuticamente aceitáveis.

Embora os sais dos compostos com a fórmula I sejam incluídos nas definições atrás referidas cfe compostos preferidos, o invento relaciona-se predominantemente com os compostos livres com a fórmula I.

processo- para a produção de compostos com a fórmula I, é caracterizado por

a) num composto com a fórmula II ^r'°)LLLL₂

R (II)

2 3 em que R, R , R e R têm os seus significados prévios, Z representa -NH₉ e R_A indica um grupo R protector de hidroxi 1 ^r 3 ⁴ 2 ou, quando R e R indicam hidrogénio e R indica hidrogénio ou alquilo, R⁶ indica um ião de metal alcalino ou de amónio, ou Z representa um grupo Z° amino protegido ou latente e R^ indica hidrogénio ou um grupo R protector de hidroxi, qual5 5 quer grupo R ou R é substituído por hidrogénio e/ou qualquer grupo Z° é convertido em -NH₂; ou

b) num composto com a fórmula III

(III)

-241 2 em que R, R e R têm os seus significados prévios e X é um grupo capaz de ser convertido num grupo com a fórmula -CH(R )NH₂, o grupo X é convertido num grupo com a fórmula (Ia),

H—NH₂ em que R tem o seu significado prévio; ou

c) um composto com a fórmula I', sendo o referido composto com a fórmula 1' de qualquer outro modo idêntico a um composto com a fórmula I mas tendo uma ou mais ligação (ligações) multipla(s) carbono-carbono é reduzido para produzir um composto com a fórmula I, e, se desejado, um sal resultante obtido neste processo pode ser convertido no composto livre ou num outro sal e/ou, se desejado, um composto livre resultante é convertido num sal que se ajuste à definição atrás referida e/ou, se desejado, uma resultante mistura de isómeros é separada nos isómeros individuais.

Grupos hidroxi protegidos tais como grupos -0R presentes numa forma protegida nos materiais de partida (matérias primas) da fórmula II são, por exemplo, grupos hidroxi eterifiçados, tais como grupos hidroxi eterificados com álcool alifático, cic 1 oa1ifático ou aralifático, por exemplo com uin alcanol, inferior, um c i c 1 oa 1 ca no 1 , ou um fenilo- ou difeni 1 o-a 1 cano 1 inferior, ou grupos hidroxi eterificados com um silanol alifático, por exemplo com um silanol tri-alquilo inferior. Como grupos Ρ^θ-, alcoxi inferior, por exemplo Cj-C^-a 1coxi, mono- ou difeni1-a 1coxi inferior, por exemplo l-fenil- ou 1,1-difeni1-C_}-C^-a1coxi, e trialquilo inferior sililoxi, por exemplo tri-Cj-C^-a1qui1-, tal como trimeti1si1iIoxi, são preferidos especialmente.

-2b-

Grupos Z° amino protegidos em materiais de partida com a fórmula II são, por exemplo, grupos acilamino tais como alcano inferior amino, por exemplo acetilamino, ou ftalimido, alcoxi inferior carbonilamino não substituído ou substituído por fenilo, por exemplo grupos benz i 1 οχ í ca rbon i 1 am i no ou terc-tutox i ca rbon i 1 am i no , ou grupos 1-ari1 -meti1amino por exemplo benzilamino, ou 1-feni 1-alquilo inferior ainino, grupos amino sililados, tais como tri-alquilo inferior sililamino ou especialmente Dis-(trialquilo inferior sililo) amino por exemplo bis trimetil sililamino. Um grupo Z° amino latente pode ser por exemplo ni tro ou az ido.

Compostos preferidos com a fórmula II são os que têm a fórmula lia

(lia), em que R representa um grupo protector de hidroxi, por exemplo, C,-C^-a 1qui1 o ou C-C^-a1quiIo substituído por alcano inferior iloxi ou por um ou dois grupos fenilo substituídos facultativamente, tais como 1 -C₂-C₇-a1 canoi1oxi-C_}-C^-alquilo, por exemplo pi«a 1 oi1oximeti1 o, ou 1-feni1- ou

1,1-difeni1-Cj-C^-a1qui1 o, por exemplo benzilo, ou tendo a fórmula Ilb

(Hb),

-26em que representa um grupo protector de hidroxi, por exemplo Cj-C^-a 1qui1 o substituído por um ou dois grupos fenilo subs t i tu ido ( s ) f acu 1 tat i '/amente , tais como 1-fenílou 1,1-difeni1-Cj-C^-a1qui1 o , por exemplo benzilo, ou um grupo si 1 i lo, tal corno tri-C-C^-a lqui1si1ilo , por exemplo tr iinet i 1 s i 1 i 1 o , e Z° tem o seu significado prévio e indica, por exemplo, Cj-C?-a1 canoi1amino, por exemplo acetilamido, ftalimido ou bis-si1i1amino, tal como bis(tri-C-C^-aIqui1sililJamino, por exemplo bis(trimeti1si1i1)amino , ou tendo a fórmu la 11c

HO, (IIc), em que Z° tem o seu significado prévio e indica, por exemplo, Cj-Cy-a 1 canoi1amino, por exemplo acetilamino, Cj-C^-alcoxicarboni1amino, por exemplo terc.-buti1oxicarboni1amino, ou f en i 1-C j-C^-a 1 cox i ca rbon i 1 arn i no , ou tendo a fórmula em que R^ indica um ião de metal alcalino ou de amónio, e em que nas fórmulas lia, Ilb e IIc, R, R¹, R² e R³ têm o seu significado prévio ou na fórmula Ild R indica um resíduo de hidrocarboneto alifático, cicloalifático ou aralifático não substituído, RÍ e R^ representam hidrogénio e R^ indica

-27hidrogénio ou alquilo.

A substituição do grupo protec5 tor R em compostos com a fórmula II, lia ou Ilb por hidrogéno pode ser efectuada por tratamento com um reagente nucleofílico apropriado tal como hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio, ou hidróxido de lítio, um haleto de metal alcalino, particularmente brometo ou iodeto tal como brometo de litio ou iodeto de sódio, tioureia, um tiofenolato de metal alcalino tal como tiofenolato. A reacção de substituição pode ser realizada na ausência ou na presença de um solvente e, se necessário, durante o arrefecimento ou aquecimento, num recipiente fechado e/ou sob uma atmosfera de um gás inerte.

Quando R indica Cj-C^-a 1 qui 1 o substituído na posição-1 por um ou dois grupos fenilo, por 5 exemplo quando R é benzilo, a substituição desse grupo em compostos com as fórmulas II, lia ou Ilb por hidrogénio pode ser realizada por hidrogenólise na presença de uma catalisador de hidrogenação metálico, ou por meio de qualquer outro processo apropriado.

Alternativamente, a substituição do grupo protector, por exemplo de um grupo si li lo ou alqui5

Io, R em compostos com as fórmulas II, lia ou Ilb ou de um β ião R de metal alcalino ou de amónio em compostos com as fórmulas II ou Ild por hidrogénio pode ser realizada por tratamento com um ácido em condições hidrolíticas, especialmente com um ácido mineral tal como ácido halídrico por exemplo ácido clorídrico que é usado sob uma forma aquosa diluída ou concentrada, ou por tratamento com um haleto de sililo orgânico tal como iodeto ou brometo de trimeti 1 si1i 1 o , seguindo-se hidrólise, se necessário. A reacção é realizada de preferencia a uma temperatura elevada, por exemplo enquan-28to se submete a mistura da reacção a refluxo, e, se necessário usando um diluente orgânico, num recipiente fechado e/ou sob uma atmosfera de um gás inerte. A espécie de subs5 tituição do grupo protector R depende por exemplo do substituinte R presente num composto com a fórmula II que deve ser retido ao converter um composto com a fórmula II num composto com a fórmula I. A referida substituição pode ser realizada por exemplo de acordo com os exemplos i listrat i vos.

grupo amíno protegido ou os grupos Z° anino latente em compostos com a fórmula II, Ilb ou IIc podem ser convertidos em amino livre de acordo com métodos conhecidos, que são se 1 eccionados de acordo com as características do grupo amino protegido ou latente a ser convertido em amino, tais como processos solvolíticos ou hidrogeno1íticos, por exemplo, hidrólise na presença de um ácido ou de uma base, acidólise, por exemplo tratamento com ácido trif1uoroacético, tratamento com hidrazina, ou hidrogenó1ise na presença de um catalisador de hidrogenação metálico, ou qualquer outro processo apropriado.

Dependendo dos grupos envolvidos, as operações de substituição e conversão podem ser realizadas em qualquer sequência ou simultaneamente por métodos que são bem conhecidos per se.

E preferido que todos os grupos de protecção sejam convertidos, sendo R ou R convertidos em H e sendo Z° convertido em NH₂, num único passo, por tratamento com um ácido, de preferencia um ácido halidrico, especialmente ácido clorídrico, em condições hidro1íticas .

Os compostos com a fórmula II podem ser preparados, por exemplo, por vários métcdos de acordo com a natureza do grupo X na fórmula V aqui a seguir definido, por exemplo por reacção, na presença de um catalisador básico

-29ou na presença de agentes formadores de radicais livres, de um composto com a fórmula IV

(IV) em que R e R têm os seus significados prévios que podem ser preparados por reacção de um composto corn a fórmula R-PHal_? (Iva; Hal halogénio) com um álcool R OH na presença de uma tri-alquilo inferior amina ou, mais vantajosamente, por reacção de ácido hipofosforoso aquoso com um ortoéster com a fórmula C(Cj-C^-a1quilo)(OR )g (IVb) proporcionando, no último caso, um composto IV, em que R indica C(C,-C .-alquilo) 5 (OR )2> com um composto com a fórmula V

(v)

2 em que R e R têm os seus significados prévios e X é um grupo capaz de ser convertido num grupo com a fórmula

3

-CH(R )-Z, em que R e Z têm- os seus significados prévios, a fim de produzir um composto com a fórmula VI

(VI),

2 5 em que R , R , R , R e X têm os seus significados prévios; e então convertendo o grupo X num grupo com a fórmula

-C H(R³)-Z.

Um grupo X é primâriamente ciano mas pode também representar carbamoilo, um grupo com a fórmula -CH(R³)-Z° (Via) em que R³ e Z° têm os seus significados prévios; ou X é um grupo com a fórmula -C(R ) =Y em que R tem o seu significado prévio e -C=Y é um grupo carbonilo facultativamente modificado funcionalmente tal como um grupo cetal ou tiocetal correspondente, incluindo um grupo cíclico correspondente. .

Quando, num composto com a fórmula

IV R tem o seu significado prévio, e, no composto com a fórmula V, X é um grupo Xa activador tal como ciano ou

-C(R )=0, então pode ser utilizado ou um catalisador básico ou um catalisador de radical livre. Quando, contudo, os mesmos compostos com a formula IV são feitos reagir com compostos com a fórmula V em que X é por exemplo um resíduo com a fórmula -CH(R³)-Z°, então será necessário utilizar os catalisadores de radical livre.

Um catalisador básico usado no primeiro passo pode ser por exemplo um C -C^-a 1 cóxido de metal alcalino, por exemplo, um Cj-C^-a1cóxido de sódio ou potássio, em particular metóxido de sódio, etóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio, um fluoreto de metal alcalino ou alcalino terroso, tal como fluoreto de potássio pu fluoreto de césio, ou um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio. A reacção pode ser realizada com ou sem a utilização de um solvente adicional.

Se se adicionar um solvente, este é de preferencia um álcool, em particular um Cj-C₄-a1 cano 1 correspondendo ao alcóxido usado como catalisador básico.A

-31temperatura da reacção pode variar entre 0°C e a temperatura de ebulição de qualqaer solvente adicionado.

Os agentes formadores de radicais livres são, por exemplo, compostos conversíveis em radicais livres por ionização ou por radiação u11ra-vio 1eta, de preferencia compostos peroxi, tais como compostos peroxi inorgânicos, por exemplo peróxido de hidrogénio ou persulfato de amónio, ou peróxidos orgânicos, por exemplo peróxido de benzoilo ou peroxido de terc-butilo, ou compostos azo orgânicos por exemplo azo-bis-isobutironitri1 o. As reacções que envolvem agentes formadores de radicais livres podem ser conduzidas na presença facultativa de um solvente e, se necessário, com arrefecimento ou aquecimento, num recipiente fechado e/ou numa atmosfera de um gás inerte.

A conversão de um grupo X no grupo -CH(R )-Z é realizada de acordo com métodos conhecidos. Ciano e carbaroilo são convertidos em aminometilo por redução, ciano, por exemplo, por hidrogenação na presença de um catalisador apropriado, por exemplo níquel de Raney e de um solvente, tal como etanol, o qual pode de preferencia conter amónia e carbamoilo, por exemplo, por tratamento com um agente redutor hidreto apropriado, tal como borano em tetrahidrofurano.

A conversão de um grupo X nos compostos com a fórmula VI em que X é um grupo -C(R )=Y, em que Y é oxigénio, no grupo com a fórmula -CH(R )-Z é realizada por meio de processos de aminação redutores conhecidos, por exemplo tratamento com cianoborohidreto de sódio na presença de acetato de amónio num solvente apropriado, tal como dioxano, e enquanto arrefece, por exemplo até cerca de 0°C.

Os compostos com a fórmula IV ou

-32são conhecidos ou podem ser preparados por métodos tal como foram aqui anteriormente descritos. Exemplos específicos de compostos com a fórmula IV incluem: iso-propi1(eti1)fosfonite, isopropil (n-propi1 )fosfonite , iso-buti1(n-buti 1) fosfonite, iso-buti1-(iso-propi1)fosfonite, iso-butil (iso-buti1)fosfonite e iso-buti1-(sec.-buti1)fosfonite.

De um modo semelhante, compostos com a fórmula V ou são conhecidos ou podem ser obtidos por métodos que são bem conhecidos.

Alternativamente, um composto com a fórmula VII

O-Si(R⁷ ) (VII) em que R é C-C^-a 1 quilo ou Cj-C^-a1qui1 o substituído por um ou dois resíduos fenilo ou um grupo adicional -Si(R^) 7 sendo cada R , independentemente, Cj-Cg-a1qui1 o de preferencia C,-C_?-alquílo, particu 1armente metilo, sendo os ^á 7 grupos R e R iguais ou diferentes, pode ser reagido com um composto com as fórmulas

	J1L	(VlIIa),
	CÍÍZh—CH—Z°	(VlIIb),
	Hal·—CH—CH—X	(VIIIc),
ou	1L	(V),

Q em que R¹ , R , R , Z° e X têm is seus significados -prévios, sendo X primáriamente ciano ou um grupo com, a fórmula' -C(R )=Y e Hal representa halogénio, tal como iodo, bromo ou cloro. A reacção com um epóxido com a fórmula Vllb é realizada com vantagem na presença de um ácido de Lewis suave, tal como cloreto de zinco anidro, enquanto que as reacções com haletos com as fórmulas VlIIa ou VIIIc são de preferencia realizadas nas condições do método Arbusov, por exemplo com uma temperatura de reacção variando entre a temperatura ambiente e uma temperatura elevada, por exemplo 160°C, enquanto se remove o haleto de sililo trialquilico formado na reacção.

Os compostos com as fórmulas

Ilb e/ou IIc podem também ser preparados começando a partir de e reagindo, por exemplo acilando um composto com a fórmula IX

-34•mxll...

ff (IX)

2 3 em que R , R e R têm os seus significados prévios para dar origem um composto com a fórmula X

(X) em que R¹, R^ e R¹ têm os seus significados prévios e Z° é por exemplo um grupo amino acilado e, subsequentemente, protegendo o grupo hidroxilo (ácido) no composto com a fórmula X para produzir um composto com a fórmula XI

3 o em que R¹, R , R^J e Z° têm os seus significados prévios e R⁵0 indica hidroxi protegido, por exemplo esterificado, Al-35λ

ternativamente , o material de partida com a fórmula IX pode ser reagido com um agente de sil ilação, tal como um hexa-alquilo inferior silazano ou um tri-alquilo inferior, ha1 ogenosi 1 ano , por exemplo com hexameti1 disi1azano , ou com trimetilclorsilano na presença de trieti1amina, para produzir um composto com a fórmula

(ΧΓ),

5 em que R 0 sendo um grupo R indica tri-alquilo inferior sililo, por exemplo trimeti1si1i1 o, e Z° indica bis(tri-alquilo inferior si1i1 o)-amino, tal como bis(trimeti 1 si 1 i 1 amino) .

intermediârio com a fórmula XI ou XI' é então reagida com um composto capaz de converter o grupo

grupo dentro

grupo em que R tem o seu significado prévio para produzir um com-

-365 posto com a fórmula Ilb, em que R tem o seu significado prévio. Assim, o intermediário com a fórmula XI pode ser reagido com um aldeído alifático, cicloalifático, cicloalifático ou aralifático ou cetona, por exemplo, com a fórmula

R ¹ -C(R) =0(X 11 a) que corresponde a um grupo R com a fórmula R'-CH(R)(OH)-, com um composto alifático, cicloalifático ou aralifático terminalmente não saturado R'''-H(XIIb) , em que R'¹¹ é um grupo de outro modo idêntico a R mas tendo pelo menos uma dupla ligação adicional terminal, ou na presença de um agente de condensação básico, tal como uma tri-a 1quilo inferior amina, por exemplo de N-eti1-N,N-diisopropi1-amina, com um haleto correspondente, por exemplo um haleto de alquilo inferior com a fórmula R-Hal (XIIc, Ha 1=ha1ogénio ) , de preferencia em condições básicas.

Os materiais de partida com a fórmula IX e a sua produção foram descritos na Patente dos E.U.A. No. 4.656.298 que apresenta a substituição, num composto com a fórmula XIII'

(XIII') em que um de entre R^, R² e R³ é hidrogénio, C _}-C_g-a1qui1 o, C_g-C_g-cic1oa1qui1 o, fenilo substituído facultativamente por halogénio, C - C ₄ - a 1 q u i 1 o , C^-C^-alcoxi e/ou CF_g, ou é Cy-Cig-fenilalqui1° substituído facultativamente na metade fenilo por halogénio, Cj-C₄-a 1qui1 o , C₁-C₄~alcoxi e/ou CF_g, e os outros dois são hidrogénio, Z° é um grupo amino protegido,

-375

R_a é hidrogénio, C-C^-a1qui1 o ou um catião de metal alcalino ou de amónio e Q é hidrogénio ou um grupo protector, substituindo o grupo R , quando e alquilo, por hidrogénio ou por um catião metal alcalino ou amónio; substituindo o grupo Q quando é um grupo protector, por hidrogénio; e convertendo Ζθ em NH^, para produzir um composto com a fórmula IX.

Na patente dos E.U.A. No . 4.656.298, os grupos protectores Q por exemplo -C(Cj-C^-a1qui1 o) (0R^a ) (OR^), de preferencia -CH(0R^a)(OR^ ) em que R^a e R^ são

-C^-a 1 qui 1 o , especialmente -CH(0C₂Hg)₂ e/ou um grupo ^Ra i-C4 - a 1qui1 o, podem ser substituídos por hidrogénio tratando o composto com a fórmula XIII 'com um ácido sob(em) condições hidro1iticas; ou por tratamento com um haleto de sililo orgânico tal como iodeto ou brometo de sililo trimetilico, seguindo-se hidrólise. E preferido na Patente dos E.U.A. No. 2.656.298, substituir os grupos protectores Q e R_a por hidrogénio, e converter Z em NH₂ em compostos com a fórmula XIII', nim único passo, com um ácido em condições hidrolíticas.

Este método conhecido tem a desvantagem de, nas condições de reacção drásticas apresentadas, o grupo R_g protector de hidroxi e o grupo protector de amino são removidos simultaneamente com o grupo Q protector,

Verificou-se actualmente que num composto com a fórmula XIII ou XIV

(XIII) ou

(XIV), em que R , R², R³, R⁵, Q, X e Z° têm os seus significados o 5 prévios, sendo os respectivos grupos R e Z , ou R e X, protectores,respectivamente retidos, quando o composto com a fórmula XIII ou XIV é tratado com um meio anidro prótico, para produzir um composto com a fórmula XI, ou um composto com a fórmula (XV).

Exemplos desses meios anidros prót i cos i nc1uem :

gás cloreto de hidrogénio, anidro, ou pode ser gerado um meio anidro a partir de um composto orgânico tendo uma ou mais ligações Si-Cl juntamente com um agente por exemplo alcanol capaz de (separar) a ligação Si-Cl, para produzir um meio prótico anidro in situ.

Os meios próticos anidros preferidos incluem assim cloreto de si 1ilo trimetilico em clorofórmio industrial que contem etanol.

Esta nova via tem a vantagem de serem evitados os passos're-protectores, por exemplo IX----> X e X ------->XI, necessários para vias conhecidas.

-39Assim, o invento, também se relaciona com um processo para a produção de compostos com a fórmu1 a

H!X. / em que X indica ciano, carbamoilo ou um grupo com as fórmulas -CH(r3)-Z° (XVa) ou -C(R^)=Y (XVb) em que Z° indica um grupo amino protegido ou latente tal como foi especificado aqui anteriormente, Y indica um grupo oxo facultativamente acetalizado, tioaceta1izado, cetalizado ou tioceta1izado, um 12 3 de entre R , R e R é hidrogénio, hidroxi, C j - C θ - a 1 q u i 1 o , Cg-Cg-cic 1 oa1qui1 o, fenilo substituído facultativamente por halogénio, C-C^-aIqui 1 o , C^-C^-alcoxi e/ou trifluorometilo ou é Cy-Cig-feni1 alqui1 o substituído facultativamente na metade fenilo por halogénio, Cj-C₄-a 1 qui 1 o , C₁-C₄-alcoxi e/ou trif 1 uorometi1 o e os outros de entre r\ R^ e R^ são hidrogénio, e Rg indica um radical Cj-C₄-a 1qui1 o, caracterizado por um composto com a fórmula

(XIV), ¹²

3 5 em que R , R , R , R^ e X têm os significados aqui anteriormente atribuídos e Q' indica um grupo com a fórmula -C(R⁸)-C(0R⁹)(OR¹⁰) (XlVa) em que R⁸ indica alquilo inferior

-409 10 e R e R , independentemente um do outro, representam a 1 ηri lo inferior ou em conjunto representam alquileno inferior, ser tratado com um meio prótico anidro, e com compostos com a fórmula XV, sempre que produzidos por este processo ou um seu equivalente químico óbvio.

novo processo é realizado a uma temperatura variando entre -80°C e 100°C, de preferencia entre 0°C-50°C.

Embora as relações molares relativas entre os reagentes isto é entre o reagente XIV e o cloreto de si 1ilo orgânico, usados, possam variar amplamente, é preferido usar relações molares variando entre 1 e 2 equivalentes molares do último, por equivalente molar de XIV.

Numa apresentação preferida da variante a) do processo para a produção de compostos com a fórmula I um composto com a fórmula lia

(Ha) , em que R$ indica alquilo inferior e R, R¹, R^ e R^ têm os seus significados prévios que podem ser obtidos, por exemplo, de acordo com as sequências de reacção

IV + ν ---- VI lia;

VII + VIIIc

VI -—Ha;

VII + VHIb ---- <^IIb)

---- lia ou lia;

é submetido a hidrólise básica ou acídica ou é tratado.com um tri-alquilo inferior ha 1 ogenosi1 ano.

processo combinado caracterizado pela sequência da reacção xiv xv

VI ---- Ha ·---I é uma via nova e vantahosa para os compostos com a fórmula I.

invento,relaciona-se também assim com um processo para a produção de compostos com a fórmula I

-42em que R indica um radical al ifático, cic1oa1ifático , cicloa1ifático-a1ifático ou aralifático tendo 2 ou mais átomos de 1 23 carbono, e em que um dos grupos R , R e R representa hidrogénio ou um radical alifático, cic1oa1ifático, aralifá123 tico ou aromático, um outro de entre R , R e R é hidrogé1 2 nio, ou no caso de R e R , é hidroxi, e o restante um de

23 entre R , R e R é hidrogénio, e com os seus sais, caracterizado por um composto com a fórmula

em que R^ indica um radical C-C^-a Iqui lo, X indica ciano, carbamoilo ou um grupo com as fórmulas -CH(R³)-Z° (XVa) ou -C(R³)=Y (XVb) em que Z° indica um grupo amino protegido ou latente tal como foi especificado aqui anteriormente, Y indica um grupo oxo facultativamente acetalizado, tioacetalizado, cetalizado ou tioceta1izado e 0' indica um qrupo o q i n « com a fórmula -C(R° )-(0R^J)(OR^1u ) (XlVa) em que R° indica 9 IÓ alquilo inferior e R e R , independentemente um do outro, representam alquilo inferior ou em conjunto representam al1 2 3 quileno inferior e R , R e R têm os significados indicados aqui anteriormente, é tratado com um meio prótico anidro, setio o resultante composto com a fórmula

(XV),

-431 2 5 em que R , R , R^ e X têm os seus significados prévios feito reagir com um composto com as fórmulas R'(CR¹¹)=0 (Xlla),

R^{1 1} '-H(XIIb) ou R-Hal (XIIc) em que R, R', R'' e R’ ' ' têm os seus significados pra/ios, no composto resultante com a fórmula VI

(VI)

2 5 em que R , R , R R e X têm os seus significados prévios; ^b’ 3 o grupo X é convertido num grupo com a fórmula -CH(R )-NH₂ (lia¹ ) e o resultante composto com a fórmula lia em que R, R^, R², _{e QS seus s}jg_nχfj_caj_0s prévios é convertido no correspondente composto com a fórmula I.

Neste contexto, X é de preferencia ciano, o meio prótico anidro é de preferencia gerado a partir de cloreto de trimeti1si1i1 o e clorofórmio do tipo comercial, o intermediário XV é de preferencia feito reagir com um composto XIIc e/ou a conversão do grupo ciano no grupo -CF^Nl·^ é de preferencia efectuada por hidrogenó1ise.

-44Numa outra apresentação preferida da variante a) do processo, um composto com a fórmula IIc

(Ilb) em que R, R¹, R^, R³, R⁵ e Z° têm os seus significados prévios, que podem ser preparados, por exemplo, por meio de sequências de reacções

OU é submetido a hidrólise básica ou acídica ou é tratado com um tri-alquilo inferior ha 1ogenosi1 ano seguindo-se manipulaçao aquosa. Vantajosamente, um composto Ilb, em que R indica tri-alquilo inferior sililo, Z° indica bis(alquilo in1 2 3 ferior sililo) amino e R , R e R têm os seus significados prévios, é formado in situ fazendo reagir um composto com a fórmula

nh₂ (IX)

-45com um agente de sililação e subsequentemente, de preferencia em condições básicas, com um composto com a fórmula

R-Hal (Xllb; Hal = halogénio) e des-protegido de acordo com o invento, quando manipulado em condições próticas, por exemplo aquosas ou aquosas/a 1coó1icas.

A conversão do grupo X num grupo com a fórmula -CH(R )-NH? de acordo com a variante b) do processo pode ser realizada por qualquer um dos métodos aqui anteriormente descritos, por exemplo por meio de uma variação da conversão de compostos com a fórmula VI em compostos com a fórmula II.

A reacçãó é realizada de acordo com métodos conhecidos, na ausência ou na presença de um solvente, o qual pode também servir como reagente, se necessário, enquanto se arrefece ou aquece, num recipiente fechado e/ou numa atmosfera de um gás inerte.

Os materiais de partida com a fórmula III podem ser preparados, por exemplo, a partir de compostos com a fórmula VI por conversão do grupo RO- em hidroxi, sendo a reacção realizada de acordo com o processo préviemente descrito, por exemplo por hidrólise acídica, tal como por tratamento com um ácido mineral aquoso, por exemplo ácido clorídrico, ou por tratamento com um reagente nuc1eof i1i co.

Na variante c) do processo, um composto com a fórmula 1' pode ter a sua insaturação no interior do substituinte R de tal modo que seja por exemplo da fórmula I •wx k^iv/

Neste caso R^IV pode ser seleccionado a partir de alquenilo inferior, alcano inferior dienilo ou alquinilo inferior, para produzir um composto com a fórmula

I, em que R é alquilo inferior, ou fenilo para produzir um composto com a fórmula I em que R é ciclohexilo.

-46A redução pode ser realizada por meio de qualquer agente de redução apropriado, tal como hidrogénio na presença de um catalisador, para a redução de arilo por exemplo catalisador de Nishimura e para a redução de ligações múltiplas alífáticas por exemplo Paládio sobre carvão, na presença ou ausência de um solvente e à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada.

Os compostos com a fórmula 1' podem ser produzidos de acordo com qualquer um dos métodos aqui descritos para a produção de compostos com a fórmula I começando com materiais de partida tendo os respectivos substituintes não saturados. Além disso, compostos com a fórmula I podem também ser obtidos começando a partir da correspondente R^1V-dicIorofosfina por reacção com alcanol inferior, tal como etanol, e uma tri-alquilo inferior amina, tal como trieti1amina , fazendo reagir o resultante éster ácido R^1V-fosfonoso com um composto com a fórmula HC(R )=C(R )-X(V; X = por exemplo CN) e convertendo o grupo X no correspondente grupo -CH(R )-NH₂.

As reacções atrás referidas são realizadas de acordo com métodos padrão (normalizados), na presença ou ausência de diluentes, de preferencia os que são inertes em relação aos reagentes e que são seus solventes, de catalisadores, de agentes de condensação ou outros agentes referidos respectivamente e/ou de atmosferas inertes, a baixas temperaturas, à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas de preferencia próximo do ponto de

-47ebulição do solvente usado, sob pressão atmosférica ou super-atmosfér i ca.

Os compostos com a fórmula I que se podem obter de acordo com o processo do invento podem ser inter-convertidos uns nos outros.

Assim, os compostos com a fór1 2 mula I, em que R é substituído por hidroxi, e/ou R ou R indica hidroxi, podem ser convertidos nos correspondentes compostos sem hidroxi, por exemplo, por reacção com tiocarboni1 diimidazo1e e tratando o resultante imidazoliltiouretano na presença de um iniciador de radical, tal como azoisobutironitri1 o, com um tri-alquilo inferior estanano, por exemplo com (C^Hg^SnH, por exerplo em benzeno a 60 a 80°C.

Também duplas e/ou triplas ligações presentes no grupo R podem ser reduzidas em ligações simples, triplas ligações também em duplas ligações para proporcionar o correspondente composto menos insaturado com a fórmula I.

invento inclui ainda qualquer variante dos presentes processos, em que um produto intermediário que se pode obter em qualquer um dos seus passos é usado como material de partida e os restantes passos são realizados, ou em que os materiais de partida são formados nas condições da reacção, ou em que os componentes da reacção são usados sob a forma dos seus sais ou dos seus antípodas ópticamente puros. Sempre que seja desejável, os processos atrás referidos são realizados após primeiramente uma protecção apropriada de quaisquer grupos funcionais reactivos que possam potencialmente interferir, por exemplo tal como é aqui ilustrado.

Vantajosamente, esses materiais de partida devem ser usados nas referidas reacções que levam à formação dos compostos atrás indicados como sendo prefer i dos.

invento também se relaciona com novos materiais de partida e com novos processos para a sua produção. Assim, compostos com as fórmulas lia e IIc

32 exceptuando aqueles em que R e R indicam hidrogénio, R é hidrogénio ou alquijo e R indica um radical não substituído alifático cic1o^1ifático ou aralifático, ou um de

23 entre R , R e R representa hidrogénio ou um radical alifático, cíc 1 oa 1 ifático-, aralifático ou aromático e os outros

I 23 dois de entre R , R e R indicam hidrogénio e R é -CH(0-Cj-C^a1quilo)2 ou -C(Cj-C₄a 1quí1 o)(0-Cj-C₄a 1qui 1 o)₂ e compostos com a fórmula Ilb exceptuando aqueles em que 1 2 3 um de entre R , R e R representa hidrogénio ou um radical alifático, cicloalifático, aralifático ou aromático e os

I 2 3 outros dois de entre R , R e R indicam hidrogénio e R é -CH (0-C j -C₄a 1 qu i 1 o ) 2 ou -C (C [-C^a 1 qu i 1 o)( 0-C j-C^a 1 qu i 1 o ) ₂ , são novos. Estes novos compostos constituem outros aspectos do invento.

Dependendo da escolha dos materiais de partida e dos métodos, os novos compostos podem apresentar-se, sob a forma de um dos possíveis isómeros, por exemplo, como diastereómeros, sob a forma de isómeros ópticos (antípodas), de racematos, ou de suas misturas.

No caso de serem obtidas misturas diastereoméricas dos compostos ou intermediários atrás referidos, estas podem ser separadas nos isómeros simples racémicos ópticamente activos por métodos conhecidos, por exemplo por destilação, cristalização ou cromatografia fraccionada.

Os produtos racémicos com a fórmula I ou intermediários básicos podem ser separados nos seus an-

-49típodas ópticos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoméricos, por exemplo, por crista1ização fraccionada de sais d- ou l-(tartrato, dibenzoiltartrato, mandelato ou canforsulfonato).

Vantajosamente, é isolado o mais activo dos antípodas dos compostos deste inevnto.

Além disso, os compostos do invento ou são obtidos numa forma livre (Zwitterion-), ou como seus sais. Por exemplo, qualquer composto livre resultante pode ser convertido num correspondente sal de adição de ãcido, de preferencia com a utilização de uma preparação de permuta ácida ou aniónica farmaceuticamente aceitável, sais com bases por tratamento dos compostos livres com bases ou técnicas de permuta catiónica apropriada, ou sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres correspondentes, por exemplo os sais de adição de ácido, com a utilização de uma base mais forte, tal como um hidróxido de metal ou de amónio, ou qualquer sal básico, por exemplo, um hidróxido ou carbonato de metal alcalino, ou uma preparação de permuta catiónica e os sais com bases por tratamento com reagentes acídicos apropriados. Estes ou outros sais, por exemplo, os picratos, podem também ser usados para purificação dos compostos obtidos; os compostos são então primeiro convertidos em sais. Tendo em vista a relação intima entre os compostos livres e os compostos sob a forma dos seus sais, sempre que neste contexto seja referido um composto, será também tido em mente (considerado) um sal correspondente, contanto que tal seja possível ou apropriado nas referidas circunstâncias e a expressãosais incluirá também, se desejado, os compostos livres, quando apropriado de acordo com o significado e a finalidade.

Os compostos, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos sob a forma dos seus hidra-50-

tos, ou incluem outros solventes usados para a cristalização.

presente invento também se relaciona com a utilização dos compostos do invento para a preparação de composições farmacêuticas, especialmente composições farmacêuticas possuindo actividade antagonista de GABAg as quais podem ser usadas para o tratamento de por exemplo perturbações cognitivas e da memória, estados depressivos e ansiedade.

As composições farmacêuticas de acordo com o invento são as apropriadas para administração oral, rectal, transdérmica e parentérica a mamíferos, incluindo o homem, para o tratamento de doenças que respondem ao bloqueio do receptor de GABAg tal como foi atrás indicado, compreendendo umaquantidade bloqueadora do receptor de GABAg eficaz de um composto do invento, isoladarente ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos farmacológicamente activos do invento são incorporados nas composições farmacêuticas compreendendo uma sua quantidade eficaz em conjunção ou mistura com excipientes ou com veículos apropriados para aplicação quer entérica quer parentérica.

Preferidos são os comprimidos e as cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo juntamente com a) diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico, os seus sais de magnésio e de cálcio e/ou polietileno glicol; para os comprimidos também c) agentes de ligação, por exemplo silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, celulose metilica, celulose carboximetiIica de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado, d) agentes de desintegração, por exemplo amidos, agar, ácido algínico ou o

-51seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e edu1 corantes. As composições injectáveis são de preferencia soluções ou suspensões aquosas isotónicas, e os supositórios são preparados vantajosamente a partir de emulsões ou suspensões gordas. As referidas composições podem ser esteri1izadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes de preservação, de estabilização, de humidificação ou de emu I sificação, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, as composições podem também conter outras substancias terapeuticamente importantes. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, de preferencia cerca de 1 a 50%, do ingrediente activo.

As formulações apropriadas para aplicação transférmíca incluem uma quantidade eficaz de um composto do invento com o veiculo. Os veículos vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacológicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, os dispositivos transdérmicos apresentam-se sob a forma de uma ligadura compreendendo um membro (elemento) de apoio, um reservatório contendo o composto, facultativamente com veículos, facultativamente barreira,uma que controle a taxa de administração para administrar o composto à pele do hospedeiro numa taxa controlada e pré-determinada durante um período de tempo prolongado, e meios para segurarem o dispositivo na pele.

presente invento também se relaciona com a utilização de compostos do invento tendo propriedadades antagonistas de ΘΑΒΑθ e composições farmaceuticas compreendendo os referidos compostos para o tratamento em mamíferos de perturbações que respondam ao bloqueio selectivo do receptor de GABAg, particularmente as perturbações cogni-

-52tivas e da memória, e também a depressão e a ansiedade.

Um aspecto relaciona-se vantajosamente com o método de tratamento das perturbações nootrópicas nos mamíferos, usando uma quantidade eficaz de um composto do invento, de preferencia sob a forma das composições farmacêuticas atrás citadas.

A dosagem (posologia) do composto activo administrados depende das espécies de animais de sangue quente (mamíferos), do peso corporal, da idade e da situação individual, e da forma de administração.

Uma unidade de dosagem para um mamífero de cerca de 50 a 70 kg pode conter entre cerca de 10 e 500 mg do ingrediente activo.

Os exemplos que se seguem pretendem ilustrar o invento e não são elaborados para serem de qualquer modo limitativos. As temperaturas são indicadas em graus Centígrados. Se não for mencionado diferentemente todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, de preferencia entre cerca de 2 e 13 kPa. A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos, por exemplo microanálise e caracteristicas espectroscópicas (por exemplo MS, IV, RMN). Os compostos com a fórmula I são aqui a seguir referidos

2 3 como ácidos 3-amino-l-R -2-R -3-R -propi1(R)fosfinicos.

EXEMPLO 1:

A uma solução de 1,0 g de 3-amino-2-(p-clorofeni1)propi1(dietoximeti1)fosfinato de etilo em 5 ml de metanol são adicionados 2,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2 normal e a mistura é aquecida até uma

-53temperatura de 80° durante um período de 5 horas. Após este período de tempo, a reacção é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo oleoso é feito passar por uma Resina de Permuta Iónica(DOWEX^R50W-X8 H⁺ ) usando água desionizada como eluente. As fracções positivas em relação â ninhidrina são combinadas e evaporadas para dar origem a ácido 3-amino-2-(4-clorofenil)-propil(dietoximetil)fosfinico, p.f.

75- 18 5°(dec. ) , ^3IP-RMN: = 31,6 ppm (D₂0).

EXEMPLO 2

0,5 g de 3-amino-2-hidroxi-propil-(dietoximeti1)fosfinato de etilo é dissolvido em 5 ml de etanol e esta solução é adicionada a uma solução de 0,14 g de hidróxido de sódio em 2 ml de água. Esta mistura é então aquecida até 60° durante um periodo de 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso é feito passar por Resina de Permuta Iónica(DOWEX50W-X8 H⁺) usando água des-ionizada como eluente. As fracções positivas em relação à ninhidrina são combinadas e evaporadas para dar origem a ácido 3-amino-2-hidroxi-propil(dietoximetil)fosfinico, p.f. 214-215° (dec.) ³¹P-RMN:á = +30,9 ppm (D₂0).

material de partida pode ser preparado como se segue:

A uma solução de 25,0 g de (trimetilsi1i1)dietoximetiIfosfoníte de etilo em 200 ml de tetrahidrofurano seco adicionam-se 19,2 h de 2,3-epoxipropi1fta 1imida sob uma atmosfera de azoto. A esta mistura agitada adiciona-se uma quantidade catalítica de cloreto de zinco seco e a mistura é então submetida a refluxo durante um periodo de 2 horas. Após arrefecimento, o solvente é evaporado sob press^ão reduzida, o resíduo é dissolvido em lOOml

de clorofórmio, e agitado vigorosamente com 50 ml de água durante um período de 0,5 horas. A camada orgânica é separada, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido sob pressão reduzida.0 resíduo é aquecido até 100° a 6 Pa de pressão durante um período de 1 hora para dar origem a um resíduo oleoso de 2-hidroxi-3-fta 1imido-propi1(dietoximet i 1 ) f osf i nato de etilo, ³¹P-RMN : £ = + 42, 0 e + 41,6 ppm(CDCl₃).

A uma solução de 1,0 g de 2-hidroxi-3-fta 1imido-propi1(dietoximeti1)-fosfinato de etilo em 23 ml de isopropanol adicionam-se 4 ml de água. A esta mistura adiciona-se 0,47 g de borohidreto de sódio e esta é agitada durante um período de 24 horas à temperatura ambiente. Após este tempo são adicionados cuidadosamente 2,6 ml de ácido acético glacial e a reacção é aquecida até 80° durante um período de 2 horas. Após este período de tempo, a reacção é arrefecida até à temperatura ambiente, sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é feito passar por uma coluna de silica usando uma mistura de uma parte de acetato de etilo e de uma parte de etanol como eluente. 0

3-amiηο-2-hidroxi-propi1(dietoximeti1)fosfinato de etilo é obtido sob a forma de um óleo incolor, P = +45,8 e +45,2 ppm (CDC1₃).

EXEMPLO 3

Uma solução de 6,7 g de ácido

3-(benziloxicarbonilamino)-propil(n-butil)fosfinico em 125 ml de ácido clorídrico a 36% é aquecida sob refluxo durante 1,5 hora. A mistura é evaporada até se obter um óleo e o óleo é co-evaporado com água (2 x 50 ml) para dar origem a um sólido branco. Este sólido é então dissolvido em 50 ml de metanol seco, adiciona-se 1-3 ml de óxido de propileno e a solução é agitada à temperatura ambiente. 0

-55produto precipitado é recolhido por filtração e seco para dar origem a ácido 3-aminopropi1(n-buti1)fosfinico, p.f. 231-234° (dec.) ³¹P-RMN: £ = +44,6 ppm (D₂0).

material de partida pode ser preparado como se segue:

Uma solução de 5,0 g de ácido 3-amínopropi1fosfinico em 200 ml de água é arrefecida até 5°, e o pH é ajustado para 9,5 com solução de hidróxido de sódio 2 molar. A esta mistura adicionam-se 6,8 g de cloroformato de benzilo mantendo-se entretanto o pH e a temperatura. Após a adição ficar completa a mistura é agitada durante 3 horas com um pH de 9,5 à temperatura ambiente e deixada repousar durante a noite. A mistura é então extraída com 100 ml de éter e a camada aquosa é agitada a 5° com um igual volume de clorofórmio. A mistura é acidificada até um pH de 2, a camada de cloroformio é separada, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. 0 produto oleoso é triturado com éter para dar origem a um sólido branco, ácido 3-(N-benzi1oxicarboni1amino)propi1fosfínico, p.f. 53-55°, ³¹ P-RMN : X = +36,6 ppm (CDC1₃).

A uma solução de 3,0 g de ácido 3-(N-benziloxicarboni lamino)propilfosfinico em 50 ml de tetrahidrofurano seco adicionam-se 2,3 g de trietilamina. Esta mistura é agitada sob uma atmosfera de azoto durante um periodo de 0,5 horas, adicionando-se então 2,5 g de trimetilclorosilano. Esta solução é agitada durante um periodo de 1 hora, formando-se durante esse periodo de tempo um precipita^ do. Após este periodo ώ tempo, adicionam-se 7,6 g de 1-bromobutano e a reacção é submetida a refluxo durante um periodo de 24 horas. Deixa-se então a mistura arrefecer até à temperatura ambiente, adicionam-se 50 ml de água e o todo é agitado durante I hora. A mistura é extraída com 200 ml de cloroformio, sendo a camada orgânica seca sobre sulfato de

magnésio e sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida.

produto oleoso é triturado com éter para dar origem a um sólido branco, que é acido 3-(N-benzi1oxicarboni1amino) propi1(n-buti1)fosfinico, p.f. 116-118°, ³^P = + 58,6 ppm (CDC1₃ ).

EXEMPLO 4

Uma solução de 3,3 g de monohidrato de hidróxido de litio em 40 ml de água é adicionada a uma solução de 20 g de 3-amínopropi1(dietoximeti1)fosfinato de etilo em 75 ml de etanol. A mistura é agitada e adicionam-se aproximadamente 25 ml de mais água para se obter ima solução traqsparente. A solução é agitada à temperatura ambiente até a reacção ficar completa após aproximadamente 48 horas.

1 Isto pode ser monitorizado por P-RMN. Então a solução é evaporada para dar origem a um óleo turvo, ao qual são adicio nados 50 ml de etanol. 0 sólido inorgânico insolúvel é removido por filtração e o filtrado é evaporado. 0 produto oleoso residual que contem um pouco do sólido é triturado com acetona e o sólido resultante é separado por filtração ³¹ P RMN : J = 33,98 ppm; D₂0.

filtrado a partir deste é evaporado e de novo triturado com um pouco de acetona para proporcionar uma segunda colheita do produto. Ambas as colheitas são combinadas e dissolvidas em água. A solução é concentrada e extraída com cloroformio para remover vestígios do material de partida, sendo então tratada com carvão. A solução é filtrada para remover o carvão e reduzida até um pequeno volume. Este produto crú (em bruto) é então submetido a cromatografia de permuta iónica (DOWEX® 50W-X8 H⁺ forma) usando água des-ionízada como eluente. São recolhidas fracçoes de 150 ml. A fracção 44 e as fracçoes que se seguem contêm o ácido 3-aminopropi1 -(dietoximeti1)fosfinico , o qual

-57é obtido sob uma forma pura após evaporação, p.f. 209-210° (dec.).

EXEMPLO 5

A uma solução de 8,0 g de 3-aminopropi1(t-buti1 )fosfinato de isopropilo em 8o ml de clorofórmio são adicionados 11,7 ml de brometo de trimeti1si1i1 o. A mistura da reacção é agitada a 50° durante 4 horas e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. A remoção do clorofórmio e do excesso de brometo de metilsililo dá origem a um óleo que é misturado com etanol. Adiciona-se óxido de propileno e o sólido branco é separado por filtracção e seco sobre pentóxido fosforoso para proporcionar ácido 3-aminopropi1(t-buti1)fosfínico x 0,15 L^O, p.f. 253-255°.

material de partida é preparado como se segue:

Uma mistura de 24,7 g de isopropanol e 17,2 g de trietilamina em 35 ml de éter dietilico é adicionada gota a gota a 30 g de t-buti1 dic1orofosfina em 100 ml de éter dietilico. A temperatura é mantida entre 5 e 10°. 0 sólido é separado por filtração e o filtrado é evaporado. 0 óleo crú (em bruto) é purificado por destilação para proporcionar ác idot-but i I f osfonoso-éster isopropilico sob a forma de um óleo, p.e. 82°/2 KPa, n^⁰ = 1,4222.

A 15,7 g de ácido t-butiIfosfonoso-éster isopropilico em 6,3 ml de acrilonitrilo são adicionados 21 ml de isopropilato de sódio (0,25 molar). Depois da reacção exotérmica (a temperatura sobe até 100°) a suspensão é filtrada, o filtrado é evaporado e o residuo é destilado para proporcionar 2-cianoeti1(t-buti1)fosfinato de isopropilo sob a forma de um óleo, p.e. 121°/8 Pa,

Πβ = 1,4480 .

Uma mistura de 11,0 g de 2-cianoeti1(t-buti1)fosfinato de isopropilo, 17,0 g de amónia e 1 ,7g de níquel de Raney em 110 ml de etanol é hidrogenada durante 5 horas. 0 catalisador é separado por filtração eo solvente é removido por evaporação. 0 óleo crú (em bruto) é purificado por destilação de Kugelrohr para proporcionar 3-ami nopropi1(t-buti1)fosfina to de isopropilo sob a forma de um óleo, p.e. 155°/1 Pa, ηθ° = 1,4600.

EXEMPLO 6

7,0 g de 3-ami noprop i 1 (n-prop i 1 ) f os. finato de isopropilo e 40 ml de ácido clorídrico a 20% são agitados sob temperatura de refluxo durante a noite. A mistura da reacção é evaporada até à secura, misturada com metanol e tratada com óxido de propileno. 0 sólido branco é separado por filtração e seco sobre pentóxido fosforoso para proporcionar ácido 3-aminopropi1(n-propi1 ) fosfínico x H2O 0,1 sob a forma de cristais brancos, p.f. 210-213°.

ácido 3-am i noprop i 1 ( n-prop i 1) f os. fínico pode também ser preparado a partir do mesmo material de partida por sililação com brometo de trirneti 1 si1ilo e subsequente tratamento com óxido de propileno em etanol, p.f. 213-215°.

Os materiais de partida 3-aminopropi 1 (n-propi1)fosfinato de isopropilo, p.e. 155°/6 Pa, n_Q = 1 , 457 1 ; 2-cianoeti1(n-propi1)fosfinato de isopropilo, p.e. 132°/40 Pa, ηθθ = 1,4470; e ácido n-propíIfosfonoso-éster isopropi 1 ico, p.e. 93°/2,8 KPa; n^⁰ = 1,4241 são preparados de um modo semelhante ao que foi descrito no exemplo anterior começando com n-propi1-dic1orofosfina.

EXEMPLO 7

Uma mistura de 7,73 g de 3-aminopropi1(etiI)fosfinato de isopropilo e 40 ml de ácido clorídrico a 20% é submetida a refluxo com agitação durante 14 horas. A solução transparente é evaporada até à secura e o residuo é recrista1izado a partir de metanol/propilenóxido para dar origem a ácido 3-aminopropi1(eti1 )fosfínico sob a forma de um sólido branco, p.f. 233-239°;¹H-RMN (D₂0): 0,4-1,8 (m, 9H, PCH₂CH₂ e PCH₂CH₃); 2,7 (t, 2H, NCH₂) ; 4,55 (s, 3H, OH, NH₂).

Os materiais de partida são preparados como se segue:

A uma solução de 262 g de etildiclorofosfina em 1.200 ml de éter dietilico adiciona-se com agitação e arrefecimento com gelo a 5-10° uma solução de 370 ml de isopropanol e 280 ml de trietilamina em 400 ml de éter dietilico. A reacção é exotérmica.Após agitação durante 12 horas a 20° o precipitado branco é separado por filtração eo filtrado é destilado fraccionadamente. Obtêm-se ácido eti1fosfonoso-éster isopropilico sob a forma de um liquido incolor, p.e. 80-85°/26 KPa.

A 34 g de ácido etiIfosfonoso-éster isopropilico e 16,45 ml de acrilonitrilo adicionam-se com agitação 40 ml de isopropanol contendo 0,25 mol de isopropilato de sódio. A reacção é exotermica. Após 1 hora de agitação a 20° a mistura é fraccionada. Obtem-se 2-cianoetil (eti 1)fosfinato de isopropilo sob a forma de um óleo incolor, p.e. 102-104°/10 Pa.

A 34,1 g de 2-cianoeti 1 (eti1 )fosfinato deisopropilo em 500 ml de isopropanol são adicionados 60 ml de amónia liquida e 6,8 g de níquel de Raney. A mis-

-60tura é aquecida até 80° e tratada com hidrogénio a 100 bar. Após 1 1/2 horas cessa a libertação de hidrogénio. A mistura da reacção é filtrada e o filtrado é destilado para dar origem a 3-aminopropi1(eti1)fosfinato de isopropilo sob a forma de um óleo incolor, p.e. 75°/13 Pa.

EXEMPLO 8

Uma mistura de 1,5 g de ácido 3-aminopropi1(feni1)fosfinico e em 10 ml de água e 7,9 ml de ácido clorídrico IN é tratada com hidrogénio a 25° na presença de 0,2 g de catalisador de Nishimura (Rh/Pt0₂). Após 1,2 horas cessa a libertação de hidrogénio. A mistura da reacção é filtrada e o filtrado é evaporado até à secura. 0 residuo é recristalizado a partir de metano 1/propi1enoxido para dar origem a 1,2 g de ácido 3-aminopropi1(cic1ohexi 1 ) fosfinico x 0,4 mol de ácido clorídrico sob a forma de um sólido branco, p.f. 202-203°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

A uma solução de 270 ml de fenildic1orofosfina em 1.000 ml de éter dietilico adiciona-se com agitação e arrefecimento com gelo uma solução de 280 ml de etanol e 280 ml de trietilamina em 500 ml de éter dietilico. Após agitação durante 14 horas a 20° o precipitado é separado por filtração e o filtrado é destilado fraccionadamente. Obtem-se ácido feni1fosfonoso-éster etílico sob a forma de um liquido incolor, p.e. 83-85°/6 Pa.

A 42,45 g de ácido feniIfosfonoso-éster etílico e 16,45 ml de acri1onitri1 o são adicionados com agitação 5 ml de etilato de sódio (1 molar). A reacção é exotérmica. Após 1 hora de agitação a 20° a mistura é des-61-

tilada fraccionadamente.Obtem-se 2-cianoeti1(feni1)fosfinato de etilo sob a forma de um óleo incolor, p.e. 134-136°/7 Pa.

A 22,72 g de 2-cianoeti 1 (feni 1) fos finato de etilo em 400 ml de etanol são adicionados 34 g de amóniâ liquida e 4,5 g de níquel de Raney. A mistura é aquecida a 80° e tratada com hidrogénio a 100 bar. Após 30 minutos cessa a libertação de hidrogénio. A mistura da reacção é filtrada e o filtrado é destilado para dar origem a 3-aminopropi1(feni1)fosfinato de etilo sob a forma de um óleo incolor, p.e. 110°/13 Pa.

Uma mistura de 6,83 g de 3-aminopropi 1 (feni1)fosfinato de etilo e 30 ml de ácido clorídrico a 20% é submetida a refluxo com agitação durante 4 horas. A solução transparente é evaporada até â secura e o resíduo é recrista1izado a partir de metanol/óxido de propileno para dar origem a ácido 3-aminopropi1(feni1)fosfinico sob a forma de um sólido branco, p.f. 298-300°.

EXEMPLO 9

Uma mistura de 14,76 g (0,12 mol) de ácido 3-aminopropi1fosfonoso e 96,72 g (0,6 mol) de hexameti 1 disi1azano é submetida a refluxo sob uma atmosfera de argão com agitação durante 16 horas para dar origem a uma solução.A esta solução são adicionados sob refluxo 60 ml de dimetiléter d i et i 1 enog licol i co e a solução é submetida a refluxo durante 2 horas adicionais. A reacção é arrefecida até 120° e são adicionados 38,75 g (0,3 mol) de N-etil-diisopropiI-amina no espaço de 20 minutos seguindo-se a adição de 54,06 g (0,3 mol) de iodeto de isobutilo durante um período de 20 minutos. A mistura da reacção é aquecida com agitação durante 22 horas. Após arrefecimento até 10°, o precipitado branco é separado por filtração e o filtrado

é evaporado sob pressão reduzida. A solução transparente é arrefecida, diluída com dic1orometano (300 mj e extraída três vezes com ácido clorídrico 2N (3 x 100 ml). Os extractos combinados de ácido clorídrico são evaporados in vacuo até à secura, e re-evaporados duas vezes com água (2 x lOOml) para dar origem a um sólido branco, o qual é suspenso em 600 ml de acetona e agitado durante 1 hora a 20°.E isolado por filtração, clorohidreto de ácido 3-aminopropi1(isobuti 1) fosfinico (25,3 g), p.f. 149-155°.

Após recrista1ização a partir de n-propanol/acetona (200/100 ml) obtem-se clorohidreto de ácido 3-aminopropi1(isobuti 1)fosfinico puro com p.f.1 54- 1 56°. São dissolvidos 15,4 g de clorohidreto de ácido 3-amino-propi1(isobuti1)fosfinico em 75 ml de metanol e são adicionados 300 ml de propi1enóxido com agitação. Após repouso durante a noite a 4; precipita-se um sólido branco.

precipitado é recolhido por filtração e é recrista1izado a partir de n-propanol para dar origem ao ácido 3-aminopropi1(isobuti1)fosfinico puro, p.f. 250-253°(dec. ) .

EXEMPLO 10

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(n-hexi1)fosfinico , p.f. 242°-246°, clorohidreto:p.f. 196-198°, é obtido com n-bromohexano a 130°, 22 horas.

EXEMPLO 11

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(a 1i1)fosfinico,p.f.230-234°

-G3(dec.) cIorohidreto: p.f. 140-142°, é obtido por reacção com brometo de alilo a 60°, 16 horas.

EXEMPLO 12

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido-aminopropiI(n-penti1)fosfinico p.f.232-236° c1orohidreto: p.f. 192-194°, é obtido por reacção com n-bromopentano a 120°, 16 horas.

EXEMPLO 13

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(n-hepti 1)fosfinico, p.f. 232-236°(dec ) , clorohidreto : p.f. 190- 192°,é obtido por reacção com n-bromoheptano a 120°, 16 horas.

EXEMPLO 14

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(but-3-eni1)fosfinico, p.f. 215°-220°, c1orohid reto:p.f. 1 70- 1 72°, é obtido com 4-bromo-1-buteno a 95°, 16 horas.

EXEMPLO 15

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(n-deci1)fosfinico , p.f. 225°-230°, clorohidreto p.f. 185-190°, é obtido por reacção com n-bromodecano a 120°, 20 horas.

EXEMPLO 16

De um modo análogo ao descrito no

Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(isopenti1)fosfinico, p.f. 238°-240°(dec.), c lorohidreto:p.f. 159-161°, é obtido por reacção com 1-bromo-3-meti1-butano a 120°, 22 horas.

EXEMPLO 17

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropiI(cic1opropiImeti1)fosfinico x H^O 0,16, p.f. 235°-238°(dec.),c1orohidreto : p.f . 144- 146°, é obtido por reacção com bromometi1-ciclopropano a 100°, durante 22 horas.

EXEMPLO 18

De um modo análogo ao descrito no

Exemplo 9, ácido (I-metiI-3-aminopropi1)(n-buti1)fosfinico x H^O 0,2, p.f. 212°-215°, c1orohidreto:p.f. 137-139°, é obtido por reacção de ácido 1-meti 1 -2-aminopropi1fosfonoso com brometo de n-butilo a 100°, 48 horas.

EXEMPLO 19

De um modo análogo ao descrito no

Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(pent-3-ini1)fosfinico x H₂0 0,2, p.f. 220-224°(dec.), c1 orohid reto:p.f.174-I76°, é obtido por reacção com 5-iodopent-2-ino a 60°, 16 horas.

-65EXEMPLO 20

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(but-3-iηi1)fosfinico, p.f. 214°-218°, c 1 orohidreto: p.f. 148-150°, é obtido por reacção com 4-i odobut-1 - i no a 90°, 16 horas.

EXEMPLO 21

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(2-etoxieti1)fosfinico x HgO 0,14 p.f. 202-208°, é obtido por reacção com (2-bromoetoxi) etano a 100°, 16 horas.

EXEMPLO 22

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(2-meti1buti1)fosfinico x HgO 0,1, p.f. 248-254°, é obtido por reacção com iodeto de 2-metilbutilo a 100°, 16 horas.

iodeto de 2-meti lbuti lo pode ser preparado do modo que se sejjue:

17,63 g (0,20 moí) de 2-metil-butanol são adicionados lentamente durante 20 minutos com agitação a uma mistura de 43,3 g (0,227 mol) de cloreto de tolueno-p-sulfonilo em 20 ml de piridina, mantendo a temperatura abaixo de 25° por meio de arrefecimento externo. Após agitação durante 2 horas a 20°, a mistura é mergulhada em água gelada e extraída com éter. A camada de éter é lavada subsequentemente com ácido sulfico 2N (su1fúrico ) , água e com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada.Após secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação

-66in vacuo é obtido to 1 ueno-p-su1fonato de 2-metiIbutiIo sob a forma de um óleo amarelo.

45,99 g (0,189 mol)db tolueno-p-sulfonato de 2-meti1buti1 o são dissolvidos em 290 ml de acetona, são adicionados 34,7 g (0,23 mol) de iodeto de sódio a 20° e a mistura é agitada durante 2 horas sob refluxo. Após arrefecimento até 0^o o tolueno-p-sulfonato de sódio é removido por filtração, e o solvente é evaporado através de uma coluna Vigreux de 15 cm sob pressão atmosfér i ca.

produto crú (em bruto) é dissolvido em éter e é lavado com solução de tio-sulfato a 10%, seco sobre sulfato de sódio e separado por filtração.A evaporação do solvente através da coluna Vigreux com 15 cm, seguida por destilação fraccionada dá origem a iodeto de

2-meti 1 buti1 o;p.e. 93°/200 mbar.

EXEMPLO 23

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(3-etoxipropi1)fosfinico x H₂0 0,1, p.f. 210°-218°; c1orohidreto:p.f. 161-165°, é obtido por reacção com iodeto de 2-etoxipropiIo a 130°, 16 horas.

iodeto de 3-etoxipropi1 o pode ser preparado do modo que se segue:

20,8 g (0,20 mol) de 2-etoxipropanol são adicionados lentamente durante 20 minutos com agitação a uma mistura de 43,3 g (0,227 mol) de cloreto de tolueno -p-sulfonilo e 20 ml de piridina seca. A temperatura da mistura da reacção é mantida a 20° com arrefecimento exter-67no. Após agitação durante 2 horas a 20°, a mistura é mergulhada em água gelada e extraída com éter. A camada de éter é lavada com ácido sulfurico 2N, com água e com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio.Após secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação in vacuo, obtem-se to 1ueno-p-su1fonato de 2-etoxipropi1 o sob a forma de um óleo amarelo.

Uma solução de 51,5 g (0,199 mol) de to 1ueno-p-su1fonato de 2-etoxipropi1 o e 36,5 g (0,243mol) de iodeto de sódio em 250 ml de acetona é agitada sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento a 10°, o to 1ueno-p-su 1 fonato de sódio separado é removido por filtração, e o solvente é evaporado através de uma coluna Vigreux com 15 cm sob pressão atmosférica. 0 produto crú é dissolvido em éter e lavado com ura solução a 10% (b.w.) de tio-sulfato de sódio. Secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação do solvente através de uma coluna Vigreux com 15 cm, seguidas por destilação fraccionada proporciona iodeto de

3-etoxipropi1 o, p.e. 97°/40 mbar.

EXEMPLO 24

De um modo análogo ao descrito no

Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(3-metoxipropi1)fosfínico x H^O 0,25:p.f. 197-203°, c1orohidreto:p.f. 146-148°, é obtido por reacção com iodeto de 2-metoxipropi1 o a 115°, horas.

EXEMPLO 25

De um modo análogo ao descrito no

Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(but-2-ini1)fosfinico x H₂0 1,2:p.f . 110-115°, c I orohidreto:p.f. 1 54- 1 58°, é obtido por reacção com 1-bromo-butino a 90° durante 16 horas.

-68EXEMPLO 26

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1Γ2-(2-etoxietoxi)etiljfosfinico x Η^Ο 0,16 p.f. 215-225°, é obtido por reacção com iodeto de /2-(2-etoxietoxi)etilo/.

EXEMPLO 27

De um modo análogo ao descrito no

Exemplo 9, ácido 3-aminoprcpi1(4,4,4-trif1uorobuti1)fosfinico p.f. 237-241°(decomp, c1orohid reto:p.f. 144-146°, é obtido por reacção com iodeto de 4,4,4-trif1uorobuti1 o a 95°, horas.

EXEMPLO 28

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(2-meti1tioeti1)fosfinico, é obtido por reacção com 1-c1 oro-2-meti11io-etano a 100°, 16 horas.

EXEMPLO 29

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(meti1tioeti1)fosfinico é obtido por reacção com cloreto de meti11iometi1 o a 75°, 16 horas.

EXEMPLO 30

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(2-feni1 etiI)fosfinico,p.f.

-69265-270° é obtido por reacção com brometo de 2-feni leti lo a 120°, 16 horas.

EXEMPLO 31

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1(2-metiI a 1i1)fosfinico, p.f. 140-143°, é obtido por reacção com cloreto de metalilo a 63°, 24 horas.

EXEMPLO 32

Uma solução de 2,4 g de ácido 3-ben zi 1 oxicarboni1aminopropi1(dodeci1)fosfinico em 50 ml de ácido clorídrico a 36% é submetido a refluxo durante 3 horas. Durante este período de tempo, forma-se um precipitado branco. Após arrefecimento até a temperatura ambiente o ácido é removido por co-evaporação com 6 x 50 ml de água num evaporador rotativo.

produto crú (em bruto) é então dissolvido em 50 ml de etanol e agitado com 5 ml de óxido de propileno. A filtração e a secagem dão origem a ácido 3-aminopropi1(dodeci1 )fosfinico sob a forma de um sólido branco p.f. 175-7°.³¹P-RMN = 43,0 ppm (NaOD).

material de partida pode ser preparado do modo que se segue:

Uma solução de 1,30 g de dodeceno em 6 ml de tolueno seco é aquecida até 80° sob uma atmosfera de argão. A esta solução é adicionada durante 15 minutos uma suspensão de 2,0 g de ácido 3-benzi1oxicarboni1aminoprop i If osf onoso em 30 ml de tolueno seco contendo 0,6 g de

Β

-70perd i ca rbonato de t-but i 1 c i c I ohex i 1 o. A mistura da reacção é então agitada a 80° durante 2 horas. Adiciona-se uma quantidade adicional de 0,6 g de iniciador do radical e a gitação a 80° é mantida durante 2 horas. Então, a mistura da reacção é arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente é removido por meio de um evaporador rotativo. O resíduo é triturado com éter de petróleo (60-80°), filtrado e seco para dar origem a ácido 3-benzi1oxicarboni1aminopropi1(dodec i 1) f osf i n i co sob a forma de umaálido branco, p.f. 115-6°; ³¹P-RMN:j = +58,7 ppm (CDClg).

EXEMPLO 33

A uma solução de 5,7 g (0,0224 mol de 3-aminopropi1(benzi1)fosfinato de isopropilo em 50 ml de clorofórmio são adicionados 9,91 ml (0,0922 mol) de brometo de trimeti1si1i1 o fazendo subir a temperatura até 44°. A mistura da reacção é agitada a 50° durante 4 horas e depois à temperatura ambiente durante a noite. A remoção do clorofórmio e do excesso de brometo de trimeti1si1i1 o sob pressão reduzida proporciona um óleo que é misturado com isopropanol e 20 ml de óxido de propileno. Após agitação durante 10 minutos, precipita-se um sólido branco. 0 sólido é separado por filtração e seco sobre pentóxido fosforoso proporcionando ácido 3-aminopropi I (benzi1 )fosfinico,p.f.278-280°.

material de partida pode ser preparado a partir debenzi1-dic1orofosfina por meio de isopropiléster de ácido benzi1fosfonoso, p.e. 113^o(1 mbar),

2- cianoeti1(bevi1)fosfinato de isopropilo, p.f. 69-72°, e

3- amínopropi1(benzi1)fosfinato de isopropilo, p.e.113° (lm b a r) .

EXEMPLO 34

Uma suspensão de 1,23 g (10 mmol)

de ácido 3-aminopropilfosfonoso em 10,4 ml (50 mmol) de hexametiIdisi1azano é aquecida até refluxo sob argão durante 24 horas. São adicionados 5 ml de éter dietileno glicol dimetilico a fim de aclarar a solução obtido e a mistura é aquecida durante 2 horas adicionais sendo então arrefecida até 0^o. São adicionados 8,5 ml (50 mmol) de N-etil-N,N-diisopropi1-amina, seguindo-se a adição lenta de 3,8 ml (50 mmol) de brometo de propargilo durante um período de 40 minutos. A mistura é agitada durante 1 hora a 0^o e 4 horas a temperatura ambiente, filtrada e evaporada sob vácuo elevado. 0 resíduo é dissolvido em 10 ml de diclorometano e extraído com 3 x 10 ml de solução de ácido clorídrico. A camada de água é evaporada sob vácuo elevado e o resíduo obtido é dissolvido em 4 ml de metanol a 0^o.São adicionados 20 ml de óxido de propileno durante um periodo de 1 hora, e após esse periodo de tempo precipita-se im produto crú. A cromatografia (gel de sílica Merck 230-400 ASTM, metanol) seguida por recrista1ização(metanol/ /éter) proporciona ácido 3-aminopropi1(propargi1)-fosfinico, p.f. 172-173°.

EXEMPLO 35

A uma solução de 0,90 g (4,0 mmol) de ácido 3-aminopropi1(dietoximeti1)fosfinico em 10 ml de ácido acético glacial a 0° adiciona-se 0,38 ml (4,4 mmol) de etano-1,2-ditiol, seguindo-se a adição de 2ml de ácido clorídrico concentrado durante um periodo de 5 minutos. A mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente sendo então agitada durante 18 horas.Após remoção dos ácidos acético e clorídrico e sob vácuo el evado, o residuo é cromatografado (Opti-Up ® c 12 50%, água) e recrista1izado a partir de metanol para proporcionar ácido 3-aminopropi1 (l,3-ditiolan-2-il)fosfinico, p.f. 272-274°.

-72EXEMPLO 36

A 590 mg (2,20 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio em 1,1 ml de água são adicionadas uma solução de 2 mmol de 3-aminobuti1(dietoximeti1)fosfinato de etilo em 2,1 ml de etanol, e em seguida 1 ml de água. A mistura é agitada durante 48 horas à temperatura ambiente e evaporada in vacuo. São adicionados 3 ml de água para dissolver o precipitado formado. São então adicionados Ientamente 85 mg de ácido fosfórico (b.w)a 84% e a suspensão é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Após filtração do precipitado através de celite, evaporação até â secura, cromatograf i a (Opti-Up® C|₂ 50%, H^O) e recristalização a partir do etanol, obtem-se ácido 3-aminobutil (dietoximeti1)fosfinico , p.f. 225-228°.

material de partida pode ser obtido do modo que se segue:

Uma mistura de 2,7 g de trimetilsi1iIdietoximeti Ifosfonite de etilo e 0,7 g de cetono metil vinilico é aquecida até 50° durante 1 hora sob uma atmosfera de azoto. São então adicionados 10 ml de água e a mistura é agitada durante 30 minutos adicionais. 0 resíduo é extraído três vezes com 50 ml de clorofórmio, as fases orgânicas são combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até à secura. 0 resíduo é então destilado para proporcionar 3-oxobuti1(dietoximeti1)ftsfinato de etilo, p.e. 130-5°(13,6 mbar).

Uma mistura de 1,0 g de 3-oxobut i1(dietoximeti1)fosfina to de etilo, 2,85 g de acetato de amónio e 0,16 g de cianoborohidreto de sódio em 20 ml de metanol é agitada durante 2,5 horas. Após repouso durante a noite, o pH é ajustado para pH 5,6 com ácido clorídrico 2N. A mistura é então evaporada até à secura.São

-73adicionados 20 ml de água e a mistura é lavada três vezes com 20 ml de éter dietilico. A camada aquosa é ajustada para pH 12 com hidróxido de potássio e extraída 4 vezes com 25 ml de cloroformio. As camadas orgânicas são combinadas, secas, filtradas e evaporadas até â secura proporcionando 3-aminobuti1(dietoximeti1 )fosfina to de etilo 31p-RMN espectro: £ = +46,0 ppm (CDClg).

EXEMPLO 37

De um modo análogo, por saponificação com hidróxido de litio em ácido 3-amino-1-(p-cIorofεπί 1)-propi1(dietoximeti1)fosfinico etanólico aquoso obtem-se um óleo amarelo; ^H-RMN (CDClg)7,2-7,4 (m, 4) 4,1 (d, 1, J x 6,5 Hz), 3,7 (m, 2), 3,6 (m, 2), 3,3 (t, 1 , J =

7,5 Hz), 3,1 (m, 2), 3,0 (m, 4), 2,7 (m, 2), 2,2 (amplo,2)

1,2 (m, 6).

material de partida, 3-amino-1-(p-c1orofeni1)propi1(dietoximeti1)fosfinato de etilo, pode ser obtido como se segue:

Uma mistura de 25,8 g de dietoximeti 1 fosf i nato de etilo, 18,0 g de 4-c1orcinamoi1 nitrilo e 100 ml de etanol é adicionada gotaba gota 0 a 5° a uma solução agitada de 1,2 g de hidreto de sódio (suspensão a 50% em óleo mineral) em 30 ml de etanol. 0 etanol é então evaporado, o residuo é dissolvido em 100 ml de clorofórmio e lavado duas vezes com 25 ml de água, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para dar origem a 20 g de 1-(p-clorofeni16-2-ciano-eti1 (dietoximeti1)fosfina to de etilo sob a forma de um óleo, ³¹ P-RMN : J +37,8 e +37,9 ppm (CDClg).

-74Uma solução de 20,0 t] de l-(p-clorofeni1)-2-ciano-eti1(dietoximeti1)fosfinato em 131 g de uma solução etanólica (b.w) a 8% de amõnio é agitada com 8,5ml de níquel de Raney em 85 ml de etanol, e hidrogenada até cessar a libertação de hidrogénio. A filtração e evaporação dão então origem a 3-amino-l-(p-clorofenil)propil(dietoximeti1)fosfinato de etilo sob a forma de um óleo.

EXEMPLO 38

A uma solução agitada de 0,05 g de monohidrato de hidróxido de sódio em 7,7 ml de água, adiciona-se uma solução de 4,37 g de 3-aminopropi1(di-n-propi1oximeti1)fosfinato de etilo em 16,2 ml de etanol.Segue-se uma reacção ligeiramente exotérmica e a mistura da reacção torna-se turva. São adicionados mais 2 ml de água e a solução transparente é agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. Após este período de tempo a mistura é concentrada in vacuo a 55° e o residuo é redissolvido em água e extraído com 3 x 10 ml de dic1orometano. A camada aquosa é de novo evaporada até à secura e o residuo é dissolvido em 20 ml de água e tratado com 0,51 ml de ácido fosfórico a 85%. Após agitação durante a noite, o sólido é removido por filtração. A evaporação do filtrado e a cristalização do residuo a partir do etanol/éter proporciona ácido 3-aminopropiI(di-n-propi1oximeti1)fosfinico, p.f. 223-225°, sob a forma de um sólido branco.

material de partida pode ser preparado do modo que se segue:

Uma mistura de 6,6 g de ácido hipofosforoso (solução a 95% em água) e 86 g de ortoformato de tri-n-propi1 o é tratada com 0,77ml de ácido trif1uoroacético. A mistura de duas fases é agitada à temperatura ambiente

durante 48-72 horas até a reacção ficar completa. Esta 31 pode ser montorizada por P-RMN ou por cromatografia de placa delgada. A mistura da reacção é diluida com 200 ml de dic1orometa no e lavada duas vezes com 150 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Após secagem na camada de dic1orometano sobre sulfato de magnésio anidro e remoção do solvente in vacuo, obtem-se um óleo incolor o qual após destilação proporciona éster n-propilico de ácido di-n-propi1oximeti1fosfonoso , p.e. 45°/2 x 10⁴ mbar).

Uma solução de etóxido de sódio em etanol absoluto (0,48 g de metal sódio em 15 ml deetanol absoluto) é arrefecida até 0° sob azoto ou argão. Uma solução de 2,72 g de a cri1onitri1 o e 12,2 g de n-propiléster de ácido di-n-propiloximeti1fosfonoso em 50 ml de etanol absoluto é adicionada num ritmo tal que a temperatura não exceda 5°. Depois da adição ficar completa, a solução é deixada aquecer até à temperatura ambiente e é agitada durante a noite. Após adição de 1,22 g de ácido acético glacial, a mistura da reacção é concentrada in vacuo. 0 resíduo é dividido entre acetato de etilo e água e a fase orgânica é separada. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro o solvente é evaporado in vacuo para proporcionar um óleo. A cromatografia sobre gel de silica proporciona 2-cianoeti1(di-n-propi1oximeti1)fosfina to de etilo sob a forma de um óleo incolor.

Uma mistura de4,35 g de 2-cianoet i 1 ( d i-n-propi loximet i 1) fosfinato de etilo, 10 g de amónia, e 2,3 g de níquel de Raney em 170 ml de etanol é hidrogenada durante 10,5 horas.0 catalisador é separado por filtração e o solvente é removido por evaporação. 0 óleo crú (em bruto) é purificado por destilação para proporcionar 3-amin£ propi 1 (di-n-propi loxineti 1 )fosf inato de etilo sob a forma de um óleo incolor.

-76EXEMPLO 39

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 38, pode ser preparado ácido 3-aminopropi1(diisopropi1oximeti1)fosfínico , p.f. 175°(dec. )

Os materiais de partida: Isopropiléster de ácido diisopropi1oximeti1fosfonoso, p.f. 48°, 2 x 10'⁴ mbar; 2-cianoeti1(diisopropi1oximetiI)fosfina to de etilo e 3-aminopropi1(diisopropiloximeti1 )fosfinato de etilo são preparados tal como foi descrito no Exemplo 38 a partir de ácido hipofosforoso e de ortoformiato de triisopropi1 o .

EXEMPLO 40

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 38, pode ser preparado ácido 3-aminopropil(di-n-buti1oximeti1 ) fosfinico , p.f. 221 -224°.

Os materiais de partida: n-buti 1éster de ácido di-n-butiIoximeti1fosfonoso, p.e. 75°, 2,0 x 15~⁴mbar; 2-cianoeti1(di-n-buti1oximeti1)fosfinato de etilo e 3-aminopropi1(di-n-butoximeti1)fosfinato de etilo são preparados tal como foi descrito no Exemplo 38 a partir de ácido hipo fosforoso e de ortoformiato de tri-n-buti1 o.

EXEMPLO 41 :

A uma solução agitada de 0,57 g de monohidrato de hidróxido de lítio em 10 ml de água adiciona-se uma solução de 2,0 g de 3-aminopropil(tetrahidrofuran-2-i1)fosfinato de etilo em 20 ml de etanol. Segue-se uma ligeira reacção exotérmíca e a mistura da reacção torna-se turva. Adicionam-se mais 5 ml de água e então a solução

-77transparente é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. Após este período de tempo, a mistura da reacção é concentrada in vacuo a 55°. 0 resíduo é redissolvido em água e lavado com 3 x 10 ml de dic1orometano. A camada aquosa é de novo evaporada até à secura e o resíduo é dissolvido em 10 ml de água e tratado com 0,55 ml de ácido fosfórico a 85% em 2 ml de água. Após agitação durante a noite, o sólido é removido por filtração.A evaporação do filtrado e a cristalização do residuo a partir de metanol/éter proporciona um ácido 3-aminopropi1(tetrahidrofuran-2-i1)fosfinico, p.f. 222-223°(dec.), sob a forma de um sólido branco.

material de partida pode ser preparado quer a partir de ácido dietoximeti 1 - ou dietoxieti1fosfonoso como se segue:

Uma solução de 12,7 g de éster etílico de ácido dietoximeti1fosfonoso e 6,95 g de 4-clorobutanal em 10 ml de etanol absoluto é arrefecida até 0° sob gás inerte. 0 etóxido de sódio etanólico (a partir de

1,5 g de metal sódio e 20 ml de etanol absoluto) é adicionado gota a gota de modo a que a temperatura não suba acima de 5°. Após a adição ficar completa, a mistura da reacção é aquecida até â temperatura ambiente e agitada durante 20 horas. Após este período de tempo resulta uma suspensão e o solvente é removido in vacuo. 0 residuo é dissolvido em dic1orometano/água e a camada orgânica é separada e lavada com mais 20 ml de água. Após secagem com sulfato de magnésio anidro e remoção do solvente in vacuo, obtem-se O-etil-P-Pietoximetiltetrahidrofuran-2-il-fosfinato, p.e. 125°/1 x IO².

Uma suspensão de 5,32 g de

0-eti1 -P-dietoximeti1tetrahidrofuran-2-i 1 fosfinato em ml de ácido clorídrico aquoso 6,0 M é aquecida até 100° durante 16 horas. Após este período de tempo a solução é

evaporada até à secura in vacuo e o resíduo é co-evaporado in vacuo com 5 x 20 ml de água seguindo-se 5 x 20 ml de água seguindo-se 5 x 10 ml de etanol absoluto. A secagem do resíduo sobre pentóxido fosforoso sob vácuo elevado à temperatura ambiente proporciona ácido P-tetrahidrofuran-2-i 1fosfonoso; ^H-RMN (CDCl^):/ 11,24 (1H, s permuta com D₂0), 6,97 (1 H, d, J = 557 Mz ) , 4,07 (1 H, a). 3,90 (2 H, t, CH₂0) , 2,15 (2 H, m), 1,99 (2 H, m).

Uma solução de 2,6 g de ácido P-tetrahidrofuran-2-i1-fosfonoso em 20 ml de dic1orometano anidro é arrefecida até 5° sob gás inerte e tratada com 2,03 g de trieti1amina. Uma solução dic1orometano de 2,17g de c1oroformato de etilo é adicionada gota a gota seguindo-se uma reacção exotérmica e uma libertação de gás. A suspensão é 'aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura da reacção é então diluída com dic1orometano e lavada com água. A secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio anidro e remoção do solvente in vacuo proporciona éster etílico de ácido P-tetrahidrofuran-2-i 1 -fosfonoso, p.e. 90°/8 x 10“² mbar.

Uma mistura de 0,68 g de acrilonitrilo e 2,11 g de éster etilico de ácido tetrahidrofuran-2-i1-fosfonoso em 5 ml de etanol absoluto é arrefecida até 0° sob argão e tratada gota a gota, com uma solução etanólica de etóxido de sódio (a partir de 0,15 g de metal sódio e 15 ml de etanol absoluto) a uma taxa tal que a temperatura não exceda 5° (extremamente exotérmica). Após a adição ficar completa a mistura da reacção é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e são adicionados 0,4 g de ácido acético glacial. 0 solvente é removido in vacuo e o resíduo é dividido entre diclorometano e água. A camada orgânica é seca com sulfato de magnésio anidro e removida in vacuo para proporcionar 2-cianoetil (tetrahidrofuran-2-

-79-i1)-fosfinato de etilo; ¹H-RMN(CDC1g):J 4,15 (3 H, m),3,90 (2 H, m), 2,72 (2 H, m, CH₂CN), 2,34-1,87 (6 H, m), 1,32 (3 H, m, CHg).

Uma solução de 2-cianoetil (tetrahidrofuran-2-i1)fosfinato de etilo em etanol absoluto contendo 10% em peso de amónia é hidrogenada sobre níquel de Raney durante 2,5 horas. 0 catalisador é removido por filtração e o solvente é removido in vacuo para proporcionar 3-aminopropi1(tetrahidrofuran-2-i1)fosfinato de etilo;

¹ H-RMN (CDC 1 g) : 4,24 (4 H, m), 3,95 (1 H, m), 2,88 (2 H, aguça pela adição de D₂0): CH₂NH₂), 240-1,75 (6 H, m), 1,32 (3 H, t).

Uma solução de 2,10 g de éster etilico de ácido 1 , 1-dietoxietilfosfonoso e 1,06 g de 4-clorobutanal em 10 ml de etanol absoluto é arrefecida até 0° sob um gás inerte. Adiciona-se gota a gota etóxído de sódio etanólico (a partir de 0,23 g de metal sódio e 20 ml de etarnl absoluto) de modo a que a temperatura não exceda 5^o. Após a adição ficar completa, a mistura da reacção é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 20 horas. Após este período de tempo resulta uma suspensão e o solvente é removido in vacuo. 0 resíduo é dissolvido em dic1orometano/ /água e a camada orgânica é separada e laveda com mais 20 ml de água. Após secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio anidro e evaporação in vacuo obtem-se 1,1-dietoxieti 1 (tetrahidrofuran-2-i1 )fosfinato de etilo sob a forma de um óleo transparente, p.e. 110°/l x 10^_2mbar.

Uma solução de 1 g de 1,1-dietoximeti1(tetrahidrofuran-2-i1)fosfinato de etilo em 10 ml de dic1orometano contendo 1% (b.v) de etanol é tratada com 0,71 g de cloreto de trimetiIsi1iIo. A solução ligeiramente turva é agitada durante a noite à temperatura ambiente e apó$ esse período de tempo a cromatografia de placa delgada indi-80-

ca uma reacção completa. A remoção do solvente in vacuo proporciona um óleo incolor o qual após destulação proporciona éster etílico de ácido P-tetrahidrofuran-2-i1-fosfonoso, p.e. 90°/8 x 10^-3 mbar.

Uma posterior elaboração do éster etílico do ácido P-tetrahidrofuran-2-i1-fosfonoso com 2-cianoeti1(tetrahidrofuran-2-i1)fosfina to de etilo e 3-aminopropi1(tetrahidrofuran-2-i1)fosfina to de etilo realiza-se de um modo idêntico ao descriro no exemplo 41.

EXEMPLO 42

Uma suspensão de 2,46 g de ácido 3-aminopropi1fosfonoso em 20 ml de hexameti1 disi1azano é aquecida até refluxo sob um gás inerte durante 24 horas. A solução transparente resultante é arrefecida até à temperatura ambiente e são adicionados 14,8 g de n-butiraIdeido recentemente destilado. Sege-se uma reacção exotérmica, subindo a temperatura da areacção até aproximadamente 60°C. A mistura da reacção é agitada durante 1 hora a uma temperatura entre 10° e 60°. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, os materiais voláteis são removidos in vacuo para proporcionarem um óleo incolor. Este óleo é dissolvido em água e é agitado a temperatura ambiente durante 1 hora e a camada aquosa é evaporada até à secura a 55°. Obtem-se um residuo semi-sólido o qual é dissolvido em 50 ml de ácido clorídrico aquoso 2,0 M e lavado com dic1orometano, (3 x 100 ml), e éter ( 1 x 100 ml). Após remoção da água o sólido branco é co-evaporado com água (10 x 50 ml), e em seguida com 10 x 50 ml de etanol absoluto. A cristalização do residuo a partir de etanol proporciona clorohidreto de ácido 3-aminopropi1(1 -hidroxibuti1)fosfinico , p.f. 154-160°. 0 tratamento do clorohidreto com óxido de propi1eno/etano1 ou passagem através de um DOWEX 50 W x 8 (14-40 crivo) uma coluna de permuta iónica ,dá origem a ácido 3-aminopro-81-

pi1(1-hidroxibuti1)fosfinico, p.f. 187-188°, sob a forma de um sólido branco.

EXEMPLO 43

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 42, clorohidreto de ácido 3-aminopropil(l-hidroxiisobiit il ) f osf i n i co , p.f. 105°(dec.) e ácido 3-am i noprop i 1 (1 -hidroxiisobuti1)fosfinico, p.f. 122- 123° são obtidos por reacção com isobutira 1 de ido a 40-60° durante 1 hora.

EXEMPLO 44

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 42, clorohidreto de ácido 3-aminopropi1(1-hidroxieti 1 ) fosfinico , p.f. 1 53- 1 54° e ácido 3-aminopropi 1 (1-hidroxi et i 1 ) f osf i n i co , p.f. 255-256° podem ser obtidos por reacção com acetaldeido a 0-15° durante 1 hora.

EXEMPLO 45

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 42, clorohidreto de ácido 3-aminopropi1(1-hidroxibenzi1 )fosfinico, p.f. 1 73- 1 74° e ácido 3-aminopropi 1 (1-hidroxi benz i 1 ) f osf i n i co , p.f. 139-140° são obtidos por reacção com benzaldeido recentemente destilado a 40-60° durante 1 hora.

EXEMPLO 46

De um modo análogo ao descrito no

Exemplo 42, clorohidreto de ácido 3-aminopropi1(1-hidroxi-82-

-4,4,4-trif1uoro-buti1)fosfinico , p.f. 1 39,5-140° e ácido 3-aminopropil(l-hidroxi-4,4,4-trifluorobutil)fosfinico, p.f. 226-227° são obtidos por reacção com 4,4,4-trif1uorobutanal a 20° durante 1 hora.

EXEMPLO 47

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 42, clorohidreto de ácido 3-aminopropiin-hidroxi-(Z)-2-f1uoro-but-2-eni17fosfinico , p.f. 110,112° e ácido 3-aminopropil(l-hidroxi-2-fluoro-(Z)but-2-enil)fosfinico, p.f. 121-122° são obtidos por reacção com (Z)-2-f1uorocrotonaldeido a 0°(muito exotérmica) durante 1 hora.

EXEMPLO 48

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 42, clorohidreto de ácido 3-aminopropi 1 ( 1-hidroxi -1-c i c Ioprop i lmet i I) f osf i n i co , p.f. 135-136° e ácido 3-aminopropi 1 (1-hidroxi-l-ciclopropilmeti 1) f osf i n i co , vítreo:

J. (^{* 1}H-RMN, D₂0); 2,90 (3 H, d e t, CHOH, CH₂NH₂), 1,77 (4 H, m), 0,89 (2 H, m, CH). 0,49 (2 H, m, CH₂), 0,22 (2 H, m, CH₂) são obtidos por reacção com 1-formil ciclopropano a 20° durante 1 hora.

EXEMPLO 49

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 42, clorohidreto de ácido 3-aminopropi1/1-hidroxi-1-(2-meti11iocic1opropi1)metil/fosfinico, p.f. 100° (dec.) e ácido 3-ami noprop i 1 Z?1-h idrox i -1-( 2-met i It ioc i c 1 opropi1)meti1/fosfinico, p.f. 105-106° podem ser obtidos por reacção com 1-formiI -1-meti11iocic1oprano a 40°-60° durante hora.

-83EXEMPLO 50

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 42, clorohidreto de ácido 3-aminopropi1(1-hidroxi -1-cic1obutiImeti1 ) fosfinico , p.f. 167- 168° e ácido 3-aminopropi 1(1-hidroxi-1-cic1obuti 1 meti1 )fosfinico, p.f. 225-226° são obtidos por reacção com 1-f orm i 1 cic 1 obutano a 40-60° durante 1 hora.

EXEMPLO 51

Uma suspensão de 2,46 g de ácido 3-aminopropi1fosfonoco em 20 ml de hexameti1 disi1azano é aquecida até refluxo sob um gás inerte durante 24 horas após o que resultou uma solução transparente. 0 excesso de hexameti1 disi1azano é removido por destilação sob pressão atmosférica sob uma pressão ligeiramente positiva de gás inerte para proporcionar um óleo incolor. 0 óleo é arrefecido até cerca de 40° e tratado com 0,64 g de iodeto de zinco anidro e 25 ml de 1,2-epoxibutano. Ocorre uma reacção exotérmica e o epoxi butano é submetido a refluxo. 0 refluxo é mantido durante 6 horas e após esse período de tempo a cromatografia de placa delgada indica que a reacção está completa. A mistura da reacção é filtrada e o filtrado é evaporado até à secura in vacuo a 40°. 0 residuo é dissolvido em água e é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora e a água é removida in vacuo para dar origem a um sólido oleoso. Este é dissolvido numa porção de ácido clorídrico aquoso 2,0M e levado com dic1orometano e éter. A remoção da água a 40° in vacuo proporciona um sólido castanho que épurificado por cromatografia de permuta iónica (DOWEXL^/ 50 W x 8 (14-40 crivo) para dar origem a ácido 3-aminopropi 1 (2-hidroxibuti1)fosfinico,p.f. 184-185° sob a forma de um sólido branco.

EXEMPLO 52

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 51, ácido 3-aminopropilZ'2-(R)-hidroxi-3-metilbut i ljf osf i n i co , p.f. 187-189° é obtido por reacção com (R)-(-)-1 , 2-epoxi-3-meti1butano a 70°.

EXEMPLO 53

Uma suspensão de 2,46 g de ácido 3-amínopropi1fosfonoso em 20 ml de hexameti1 disi 1 azano é aquecida até refluxo sob um gás inerte durante 24 horas. A resultante solução transparente é arrefecida a 15° e são adicionados 2,0 ml de ciclobutanona. Segue-se uma reacção exotérmica. A mistura da reacção é agitada até à temperatura cair até à temperatura ambiente (aproximadamente I hora). Adiciona-se água e os materiais voláteis são removidos in vacuo para proporcionarem um semi-sólido. Este é dissolvido em ácido clorídrico aquoso 2,0 M e lavado com 2 x lOOml de dic1orometano. A camada aquosa é evaporada in vacuo para proporcionar um sólido o qual é feito passar através de uma coluna de permuta iónica DOWEX 50 W x 8 (crivo 14-40) para dar origem ao ácido 3-aminopropi 1 ( 1-hidroxi c i c 1 obut i 1) fosf i n i co , p.f. 174-175°(dec.).

EXEMPLO 54

Uma mistura de 3,0 g de cloridreto de ácido 3-aminopropi1(benzi 1)fosfinico e 0,6 g de catalisador de Nishimura em 30 ml de metanol é hidrogenada durante 4 horas. 0 catalisador é separado por filtração e o solvente é removido por evaporação. 0 resíduo é dissolvido em 20 ml de metanol e são adicionados à solução 10 ml de propi1eneóxido. A agitação durante 3 horas proporciona

um sólido branco o qual é separado por filtração e seco sobre pentóxido fosforoso para proporcionar ácido 3-aminopropi1(cicIohexiImeti1)fosfinico, p.f. 230° (dec.).

EXEMPLO 55

Uma solução de 1 g de ácido 3-aminopropi1(but-3-eni1)fosfinico em 25 ml de água é tratado com 0,1 g de paládio sobre carvão a 5% e hidrogenada à temperatura ambiente até cessar a libertação de hidrogénio.0 catalisador é removido por filtração da mistura da reacção através de celite e o filtrado é evaporado até à secura, para proporcionar ácido 3-aminopropi1(buti1)fosfinico,p.f. 23 1 -234° (dec . ). ^{3 1} RMN (020):(,+44,6 ppm.

EXEMPLO 56

Uma suspensão de 25,7 g de ácido 3-(N-benzí1oxicarboni1aminopropi1)fosfonoso em 150 ml de dic 1 orometano anidro é arrefecida até 5° sob um gás inerte e são adicionados 11,1 g de trietilamina. Resulta uma ligeira exotermia e todos os sólidos se dissolvem. A solução é re-arrefecida até 0° e a solução de 11,94 g de cloroformato de etilo em 100 ml de diclorometano anidro é adi cionado gota a gota durante 15-30 minutos, mantendo a temperatura a 10°. A reacção é exotérmica e é observada a libertação de gás juntamente com a formação de um precipitado branco. A suspensão branca é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, diluída com 500 ml de dic1orometano e lavada com 2 x 200 ml de água. Após secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio anidro e evaporação do solvente in vacuo obtem-se éster etílico de ácido 3-(N-benzi1oxicarboni1aminopropi1)fosfonoso sob a forma de um óleo viscoso incolor;^lH-RMN:£ (CDC1₃);7,35 (5 H, m, Ph), 7,13 (1 H, d, J = 530 Hz, P-h), 5,08 (2 H, m, CH₂Ph), 4,13 (2 H, m, P-OCHg), 3,27 (2 H, amplo, aguça pela adição de

D₂0, CH₂, NH₂), 1,82 (4 H, m, 2 x CH₂), 1,35 (3 H, t, CHg).

Uma solução de 2,85 g de éster eti lico de ácido 3-(N-benziloxicarboni1aminopropi1 ) fosfonoco em 25 ml de tetrahidrofurano anidro é arrefecida até 0° sob um gás inerte e sendo-lhe adicionados 2,22 g de trietilamína seguindo-se a adição gota a gota de uma solução de 2,39 g de cloreto de trimeti1si1i1 o em 25 ml de tetrahidrofurano anidro durante 15 minutos. Ocorre uma ligeira reacção exotérmica e é observado um precipitado branco. A suspensão é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e filtrada sob um gás inerte. 0 sólido é lavado com mais 50mlde tetrahidrofurano anidro sob um gás inerte e os filtrados orgânicos combinados são evaporados até à secura in vacuo para proporcionar um óleo incolor ligeiramente turvo. Este óleo é tratado com 10-15 ml de n-butira1 deido recentemente destilado mantendo uma atmosfera inerte. Segue-se uma reacção exotérmica, subindo a temperatura cerca de 35°. Oeixa-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente, sendo diluída com 100 ml de dic1orometano e lavada com água. A secagem do solvente e a remoção do diclorometano in vacuo proporciona 3-(N-benzi1oxicarboni1aminopropi1) (1-hidroxibuti1)fosfinato de etilo sob a forma de uma mistura de diastereoisómeros;¹H-RMN: (CDClg);7,35 (5 H, m),

5,10 (1 H, n), 4,25-3,98 (1 H, m, CHOH), 3,28 (2 H, t, CH₂NH₂ ), 1,97- 1,44 ( 4 H, m), 1,40-1,21 (4 H. m), 0,95 (3 H, t, CHg).

Uma solução de 0,714 g de 3-(N-benziloxicarboniIaminopropil)(l-hidroxibutil)fosfinato de etilo em 10 ml de dic1orometano anidro à temperatura ambiente é tratada com 0,712 g de N,N'-tiocarboni1-diimidazole. A solução vermelha é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente, diluída com dic1orometano e lavada com ácido

cloridrico aquoso 1 ,0M frio (2 x 30 ml), água e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A carada orgânica é seca e o solvente é removido in vacuo para proporcionar 3-(N-benziloxicarbonilaminopropil)-Zl-(0-tiocarbonilimidaz-l-oiloxi)buti ljfosfinato de etilo sob a forma de um óleo c1 aro:¹H-RMN: J (CDC1₃ ); 8,46 (1 H, d, t), 7,47 (1 H, d, t) 7,35 (5 H, m, Ph), 7,07 (1 H, m), 6,12 (1 H, m, CHO), 5,10 (2 H, CH₂Ph), 4,25-3,98 (2 H, m, CH₂0P) , 3,25 (2 H, t, CH₂NH₂ ) , 1,97- 1,44 (2 H, m, 2 x CH₂), 1,42-1,20 (4 H, m), 0,96 (3 H, t, CH₃).

Uma solução de 3-( N-benz i 1 ox_i_ carbonilamínopropil)-fl-(0-tiocarbonilimidaz-l-oiloxi)butil/fosfinato de etilo em 10 ml de benzeno anidro desgaseificado (sem gás) é tratada com 0,291 g de hidreto de tri-n-butiltin,(butilestanho). A solução transparente é levada a refluxo adicionando-se-1he 0,08 g de azobisisobutironitrilo. 0 refluxo é mantido durante 1 hora e depois desse período de tempo a cromatografia de placa delgada indica que a reacção está completa. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente e o material volátil é removido in vacuo para proporcionar um óleo amarelo claro. 0 óleo é dividido entre acetonitrilo metano e a camada de acetonitrilo é separada e lavada com uma outra porção de 2 x 20 ml de hexano. A evaporação do acetonitrilo in vacuo e a cromatografia do óleo residual sobre gel de sílica proporciona 3-(N-benziloxicarbonilaminopropil)(n-butil)fosfinato sob a forma de um óleo; a saponificação deste óleo com hidróxido de lítio seguida por acidificação com ácido fosfórico proporciona ácido 3-(N-benzi1oxicarboni1amino)propi1 (n-buti1)fosfinico p.f. 116-118° descrito no exemplo 3 proporcionando ácido 3-aminopropi1(n-buti1)fosfinico,p.f. 231 -234°(dec.).

EXEMPLO 57

Uma mistura de 2,0 g de 3-aminopropiI( 1 -hidroxibuti1)fosfinato de etilo e 20,0 ml de ácido clorídrico aquoso 2M é submetida a refluxo durante 2 horas sendo então evaporada até à secura. 0 óleo residual é dissolvido em 10 ml de água, e re-evaporado.0 resíduo é dissolvido em 20 ml de etanol e tratado com óxido de propileno e para dar origem a 1,5 g de ácido 3-aminopropi 1 (1-hidroxibuti1 )fosfinico, p.f. 188°.

material de partida é preparado como se segue:

Uma mistura de 24,5 g de (1,1-dietoxieti 1 )fosfinato de etilo e 40 g de hexameti1 disi1azano é aquecida até 148° sob um gás inerte durante 3 horas. A mistura da reacção é arrefecida até à temperatura ambiente e são adicionados 6 g de acri1onitri 1 o . A mistura é agitada durante 2 horas. A mistura da reacção é evaporada, dissolvida em metanol aquoso e reevaporada para dar origem a 25,7 g de 2-cianoeti1(1,1-dietoxieti1)fosfinato de eti1 o.(³1P-RMN: £ = N 44 ppm).

Este óleo é tratado com 25,7 g de cloreto de trimeti1si1i1 o em 150 ml de clorofórmio comercial (contendo 1 a 5% b.w. de etanol) à temperatura ambiente durante 6 horas sob argão. A mistura da reacção é purificada, o óleo é dissolvido em metanol e re-evaporado para dar origem a 2-cianoetiIfosfinato de etilo.

Uma mistura de 2,5 g de 2-cianoetilfosfinato de etilo de 4,96 g de hexametil disilazano é tratada a 140° durante 1 hora. A mistura é arrefecida até 50° e temperatura inferior sendo-lhe adicionados 2,45 g

-89de n-butira1 deido. Após 15 minutos a mistura é purificada até se obter um óleo o qual é co-evaporado com 10 ml de etanol aquoso para dar origem a 3,7 g de 2-cianoetil (I-hidroxibuti1)fosfina to de etilo. Este óleo é dissolvido em 50 ml de etanol contendo 0,58 g de amónia e 0,5 g de níquel de Raney e hidrogenado durante 10 horas. 0 catalisador é separado por filtração e o solvente é removido por evaporação para dar origem a 2,0 g de 3-ani noprop i 1 ( 1 -hidroxibuti1-n-buti1)fosfinato de etilo.

EXEMPLO 58

Uma suspensão de 1,23 g de ácido 3-aminopropi1fosfonoso em 25 ml de hexametildisi1azano é aquecida sob refluxo sob um gás inerte durante 20 horas. Após este periodo de tempo resulta uma solução transparente e a mistura da reacção é arrefecida até à temperatura ambiente sob um gás inerte e adicionam-se 50 ml de acetona anidra resultando uma reacção exotérmica. A mistura da reacção é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e os componentes voláteis são removidos in vacuo para proporcionar um óleo transparente. Este óleo é dissolvido em 50 ml de solução de ácido clorídrico 2,0M em água e lavado com 2 x 100 ml de dic1orometano e 1 x 100 ml de éter. A camada aquosa é evaporada até à secura para dar origem a um resíduo semi-sólido o qual é co-evaporado com água (10 x 20ml) e etanol absoluto (10 x 20 ml) proporcionando clorohidreto de ácido 3-aminopropil(2-hidroxi-2-il)fosfinico p.f. 159-161° sob a forma de um sólido branco. Este é suspenso em etanol absoluto e tratado com óxido de propileno. A filtração e a secagem do sólido proporciona ácido 3-aminopropi1(2-hidroxiprop-2-i1)fosfinico; p.f. 243-244°.

EXEMPLO 59

De um modo análogo ao atrás descrito no Exemplo 58 clorohidreto de ácido 3-aminopropi1 - ( 1 , 2-d i h i drox i prop-2-i 1) f osf i n i co , p.f. 1 75- 1 79° e ácido 3-aminopropi1 -(1,2-dihidropop-2-i1)fosfinico, p.f.209-210° (dec.) pode ser obtido por reacção com 1-0-tercbutiIdimeti1si1i loximeti 1 propan-2-ona a 70° durante 20 horas.

material de partida pode ser obtido como se segue:

A uma solução de 6,8 g de imidazole em 20 ml de dimeti1 formam ida anidra adicionam-se

7,5 g de cloreto de terc-buti1 dimeti1si1i1 o no mesmo solvente a 10° sob um gás inerte. A solução transparente é agitada durante 15 minutos a 10° antes da adição de 20 ml de solução de dimeti Iformamida anidra de 3,7 g de hidroxi acetona. Segue-se uma ligeira reacção exotérmica e a mistura da reacção é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Subsequentemente a mistura da reacção é diluida com éter e lavada com água. Após secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio anidro e renoção do éter in vacuo o óleo transparente é destilado para proporcionar 1-0-terc-buti1 dimeti1si1i1oximeti1 propan-2-ona; p.e. 84-85°/18 mm Hg.

EXEMPLO 60

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 51, ácido 3-amino-2-hidroxi-propi1(n-propiI) fosfinico e o seu clorohidreto podem ser preparados por reacção do éster etílico do ácido n-propi1fosfonoso com epox i prop i1fta 1im i da .

EXEMPLO 61

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, o ácido 3-amino-2-(p-c1orofeni1)-propi 1 (n-propi1)fosfiπico e o seu clorohidreto podem ser preparados por reacção de éster etílico de ácido n-propi1fosfonoso com 1-ftalimido-2-(p-clorofeni1)-3-bromo-propano.

EXEMPLO 62

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 42, o ácido 3-amino-1-hidroxi-propi1(n-propi 1 ) fosfinico e o seu clorohicheto podem ser preparados por reacção de 3-(benzi1oxicarboni1amino)propana 1 com éster etílico de ácido n-propi1-fosfonoso.

EXEMPLO 63

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 32, ácido 3-aminopropi1(4-hidroxibuti1)fosfinico e o seu clorohidreto podem ser obtidos a partir da reacção de ácido 3-aminopropi1fosfonoso e 4-hidroxibut-1-eno. Também, pelo mesmo método, ácido 3-aminopropi1(3-hidroxibuti1)fosfinico e o seu clorohidreto podem ser obtidos por reacção de ácido 3-aminopropi1fosfonoso e 3-hidroxibut-1 -eno.

EXEMPLO 64

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, ácido 3-aminopropi1/2-(S)-meti1buti17fosfinico, p.f. 252-255°(dec . ) +2θ.5°;^ nm = ⁺¹³·⁸°·' 5« = ⁺⁸°·

/~<Ζ|78 ^{= 6,6}° θ ^^Ζ589 ^{= 6)1}° ^{(c = 0195 em água)} é obtido por reacção com iodeto de (S)-(+)-2-metilbutilo a 120° , 16 horas.

EXEMPLO 65

Preparação de 10,000 comprimidos contendo cada um deles 100 mg do ingrediente activo com a fórmula que se segue:

Acido 3-amino-2-hidroxi-propil(dietoxi meti1 )fosfinico 1.000.00 g Lactose 257.00 g Amidodemilho 75.00g Polietileno glicol 6.000 75.00 g Estearato de magnésio 18.00 g Aguapurificada q.b.

Processo: Todos os pós são feitos passar através de um filtro com aberturas de 0,6 mm. Então são misturados num misturador apropriado a substância da droga, lactose, estearato de magnésio e metade do amido. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e a suspensão é adicionada à solução em ebulição do polietileno glicol em 150 ml de água. A pasta formada é adicionada aos pós que são granulados, se necessário, com uma quantidade adicional de água. 0 granulado é seco durante a noite a 35°, partido sobre um filtro com aberturas de 1,2 mm e prensado em comprimidos com 12,8 mm de diâmetro, superfícies superiores bissectadas (divididas ao meio).

EXEMPLO 66

Preparação de 10.000 cápsulas contendo cada uma delas 25 mg do ingrediente activo com a fórmula que se segue:

Acido 3-amino-2-hidroxipropil(dietoximetil)fosfinico 250.Og

Lactose 1.750.0 g

Processo: Todos os pós são feitos passar através de um filtro com aberturas de 0,6 mm. Então a substância da droga é colocada num misturador apropriado e misturada com a lactose até se obter homogeneidade. Introduzem-se 200 mg em cápsulas No. 3 usando uma máquina para encher cápsulas.

EXEMPLO 67

De um modo análogo ao descrito nos Exemplos 65 e 66 comprimidos e cápsulas compreendendo como ingredientes activos 10-100 mg de outrso compostos do invento, por exemplo tal como-foi descrito nos Exemplos 1 a 64.

REIVINDICAÇOES

1-. - Processo para a preparação de compostos com a fórmula I

(I), em que R indica um radical alifático, cic1 oa 1 ifátic0 , cicloa1ifático-a1ifático ou aralifático tendo 2 ou mais átomos de

23 carbono, e em que um dos grupos R , R e R representa hidrogénio ou um radical alifático, cic 1 oa1ifático, aralifático

23 ou aromático, um outro de entre R , R e R é hidrogénio , contanto que R seja diferente de 1,1-di(C.-C„-a 1coxi)-C,-C_r-a 112 3 ^{14 15} quilo se um de entre R , R e R representar hidrogénio ou um radical alifático, cic1oa1ifático, aralifático ou aromáti1 2 8 co e os outros dois de entre R , R e R forem hidrogénio, e para seus sais, contanto que os sais dos compostos com a fórmula I, em que R indica um radical alifático, cic1oa1ifático 1 3 ou aralifático, não substituídos, R e R indicam hidrogénio e R é hidrogénio ou alquilo, corn bases sejam diferentes dos sais de metal alcalino e de amónio; caracterizado pelo facto de :

a) num composto com a fórmula II

(II)

23 ern que R, R , R e R têm os seus significados prévios, Z 45 representa -NH₉ e R indica um grupo R protector de hidroxi 1^32 ou, quando R e R indicam hidrogénio e R indica hidrogénio ou alquilo, indica um ião R® metal alcalino ou amõnio, ou o4

Z representa um grupo Z amino protegido ou latente, e R indica hidrogénio ou um grupo R protector de hidroxi, se substituir qualquer grupo R ou R por hidrogénio e/ou se converter qualquer grupo Z° em -NH^; ou

b) num composto com a fórmula III

(III)

2 em que R, R e R têm os seus significados prévios e X é um grupo capaz de ser convertido num grupo com a fórmula

-CH(R jNHg, se converter o grupo X num grupo com a fórmula

(ia), em que R tem o seu significado prévio: ou

c) se reduzir um composto com a fórmula I', sendo o referido composto com a fórmula 1' de certo modo idêntico a um composto com a fórmula I mas tendo uma ou mais ligação (ligações) dupla(s) carbono-carbono, para produzir um composto com a fórmula I, e, se desejado', se poder converter um sal resul-

tante obtido neste processo no composto livre ou num outro sal e/ou, se desejado, se converter um composto livre resultante num sal que se ajuste à definição atrás referida e/ou, se desejado, se separar uma mistura de isômeros resultante nos isômeros individuais.

2^S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a fórmula I, em que R tem 2 ou mais átomos de carbono e indica alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo ou alquenilo substituídos por halogónio e/ou hidroxi, sendo o alquilo interrompido por um ou dois átomos espaçados mútuamente se 1eccíonados entre oxigénio e enxofre, sendo o alquilo interrompido por um ou dois átomos espaçados mútuamente seleccionados entre oxigénio e enxofre e substituído por halogónio e/ou hidroxi, cic1oa1qui 1 o , cicloalquilo substituído por hidroxi, sendo o cicloalquilo interrompido por um ou dois átomos espaçados rnútuamente seleccionados entre oxigénio e enxofre, cic1oa1qui1-a 1qui1 o inferior, cicloalquil-alquilo inferior substituído na porção cicloalquilo por hidroxi ou por alquil inferior-tio e/ou na porção alquileno por hidroxi, em que o cic1oa1qui1-a 1 qui1 o inferior é interrom pido por um ou dois átomos espaçados mútuamente seleccionados entre oxigénio e enxofre na metade cicloalquilo, anel fenil- ou nafti1-a 1qui1 o inferior ou fenil- ou nafti1-a 1 quilo inferior substituído por halogónio e/ou substituídos na cadeia por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou

2 3 trif1uorometi1 o, e em que um dos grupos R , R e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo ou naftilo, fenilo ou naftilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, fenil -alquilo inferior ou feni1-a 1qui 1 o inferior substituído na porção fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, um outro de entre R , R e R é hidrogénio ou, no caso de R e R , é hidroxi e o restante um de entre R^, R^ e R^ é hidrogénio, ou os seus sais.

3^?.- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a fórmula I, em que R tem 2 ou mais átomos de carbono e é alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquilo sendo interrompido por um ou dois átomos espaçados mútuamente se 1eccionados entre oxigénio e enxofre e cic1oa1qui1 o , sendo o cicloalquilo interrompido por um ou dois átomos espaçados mútuamente se 1 eccionados entre oxigénio e enxofre, cicloalquilo ou em que o cic1oa1qui 1-a 1 qui 1 o inferior é interrompido por um ou dois átomos espaçados mútuamente seieccionados entre oxigénio e enxofre na metade

2 3 cicloalquilo; e em que um dos grupos R , R e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, feni1 - a 1qui1 o inferior ou fenil alquilo inferior substituído na porção fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorome1 2 tilo, ou um de entre R e R é hidroxi; e os restantes dois

2 3 de entre R , R e R são hidrogénio ou os seus sais.

4-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a fórmula I, em que R tem 2 ou mais átomos de carbono e álquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, um grupo cicloalquilo, hidroxicicloalquilo, cicloa1qui1-a 1qui1 o inferior, cic1oa1qui1 -(hidroxi)a 1qui lo inferior ou alquil inferior-1iocic1oa1qui1 -(hidroxi ) a 1 qui lo inferior tendo 3 a 6 átomos de carbono, monp-, ou di-hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-a 1queniIo inferior, mono-, diou pol i-ha logeno-aIquilo inferior, mono-, di- ou poli-halogeno-a1queni1 o inferior, mono-, di- ou poli-haIogeno-(hidroxi) a 1 qu i 1 o inferior, mono-, di- ou po 1 i-ha 1ogeno-(hidroxi)-alquenilo inferior, alcoxi inferior-a1qui1 o inferior, alquil inferior-1io-a 1qui1 o inferior, alcano inferior-su1fini1-alquilo inferior, alcano inferior-sulfoni1-alquilo inferior, di-alcoxi inferior-a1qui1 o inferior, di-alquil in-

-98ferior-1io-a 1qui1 o inferior, alcoxi inferior-(hidroxi)a 1quilo inferior, alcoxi inferior-(ha 1 ogeno)a 1 qui lo inferior, feni1-a 1qui1 o inferior, feni1-hidroxi-alqui lo inferior, fenil-alquilo inferior ou feni1-hidroxia 1qui1 o inferior monoou di-substituido , na porção fenilo, por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, naftil-alquilo inferior, oxa- ou tiacic1oa1qui1 o tendo 2 a 6 átomos de carbono no anel, ou dioxa-, oxatia- ou ditiacicloa lqui lo tendo 3 a 5 átomos de carbono no anel, e em que urn de entre

I 2 3

R , R , R representa hidrogénio, alquilo inferior, em que o cicloalquilo tem 3 a 6 átomos de carbono no anel, fenilo, fenilo mono- ou di-substituido por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometilo , feni1-a 1qui1 o inferior ou feni1-alquilo inferior mono- ou di-substituido por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluoro1 2 3 metilo, um outro de entre R , R e R é hidrogénio ou, no

12 caso de R e R , é hidroxi; e o restante de entre R , R e

Claims (3)

1. R é hidrogénio, ou os seus sais.

   5^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R tem 2 ou mais átomos de carbono e é, alquenilo inferior, alquinilo inferior, um grupo cicloalquilo, hidroxicic1oa1qui1 o , cicloalqui I-alquilo inferior, cic1oa1qui1 -(hidroxi)a 1 qui 1 o inferior ou alquil inferior-tiocic1oa1qui1 -(hidroxi)a 1qui lo inferior tendo 3 a 6 átomos de carbono no anel, mono- ou di-hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-a 1queni1 o inferior, mono-, di- ou po1i-ha 1ogeno-a1quiIo inferior, mono-, di- ou poli-ha 1ogeno-alquenilo inferior, mono-, di- ou poli-ha 1ogeno-(hidroxi) alquilo inferior, mono-, di- ou po1i-ha 1ogeno(hidroxi)a 1 que nilo inferior, feni1-a 1qui1 o inferior, feni1-hidroxifeni1 o inferior, feni 1-a 1qui1 o inferior mono- ou di-substituido , na porção fenilo, por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o ou nafti1-alquiIo inferior, e

   1 2 3 em que um dos grupos R , R e R representa hidrogénio, al-

   -99quilo inferior, cic1oa1qui1 o, fenilo, fenilo substituído por halogénio, alguilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, feni1-a 1qui1 o inferior ou feni1-a 1qui1 o inferior substituído na porção fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, um outro de

   12 3 12 entre R , R e R é hidrogénio ou, no caso de R e R , é

   1 2 3 hidroxi; e o restante de entre R , R e R é hidrogénio, ou seus sais.

   6^?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R tem 2 ou mais átomos de carbono e é alquilo inferior, alquenilo inferior ou alqui1 2 3 nilo inferior, e em que um dos grupos R , R e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cic1oa1qui1 o, fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometilo, feni1-a 1qui1 o inferior ou feni1-a 1 qui1 o inferior substituído na porção fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 2 lo, ou um de entre R e R é hidroxi; e os restantes dois

   1 2 3 de entre R , R e R são hidrogénio, ou seus saís.

   7^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R é representado por alcoxi inferior-alquilo inferior, alquil inferior-1io-a 1 qui 1 o inferior, alcano inferior-su1fini1 - a 1quiI o inferior, alcano inferior-su1foni1-a 1qui1 o inferior, di-a 1coxi inferior-a 1 quilo inferior, di-alquil inferior-tio-a 1qui1 o inferior, alcoxi inferior-(hidroxi)a 1qui1 o inferior, alcoxi inferior-(ha 1ogeno)alquilo inferior, oxa- ou tiacic1oa1qui1 o tendo 2 a 6 átomos de carbono no anel, ou dioxa- ou ditiacic 1 oa 1 qui 1 o tendo 3 a 5 átomos de carbono no anel, e em que um dos grupos R , R e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo

   -100- inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometilo, fenil-alquilo inferior ou feni1-a 1qui1 o inferior substituído na porção fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior

   1 2 3 e/ou trifIuorometi1 o, um outro de entre R , R e R é hidro1 2 génio ou no caso de R e R , é hidroxi; e o restante de

   1 2 3 entre R , R e R é hidrogénio, contanto que, se um de entre

   1 2

   R e R é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, feni1-a 1qui1 o inferior ou feni1-a 1 qui1 o inferior substituído na porção fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluoro1 2 3 metilo, e os outros dois de entre R , R e R são hidrogénio, R é diferente de hidroxi, R é diferente do grupo 1,1-di(C i-C^-a1coxi)-Ci-Cg-a1qui1 o, ou seus sais.

   8^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I em que R é representado por alcoxi inferior-a1qui1 o inferior, alquil inferior-1io-a 1qui1 o inferior, di-alcoxi inferior-a1qui1 o inferior, di-alqui1 inferi or-t i o-a 1 qu i 1 o inferior, alcoxi inferior-a1qui1 inferior-tio-alquilo inferior oxacicloalquilo, tiacic1oa1qui1 o, dioxacic1oa1qui1 o e ditiacic1oaIqui1 o, e em que um dos grupos

   1 2 3

   R , R e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, fenil-alquilo inferior ou feni1-alquilo inferior substituído na porção fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior

   1 2 e/ou trif1uorometi1 o, ou um de entre R e R é hidroxi; e

   1 2 3 os restantes dois de entre R , R e R são hidrogénio, ou seus sais.

   9-. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 caracterízado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R tem o

   -101-

   1 2 significado aqui definido, e em que um dos grupos R , R e 3

   R representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído por halogénio ou alquilo inferior, e os res1 2 3 tantes dois de entre R , R e R são hidrogénio, ou seus sais.

   10^. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R é alquilo inferior tendo 2 ou mais átomos de carbono, alque nilo inferior ou alquinilo inferior, fenilo ou fenilo subs1 3 tituido por halogénio ou alquilo inferior, e R e R são hidrogén i o, ou seus sais.

   11-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R é alcoxi inferior-a1qu’lo inferior ou mono- ou di-hidroxia 1qui1 o inferior, R representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo

   1 3 substituído por halogénio ou alquilo inferior e R e R são hidrogénio, e seus sais.

   12-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R é C₂-C^₂-a lqui lo, C₂-C?-a 1queni1 o , C₂-C?-a1quinilo, mono- ou di-hidroxi C₂-Cy-a 1 qui10, mono-, di- ou tri-ha 1ogeno--hidroxi-C^-C?~ -alquilo, mono-, di- ou tri-ha Iogeno-í<-hidroxi-C₃-C?-a 1 quenilo saturado emc<, C j - C - a 1 c 0 x i - C j - C - a 1 q u i 10 , di-Cj-C^-alcoxi-Cj-C^-alquilo, cZ-hidroxi-C^-Cg-cicloalquilo, C^-Cg-cicloalqui 1-Cj-C^-alquilo, C^-Cg-cicloalquil-°<-hidrox i - C j - C 2 - a 1 q u i 10 ou ( 2-C j-C^-a 1 qu i 11 i oc i c 1 oa 1 qu i 1 )-<-hidroxi -Cj-C₄-a1quiI0, R³ representa hidrogénio, hidroxi, C,-C.-a 1 qui 10 , fenilo ou fenilo substituído por halogénio ¹⁴ 13 ou Cj-C₄-a1qui10 e R e R são hidrogénio ou um de entre R¹ e R² indica hidroxi e 0 outro assim como R² representa

   -102- hidrogénio, ou seus sais.

   13-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R é , β-, <- ou í -hidroxi 2 ou o/ , β-d i-h i d rox i-C^-Cy alquilo, R representa hidrogénio, hidroxi, C,-C.-alquilo, fenilo ou fenilo substituído por ¹ 13 halogénio ou C,-C.-a1qui1 o e R e R são hidrogénio ou um

   1 ¹2 ⁴ 3 de entre R e R indica hidroxi e o outro assim como R representa hidrogénio, ou seus sais.

   14⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R é C₂-Cya1qui1 o, C₂-Cyalquenilo ou C₂-Cyalquinilo, R² representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído por halogénio

   1 3 ou alquilo inferior, e R e R são hidrogénio, ou seus sais.

   15³. - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R indica C-C^-a1coxi-Cj-C₄-alquilo, R² representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído por halogénio ou por alquilo 1 3 inferior, e R e R são hidrogénio, ou seus saís.

   16⁵. - Processo de acordo oorn a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R indica C₂-Cy-a1qui1 o, C^-Cy-a 1 queni1 o saturado em C^-Cy-alquinilo saturado em Á, A-, β-, γ- ou i-h i d rox i-C₂-Cy-a 1 qu i 1 o , << ,β-d i h i drox i-C₂-C?-a1qui 1 o , mono-, di- ou tr i f 1 uoro-o<-h i drox i-C₃-Cy-a 1 quilo, mono-, di- ou trif1uoro-oL-hjdroxi-C^-Cy-a1queni1 o saturado em Ά, Cj-C^-a 1 coxi-C_}-C₄~a1qui1 o, C_g-Cθ-cic1 o a 1qui1 o-C j-C^-a 1 qu i 1 o , ot.-h i drox i-C₃-Cg-c i c 1 oa 1 qu i 1 o ou C₃-C_g-ci-

   -1031 2 3 cloalquilo- ^-hidroxi-C-C^-a 1qui10 e R , R e R representam hidrogénio, ou seus sais.

   17³. - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R é ou C2-Cya 1qui1 o, C^-Cy-a1queni1 o, C^-Cy-a1quini10 ou Cj-C^-a1coxi-C-C^-a1 quilo e rI, R³ e R são hidrogénio, ou seus sais.

   18³. - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R é C- C ₇ - a 1 q u i 1 o e R¹ ,
2. 2 3 ^J

   R e R são hidrogénio, ou seus sais.

   19³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amiηο-2-hidroxi-propi1(dietoximeti1)fosfinico ou um seu sa 1 . 20^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(n-buti1)fosfinico ou um seu sal.

   21^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(eti1 )fosfinico ou um seu sal.

   22³. - Processo de acordo corn a reivindicação I, caracterizado pelo facto de se preparar cloridrato de ácido 3-amino-propi1(isobuti1)fosfinico ou um seu sal.

   23³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar

   -104ácido 3-amino-propiI(a 1i1)fosfinico ou um seu sal.

   24^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(n-penti1)fosfinico ou um seu sal.

   25- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(but-3-eni1)fosfinico ou um seu sal.

   26- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(isopenti 1 )fosfinico ou um seu sal.

   27^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(cic1opropi1meti1)fosfinico ou um seu sal.

   28-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 1-meti1-3-amino-propi1(n-buti1)fosfinico ou um seu sal.

   29^?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(pent-3-iηi1)fosfinico ou um seu sal.

   30^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(but-3-ini1)fosfinico ou um seu sal.

   31^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar

   -105- ácido 3-amino-propi1(2-metia 1iI)fosfinico ou um seu sal.

   32⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(2-etoxieti1 )fosfinico ou um seu sal.

   33^?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(2-meti1buti1)-fosfinico ou um seu sal.

   34^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(3-etoxipropi1)-fosfinico ou um seu sal.

   35^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(3-metoxipropi1)fosfinico ou um seu sal.

   35³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(but-2-ini1)fosfinico ou um seu sal.

   37^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propil/2-(2-etoxietoxi)etilJfosfinico ou um seu sal.

   38-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(4,4,4-trif1uorobuti1)fosfinico ou um seu sal.

   39^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar

   -106- ácido 3-amino-propi1(benzi1 ) fosfinico ou um seu sal.

   40^?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(n-hepti1 )fosfinico ou um seu sal.

   4I³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(2-feni1 eti1)fosfinico ou um seu sal.

   42^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(dodeci1)fosfinico ou um seu sal.

   43- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(propargi1)-fosfinico ou um seu sal.

   44- . - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi 1 (1 ,3-ditiolan-2-i 1 )fosfinico ou um seu sal.

   45^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(tetrahidrofurano-2-i1)fosfinico ou um seu sal.

   46^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(1-hidroxibuti1)fosfinico ou um seu sal.

   47^?. - Processo de acordo com a

   -107- reivindicação I, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(1-hidroxiisobuti1)fosfinico ou um seu sal.

   48^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(1-hidroxieti1)fosfinico ou um seu sal.

   49^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(1-hidroxibenzi1)fosfinico ou um seu sal.

   50*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(l-hidroxi-4,4,4-trifluoro-buti1 )fosfinico ou um seu sal.

   5Π. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propil(I-hidroxi-2-(Z)-fluoro-but-2-enil)fosfíníco ou um seu sal.

   52^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propil(l-hidroxi-l-ciclopropilmetiI)fosfinico ou um seu sal.

   53^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propilZ'l-hidroxi-l-(2-metiltiociclopropil)meti 17fosfinico ou um seu sal.

   54³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar

   -108âcido 3-amíno-propi 1 (cíc1ohexilmeti1)fosfinico ou um seu sal.

   55⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(1-hidroxi-l-cicobuti1-meti1)fosfinico ou um seu sal.

   56³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-am i no-prop i 1 £2- ( R) hidroxi-3-metilbutilJfosfinico ou um seu sal.

   57^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(2-hidroxiprop-2-i1)fosfinico ou um seu sal.

   58⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(1,2-dihidroxiprop-2-i1)fosfinico ou um seu sal.

   59^?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(2-hidroxibuti1 )fosfinico ou um seu sal.

   60³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amiηο-2-hidroxi-propi1(propi 1)-fosfinico ou um seu sal.

   61^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-1-hidroxi-propi1(propi1)fosfinico ou um seu sal.

   -10962^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(4-hidroxibuti1)fosfinico ou um seu sal.

   63-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(3-hidroxibuti1)fosfinico ou um seu sal.

   64³. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(2-(S)-meti1buti1)fosfinico ou um seu sal.

   65-. - Processo para a preparação de compostos com a fórmula I (I),

   1 2 em que R é dietoxireti1 o, um de entre R e R é p-clorofeni3 1 2 lo ou metilo e R e o outro de entre R e R são hidrogénio; ou em que R é um grupo com a fórmula -CH(OR')_? em que R'

   12 3 ⁴ representa Cj-C₄-aIqui1 o e R , R e R indicam hidrogénio, e dos seus sais, caracterizado por

   a) num composto com a fórmula II (II)

   -110-

   1 23 em que R, R , R e R têm os seus significados prévios, Z re45 presenta -NH_? e R indica um grupo R protector de hidroxi 132 ou, quando R e R indicam hidrogénio R indica hidrogénio ou alquilo, indica um ião R^ de metal alcalino ou de amónio, ou Z representa um grupo Z° amino protegido ou latente e

   R indica hidrogénio ou um grupo R protector de hidroxi, se substituir qualquer grupo R ou R por hidrogénio e/ou se converter qualquer grupo Z° em -NH^; ou

   b) num composto com a fórmula III (III)

   1 2 em que R, R e R têm os seus significados prévios e X é um grupo capaz de ser convertido num grupo com a fórmula -CH(R )NH_2> se converter o grupo X num grupo com a fórmula

   H—NH₂ (Ia), em que R tem o seu significado prévio; ou

   c) se reduzir um composto com a fórmula I', em que o referido composto com a formula 1' é de certo modo idêntico a um composto com a fórmula I mas tendo uma ou mais 1 igação( I igações) dupla(s) carbono-carbono, para produzir um composto com a fórmula I, e, se desejado, se converter um sal resultan te obtido neste processo no composto livre ou num outro sal e/ou, se desejado, se converter um composto livre resultante num sal que se ajuste à definição atrás referida e/ou,

   -111- se desejado, se separar uma mistura de isómeros resultante nos isómeros individuais.

   66^â. - Processo de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-2-(p-clorofeni1)-propi1(dietoximeti1)fosfinico ou um seu sal.

   67⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-aminopropi1(dietoximeti1)fosfinico ou um seu sal.

   68^?. - Processo de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-l-(p-clorofeni1)-propi1(dietoximeti1)fosfinico ou um seu sal.

   69-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(di-n-propi1oximeti1)fosfinico ou um seu sal.

   70^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(diisopropi1oximeti1)fosfinico ou um seu sal.

   71^â. - Processo de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-aminobuti1(dietoximeti1)fosfinico ou um seu sal.

   72^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo facto de se preparar ácido 3-amino-propi1(di-n-buti1oximeti1)fosfinico ou um seu sal.

   -112-

   73^?. - Processo para a preparação de compostos com a fórmula I (D, em que R indica um radical alifâtico, cic1oa1ifático, cicloa1 ifático-a 1 ifático ou aralifático tendo 2 ou mais átomos de 1 23 carbono, e em que um dos grupos R , R e R representa hidrogénio ou um radical alifâtico, cic 1 oa 1 ifático , aralifático 123 ou aromático, um outro de entre R , R e R é hidrogénio ou,

   12 1 no caso de R e R serem hidroxi, e o restante de entre R ,

   R e R é hidrogénio, e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se tratar um composto com a fórmula (xiv), em que R^ indica um radical C^-C^-alquilo, X indica, ciano, carbamoilo ou um grupo com as fórmulas -CH(R³)-Z° (XVa) ou -C(R³)=Y (XVb) em que Z° indica um grupo amino protegido ou latente tal como foi especificado aqui anteriormente, Y indica um grupo oxo acetalizado, tioaceta1izado , cetalisado ou tioceta1izado e Q' indica um grupo com a fórmula

   -C ( r8 ) -C( 0r9 ) ( OR10 ) ( X I Va )' em que R® indica hidrogénio ou al-113-

   9 10 quilo inferior e R e R , independentemente um do outro, representam alquilo inferior ou em conjunto representam alquile 1 2 3 no inferior e R', R e R têm os significados indicados aqui anteriormente, com um meio prótico anidro, se fazer reagir o composto resultante com a fórmula (XV),

   2 5 em que R’, R , R _Y têm os seus significados prévios com L β Λ um composto com as fórmulas R'(CR'')= 0 (Xlla), R’'’-H (Xllb) ou R-Hal (XIIc) em que R, R', R'¹ e R¹¹' têm os seus significados anteriores; no composto resultante com a fórmula VI (VI)

   1 2 5 em que R , R , R&, R e X têm os seus significados prévios se converter o grupo X num grupo com a fórmula -CH(R³)-Z° e se converter o composto resultante com a fórmula lia ·>

   (Ha) ,

   I

   12 3 5 em que R, R , R , R e R^ têm os seus significados prévios no correspondente composto com a formula I e, se desejado, se poder converter um sal resultante obtido neste processo no composto livre ou num outro sal e/ou, se desejado, se converter um composto livre resultante num sal que se ajuste à definição atrás referida e/ou, se desejado, se separar uma mistura de isómeros resultante nos isómeros individuais.

   74⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo facto de se preparar com postos com a formula I, em que R tem 2 ou mais átomos de carbono e indica alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo ou alquenilo substituído por halogénio e/ou hidroxi, sendo o alquilo interrompido por um ou dois átomos espaçados mútuamente se 1eccionados entre oxigénio e enxofre, sendo o alquilo interrompido por um ou mais átomos espaçados mútuamente se 1 eccionados entre oxigénio e enxofre e substituído por halogénio e/ou hidroxi, cic1oa1qui1 o, cicloalquilo substituído por hidroxi, sendo o cicloalquilo interrompido por um ou dois átomos espaçados mútuamente seleccionados entre oxigénio e enxofre, cic1oa 1 qui1-a 1qui1 o inferior, cicloalqui 1-alquilo inferior substituído na porção cicloalquilo por hidroxi ou alquil inferior-tio e/ou na porção alquileno por hidroxi, em que o cic1oa1qui1-a 1qui 1 o inferior é interrompido por um ou dois átomos espaçados mutuamente se 1eccionados entre oxigénio e enxofre na porção cicloalquilo, anel fenilou nafti 1-a 1qui1 o inferior ou fenil- ou nafti 1-a 1 qui1 o inferior substituído na porção fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi 1 o e/ou substi1 2 tuido oa cadeia por hidroxi, e em que um dos grupos R , R
3. 3 e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo ou naftilo, fenilo ou naftilo substituído por halogénío, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, feni1-a 1qui1 o inferior ou fenilalquilo infirior substituído na porção fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi

   1 2 ? inferior e/ou trif1uorometi1 o, um outro de entre R , R e R

   -115-

   1 2 é hidrogénio ou, no caso de R e R , é hidroxi e o restante 1 2 3 de entre R , R e R é hidrogénio, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   75-. - Processo de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I em que R tem 2 ou mais átomos de carbono e alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, sendo o alquilo interrompido por um ou dois átomos espaçados mutuamente se 1 eccionados entre oxigénio e enxofre e cicloalquiIo sendo o cicloalquilo interrompido por um ou dois átomos espaçados mutuamente seleccionados entre oxigénio e enxofre, sendo o cicloalquilo ou cic1oa1qui1-a 1qui 1 o inferior interrompido por um ou dois átomos espaçados mutuamente seleccionados entre oxigénio e enxofre na porção ci1 2 3 cloalquilo; e em que um de entre os grupos R , R e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo substituído por halogenio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, feni 1-a 1qui 1 o inferior ou feni 1-a 1 qui 1 o inferior ou feni1-a 1quí1 o inferior substituído na porção fenilo por halogenio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometí1 o , ou um de entre R e R é

   1 2 3 hidroxi; e os restantes dois de entre R , R e R são hidrogénio, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   76³. - Processo de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R tem 2 ou mais átomos de carbono e é alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, um grupo cicloalquilo, hidroxicic1oa1qui1 o , cic1oa1qui1-a 1qui1 o inferior, cíc1oa1qui1 -(hidroxi)a 1qui1 o inferior ou alquil inferior-1iocic1oa1qui1(hidroxi)a 1qui1 o inferior tendo 3 a 6 átomos de carbono no anel, mono-, ou di-hidroxi-a 1qui1 o inferior, hidroxi-a 1queni1 o inferior, mono-, di- ou po1i-ha 1ogeno-a1quilo inferior, mono-, di- ou

   -116- po1i-ha 1ogeno-a1queni1 ο inferior, mono-, di- ou po1i-ha 1ogeno (hidroxi)a 1qui1 o inferior, mono-, di- ou po1i-ha 1ogeno(hidroxi) alquenilo inferior, alcoxi inferior-a 1 qui 1 o inferior, alquil inferior-tio-a 1qui1 o inferior, alcano inferior-su1finil-alquilo inferior, alcano inferior-su1foni1-a 1quilo inferior, di-alcoxi inferior-a1qui1 o inferior, di-alqui 1 inferi or-t i o-a 1 qu i 1 o inferior, alcoxi inferior-(hidroxi)alquilo inferior, alcoxi inferior(ha 1ogeno) alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, feni1-hidroxia 1qui1 o inferior, fenilo-alquil inferior, mono- ou di-substituido na porção fenilo, por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, nafti 1-a 1quiIo inferior, oxa- ou tiacicloalquilo tendo 2 a 6 átomos de carbono no anel, ou dioxa-, oxatia-, ou ditiacic1oa1qui1 o tendo 3 a 5 átomos de carbono no

   1 2 3 anel e em que um de entre R , R , R representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono no anel fenilo, fenilo mono- ou di-substituido por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometilo, feni1-a 1qui1 o inferior ou feni1-a 1qui1 o inferior mono- ou di-substitu ido por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, um outro de entre

   12 3 12

   R , R e R é hidrogénio, ou, no caso de R e R , é hidroxi;

   1 2 3 e o restante de entre R , R e R é hidrogénio, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   77^?. - Processo de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R é representado pelo alcoxi inferior-a1qui1 o inferior, alquil inferior-tio-alquilo inferior, alcano inferior-sulfini1-alquilo inferior, alcano inferior-su1foni1-a 1qui1 o inferior, di-alcoxi inferior-a1qui1 o inferior, di-alquil inferior-1io-a 1qui1 o inferior, alcoxi inferior-(hidroxi)a 1qui1 o inferior, alcoxi inferior-(ha 1ogeno)a 1qui1 o inferior, oxa- ou tiacic1oa1qui1 o tendo 2 e 6 átomos de carbono no anel, ou dioxa- ou ditiacicloalquilo tendo 3 a 5 átomos de carbono no anel, e em

   -117-

   1 2 3 que um dos grupos R , R e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cic1oa1qui 1 o, fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o feni 1-alquilo inferior ou feni 1-alquilo inferior substituído na porção fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi in1 2 ferior e/ou trif1uorometi1 o, um de entre R e R é hidroxi;

   1 2 3 e os restantes dois de entre R , R e R são hidrogénio, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   78³. - Processo de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R é representado por alcoxi inferior-a1qui1 o inferior, alquil inferior-1io-a 1qui1 o inferior, di-alcoxi inferior-a1qui1 o inferior, di-a 1 qui 1 -ϊηί er i or-t i o-a 1 qu i 1 o inferior, alcoxi inferior-a1qui1 inferior-tio-alquílo inferior, oxacic1oa1qui1 o, tiacic 1 oa 1 qui1 o dioxacicloalquilo e ditiacic1oa1quilo, e em que um de entre

   1 2 3 os grupos R , R e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cic1oa1qui1 o , fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trif1uorometi1 o, feni1-a 1qui1 o inferior ou fenil alquilo inferior substituído na porção de fenilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi

   1 2 inferior e/ou trif1uorometi1 o, ou um de entre R e R é

   1 2 3 hidroxi; e os restantes dois de entre R , R e R são hidrogénio, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   79³. - Processo de acordo coin a reivindicação 73, caracterizado pelo facto de se prepararem compostos com a formula I, em que R indica 1,1-di-(C,-C.-a 1 12 3 14 coxi )-Cj-C₄-a1qui1 o, um dos grupos R , R e R representa hidrogénio, ou um radical alifático, cic1oa1ifático, arali1 2 3 fático ou aromático e os restantes dois de entre R , R e R são hidrogénio ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   -118-

   80^ê. - Processo de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo facto de se representarem compostos com a formula I, em que R indica IJ-di-ÍCj-C^-alcoxi)-Ci-C.-a 1coxi)-Ci-C^-a1qui1 o e em que um dos grupos R¹, R² e R³ representam hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído por halogénio ou alquilo inferior, e

   1 2 3 os restantes dois de entre R , R e R são hidrogénio e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.