RU2079504C1 - Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения - Google Patents
Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2079504C1 RU2079504C1 RU9193044225A RU93044225A RU2079504C1 RU 2079504 C1 RU2079504 C1 RU 2079504C1 RU 9193044225 A RU9193044225 A RU 9193044225A RU 93044225 A RU93044225 A RU 93044225A RU 2079504 C1 RU2079504 C1 RU 2079504C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bisphosphonic acid
- ether
- acid
- amino
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 151
- -1 monoethyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 99
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical group OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000004904 3-methylpentylamino group Chemical group CC(CCN*)CC 0.000 description 5
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- RJTQMWKXFLVXPU-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylethanone Chemical compound COP(=O)(OC)C(C)=O RJTQMWKXFLVXPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPDNKWSQWXOPSC-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)ethanol Chemical compound CNC(C)O FPDNKWSQWXOPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 3
- SKSAURVEJCFUPS-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2-propan-2-ylbutanoyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)C(C(C)C)C(=O)P(O)(O)=O SKSAURVEJCFUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXJVEABCCODODJ-UHFFFAOYSA-N 1-di(propan-2-yloxy)phosphorylpentan-1-one Chemical compound CCCCC(=O)P(=O)(OC(C)C)OC(C)C RXJVEABCCODODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILVIYRLLZTXZQL-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-2,2-dimethylpropan-1-one Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)C(C)(C)C ILVIYRLLZTXZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGEQHCGAYOPPCF-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylpentan-1-one Chemical compound CCCCC(=O)P(=O)(OC)OC OGEQHCGAYOPPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007014 Michaelis-Becker reaction Methods 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- RJDQJOMRNWNHSM-UHFFFAOYSA-N (6-amino-1-dimethoxyphosphoryl-1-hydroxyhexyl)-methoxyphosphinic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(P(=O)(OC)OC)CCCCCN RJDQJOMRNWNHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RWHDZCLBNNYAHJ-UHFFFAOYSA-N 1-dibutoxyphosphorylethanone Chemical compound CCCCOP(=O)(C(C)=O)OCCCC RWHDZCLBNNYAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(methylamino)ethanol Chemical compound CNC(CO)NC RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UQIBFFMDFAREDE-UHFFFAOYSA-N CCCC(=O)OP(O)=O Chemical compound CCCC(=O)OP(O)=O UQIBFFMDFAREDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N P(O)(OCOP(O)=O)=O Chemical class P(O)(OCOP(O)=O)=O KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEFNOLYDRKQHRK-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(propan-2-yloxy)phosphoryl]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(C)(O)P(O)(O)=O LEFNOLYDRKQHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O azetidin-1-ium Chemical compound C1C[NH2+]C1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical class OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFVLHQDIIJLJG-UHFFFAOYSA-N chloromethylsilane Chemical compound [SiH3]CCl AZFVLHQDIIJLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- VYANKHDEGZMIHL-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(dimethoxyphosphoryl)methanone Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)C1CCCCC1 VYANKHDEGZMIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N diazomethane;ethoxyethane Chemical compound C=[N+]=[N-].CCOCC KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- BJLZAAWLLPMZQR-UHFFFAOYSA-N oxo-di(propan-2-yloxy)phosphanium Chemical compound CC(C)O[P+](=O)OC(C)C BJLZAAWLLPMZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- YEMKIGUKNDOZEG-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetaldehyde Chemical compound OP(O)(=O)CC=O YEMKIGUKNDOZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical compound OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- PGQFEEGXXRXUTC-UHFFFAOYSA-N propanoylphosphonic acid Chemical compound CCC(=O)P(O)(O)=O PGQFEEGXXRXUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000010555 transalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005219 trimethyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Использование: в медицине для лечения болезней скелетной системы. Сущность изобретения: Продукты: производные бисфосфоновой кислоты ф-лы Q1Q2C[P(O)(OR1)(ОR2)] [P(O)(OR3)(OR4)], где одна или две группы R1-R4 являются CH3, C2H5 или изо-C3H7, а остальные группы R1-R4 являются водородом, Q1-H или OH, Q2 - прямой или разветвленный низший алкил, циклоалкил, 2-оксиэтил, 3-оксипропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил. Реагент 1: тетраэфир метиленбисфосфоновой кислоты. Реагент 2: кислота или основание. Усилия реакции: гидролиз осуществляют постадийно в водной среде. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 14 табл.
Description
Изобретение относится в новым производным метиленбисфосфоновой кислоты, в частности алкил- или аминоалкилзамещенным сложным эфирам метиленбисфосфоновых кислот и солям сложных эфиров, к способам получения этих новых соединений, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения.
Несколько публикаций описывают метиленбисфосфоновые кислоты, их соли и некоторые тетраэфиры, но имеется только несколько описаний соответствующих частично (неполных) сложных эфиров, три-, ди- и моно-эфиров.
Получение тетраэфиров метиленбисфосфоновых кислот было описано в публикациях: ЕР 0221 611, J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 4450; J. Chem. Soc. (14959) 2266 и 2272; J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 1976; J. Org Chem. 35, (1970) 3149; J. Org. Chem. 36, (1971) 3843 и Phosphorus, Sulfur and Silicon 42, (1989) 73.
Согласно изобретению было обнаружено, что новые частичные эфиры замещенных метиленбисфосфоновых кислот и их соли во многих случаях проявляют более благоприятные свойства, чем соответствующие бисфосфоновые кислоты и соли благодаря их лучшей кинетике и доступности, их способности участвовать в качестве комплексов образователей при регуляции метаболизма поддерживаемого организма.
Они также хорошо подходят для лечения расстройств, относящихся к метаболизму кальция и других, особенно двухвалентных металлов. Они могут быть использованы как для лечения заболеваний скелетной системы, особенно костных образований, так и расстройств резорбции, таких как остеопороз и болезнь Пагета, а также для лечения заболеваний мягких тканей, таких как состояния осложнений и минерализации и заболеваний костных образований.
С другой стороны, являясь аналогами пирофосфата, новые производные замещенных метиленбисфосфоновых кислот также пригодны для лечения расстройств в /пиро/фосфатиных функциях организма, включая функции, где активная, но склонная к нарушениям или неправильно активная органическая часть присоединена к /пиро/фосфату или действует как комплекс металла или комбинации последних.
Новые бисфосфонаты регулируют или прямо, или косвенно качество и уровень катионов и/или пирофосфатных соединений, свободно присутствующих в жидкостях тела, а также их связывание, активацию и высвобождение из тканей. Следовательно, они способны регулировать клеточный метаболизм, рост и разрушение. Поэтому они являются полезными для лечения, например, рак кости и метастаз в них, эктопической кальцификации, мочекаменной болезни, ревматоидного артрита, костных инфекций и разрушений кости.
Типичным для новых замещенных метиленбисфосфонатов является селективное целевое и контролируемое действие, обеспечивающее лучший терапевтический индекс.
Изобретение относится к новым производным метиленбисфосфоновой кислоты общей формулы I
в которой R1, R2, R3 и R4 независимо являются C1-C10-алкилом с прямой или разветвленной цепью, необязательно ненасыщенным, C3-C10-циклоалкилом, необязательно ненасыщенным, арилом, аралкилом, силилом SiR3 или водородом, причем в формуле I, по крайней мере, одна из групп R1, R2, R3 и R4 является водородом и, по крайней мере, одна из групп R1, R2, R3 и R4 отличается от водорода.
в которой R1, R2, R3 и R4 независимо являются C1-C10-алкилом с прямой или разветвленной цепью, необязательно ненасыщенным, C3-C10-циклоалкилом, необязательно ненасыщенным, арилом, аралкилом, силилом SiR3 или водородом, причем в формуле I, по крайней мере, одна из групп R1, R2, R3 и R4 является водородом и, по крайней мере, одна из групп R1, R2, R3 и R4 отличается от водорода.
Q1 является водородом, гидроксилом, галоидом, амино NH2, или OR', где R' является C1-C4-низшим алкилом или ацилом.
Q2 является C1-C10-алкилом с прямой или разветвленной цепью, необязательно ненасыщенным, оксиалкилом или аминоалкилом, причем кислород в качестве заместителя может содержать одну группу, или азот в качестве заместителя может содержать одну или две группы, которые являются C1-C4-низким алкилом или ацилом, или два заместителя у азота образуют вместе с атомом азота насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, или Q2 является необязательно замещенный и необязательно частично насыщенным C3-C10-циклоалкилом, который необязательно соединен с молекулой прямой или разветвленной алкиленовой группой, содержащей 1-4 атома углерода, включая стереоизомеры, такие как геометрические изомеры и оптически активные изомеры соединений, а также фармакологически приемлемые соли соединений.
Группы R1, R2, R3 и R4 независимо являются прямым или разветвленным алкилом, алкенилом или алкинилом и они содержат 1 - 10, соответственно 2 10 атомов углерода, предпочтительно 1 7, соответственно 2 7, и особенно целесообразно 1 4, соответственно 2 4 атома углерода.
Необязательно ненасыщенный циклоалкил является циклоалкилом или циклоалкенилом с 3-10 атомами углерода, предпочтительно, однако, циклопропилом, -бутилом, -пентилом или -гексилом.
Арил или аралкил означают необязательно C1-C4-низший алкил, -низший алкокси или галоидзамещенный моноциклический арил или аралкил, такой как фенил и бензил, предпочтительно, однако, незамещенный фенил или бензил.
В силильной группе SiR3 группа R является низшим алкилом, содержащим 1 4 атома углерода, и в частности является метилом, этилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом или он является фенилом, или R-замещенным фенилом, а также различным сочетанием низших алкилов и фенилов, о которых шла речь, таких как диметил-трет-бутил, метилизопропил, диметилфенил, диэтилфенил, метил-трет-бутилфенил, диизопропил-/2,6-диметилфенил/.
Группа Q2 содержит в качестве алкила, алкенила и алкинила, окси- или аминоалкила, -алкенила или -алкинила группы с 1 10, соответственно 2 - 10, предпочтительно 1 4, соответственно 2 4 атомами углерода. В качестве заместителя у кислорода гидроксильной группы может быть одна, а в качестве заместителя у азота аминогруппы может быть одна или две C1-C4-низших алкильных групп или ацильных групп, или два заместителя могут вместе с атомом азота образовать гетероцикл, необязательно замещенный (например, C1-C4-алкилом), насыщенный или ненасыщенный, который является, например, морфолинилом, тиоморфолинилом, пипеирдинилом, пиперазинилом, азетидинилом, пирролидинилом, и как ароматической или частично гидрированной группой, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, оксазолилом, тиазолилом, или как частично гидрированной пиридилом, пиримидилом, пиразинилом, пиридазинилом или азепинилом. Предпочтительно он содержит 3 6 атомов в кольце, и особенно он является пирролидино или пиперидиногруппой, или фталимидогруппой.
Ацил может быть алкил-, арил- или арилалкилкарбонилом, но также алкокси-, арилокси- или аралкоксикарбонилом, где алкил содержит 1 4 атома углерода и арил имеет значения, данные выше. Галоид означает хлор, бром, фтор или иод. Циклоалкил и -алкенил как группа Q2 содержит 3 10 атомов углерода, и предпочтительно является циклопропилом, -бутилом, -пентилом, -гексилом, -гептилом, более предпочтительно циклопентилом или циклогексилом, и эти группы могут быть незамещенными или замещенными C1-4-алкилом. Они могут быть бициклическими, предпочтительно бицикло/3.2.0/- или -/2.2.1/гептилом, -/4.2.0/- или -/3.2.1/октилом, -/3.3.1/нонилом или соответствующим спироуглеводородным остатком, а также соответствующей циклоалкенильной группой или ненасыщенной спироструктурой, или они могут быть полициклическими, такими как адамантил.
Соли соединений формулы I предпочтительно являются их солями с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как соли металлов, например соли щелочных металлов, особенно лития, натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция или магния, соли меди, алюминия или цинка, а также соли аммония с аммиаком или с первичными, вторичными или третичными, как алифатическими, так и алициклическими, а также ароматическими аминами, и четвертичными аммонийными солями, такими как галоиды, сульфаты и гидроксиды, с аминоспиртами, такими как этанол-, диэтанол- и триэтаноламин, трис/оксиметил/аминометаном, 1- и 2-метил- и 1,1-, 1,2- и 2,2-диметиламиноэтанолами, N-моно и N,N-диалкиламиноэтанолами, N-/оксиметил- и этил/-N,N-этандиаминами, а также аминокраун простыми эфирами и криптатами, и гетероциклическими аммонийными солями, такими как азетидиний, пирролидиний, пиперидиний, пиперазиний, морфолиний, пирролий, имидазолий, пиридиний, пиримидиний, хинолиний и т.п. солями.
Особенно хорошие результаты были получены со следующим моно- или диметил-, моно- или диэтил-, моно- или диизопропиловыми сложными эфирами, или соответствующими смешанными диэфирами, где Q1 является гидроксилом и Q2 является низшим алкилом, например метилом, этилом, пропилом, изопропилом, 2,2-диметилпропилом или бутилом, или циклогексилом, или 2-оксиэтилом, 3-оксипропилом, 2-аминоэтилом, 3-аминоппилом; /3-диметиламино/пропилом, /3-метил/пентил/амино/пропилом, 5-аминопентилом.
Примерами таких соединений являются:
метиловый эфир, /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты диметиловый и диэтиловый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты,
монометиловый эфир /2,2-диметил-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
монометиловый эфир /окси/циклогексил/метилиден/бисфосфоновой кислоты,
диметиловый эфир /1,2-диоксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты,
монометиловый эфир /1,3-диоксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
монометиловый и моноэтиловый эфир /3-амино-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
монометиловый и моноэтиловый эфир /4-амино-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты,
монометиловый и моноизопропиловый эфир /6-амино-1-оксигексилиден/бисфосфоновой кислоты,
P, P'-диметиловый и P, P'-диэтиловый эфир /3-амино -1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
P, P'-диметиловый и P, P'-диэтиловый эфир /4-амино -1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты,
моноэтиловый эфир [/4-диметиламино/-1 -оксибутилиден] бисфосфоновой кислоты, и
монометиловый эфир [[3-метил/пентил/амино]-1 -оксипропилиден]бисфосфоновой кислоты.
метиловый эфир, /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты диметиловый и диэтиловый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты,
монометиловый эфир /2,2-диметил-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
монометиловый эфир /окси/циклогексил/метилиден/бисфосфоновой кислоты,
диметиловый эфир /1,2-диоксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты,
монометиловый эфир /1,3-диоксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
монометиловый и моноэтиловый эфир /3-амино-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
монометиловый и моноэтиловый эфир /4-амино-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты,
монометиловый и моноизопропиловый эфир /6-амино-1-оксигексилиден/бисфосфоновой кислоты,
P, P'-диметиловый и P, P'-диэтиловый эфир /3-амино -1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
P, P'-диметиловый и P, P'-диэтиловый эфир /4-амино -1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты,
моноэтиловый эфир [/4-диметиламино/-1 -оксибутилиден] бисфосфоновой кислоты, и
монометиловый эфир [[3-метил/пентил/амино]-1 -оксипропилиден]бисфосфоновой кислоты.
Изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, который характеризуется тем, что
а) тетраэфир метиленбисфосфоновой кислоты формулы II
в которой Q1 и Q2 имеют указанные ранее значения, и R1, R2, R3 и R4 имеют указанные ранее значения, за исключением водорода, селективно гидролизуют
в соответствующий триэфир формулы I, где одна из групп R1, R2, R3 и R4 означают водород или его соль, или
в соответствующий диэфир формулы I, где две группы из R1, R2, R3 и R4 являются водородом, или его соль, или
в соответствующий моноэфир формулы I, где три из групп R1, R2, R3 и R4 являются водородом, или его соль, или
b) бисфосфоновую кислоту формулы
или ее металлическую или аммонийную соль, или соответствующий тетрахлорангидрид, где Q1 и Q2 имеют указанные ранее значения, селектитвно этерифицируют путем взаимодействия с этерифицирующим агентом, соответствующим желаемым группам R1, R2, R3 и R4,
в соответствующий моноэфир формулы I, где три из групп R1, R2, R3 и R4 являются водородом, или
в соответствующий диэфир формулы I, где две из групп R1, R2, R3 и R4 являются водородом, или
в соответствующий триэфир, где одна из групп R1, R2, R3 и R4 является водородом, или в соответствующие соли эфиров указанных частичных эфиров, или
с) фосфонат формулы IX
вводят в реакцию с активированным фосфатом или кислым фосфонатом соответствующим формуле X
где в этих формулах Y является водородом, гидроксилом или галоидом, или другой уходящей группой, Z является водородом, галоидом, ацилокси, сульфонилокси, алкокси или арилокси, и R1 R4 и Q1 и Q2 образуют дважды связанный кислород или иминогруппу, или проводят реакцию с фосфитом, соответствующим формуле X, или
d) бисфосфонат формулы I, в которой вместо Q2 имеется карбонионный участок, вводят в реакцию с ω отщепляемой группой, замещенной Q2, или бисфосфонат, соответствующий формуле I, в котором вместо Q2 имеется отщепляемая группа, вводят в реакцию с w -карбанионом, соответствующим Q2, или /Q2-C1/ w карбанион присоединяют по реакции присоединения Михаэля к алкилиденбисфосфонатам, или
е) бисфосфонатное соединение формулы XI
в которой R1, R2, R3 и R4 и Q1 и Q2 имеют значения, указанные для формулы I, или соответствующее кислое фосфонатное соединение окисляют в соединение формулы I, и при желании неполные эфиры кислот, полученные по пунктам а) е), превращают в соли неполных эфиров, или соли неполных эфиров, полученные выше, превращают в неполные кислые эфиры, и/или при желании полученное соединение формулы I превращают в какое-либо другое соединение формулы I путем гидролиза, этерификации или трансэтерификации, и/или в соединении формулы I группу Q1 превращают в другую группу Q1 внутри области определения.
а) тетраэфир метиленбисфосфоновой кислоты формулы II
в которой Q1 и Q2 имеют указанные ранее значения, и R1, R2, R3 и R4 имеют указанные ранее значения, за исключением водорода, селективно гидролизуют
в соответствующий триэфир формулы I, где одна из групп R1, R2, R3 и R4 означают водород или его соль, или
в соответствующий диэфир формулы I, где две группы из R1, R2, R3 и R4 являются водородом, или его соль, или
в соответствующий моноэфир формулы I, где три из групп R1, R2, R3 и R4 являются водородом, или его соль, или
b) бисфосфоновую кислоту формулы
или ее металлическую или аммонийную соль, или соответствующий тетрахлорангидрид, где Q1 и Q2 имеют указанные ранее значения, селектитвно этерифицируют путем взаимодействия с этерифицирующим агентом, соответствующим желаемым группам R1, R2, R3 и R4,
в соответствующий моноэфир формулы I, где три из групп R1, R2, R3 и R4 являются водородом, или
в соответствующий диэфир формулы I, где две из групп R1, R2, R3 и R4 являются водородом, или
в соответствующий триэфир, где одна из групп R1, R2, R3 и R4 является водородом, или в соответствующие соли эфиров указанных частичных эфиров, или
с) фосфонат формулы IX
вводят в реакцию с активированным фосфатом или кислым фосфонатом соответствующим формуле X
где в этих формулах Y является водородом, гидроксилом или галоидом, или другой уходящей группой, Z является водородом, галоидом, ацилокси, сульфонилокси, алкокси или арилокси, и R1 R4 и Q1 и Q2 образуют дважды связанный кислород или иминогруппу, или проводят реакцию с фосфитом, соответствующим формуле X, или
d) бисфосфонат формулы I, в которой вместо Q2 имеется карбонионный участок, вводят в реакцию с ω отщепляемой группой, замещенной Q2, или бисфосфонат, соответствующий формуле I, в котором вместо Q2 имеется отщепляемая группа, вводят в реакцию с w -карбанионом, соответствующим Q2, или /Q2-C1/ w карбанион присоединяют по реакции присоединения Михаэля к алкилиденбисфосфонатам, или
е) бисфосфонатное соединение формулы XI
в которой R1, R2, R3 и R4 и Q1 и Q2 имеют значения, указанные для формулы I, или соответствующее кислое фосфонатное соединение окисляют в соединение формулы I, и при желании неполные эфиры кислот, полученные по пунктам а) е), превращают в соли неполных эфиров, или соли неполных эфиров, полученные выше, превращают в неполные кислые эфиры, и/или при желании полученное соединение формулы I превращают в какое-либо другое соединение формулы I путем гидролиза, этерификации или трансэтерификации, и/или в соединении формулы I группу Q1 превращают в другую группу Q1 внутри области определения.
Согласно одному способу соединения получают путем селектитвного гидролиза тетраэфиров, соответствующих формуле I. Так, тетраэфир используют в качестве исходного материала, где группы R1 R4 и Q1 и Q2 имеют указанные ранее значения, этот тетраэфир гидролизуют по стадийно в триэфир III, диэфир IV, и V и моноэфир VI. При необходимости, частичный эфир или его соль может быть выделен и очищен экстракцией, фракционной кристаллизацией или хроматографией, и, при желании, свободная кислота может быть превращена в соль или соль в свободную кислоту.
Эта реакция показана на схеме I (реакция идет в направлении верхней стрелки).
Гидролиз тетраэфиров II может быть проведен при обработке как кислотой, так и основанием, используя термическое расщепление, и в определенных случаях также с использованием воды, спиртов или другого нейтрального или не нейтрального агентов трансалкилирования, -силилирования или -арилирования. Гидролиз предпочтительно проводят в интервале температур от 10 до 150oC. Кислоты преимущественно являются обычными неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, и кислотами Льюиса, такими как эфира трехфтористого бора, четыреххлористный титан и т.п. а также ряд органических кислот, таких как щавелевая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота и другие карбоновые кислоты, метансульфоновая кислота и другие сульфоновые кислоты, такие как тозилкислота, другие фтор- и хлорзамещенные кислоты, такие как сульфоновые и карбоновые, например трифторуксусная кислота и трифторметансульфоновая кислота, и их водные растворы.
Основаниями преимущественно являются щелочные и аммонийгидроксиды и аммиак и их водные растворы, а также ряд аминов, таких как первичные, вторичные и третичные амины, такие как диэтил-, триэтил-, диизопропил- и трибутиламин, анилин, N- и N,N-диалкилзамещенные анилины и гетероциклические амины, такие как пиридин, морфолин, пиперидин, пиперазин и т.п. и гидразины, такие как N,N-диметилгидразин.
Кроме того, могут быть использованы кислоты и основания, связанные твердыми субстратом, такие как Амберлиты, или в присутствии органического растворителя или воды, или различных смесей растворителей, или в их отсутствии.
Далее при обработке некоторыми щелочными металлами, такими как натрий и литий, или подходящими неорганическими солями, такими как иодид натрия, бромид лития, хлорид аммония и NaBr/PTC, сложноэфирная группа может быть превращена в ее соответствующую соль, такую как натриевая, аммонийная и литиевая соль.
Термическое расщепление обычно проводят прим температуре примерно 100 - 400oC, обычно при температуре не выше, чем 250oC. Наличие подходящего катализатора, такого как кислота или раствор кислоты, или четвертичная аммониевая соль, ускоряет прохождение реакции при более низких температурах. Некоторые активные заместители, такие как бензил и аллил, могут быть удалены каталитическим восстановлением или электролитически.
Для улучшения растворимости и контроля температуры реакции по время проведения реакции могут быть использованы в качестве сорастворителей органические инертные растворители, такие как углеводород, низшие спирты и стабильные кетоны и сложные эфиры, галоидалкилы, такие как хлороформ, дихлорметан, лиглим, ацитонитрил и т.п.
Когда группы R1-R4 в тетраэфире формулы II являются одинаковыми, гидролиз проводят постадийно и его прерывают, когда концентрация целевого частичного эфира становится наиболее высокой.
Для получения конкретной структуры частичного сложного эфира целесообразно использовать тетраэфир формулы II, в котором сложноэфирные группы не являются одинаковыми, а чтобы группы были различными в отношении скорости гидролиза. Например, было обнаружено, что скорость гидролиза алкиловых и с силиловых эфиров зависит от структуры следующим образом:
силил > третичный > вторичный > первичный
Возможно воздействовать на скорость гидролиза, изменяя также размер и форму алкильного или силильного заместителя, а также электронные факторы. Часто можно осуществлять трансэтерификацию, чтобы изменить порядок гидролиза у различных сложноэфирных центров. В частности, метиловый эфир можно целесообразно превратить в соответствующую кислоту через силиловый эфир.
силил > третичный > вторичный > первичный
Возможно воздействовать на скорость гидролиза, изменяя также размер и форму алкильного или силильного заместителя, а также электронные факторы. Часто можно осуществлять трансэтерификацию, чтобы изменить порядок гидролиза у различных сложноэфирных центров. В частности, метиловый эфир можно целесообразно превратить в соответствующую кислоту через силиловый эфир.
Чистые частичные эфиры могут таким образом быть выгодно получены при проведении селективного гидролиза смешанных эфиров формулы I, которые были поучены с использованием сложноэфирных групп, которые являются выгодными с точки зрения гидролиза.
Также могут использованы другие селективные реакции гидролиза, особенно из химии фосфатов и монофосфонатов.
Прохождение гидролиза можно контролировать, например, хроматографией или с помощью 31Р-ЯМР-спектроскопии. Реакция может быть прервана, когда уровень целевого частичного эфира будет наиболее высоким и продукт может быть выделен из реакционной смеси или в виде свободной кислоты или в виде соли осаждением, экстракцией или хроматографически, и солевая форма может быть превращена в свободную кислоту или свободная кислота в ее соль.
Соединения согласно изобретению также могут быть получены селективной этерификацией бисфосфоновых кислот в соответствии с приведенной выше реакционной схемой I (реакция проходит в направлении нижней стрелки).
Так, тетракислота формулы VII /R1-R4 H/ может быть использована в качестве исходного материала, который может быть как свободной кислотой, так и солью, такой как соль металла или соль аммония, или может быть использован соответствующей тетрахлорангидрид фосфоновой кислоты, и в зависимости от желаемого результата от 1 до 4 эквивалентов целевого алифатического или ароматического спирта, или соответствующих активированных реагентов алкилирования, силилирования и арилирования, такие как ортосложные эфиры, кетенацетали и другие реагенты переноса алкил-, силил- и арильных групп, такие как диазосоединения, активные сложные эфиры карбоновых кислот, сульфаты и т.п. Реакцию обычно проводят в безводных условиях, предпочтительно в интервале температур от 0 до 150oC, или при использовании инертного сорастворителя при точке его кипения.
Сложные эфиры II-IV также могут быть получены по реакции нуклеофильного замещения между анионом бисфосфоната, часто аммонийной солью, и органическим галоидом или сульфонатом, или по реакции конденсации между группой фосфоновой кислоты и подходящим спиртом или фенолом, используя реагент для отщепления воды, такой как карбодиимиды.
Таким образом, чистые частичные эфиры, а также смешанные эфиры могут быть получены путем селективной этерификации, при необходимости постадийно, тетракислот формулы VII. Также могут быть использованы другие селективные реакции этерификации, известные ранее в химии фосфатов и фосфонатов.
За ходом реакции этерификации можно следить, например, хроматографически или используя 31Р-ЯМР, и прерывают реакцию, когда содержание целевого частичного эфира будет наибольшим и продукт выделяют из реакционной смеси осаждением, экстракцией или хроматографически, а при желании полученную солевую форму превращают в свободную кислоту или свободную кислоту превращают в ее соль.
Частичные эфиры согласно изобретению также могут быть получены путем конструирования Р-С-Р рамки из ее частей
где в формуле Y является водородом, гидроксилом или галоидом, или другой отщепляемой группой, Z является галоидом, ацикокси, сульфонилокси, алкокси или арилокси, и R1-R4 и Q1 и Q2 имеют указанные ранее значения, или Q1 и Q2 являются дважды связанными кислородом или иминогруппой. В качестве основания могут быть использованы, например, гидрид натрия, бутиллития или диизопропиламид лития. В исходном материале необязательно имеющиеся участки свободной кислоты (одна из групп R1-R4=H) должна быть нейтрализована при использовании достаточного количества основания перед реакцией сочетания. Также должны быть нейтрализованы активные центры в группах Q1 и Q2 или активный центр должен быть защищен защищающей группой.
где в формуле Y является водородом, гидроксилом или галоидом, или другой отщепляемой группой, Z является галоидом, ацикокси, сульфонилокси, алкокси или арилокси, и R1-R4 и Q1 и Q2 имеют указанные ранее значения, или Q1 и Q2 являются дважды связанными кислородом или иминогруппой. В качестве основания могут быть использованы, например, гидрид натрия, бутиллития или диизопропиламид лития. В исходном материале необязательно имеющиеся участки свободной кислоты (одна из групп R1-R4=H) должна быть нейтрализована при использовании достаточного количества основания перед реакцией сочетания. Также должны быть нейтрализованы активные центры в группах Q1 и Q2 или активный центр должен быть защищен защищающей группой.
Также может быть использована реакция Михаэлиса-Арбузова, где вторым реакционным соединением является фосфит, или реакция Михаэлиса-Беккера, где Z является водородом.
В некоторых случаях Q1 может быть введена реакцией обмена или реакцией окисления, или восстановления, где гидроксил может быть получен из водорода, галоида или амино, аминогруппа может быть получена из галоида или гидроксила, водород может быть получен из галоида, а галоид может быть получен из водорода.
Q2 также может быть введена в молекулу или путем реакции бисфосфонатного карбаниона или соответствующей реакцией, включающей С-галоид или другую отщепляемую группу, где Q2 реагент является ω -замещенной отщепляемой группой или соответственно является w -карбанионом.
Соединения согласно изобретению также могут быть получены при использовании присоединения по Михаэлю к алкилиденфосфонатам, описанного в EP заявке на патент 0221611.
Сложные эфиры согласно изобретению также могут быть получены из Р-С-Р-структур при более низком уровне окисления путем окисления.
где в формулах R1-R4 и Q1 и Q2 имеют указанные ранее значения, и где структура фосфонита может существовать в равновесии со структурой кислого фосфоната. Все традиционные окисляющие агенты или их растворы, такие как пероксид водорода, пергалоидные соединения перкислоты, перманганат и т.д. могут быть применены.
Частичные (неполные) эфиры бисфосфоновой кислоты согласно изобретению также могут быть получены из других частичных эфиров при осуществлении реакций внутри- и межмолекулярного обмена.
Тетраэфиры II и соответствующие тетракислоты IV, использованные в качестве исходных соединений в приведенных выше реакциях, могут быть получены известными способами, такими как приведены в литературе для конструирования Р-С-Р рамки из ее частей, например при использовании вышеупомянутых реакций Михаэлиса-Беккера, Михаэлиса-Арбузова или карбанионной реакции, также постадийно, где группы R1-R4 могут быть выбраны и выгодно введены как части бисфосфоната, принимая во внимание структуру желаемого частичного эфира, и путем соответствующего замещения в этой рамке или аниона, полученного из нее, например при алкилировании или реакцией присоединения.
Принимая во внимание получение целевого сложного эфира, при необходимости полученные тетраэфиры могут быть превращены в другие подходящие тетраэфиры по реакциям обмена. В результате группы OR1-OR4 могут быть обменены непосредственно или через соответствующие фосфоно-хлориды или при использовании других известных способов.
Оптически активные частичные эфиры могут быть лучше приготовлены при использовании известных оптически активных соединений, таких как оптически активные спирты, при получении вышеупомянутых исходных материалов, промежуточных продуктов и конечных продуктов или по обменным реакциям.
Свойства соединений согласно изобретению были испытаны в следующих тест-системах.
Во-первых, были определены физико-химические эффекты соединений согласно изобретению в отношении образования их кальцийфосфатных кристаллов и активности ингибирования осаждения Shinoda et al. [Calc. Tiss Int 1983, 35:87] и Jung et al. [Calc. Tiss Res 1973, 11:269] (таблица 1).
Кроме того, были определены ингибирующая активность резорбции кости, стимулированной гормоном пара из щитовидки in vitro на черепном своде мыши, а также ингибирование резорбции кости, индуцированной ретиноидом у тиропаратироидектомизированных крыс in vivo [Reynolds and Dingle (Calc. Tiss Res 1970, 4:339), и Trechsel et al. (J. Clin Invest 1987,80:1679)] (таблица 2).
Из таблиц видно превосходство соединений изобретения, особенно их более высокая противорезорптивная активность в тесте in vivo.
Частичные эфиры замещенных биофосфоновых кислот формулы I могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов как таковые или в виде их фармакологически приемлемых солей, таких как щелочные или аммонийные соли. Такие соли могут быть получены при взаимодействии сложных эфиров кислот с соответствующими неорганическими или органическими основаниями. В зависимости от условий реакции соли сложных эфиров могут быть получены также непосредственно в приведенных выше реакциях.
Новые соединения I настоящего изобретения могут быть введены энтерально или парентерально. Могут быть приняты во внимание все традиционные формы введения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, сиропы, растворы, импланты и суспензии. Также могут быть использованы любые вспомогательные вещества для производства, растворения и введения препарата, а также стабилизаторы, регуляторы вязкости и диспергаторы и буферы.
Такие вспомогательные вещества включают, например, тартратные и цитратные буферы, спирты, ЕДТА и другие нетоксичные комплексообразующие агенты, твердые и жидкие полимеры и другие стерильные вещества -субстраты, крахмал, лактозу, маннит, метилцеллюлозу, тальк, кремниевые кислоты, жирные кислоты, желатин, агарагар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры и, при желании, ароматизирующие и подслащивающие агенты.
Дозировка зависит от нескольких факторов, например, от способа введения, вида, возраста и индивидуального состояния. Дневные дозы составляют примерно 0,1 1000 мг, обычно 1 100 мг на человека, они могут быть введены как единичная доза и могут быть разделены на несколько доз.
Ниже приводятся примеры капсул и таблеток.
Капсула, мг/капсулу:
Активные ингредиенты 10,0
Крахмал 20,0
Стеарат магния 1,0
Таблетка, мг:
Активный ингредиент 40,0
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0
Лактоза 67,0
Крахмал 10,0
Тальк 4,0
Стеарат магния 1,0
Для медицинского применения, а также для внутримышечного или парентерального введения препарат может быть приготовлен, например, инфузией концентрата, где в качестве вспомогательного вещества может быть использована, например, стерильная вода, фосфатный буфер, NaCl, NaOH или HCl или другие фармацевтические вспомогательные вещества, пригодные для этой цели.
Активные ингредиенты 10,0
Крахмал 20,0
Стеарат магния 1,0
Таблетка, мг:
Активный ингредиент 40,0
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0
Лактоза 67,0
Крахмал 10,0
Тальк 4,0
Стеарат магния 1,0
Для медицинского применения, а также для внутримышечного или парентерального введения препарат может быть приготовлен, например, инфузией концентрата, где в качестве вспомогательного вещества может быть использована, например, стерильная вода, фосфатный буфер, NaCl, NaOH или HCl или другие фармацевтические вспомогательные вещества, пригодные для этой цели.
Соединения в эфирокислотной форме согласно настоящему изобретению являются жидкими или воскообразными веществами, обычно растворимыми в органических растворителях и в некоторых случаях в воде. Соли сложных эфиров являются твердыми, кристаллическими или типичными порошкообразными веществами, которые обычно хорошо растворимы в воде, в некоторых случаях в органических растворителях, но только некоторые типы структур плохо растворимы во всех растворителях. Соединения являются очень стабильными, также и в их нейтральных растворах при комнатной температуре.
Структура соединений может быть легко подтверждена 1H-, 13C- и 31P-ЯМП-спектроскопией и FAB-масс-cпектрометрией, или в случае силилированных производных, EI-масс-спектроскопией. Для концентрирования и определения примесей очень пригодна 31P-ЯМП-спектроскопия (85% H3PO4 δ≠ 0#). Также может быть использована ионообменная и эксклюзивная ВЭЖХ для полярных соединений как таковых и ГЖХ или ГХ/МС для тетраэфиров и силилированных эфиров кислот. Для соединений натрий и другие металлы были определены отдельно, также как возможное содержание воды в кристаллах. Для аминных солей был определен азот.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.
Получение исходных материалов.
Пример А. Получение тетраметилового эфира /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты.
Растворяют 0,047 моль диметилфосфита и 0,0026 моль дибутиламина в диизопропиловом эфире и прибавляют к раствору 0,047 моль диметилацетилфосфоната при 0oC. Раствор перемешивают при 0oC в течение 4 ч и один день при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром и сушат. Выход составляет 8,3 г (67% 31Р ЯМР 22,95 ппм; CDCl3).
Диметилацетилфосфонат используют в качестве исходного материала, он может быть получен следующим образом.
Прибавляют 0,31 моль ацетилхлорида при 0oC медленно к 0,3 моль триметилфосфита. Смесь перемешивают 5 ч при 0oC и оставляют на ночь при комнатной температуре. Продукт отгоняют при пониженном давлении, т.кип. 96 - 100oC/9 мм рт.ст. Выход 39 г (86%).
Соответствующим образом могут быть получены:
P, P-диметил-P',P'-диэтиловый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из диметилацетилфосфоната и диэтилфосфита /31P ЯМР 20,54/23,32 ппм, J 39,4 Гц, CDCl3/.
P, P-диметил-P',P'-диэтиловый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из диметилацетилфосфоната и диэтилфосфита /31P ЯМР 20,54/23,32 ппм, J 39,4 Гц, CDCl3/.
P,P-диметил-P',P'-бис/триметилсилил/овый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из диметилацетилфосфоната и бис-/триметилсилил/фосфита /31P ЯМР 2,89/12,93 ппм, J 44,1 Гц, CDCl3/,
P,P'-диметил-P,P'-бис-/триметилсилил/овый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из метил/триметилсилил/ацетилфосфоната и метил/триметилсилил/фосфита /31P ЯМР 0,50 ппм, CDCl3/.
P,P'-диметил-P,P'-бис-/триметилсилил/овый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из метил/триметилсилил/ацетилфосфоната и метил/триметилсилил/фосфита /31P ЯМР 0,50 ппм, CDCl3/.
P, P-диметил-P', P'-диэтиловый эфир /1-оксипентилиден/ бисфосфоновой кислоты из диметилпентаноилфосфоната и диэтилфосфита /31P ЯМР 20,9/23,39 ппм, J37,0 Гц, CDCl3/.
P, P-диметил-P', P'-диизопропиловый эфир /1-оксипентилиден/фосфоновой кислоты из диметилпентаноилосфоната и диизопропилфосфоната /31P ЯМР 16,63/21,56 ппм, J=41,0 Гц, CDCl3/.
Тетраметиловый эфир /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из диметилпентаноилфосфоната и диметилфосфита /31P ЯМР 20,62 ппм, CDCl3/.
Тетраметиловый эфир /1-окси-2,2 -диметилпропилиден/ бисфосфоновой кислоты из диметилпивалоилфосфоната и диметилфосфита /31P ЯМР 23,80 ппм, CDCl3/.
P,P-диметил-P',P'-диэтиловый эфир /1-окси-2,2 -диметилпропилиден/бисфосфоновой кислоты из диметилпивалоилфосфоната и диэтилфосфита /31P ЯМР 20,57/23,46 ппм, J=31,1 Гц, CDCl3/.
Тетраметиловый эфир /оксид/циклогексил/метилиден/бисфосфоновой кислоты из диметилциклогексаноилфосфоната и диметилфосфита /31P ЯМР 23,13 ппм, CDCl3.
Кроме того, могут быть получены:
P, P-диметил-P', P'-диизопропиловый эфир /1- оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из диизопропилацетилфосфоната и диметилфосфита /31P ЯМР 18,69/23,73 ппм, J=40,4 Гц, CDCl3/.
P, P-диметил-P', P'-диизопропиловый эфир /1- оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из диизопропилацетилфосфоната и диметилфосфита /31P ЯМР 18,69/23,73 ппм, J=40,4 Гц, CDCl3/.
P, P-диэтил-P', P'-диизопропиловый эфир /I -оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из диизопропилацетилфосфоната и диэтилфосфита /31P ЯМР 16,55/18,95 ппм, J=41,7 Гц, CDCl3/.
P, P-диметил-P',P'-диизопропиловый эфир /I -оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из диизопропилпнентаноилфосфоната и диметилфосфита /31P ЯМР 16,63/21,56 ппм, J=41,0 Гц, CDCl3/.
P, P-диметил-P', P'-дибутиловый эфир /I -оксиэтилиден/ бисфосфоновой кислоты из дибутилацетилфосфоната и диметилфосфита /31P ЯМР 20,40/23,33 ппм, J= 40,1 Гц, CDCl3.
P, P-диэтил-P', P'-диизопропиловый эфир /I-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из диизопропилпентаноилфосфоната и диэтилфосфита.
P-этил/P, P', P'-трис/триметилсилиловый/эфир//4-диметиламино/-I- оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты из бис/триметилсилил// 4 -диметиламино/бутаноилфосфоната и этил/триметилсилил/ фосфита.
P-метил-/P, P',P-трис/триметилсилил/овый эфир //3-метил/пентиламино/-I-оксипропилиден/ бисфосфоновой кислоты из метил/триметилсилил//3-метил/пентил/амино/пропаноилфосфоната и бис/триметилсилил/фосфита.
Пример B. Получение тетраметилового эфира /I-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты.
Нагревают 6 ч при 100oC смесь 0,1 моль /I-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты и 0,5 моль триметилортоформиата. После чего отгоняют образовавшиеся метанол и непрореагировавший ортоформиат. Остаток представляет собой тетраметиловый эфир, выход 25 г 8,82% 31P ЯМР 20,63 ппм, CDCl3.
Таким же образом получают:
тетраметиловый эфир /I-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты (31P ЯМР, 22,95 ппм, CDCl3),
тетраметиловый эфир /I-окси-2,2 -диметилпропилиден/ бисфосфоновой кислоты (31P ЯМР 23,80 ппм, CDCl3),
тетраметиловый эфир /4-амино-I -оксибутилиден/бифосфоновой кислоты,
тетраметиловый эфир /3-амино-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
тетраэтиловый эфир /3-амино-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
тетраметиловый эфир /3-/диметиламино-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
тетраэтиловый эфир /6-амино-I -оксигексилиден/бисфосфоновой кислоты (31P ЯМР 23,1 ппм, CDCl3),
тетраметиловый эфир /6-амино-I -оксигексилиден/бисфосфоновой кислоты,
тетраэтиловый эфир /3-/диметиламино/-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
тетраметиловый эфир //3-бензилоксикарбониламино/-I-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты.
тетраметиловый эфир /I-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты (31P ЯМР, 22,95 ппм, CDCl3),
тетраметиловый эфир /I-окси-2,2 -диметилпропилиден/ бисфосфоновой кислоты (31P ЯМР 23,80 ппм, CDCl3),
тетраметиловый эфир /4-амино-I -оксибутилиден/бифосфоновой кислоты,
тетраметиловый эфир /3-амино-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
тетраэтиловый эфир /3-амино-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
тетраметиловый эфир /3-/диметиламино-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
тетраэтиловый эфир /6-амино-I -оксигексилиден/бисфосфоновой кислоты (31P ЯМР 23,1 ппм, CDCl3),
тетраметиловый эфир /6-амино-I -оксигексилиден/бисфосфоновой кислоты,
тетраэтиловый эфир /3-/диметиламино/-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
тетраметиловый эфир //3-бензилоксикарбониламино/-I-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты.
тетраэтиловый эфир //4 -бензилоксикарбониламино/-I-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты.
Пример C. Получение тетраметилового эфира /I-окси-2,2-диметил-пропилиден/бисфосфоновой кислоты.
Растворяют в хлороформе 0,1 моль триметилфосфита и медленно прибавляют при 0oC раствор 0,1 моль пивалоилхлорида в хлороформе. Смесь нагревают 10 ч при 80oC. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и продукт осаждают диизопропиловым эфиром. Выход 24 г (80% 31P ЯМР 23,80 ппм, CDCl3).
Таким же образом получают:
тетраметиловый эфир /4-/N -фталимидил/-I-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты 831P ЯМР 19,90 ппм, CDCl3),
тетраметиловый эфир/3-/N-фталимидил/-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
тетраметиловый эфир /3-/бензилоксикарбониламино/-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты.
тетраметиловый эфир /4-/N -фталимидил/-I-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты 831P ЯМР 19,90 ппм, CDCl3),
тетраметиловый эфир/3-/N-фталимидил/-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
тетраметиловый эфир /3-/бензилоксикарбониламино/-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты.
Пример 1. Получение P', P'-диизопропилового эфира /I -оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты и его динатриевой соли.
В раствор 0,02 моль P,P-диметил-P',P' -диизопропилового эфира /I-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты в ацетонитриле медленно прибавляют 0,04 моль иодида натрия и 0,042 моль хлорметилсилана при комнатной температуре. Раствор 2 ч перемешивают, после чего растворитель при пониженном давлении. Остаток от отгонки растворяют в маленьком количестве теплой воды и подщелачивают раствор разбавленным раствором гидроксида натрия. Продукт осаждают добавлением этанола /31P ЯМР 16,80/23,24 ппм, J 37,6 Гц, D2O/(соед.9)
Соответствующим образом могут быть получены следующие эфиры и их натриевые соли:
P,P-диметиловый эфир /I -оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 13,25/32,20 ппм, J= 29,0 Гц, D2O).
Соответствующим образом могут быть получены следующие эфиры и их натриевые соли:
P,P-диметиловый эфир /I -оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 13,25/32,20 ппм, J= 29,0 Гц, D2O).
P', P'-дибутиловый эфир /I-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P,P-диметил-P',-P'-дибутилового эфира (31F ЯМР 27,95/28,97 ппм, J=31,2 Гц, D2O).
P',P'-диэтиловый эфир /I-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P, P-диметил-P', P'-диэтилового эфира /31P ЯМР 13,41/29,68 ппм, J= 29,9 Гц, D2/(coeд.8).
P, P-диметиловый эфир/4-амино-I-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира.
P, P-диметиловый эфир /6-амино-1-оксигексилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира.
P,P-диметиловый эфир /4-/N-фталимидил/-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 15,76/23,8 ппм, J 23,7 Гц, D2O).
P, P-диэтиловый эфир /3-амино-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраэтилового эфира.
P,P-диметиловый эфир /3/-амино-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира.
P', P'-диизопропиловый эфир /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P,P-диметил-P',P'-диизопропилового эфира (31P ЯМР 14,60/26,80 ппм, J=31,7 Гц, D2O) (соедин.2).
P, P-диметиловый эфир /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 15,72/27,62 ппм, J= 31,0 Гц, D2O).
P', P'-диэтиловый эфир /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P, P-диметил-P',P'-диэтилового эфира (31P ЯМР 12,30/28,70 ппм, J= 27,1 Гц, D2)
P,P-диметиловый эфир /1-окси-1-циклогексилметилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира.
P,P-диметиловый эфир /1-окси-1-циклогексилметилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира.
Пример 2. Получение моноизопропилового эфира /1-оксипентилиден/ бисфосфоновой кислоты.
Растворяют 0,02 моль P,P-диметил-P',P'-диизопропилового эфира /1-оксипентилиден/биофосфоновой кислоты в дихлорметане и медленно прибавляют к раствору при комнатной температуре 0,062 моль бромтриметилсилана. Раствор 3 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток от отгонки растворяют в небольшом количестве метанола и выпаривают раствор (31P ЯМР 17/22/22,76 ппм, J=27,1 Гц, D2O) (соединение 10).
Таким же образом могут быть получены:
моноизопропиловый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P,P-диметил-P',P'-диизопропилового эфира (31P ЯМР 18,36/23,04 ппм, J 28,8 Гц, D2O)(соед.1),
моноизопропиловый эфир /1-оксиэтилиден/ бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраизопропилового эфира,
монобутиловый эфир /1-оксиэтилиден/ бисфосфоновой кислоты из соответствующего P,P-диметил-P',P'-дибутилового эфира (31P ЯМР 18,17/22,80 ппм, J 29,6 Гц, D2O),
монобутиловый эфир /4-амино-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты соответствующего тетраметилового эфира,
монометиловый эфир /4-/ N-фталимидил/-1-оксибутилиден/ бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира,
монометиловый эфир /1-оксипептилиден/ бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 16,36/24,0 ппм, J 24,5 Гц, D2O) (соед. 4),
монометиловый эфир /окси/циклогексил/метилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 15,84/23,40 ппм, J 27,0 Гц, D2О) (соед. 5),
моноэтиловый эфир /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P, P-диметил-P', P'-диэтилового эфира (31P ЯМР, 18,73/20,61 ппм, J 32,3 Гц, D2O),
монометиловый эфир /1-окси-2,2-диметилпропилилен, бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 16,55/24,18 ппм, J 23,3 Гц, D2O) (соедин. 11),
моноэтиловый эфир /3-/бензилоксикарбониламино/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраэтилового эфира,
монометиловый эфир /3-/ N-фтилимидил/-1-оксипропилиден/фосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира,
P, P'-диметиловый эфир /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31Р ЯМР 20,70 ппм, D2O),
P, P'-диметиловый эфир /4-/ N-фталимидил/-1-оксибьутилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 18,78 ппм, D2O),
P, P'-диметиловый эфир /3-/бензилоксикарбониламино/-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраэтилового эфира.
моноизопропиловый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P,P-диметил-P',P'-диизопропилового эфира (31P ЯМР 18,36/23,04 ппм, J 28,8 Гц, D2O)(соед.1),
моноизопропиловый эфир /1-оксиэтилиден/ бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраизопропилового эфира,
монобутиловый эфир /1-оксиэтилиден/ бисфосфоновой кислоты из соответствующего P,P-диметил-P',P'-дибутилового эфира (31P ЯМР 18,17/22,80 ппм, J 29,6 Гц, D2O),
монобутиловый эфир /4-амино-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты соответствующего тетраметилового эфира,
монометиловый эфир /4-/ N-фталимидил/-1-оксибутилиден/ бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира,
монометиловый эфир /1-оксипептилиден/ бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 16,36/24,0 ппм, J 24,5 Гц, D2O) (соед. 4),
монометиловый эфир /окси/циклогексил/метилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 15,84/23,40 ппм, J 27,0 Гц, D2О) (соед. 5),
моноэтиловый эфир /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P, P-диметил-P', P'-диэтилового эфира (31P ЯМР, 18,73/20,61 ппм, J 32,3 Гц, D2O),
монометиловый эфир /1-окси-2,2-диметилпропилилен, бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 16,55/24,18 ппм, J 23,3 Гц, D2O) (соедин. 11),
моноэтиловый эфир /3-/бензилоксикарбониламино/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраэтилового эфира,
монометиловый эфир /3-/ N-фтилимидил/-1-оксипропилиден/фосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира,
P, P'-диметиловый эфир /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31Р ЯМР 20,70 ппм, D2O),
P, P'-диметиловый эфир /4-/ N-фталимидил/-1-оксибьутилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 18,78 ппм, D2O),
P, P'-диметиловый эфир /3-/бензилоксикарбониламино/-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраэтилового эфира.
Далее по методике предшествующего примера могут быть получены следующие соединения при использовании вместо хлор-трет-бутил/диметил/силана, например бром/триметил/силана (1 эквивалент):
P-метил-P', P'-дибутиловый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P, P-Диметил-P',P'-дибутилового эфира (31P ЯМР 17,19/25,79 ппм, J 34,7 Гц, D2O),
P-метил-P', P'-диэтиловый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P, P-диметил-P', P'-диэтилового эфира (31P ЯМР 17,47/26,01 ппм, J 35,1 Гц, D2O),
P-метил-P',P'-диизопропиловый эфир /1-оксиэтилиден/ бисфосфоновой кислоты из соответствующего P, P-диметил-P',P'-диизопропилового эфира (31P ЯМР 19,10/22,44 ппм, J 37,3 Гц, D2O) (соедин. 6),
P-метил-P',P'-диэтиловый эфир /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P,P-диметил-P',P'-диэтилового эфира,
триметиловый эфир /4-/ N-фталимидил/-1-оксибутилиден/ бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 12,01/30,89 ппм, J 25,3 Гц, D2O),
триметиловый эфир /6-амино-1-оксигексилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира.
P-метил-P', P'-дибутиловый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P, P-Диметил-P',P'-дибутилового эфира (31P ЯМР 17,19/25,79 ппм, J 34,7 Гц, D2O),
P-метил-P', P'-диэтиловый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P, P-диметил-P', P'-диэтилового эфира (31P ЯМР 17,47/26,01 ппм, J 35,1 Гц, D2O),
P-метил-P',P'-диизопропиловый эфир /1-оксиэтилиден/ бисфосфоновой кислоты из соответствующего P, P-диметил-P',P'-диизопропилового эфира (31P ЯМР 19,10/22,44 ппм, J 37,3 Гц, D2O) (соедин. 6),
P-метил-P',P'-диэтиловый эфир /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P,P-диметил-P',P'-диэтилового эфира,
триметиловый эфир /4-/ N-фталимидил/-1-оксибутилиден/ бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 12,01/30,89 ппм, J 25,3 Гц, D2O),
триметиловый эфир /6-амино-1-оксигексилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира.
Пример 4. Получение монометилового эфира /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты и его тринатриевой соли.
Смешивают толуольный раствор 0,02 моль /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты и 0,04 моль триметилортоформата при 100oC в течение 4 ч. Отгоняют при пониженном давлении растворитель и непрореагировавший триэтилортоформиат. Остаток от выпаривания растворяют в этаноле. При прибавлении расчетного количества (0,06 моль) 40% -ного раствора гидроксида натрия к этанольному раствору продукт осаждается в виде тринатриевой соли (31P ЯМР 17,25/24,86 ппм, J 27,3 Гц, D2O) (соедин. 7).
Соответствующим образом могут быть получены:
мономометиловый эфир /3-амино-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
монометиловый эфир /6-амино-1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты.
мономометиловый эфир /3-амино-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
монометиловый эфир /6-амино-1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты.
Пример 5. Получение монометилового эфира /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты и его тринатриевой соли.
Растворяют 0,01 моль тетраметилового эфира /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты в 70 мл толуола и прибавляют к раствору 0,06 моль метансульфоновой кислоты. Раствор перемешивают при нагревании и контролируют гидролиз с помощью 31P-ЯМР-спектроскопии. Смесь охлаждают и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток от выпаривания растворяют в разбавленном растворе гидроксида натрия. К раствору прибавляют двойной объем этанола и охлаждают раствор. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат (выход 52% 31P ЯМР 16,36/24,00 ппм, J 24,5 Гц, D2O).
Пример 6. Получение P,P'-диметилового эфира /1-оксиэтилиден/ бисфосфоновой кислоты.
Растворяют 0,01 моль P, P'-диметил-P,P'-бис-триметилсилилового эфира /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты в метаноле и раствор 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, остаток от отгонки растворяют в разбавленном растворе гидроксида натрия и осаждают динатриевую соль продукта при добавлении двойного объема этанола (выход 72% 31P ЯМР 21, 19 ппм, D2O) (соедин. 12).
Пример 7. Получение P, P'-диметилового эфира /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты.
Растворяют 0,01 моль тетраметилового эфира /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты в ацетоне и к раствору прибавляют 0,023 моль раствора иодида натрия. Раствор перемешивают при комнатной температуре 8 ч, после чего его фильтруют. Выпаривают растворитель. Продукт выделяют из остатка после выпаривания в виде дитнатриевой соли, как было описано в предыдущем примере (выход 59% 31P ЯМР 19,06 ппм, D2O).
Соответствующим образом могут быть получены:
P, P'-диметиловый эфир /1-окси-2,2-диметилпропилиден/ бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 20, 33 ппм, D2O),
P,P'-диметиловый эфир /окси/циклогексил/мелилиден//бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 18,79 ппм, D2O) (соедин. 3),
P-метил-P'-этиловый эфир /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P,P-диметил-P,P'- диэтилового эфира (31P ЯМР 19,06 ппм, D2O),
P, P'-диэтиловый эфир /4-/бензилоксикарбониламино/-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраэтилового эфира,
P, P'-диметиловый эфир /4-/бензилоксикарбониламино/-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира,
P, P'-диэтиловый эфир /3-/бензилоксикарбониламино/-1-лксипропиладен/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира.
P, P'-диметиловый эфир /1-окси-2,2-диметилпропилиден/ бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 20, 33 ппм, D2O),
P,P'-диметиловый эфир /окси/циклогексил/мелилиден//бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (31P ЯМР 18,79 ппм, D2O) (соедин. 3),
P-метил-P'-этиловый эфир /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P,P-диметил-P,P'- диэтилового эфира (31P ЯМР 19,06 ппм, D2O),
P, P'-диэтиловый эфир /4-/бензилоксикарбониламино/-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраэтилового эфира,
P, P'-диметиловый эфир /4-/бензилоксикарбониламино/-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира,
P, P'-диэтиловый эфир /3-/бензилоксикарбониламино/-1-лксипропиладен/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира.
Пример 8. Получение монометилового эфира /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты.
Смешивают 0,005 моль тонко измельченной /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты со 100 мл хлороформа и к смеси медленно прибавляют 25 мл приблизительно 2% эфирного раствора диазометана при комнатной температуре. После прибавления продолжают перемешивать еще 1 ч, после чего раствор выпаривают при пониженной давлении (выход 42% 31P ЯМР 17,25/24,85 ппм, J=27,3 Гц, J2O).
Соответствующим образом могут быть получены другие моно- и диэфиры, например диметиловый, моно- и диэтиловый эфиры, при использовании подходящих диазореагентов.
Пример 9. Получение монометилового эфира /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты и его тринатриевой соли.
Суспендируют 0,01 моль тетраметилового эфира /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты в 10%-ном растворе соляной кислоты и перемешивают раствор при 70oC. За ходом реакции следят по данным 31P ЯMP спектроскопии. По окончании реакции смесь выпаривают досуха, остаток от выпаривания растворяют в растворе гидроксида натрия и осаждают продукт при добавлении эталона. Продукт отфильтровывают и сушат (выход 55% 31P ЯМР 16,36/24,00 ппм, J= 24,5 Гц, D2O).
Соответствующим образом может быть получен монометиловый эфир //3-диметиламино/-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты.
Пример 10. Получение динатриевой соли P,P-диэтилового эфира/4-амино-1-оксибутилиден/битсфосфоновой кислоты.
Растворяют 1 г P,P-диэтилового эфира /4-/бензилоксикарбониламино/-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты в 30 мл эталона и гидрируют при давлении 35 фунт/дюйм2 (2,461 кг/см2), используя в качестве катализатора 0,1 г 5%-ного палладия на угле. Отфильтровывают катализатор и устанавливают pH фильтрата 7-7,5 разбавленным раствором гидроксида натрия. Раствор выпаривают и остаток от выпаривания обрабатывают ацетоном. Продукт фильтруют и сушат (выход 65%).
Таким же образом могут быть получены:
P,P'-диметиловый эфир /3-амино-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты из P, P'-диметилового эфира /3-/бензилоксикарбониламино/-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
P, P'-диэтиловый эфир /3-амино-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты из P,P'/диэтилового эфира /3-/бензилоксикарбониламино/-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
P, P'-диметиловый эфир /4-амино-1-оксибутиледен/бисфосфоновой кислоты из P,P'-диметилового эфира /4-бензилоксикарбониламино/-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты.
P,P'-диметиловый эфир /3-амино-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты из P, P'-диметилового эфира /3-/бензилоксикарбониламино/-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
P, P'-диэтиловый эфир /3-амино-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты из P,P'/диэтилового эфира /3-/бензилоксикарбониламино/-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты,
P, P'-диметиловый эфир /4-амино-1-оксибутиледен/бисфосфоновой кислоты из P,P'-диметилового эфира /4-бензилоксикарбониламино/-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты.
Пример 11. Получение моноэтилового эфира //4-диметиламино/-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты и его тринатриевой соли.
Смесь 0,01 моль P-этил-/P,P'-трис/триметилсилилового эфира //4-диметиламино/-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты и разбавленной соляной кислоты перемешивают при 0oC в течение 0,5 ч. К отфильтрованному раствору прибавляют разбавленный гидроксид натрия (в избытке 0,02 моль) и продукт осаждают эталоном.
Соответствующим образом может быть получен монометиловый эфир //3-метил/пентил/амино/-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты.
Спектры ЯМР для соединений 1-12 приведены в табл. 3-14 соответственно.
Claims (5)
1. Новые производные бисфосфоновой кислоты общей формулы I
где одна или две группы R1, R2, R3 и R4 независимо метил, этил или изопропил, а остальные группы R1, R2, R3 и R4 водород;
Q1 водород или гидроксил;
Q2 прямой или разветвленный низший алкил, циклоалкил, 2-оксиэтил, 3-оксипропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, (3-диметиламино)пропил, 3-метил(пентил)аминопропил 2-метил(пентил)амино-этил, или 5-аминопентил, а также их фармацевтически приемлемые соли.
где одна или две группы R1, R2, R3 и R4 независимо метил, этил или изопропил, а остальные группы R1, R2, R3 и R4 водород;
Q1 водород или гидроксил;
Q2 прямой или разветвленный низший алкил, циклоалкил, 2-оксиэтил, 3-оксипропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, (3-диметиламино)пропил, 3-метил(пентил)аминопропил 2-метил(пентил)амино-этил, или 5-аминопентил, а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1, где Q1 гидрокси.
3. Соединения по п. 1 или 2, где Q2 метил, этил, пропил, изопропил, 2,2-диметилпропил или бутил.
4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой монометиловый и моноэтиловый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты, монометиловый эфир /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты, диметиловый и диэтиловый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты, монометиловый эфир /2,2-диметил-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты, монометиловый эфир /окси/циклогексил/метилиден/бисфосфоновой кислоты, моноэтиловый эфир /1,3-диоксипропилиден/бисфосфоновой кислоты, монометиловый и моноэтиловый эфир /3-амино-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты, монометиловый и моноэтиловый эфир /4-амино-1-оксибутилиден/бисфоновой кислоты, монометиловый и моноизопропиловый эфир /6-амино-1-оксигексилиден/бисфосфоновой кислоты, Р, Р'-диметиловый и Р,Р'-диэтиловый эфир /3-амино-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты, Р,Р'-диметиловый и Р,Р'-диэтиловый эфир (4-амино-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты, моноэтиловый эфир/4-диметиламино/-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты, монометиловый эфир /3-метил(пентил)амино/-1-гидроксипропилиден/бисфосфоновой кислоты.
5. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что а) тетраэфир метиленбисфосфоновой кислоты общей формулы II.
где Q1 и Q2 имеют те же значения, что и в п.1 формулы I, а R1, R2, R3 и R4 имеют те же значения, что и в п.1, или три/низший алкил/силил за исключением водорода, селективно гидролизуют в триэфир, соответствующий формуле I, где одна из групп R1, R2, R3 и R4 является водородом, или его соль, или в диэфир, соответствующий формуле I, где две из групп R1, R2, R3 и R4 являются водородом, или в его соль, или в моноэфир, соответствующий формуле I, где три из групп R1, R2, R3 и R4 являются водородом, или его соль.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI906294 | 1990-12-20 | ||
| FI906294A FI89364C (fi) | 1990-12-20 | 1990-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| PCT/FI1991/000394 WO1992011267A1 (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93044225A RU93044225A (ru) | 1996-06-20 |
| RU2079504C1 true RU2079504C1 (ru) | 1997-05-20 |
Family
ID=8531619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9193044225A RU2079504C1 (ru) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5438048A (ru) |
| EP (1) | EP0563096B1 (ru) |
| JP (1) | JP3347324B2 (ru) |
| KR (1) | KR100233986B1 (ru) |
| CN (1) | CN1030609C (ru) |
| AT (1) | ATE192451T1 (ru) |
| AU (1) | AU665342B2 (ru) |
| CA (1) | CA2098732C (ru) |
| CZ (1) | CZ287453B6 (ru) |
| DE (1) | DE69132163T2 (ru) |
| DK (1) | DK0563096T3 (ru) |
| EE (1) | EE02948B1 (ru) |
| ES (1) | ES2147183T3 (ru) |
| FI (1) | FI89364C (ru) |
| HU (1) | HUT64546A (ru) |
| IE (1) | IE914388A1 (ru) |
| IL (1) | IL100338A (ru) |
| NO (1) | NO301590B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ241041A (ru) |
| PL (1) | PL169772B1 (ru) |
| RU (1) | RU2079504C1 (ru) |
| SK (1) | SK281788B6 (ru) |
| TW (1) | TW203054B (ru) |
| WO (1) | WO1992011267A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA9110009B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10689408B2 (en) | 2016-01-29 | 2020-06-23 | Fujiyakuhin Co., Ltd. | Bisphosphonic acid compound |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5157027A (en) * | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
| US5591730A (en) * | 1993-10-12 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of urinary calculi growth |
| FI104901B (fi) * | 1997-10-20 | 2000-04-28 | Leiras Oy | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
| US6534488B1 (en) | 1999-08-03 | 2003-03-18 | Amersham Plc | Radiolabelled bisphosphonates and method |
| PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
| ATE353656T1 (de) * | 2000-10-27 | 2007-03-15 | Schering Ag | Bisphosphonsäurederivate zur stärkung von kortikalknochen |
| MXPA03006565A (es) * | 2001-01-23 | 2005-07-29 | Gador Sa | Composicion comprendiendo bisfosfonatos para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades metabolicas de huesos, proceso para preparar tal composicion y el uso de la misma. |
| IL158273A0 (en) * | 2001-05-02 | 2004-05-12 | Novartis Ag | Use of bisphosphonates in the treatment of bone metastasis associated with prostate cancer |
| FR2837490B1 (fr) * | 2002-03-21 | 2009-04-17 | Univ Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
| US20030036537A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-02-20 | Marc Lecouvey | Bisphosphonate derivatives, their preparations and uses |
| EP1406910B1 (fr) * | 2001-07-16 | 2010-01-13 | Universite Paris 13 | Procedes de preparation de derives de bisphosphonates |
| US7645459B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
| US20080287400A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US20080286359A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| WO2010035664A1 (ja) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | 田辺三菱製薬株式会社 | ビスホスホン酸誘導体の製法 |
| CN107011380A (zh) * | 2016-01-28 | 2017-08-04 | 臧伟 | 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3303139A (en) * | 1962-01-27 | 1967-02-07 | Henkel & Cie Gmbh | Aminophosphonic acids and their derivatives as complex formers for metal ions |
| DE1202441B (de) * | 1963-03-02 | 1965-10-07 | Therachemie Chem Therapeut | Mittel zur Verminderung der Schaedigung von Haaren beim Bleichen und Faerben |
| DE1617118C3 (de) * | 1966-08-26 | 1975-04-03 | Henkel & Cie Gmbh, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Reinigung von etikettierten starren Gegenständen |
| US3957858A (en) * | 1970-04-13 | 1976-05-18 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3962318A (en) * | 1970-04-13 | 1976-06-08 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| CH555894A (fr) * | 1972-08-10 | 1974-11-15 | Oxy Metal Industries Corp | Utilisation de derives organophosphores dans les bains sulfitiques pour l'electrodeposition de l'or et des alliages d'or. |
| US4113861A (en) * | 1977-05-02 | 1978-09-12 | The Procter & Gamble Company | Phosphonate pharmaceutical composition |
| GB2043072B (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-23 | Symphar Sa | Diphosphonate compounds |
| US4634691A (en) * | 1980-10-07 | 1987-01-06 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting tumor metastasis |
| DE3225469A1 (de) * | 1982-07-05 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4818774A (en) * | 1986-03-10 | 1989-04-04 | Occidental Chemical Corporation | Organophosphorus compounds |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1990
- 1990-12-20 FI FI906294A patent/FI89364C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-11 IL IL100338A patent/IL100338A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 IE IE438891A patent/IE914388A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-18 HU HU9301779A patent/HUT64546A/hu unknown
- 1991-12-18 PL PL91299979A patent/PL169772B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 KR KR1019930701877A patent/KR100233986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 CZ CZ19931198A patent/CZ287453B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 SK SK629-93A patent/SK281788B6/sk unknown
- 1991-12-18 US US08/078,157 patent/US5438048A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 CA CA002098732A patent/CA2098732C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 EP EP92900615A patent/EP0563096B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 JP JP50168492A patent/JP3347324B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 NZ NZ241041A patent/NZ241041A/en unknown
- 1991-12-18 DE DE69132163T patent/DE69132163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 ES ES92900615T patent/ES2147183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 DK DK92900615T patent/DK0563096T3/da active
- 1991-12-18 AT AT92900615T patent/ATE192451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 WO PCT/FI1991/000394 patent/WO1992011267A1/en active IP Right Grant
- 1991-12-18 RU RU9193044225A patent/RU2079504C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 AU AU90749/91A patent/AU665342B2/en not_active Ceased
- 1991-12-19 ZA ZA9110009A patent/ZA9110009B/xx unknown
- 1991-12-20 CN CN91111086A patent/CN1030609C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-31 TW TW080110322A patent/TW203054B/zh active
-
1993
- 1993-06-18 NO NO932254A patent/NO301590B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-14 EE EE9400229A patent/EE02948B1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент США N 3957858, кл. 260-502, 4Р, 1976. Патент США N 3705191, кл. C 07 F 9/38, 1972. ЕПВ N 0098567, кл. C 07 F 9/38, 1984. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10689408B2 (en) | 2016-01-29 | 2020-06-23 | Fujiyakuhin Co., Ltd. | Bisphosphonic acid compound |
| RU2731615C2 (ru) * | 2016-01-29 | 2020-09-07 | Фудзиякухин Ко., Лтд. | Новое соединение бисфосфоновой кислоты |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2079504C1 (ru) | Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения | |
| US5393748A (en) | Methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| RU2100364C1 (ru) | Производные амидов метиленбисфосфоновых кислот и способы их получения | |
| RU2074860C1 (ru) | Производные метиленбисфосфоновой кислоты | |
| AU633459C (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20041219 |