PT85293B - Processo para a preparacao de solucoes de oxazafosforinas com estabilidade melhorada - Google Patents

Description

Memória descritiva

As osazafosforinas fazem parte do grupo dos citost/ticos alquilantes e são utilizados no tratamento das doenças tumorais.

Oxazafosforinas importantes sob o ponto de vista terapêutico, para as quais se pode considerar o processo a que se refere a presente invenção ou as respectiva soluções, são por exemplo a ciclofosfamida e a ifosfamida. A designação química da ciclofosfamida e 2-/bis~(2-cloro-etil)~amino_7-tetra hidro-2H-l,3,2-oxazafosforina-2-óxido e a ifosfamida e 2-(clora-etilamino)-3“(2-cloro-etil)~tetrahidro-2H-l,3,2-oxafosforina-2-óxido.

A aplicação terapêutica de da ifosfamida faz-se através de preparações ciclofosfamida galónicas de administração perorai e parenteral. A parenterais faz-se sob a forma de dade limitada das oxazafosforinas maior parte das aplicações infusões. Devido à estabiliem soluções aquosas não são conhecidas soluções injectáveis prontas a utilizar.

ções galénicas parenterais cocipSeni-se actuéilmente cfe frascos pa ra injectaveis contendo diferentes doses do princípio activo sob a forma de composto sólido, a partir do qual se prepara a solução injectável imediatamente antes da sua aplicaçãoo

No caso da ciclofosfamida o composto sólido para administração parenteral compÕe-se por exemplo do uma mistura esterilizada de ciclofisfamida cristalina monohidratada e de cloreto de sódio. Em comparação com uma solução injectável já pronta, a aplicação de uma tal mistura cristalina este rilizada tem no entanto grandes desvantagens. .;ssim, na preparação do princípio activo, por exemplo na cristalização, centri· e mistura com o clò reto de sódio preparado igualmente em condições assépticas, há que trabalhar sempre em condições assépticas. Por fim, a mistura já pronta tem de ser vazada nos frascos também em condições estéreis. Este processo morosoestá permanentemente sujeito aos perigos de uma contaminação microbiana·

Para além disso, mesmo apesar de todos os cuidados não é possível evitar no processo de preparação a fordenação de cristais de diferentesdimensões, pelo que a preparação das soluções de ciclofosfamida com o composto seco em frascos de injectaveis implica uma enorme perca de tempo. Tal facto acarreta sobretudo nas instituições hospitalares uma sobrecarga não suportável para o pessoal de enfermagem.

Para além disso, há que considerar a exposição profissional do pessoal de enfermagem durante a preparação de soluções de citostáticos potercialmente cancerígenos, devendo portanto evitar-se tanto quanto possível a contaminaçãa desse mesmo pessoal hospitalar. Na preparação de soluções a partir de compostos sólidos não éno entanto possível excluir com segurança a inspiração de partículas desses princípios activoso

Devido aos motivos acima referidos verifi ** ca-se (especialmente também nas clínicas) uma necessidade de uma formulação galénica de oxafosforinas para aplicação parenteral de fácil manuseamento. Uma tal formulação galénica deveria excluir tanto quanto possível os ricos de contaminação por parte do pessoal de enfermagem e ainda possibilitar uma terapeu tica economicamente favorável.

A preparação de soluções aquosas injectávei:

estáveis de oxazafosforinas é no entanto impossível devido à instabilidade das oxazafosforinas em consequência da sua decomposição hidrolítica.

Uescobriu-se agora de forma surpreendente que as soluções de oxazafosforinas da formula geral I

R,

(I)

tam um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, 2-cloro-eti lo ou 2-metanosulfonil-oxietilo, representando pelo menos dois destes radicais os grupos 2-cloro-etilo e/ou 2-metanosulfonil-oxietilo, em etanol a 8C-1OC%, sendo a concentração de oxazafosforinas de 10-70% p/v, possuem uma excelente estabilidade podendo portanto ser armazenadas por longos períodos de tempo_e

As soluções a que se refere a presente in venção podem depois ser facilmente diluídas com água, solução de Ringer ou outros líquidos para infusão antes da sua aplicação parenteral, devendo a diluição fazer-se em geral de forma que a concentração máxima de etanol não seja superior a 10%_o

Às oxazafosforinas são aplicadas na maior parte dos casos por meio de infusão· As soluções a que se refe·· re a presente invenção são portanto especialmente indicadas co«mo aditivos das infusões. Podem, por exemplo, ser transferidas directamente das ampolas para a solução de infusão.

Assim, as soluções a que se refere a preser te invenção possuem, em comparação com as soluções preparadas imediatamente antes da sua aplicação a partir de pós esterilizados ou de liofilizados, uma série de vantagensí

- estão menos sujeitas ao perigo de uma contaminação microbians ou por partículas (pois * por exemplo possível filtrar imedia tamente antes do enchimento).

- permitem a recolha fácil de quantidades aliçjuotas, sendo o teor de princípio activo sempre uniforme (no caso do enchimento de compostos secos existem sempre variações no que diz respeito ao princípio activo)

- tornam desneccário o processo de dissolução e estão sempre prontas a utilizar

- contribuem para a segurança do pessoal de enfermagem

- a sua preparação é economicamente mais vantajosa.

A preparação das soluções a que se refere a presente invenção faz-se através de dissolução das respectivas oxazafosforinas em etanol a 80-100/ (/ representa aqui percentagem v/v) , sendo utilizados por 100 ml do solvente 10 a 150, de preferência 20 a 80, e em especial 30 a 40 g da oxazafosforina· Como é óbvio, as oxazafosforinas utilizadas na preparação das soluções podem também apresentar-se sob a forma de liofilizados.

Ê também possível dissolver por exemplo a oxazafosforina em etanol absoluto ou também em etanol a 96/, preparando depois uma menor concentração de etanol através de adição de água. À dissolução faz-se a temperaturas entre 15 e 40°C, de preferência a 2? , e em espacial a 20 C.

A concentração do etanol utilizado nas soluções a que se refere a presente invenção e de 80-10C$, de pre ferência 90-100$, e em especial 9^-96$ (v/v). concentração d oxazafosforina nas soluções a que se refere a presente invençã é em geral de 10-70 $ (p/v)⁺⁺, de preferência 15-5θ$ (p/v), e em ⁺percentagem v/v (teor percentual em volume por volume) representa os mililitros de um composto em 100 mililitros de produf final ⁺⁺percentagem p/v (teor percentual em peso por volume) represen? ta os gramas de um composto em 100 mililitros do produto final especial 20-30$ (p/v). Para a ciclofosfamida podem considerar-se, por exemplo, as seguintes concentrações: 10-60$ (p/v), de preferência 15-^0$ (ρ/v), e em especial 20-30$ (p/v)j para a ifosfamida por exemplo 10-7θ^ (p/v), de preferência 155θ$ (pA\ e em especial 20-30$ (p/v). As soluções a que se refere a presente invenção podem também contar 2 ou mais oxazafosforinas diferentes como princípios activos. Em tais casos a concentração da soma dos princípios activos serã por exemplo de 10-70$, de preferência 15 a 50$ e em especial 20 a 30 $ (p/v)»

Para a dissolução as oxazafosforinas são utilizadas de preferência, sob a forma cristalina (por exemplo sob a forma-cristalina). Mas como é óbvio podem também utilizar-se para a dissolução oxazafosforinas amorfas, semi-sólidas ou oleosas. A dissolução faz-se eventualmente por. meio de agitação ou de qualquer outra movimentação do solvente.

Nas soluções a que se refere a presente invenção não se verifica durante a armazenagem a 4°C durante um ano praticamente qualquer decomposição, ou esta não é superior a 2$. Mesmo com uma temperatura de armazenagem de 3^°0 as soluções mantêm-se límpidas e incolores, e sem a formação de precipitados · no-glicol,

camente toleráveis, tais como glicofurol, polietileno-glicol 300, polietileno-glicol 400, 1,2-propileno-glicol, 1,3-butilerevelaram que apesar de estes solventes serem anidrc os princípios activos eram grandsmente instáveis, que se veri ficavam alterações da cor e que tais soluções não podem ser uti lizadas como preparações galenicas estáveis para serem armaze nadas · enorme incremento da estabilidade das soluções etanólicas preparadas pelo processo a que se refere a presente invenção em comporação por exemplo com soluções aquo«* sas, é ilustrado na seguinte Tabela:

em etanol a índice de decomposição anual em agua

Ciclofosfamida	a 4°C	25%	1,5 %
ciclofosfamida	a 20° C	97%	15 %
Ifosfamida a	4°C	2%	0,02%
Ifosfamida a	20°C	20%	0,3 %

Exemplo 1

Processo para a preparação de uma solução de ciclofosfamida a 25%·

Num recipiente adequado colocar 6 litros de etanol a 96% de acordo com o ”DAB 8^,,+ e adicionar 2,673 kg de ciclofosfamida monohidratada, agitando sempre. Depois da d.issolução do princípio activo - o processo de dissolução demora apenas poucos minutos - completar com etanol (a 96%) até perfazer 10 litros (9,181 kg).

ml desta solução contém 250 mg de ciclofosfamida anidra.

Para a preparação de ampolas com 4 ml de solução esterlizar a solução previamente preparada por meio de filtração em condições assépticas através de um filtro de membrana de 0,22 ^um (filtro em Teflon), e dosear k ml em ampolas — 6 * < I incolores de 5 mito · ampola contém 1

pelos processos

g de ciclofcsfamida anidra.

Exemplo 2

Processo para preparação de uma solução de ifosfamida a 25$

Num recipiente adequado colocar 6 litros de etanol a 96$ de acordo com o ”D;;B S”⁺ e adicionar 2,5 kg de ifosfamida, agitando sempre. Passados poucos minutos o princfpio activo está dissolvido. Por fim completar com etanol a 96$ até perfazer 10 litros (9,025 kg)· 1 ml de solução contém 25O mg de ifosfamida·

Para a preparação de ampolas com 8 ml de solução esterlizar por meio de filtração em condições assépticas através de um filtro de membrana de 0,22 yxm (filtro em Teflon), e dosear 8 ml em ampolas incolores de 10 κι 1 s ob atmosfera de azoto. Uma ampola contém 2 g de ifosfamida· ⁺DAB 8 = Deutsches Arzneibuch., 8S edição (Farmacopeia Alemã)

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES — 1 & M

   Processo para preparação de oxazafosforinas com a fórmula geral I soluções de (I) ⁿa qual R^, R^ e R^ são iguais ou diferentes e representam uh átomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, 2-cloro-etilo ou
2. 2-raetanosulfonil-oxietilo, em etanol a 80-100$ (v/v), sendo a concentração de oxazafosforinas de 10-70 % (p/v), caracterizado por se dissolverem as oxazafosforinas da fórmula geral I a uma temperatura entre 15 e 40°C em etanol a 80-100$ (v/v), eventualmente sob agitação ou movimentação do solvente, sendo utilizados por 100 ml de solvente 10 a 1^0 g de oxazafosforina.

   Processo para a preparação de soluções de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado pelo facto de a oxazafosforina ser ciclofosfamida e/ou ifosfamida.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado na República Federal Alemã em 11 de Julho de 1986, sob o n.2. P 36 23 369*2.