JPS6323888A - オキサザホスホリン溶液及びその製造法 - Google Patents
オキサザホスホリン溶液及びその製造法Info
- Publication number
- JPS6323888A JPS6323888A JP62167976A JP16797687A JPS6323888A JP S6323888 A JPS6323888 A JP S6323888A JP 62167976 A JP62167976 A JP 62167976A JP 16797687 A JP16797687 A JP 16797687A JP S6323888 A JPS6323888 A JP S6323888A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solution
- oxazaphosphorine
- ethanol
- cyclophosphamide
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical compound N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical group ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 12
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 8
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- -1 2-methanesulfonyloxyethyl Chemical group 0.000 claims 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- UDEJEOLNSNYQSX-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2,4,6,8-tetraoxido-1,3,5,7,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5},8$l^{5}-tetraoxatetraphosphocane 2,4,6,8-tetraoxide Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 UDEJEOLNSNYQSX-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Paper (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
患の治療に使用する。
従来の技術
本発明方法又は相応する溶液が該当する治療上重要なオ
キサゾホスホリンは、例えばシクロホスファミド及びイ
フオスファミドである。シクロホスファミドの化学的名
称は、２−（ビス−（２−クロルエテル）−アミノコテ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３１２−オキサゾホスホリン−
２−オキシドであシ、イフオス７アミドの化学的名称は
２−（クロルエテルアミノ）−３−（２−クロルエテル
）−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサゾホスホ
リン−２−オキシドである。
キサゾホスホリンは、例えばシクロホスファミド及びイ
フオスファミドである。シクロホスファミドの化学的名
称は、２−（ビス−（２−クロルエテル）−アミノコテ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３１２−オキサゾホスホリン−
２−オキシドであシ、イフオス７アミドの化学的名称は
２−（クロルエテルアミノ）−３−（２−クロルエテル
）−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサゾホスホ
リン−２−オキシドである。
シクロホスファミｒ及びイ７オスファミドの治療上の使
用は、経口的及び非経口的調剤形によって行なう。非経
口的使用の大部分は注入の形で行なう。水溶液中のオキ
サゾホスホリンの限定された安定性のために、すぐ使え
る保存性注射液は公知ではない。非経口的調剤形は、現
在むしろ種々の作用物質の用量を乾燥物質として含有す
る注射フラスコからなシ、これから注射液を使用直前に
製造する。
用は、経口的及び非経口的調剤形によって行なう。非経
口的使用の大部分は注入の形で行なう。水溶液中のオキ
サゾホスホリンの限定された安定性のために、すぐ使え
る保存性注射液は公知ではない。非経口的調剤形は、現
在むしろ種々の作用物質の用量を乾燥物質として含有す
る注射フラスコからなシ、これから注射液を使用直前に
製造する。
シクロホスファミドの場合には、非経口的使用の乾燥物
質は、例えは病原菌を有しない結晶シクロホス７アミド
ー水和物と食塩との混合物からなっている。しかしなが
らか＼る病原菌を有しない結晶混合物の使用は、仕上っ
た注射液に比して著しい欠点を伴なう。このようにして
、既に作用物質を製造する場合には、例えば結晶化の際
、結晶の遠心分離の際、乾燥、粉末化及び混合の際に、
同じようにして費用をかけて製造することのできる滅菌
性食塩と、滅菌して無菌条件下に作業しなければならな
い。最後に、仕上った混合物は滅菌予防処置下に移出し
なければならない。この費用のか−る方法は、絶えず個
々の汚染の危険にさらされている。
質は、例えは病原菌を有しない結晶シクロホス７アミド
ー水和物と食塩との混合物からなっている。しかしなが
らか＼る病原菌を有しない結晶混合物の使用は、仕上っ
た注射液に比して著しい欠点を伴なう。このようにして
、既に作用物質を製造する場合には、例えば結晶化の際
、結晶の遠心分離の際、乾燥、粉末化及び混合の際に、
同じようにして費用をかけて製造することのできる滅菌
性食塩と、滅菌して無菌条件下に作業しなければならな
い。最後に、仕上った混合物は滅菌予防処置下に移出し
なければならない。この費用のか−る方法は、絶えず個
々の汚染の危険にさらされている。
この外に、製造の用意周到な場合には種々の大きい結晶
の形成を避けることができないので、注射フラスコ中の
乾燥物質でのシクロホスファミド溶液の調製は著しい時
間の消費を必要とする。なかんずく病院では、これは屡
々病気の看護職員の要求できない過電負担をもたらす。
の形成を避けることができないので、注射フラスコ中の
乾燥物質でのシクロホスファミド溶液の調製は著しい時
間の消費を必要とする。なかんずく病院では、これは屡
々病気の看護職員の要求できない過電負担をもたらす。
液を調製する場合に考慮しなければならず、それ故看謹
職員の汚染をできるだけ避けなければならない。しかし
ながら、乾燥物質から溶液を製造する場合には、か＼る
作用物質粒子の吸入は確実に排除することができない。
職員の汚染をできるだけ避けなければならない。しかし
ながら、乾燥物質から溶液を製造する場合には、か＼る
作用物質粒子の吸入は確実に排除することができない。
発明が解決しようとする問題点
前述の理由から、非経口的使用のために簡単に処理する
ことのできるオキサゾホスホリンの調製の要求が存在す
る（殊にクリニックにおいて）。か＼る調製形によって
、看護職員の危険をできるだけ排除することができ、も
ちろん費用の点で有利な治療が可能になる。
ことのできるオキサゾホスホリンの調製の要求が存在す
る（殊にクリニックにおいて）。か＼る調製形によって
、看護職員の危険をできるだけ排除することができ、も
ちろん費用の点で有利な治療が可能になる。
しかしながら、直接に注射することのできる安定な水性
又は含水オキサゾホスホリン溶液の製造は、オキサゾホ
スホリンの不安定性のために加水分解することによって
不可能である。
又は含水オキサゾホスホリン溶液の製造は、オキサゾホ
スホリンの不安定性のために加水分解することによって
不可能である。
問題点を解決するための手段
ところで、意外なことにも一般式：
〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一か又は異なっていても
よく、水素、メチル、エチル、２−クロルエテル又は２
−メタンスルホニルオキシエチルを表わし、この場合こ
れらの基少くとも２個は２−クロルエチル及び／又は２
−メタンスルホニルオキシエチルを表わす〕のオキサゾ
ホスホリンを、８０〜１０ＯＶ／Ｖ％のエタノールにと
かした溶液が判明した。この場合にはオキサゾホスホリ
ンの濃度は１０〜７０重Ｊ１％であシ、すぐれた安定性
を有し、それ改良時間保存することができる。
よく、水素、メチル、エチル、２−クロルエテル又は２
−メタンスルホニルオキシエチルを表わし、この場合こ
れらの基少くとも２個は２−クロルエチル及び／又は２
−メタンスルホニルオキシエチルを表わす〕のオキサゾ
ホスホリンを、８０〜１０ＯＶ／Ｖ％のエタノールにと
かした溶液が判明した。この場合にはオキサゾホスホリ
ンの濃度は１０〜７０重Ｊ１％であシ、すぐれた安定性
を有し、それ改良時間保存することができる。
本発明による溶液は、非経口的使用には簡単な方法で水
又はリンデル溶液又は類似の注入液体で希釈することが
でき、一般に希釈はエタノールの最大濃度が１０％を越
えないように行なわなければならない。
又はリンデル溶液又は類似の注入液体で希釈することが
でき、一般に希釈はエタノールの最大濃度が１０％を越
えないように行なわなければならない。
オキサゾホスホリンは、主として注入によって使用する
。それ故不発明による溶液は、注入添加物として好適で
ある。該溶液は、例えば直接にアンプルから注入液にす
ることができる。
。それ故不発明による溶液は、注入添加物として好適で
ある。該溶液は、例えば直接にアンプルから注入液にす
ることができる。
それ数本発明による溶液は、使用直前に滅菌粉末又は凍
結乾燥剤から調製する溶液に比較して、多くの利点を有
する： （１） 該溶液は個々の汚染の危険に殆んどさらされ
ない（それというのも例えば移出する直前に濾過するこ
とができるからである）。
結乾燥剤から調製する溶液に比較して、多くの利点を有
する： （１） 該溶液は個々の汚染の危険に殆んどさらされ
ない（それというのも例えば移出する直前に濾過するこ
とができるからである）。
（２）該溶液は整除される量の簡単な取出しができ、こ
の場合作用物質の含量は常に均一である（乾燥移出の場
合には、常に作用物質に関して変動がある）。
の場合作用物質の含量は常に均一である（乾燥移出の場
合には、常に作用物質に関して変動がある）。
（３）該溶液は溶解工程が不必要であシ、直接に便用す
ることができる。
ることができる。
（４）該溶液は看護職員の安全性に寄与する。
（５）該溶液は製造費が有利である。
本発明による溶液の製造は、相応するオキサゾホスホリ
ンを８０〜１００Ｖ／Ｖ％のエタノールに溶解すること
によって行ない、この場合溶剤１００ｍ１に対してオキ
サゾホスホリン１０〜１５０．＠、好ましくは２０〜８
０ｇ、殊に３０〜４０ｙを使用する。もちろんオキサず
ホスホリンは、溶液を製造するためには凍結乾燥剤の形
で使用することもできる。
ンを８０〜１００Ｖ／Ｖ％のエタノールに溶解すること
によって行ない、この場合溶剤１００ｍ１に対してオキ
サゾホスホリン１０〜１５０．＠、好ましくは２０〜８
０ｇ、殊に３０〜４０ｙを使用する。もちろんオキサず
ホスホリンは、溶液を製造するためには凍結乾燥剤の形
で使用することもできる。
例えはオキサゾホスホリンを無水エタノール又は９６％
のエタノールに溶解し、次いで水を添加して低エタノー
ル濃度を調節することもできる。溶解は温度１５〜４０
°Ｃ１好ましくは２５℃、殊に２０°Ｃで行なう。
のエタノールに溶解し、次いで水を添加して低エタノー
ル濃度を調節することもできる。溶解は温度１５〜４０
°Ｃ１好ましくは２５℃、殊に２０°Ｃで行なう。
本発明による溶液に使用したエタノールの濃度は８０〜
１００ Ｖ／Ｖチ、好ましくは９０〜１００Ｖ ／ Ｖ
％、殊に９４〜９８ Ｖ／Ｖ％である。
１００ Ｖ／Ｖチ、好ましくは９０〜１００Ｖ ／ Ｖ
％、殊に９４〜９８ Ｖ／Ｖ％である。
本発明による溶液中のオキサゾホスホリンの濃度は、一
般に１０〜７０Ｗ／Ｖチ、好ましくＵ１５〜５０Ｗ／ｖ
％、殊に２０〜３０Ｗ／Ｖチである。シクロホスファミ
ドに対しては、例えは次の濃度が該当する：１０〜６０
Ｗ／Ｖ％、好ましくは１５〜４０ｗ／ｖチ、殊に２０〜
３０Ｗ／ｖ％。イ７オスファミドに対しては、例えば次
の濃度が該当する：１０〜７０ Ｗ／Ｖチ、好１しくは
１５〜５０Ｗ／Ｖチ、殊に２０〜３０Ｗ／Ｖ％。本発明
による溶液は、種々のオキサずホスホリン作用物質２′
ｓ以上を含有していてもよい。か＼る場合には、例えば
作用物質の総濃度は１０〜７０ｗ／ｖチ、好ましくは１
５〜５ＱＷ／Ｖチ、殊に２０〜３０Ｗ／Ｖチである。
般に１０〜７０Ｗ／Ｖチ、好ましくＵ１５〜５０Ｗ／ｖ
％、殊に２０〜３０Ｗ／Ｖチである。シクロホスファミ
ドに対しては、例えは次の濃度が該当する：１０〜６０
Ｗ／Ｖ％、好ましくは１５〜４０ｗ／ｖチ、殊に２０〜
３０Ｗ／ｖ％。イ７オスファミドに対しては、例えば次
の濃度が該当する：１０〜７０ Ｗ／Ｖチ、好１しくは
１５〜５０Ｗ／Ｖチ、殊に２０〜３０Ｗ／Ｖ％。本発明
による溶液は、種々のオキサずホスホリン作用物質２′
ｓ以上を含有していてもよい。か＼る場合には、例えば
作用物質の総濃度は１０〜７０ｗ／ｖチ、好ましくは１
５〜５ＱＷ／Ｖチ、殊に２０〜３０Ｗ／Ｖチである。
溶解するためには、オキサゾホスホリンは好ましくは結
晶形（例えは微結晶形）で使用する。
晶形（例えは微結晶形）で使用する。
しかしながら、もちろん溶解するためには、無定形、半
固体形又は油状形のオキサゾホスホリンを使用すること
もできる。溶解は、場合によシ溶剤の攪拌又は慎重な運
動下に行なうことができる。
固体形又は油状形のオキサゾホスホリンを使用すること
もできる。溶解は、場合によシ溶剤の攪拌又は慎重な運
動下に行なうことができる。
本発明による溶液では、４℃で１年間保存する場合には
実際に分解が行われない、か又は分解は２チよシも大き
くはない。保存温度３０°Ｃでさえも、溶液は無色透明
であり、沈殿物を形成しない。
実際に分解が行われない、か又は分解は２チよシも大き
くはない。保存温度３０°Ｃでさえも、溶液は無色透明
であり、沈殿物を形成しない。
他の生理学上相容性溶剤、例えばグリコフロール１．ｌ
？ｌＪエチレンクリコール３００、ポリエチレンクリコ
ール４００．１．２−７’ロピレングリコール、１，６
−ブチレングリコールでの実験によって、これらの溶剤
中の作用物質は不十分な水含量にも拘らず著しく不安定
であシ、着色が生じ、か＼る溶液は保存性製薬調剤とし
ては使用することができないことが判明した。
？ｌＪエチレンクリコール３００、ポリエチレンクリコ
ール４００．１．２−７’ロピレングリコール、１，６
−ブチレングリコールでの実験によって、これらの溶剤
中の作用物質は不十分な水含量にも拘らず著しく不安定
であシ、着色が生じ、か＼る溶液は保存性製薬調剤とし
ては使用することができないことが判明した。
本発明によって製造したエタノール性溶液の、例えば水
溶液に対して著しく改良された安定性は、次表から明ら
かである： 表 シクロホスファミド （４°Ｃ） ２５％ １
．５ ％シクロホスファミド（２０°Ｃり ９７％
１５ ％イフオスファミド （４°Ｇ）
２％ ０．０２チイフオスフアミド （２０
’Ｃ） ２０チ ０．６ ％実施例 例 １ ２５％のシクロホスファミド溶液の製造。
溶液に対して著しく改良された安定性は、次表から明ら
かである： 表 シクロホスファミド （４°Ｃ） ２５％ １
．５ ％シクロホスファミド（２０°Ｃり ９７％
１５ ％イフオスファミド （４°Ｇ）
２％ ０．０２チイフオスフアミド （２０
’Ｃ） ２０チ ０．６ ％実施例 例 １ ２５％のシクロホスファミド溶液の製造。
適当な容器に、エタノール（９６％）（ドイツ薬局法第
８版〕６１金入れ、攪拌しながらシクロホスファミド−
水利物２６７３ｋＰを添加する。作用物質の溶解後−溶
解工程は数分間続くのに過ぎない一エタノール（９６％
）で１０１（９１８１ゆ）に満たす。
８版〕６１金入れ、攪拌しながらシクロホスファミド−
水利物２６７３ｋＰを添加する。作用物質の溶解後−溶
解工程は数分間続くのに過ぎない一エタノール（９６％
）で１０１（９１８１ゆ）に満たす。
この溶液１ｄは、シクロホスファミド（無水）２５０■
を含有する。
を含有する。
溶液４ｒＩＬｌを有するアンプルを製造するために、前
記の製造溶液を、無菌条件下に０．２２μｍのメンブラ
ンフィルタ−（フィルターの材料：テフロン）によって
滅菌濾過し、公知方法で窒素駆除下に５−の無色のアン
プルに４４を配量する。アンプル１個は、シクロホスフ
ァミド（無水）１ｇを含有する。
記の製造溶液を、無菌条件下に０．２２μｍのメンブラ
ンフィルタ−（フィルターの材料：テフロン）によって
滅菌濾過し、公知方法で窒素駆除下に５−の無色のアン
プルに４４を配量する。アンプル１個は、シクロホスフ
ァミド（無水）１ｇを含有する。
例 ２
２５％のイフオスファミド溶液の製造。
適当な溶液にエタノール（９６％）〔ドイツ薬局法第８
版〕６１を入れ、イフオスファミド２．５匂を攪拌しな
がら添加する。数分間後に、作用物質は溶解した。最後
に、９６％のエタノールで１０１９０２５′Ｋｇ）に満
たす。溶液１−はイフオスファミド２５０■を含有スル
。
版〕６１を入れ、イフオスファミド２．５匂を攪拌しな
がら添加する。数分間後に、作用物質は溶解した。最後
に、９６％のエタノールで１０１９０２５′Ｋｇ）に満
たす。溶液１−はイフオスファミド２５０■を含有スル
。
溶液８−を肩するアンプルを製造するために、無菌条件
下に０．２２μ口のメンブランフィルタ−（フィルター
の材料：テフロン）によって滅菌濾過し、窒素駆除下に
１０ｄの無色のアンプルに８ゴを配量する。アンプル１
個は、イフオスファミド２ｇを含有する。
下に０．２２μ口のメンブランフィルタ−（フィルター
の材料：テフロン）によって滅菌濾過し、窒素駆除下に
１０ｄの無色のアンプルに８ゴを配量する。アンプル１
個は、イフオスファミド２ｇを含有する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一か又は異なり、
水素、メチル、エチル、２−クロルエチル又は２−メタ
ンスルホニルオキシエチルを表わし、この場合これらの
基少くとも２個は２−クロルエチル及び／又は２−メタ
ンスルホニルオキシエチルである〕のオキサザホスホリ
ンを、８０〜１００Ｖ／Ｖ％のエタノールにとかした溶
液〔オキサザホスホリンの濃度は１０〜７０Ｗ／Ｖ％〕
。 ２、オキサザホスホリンは、シクロホスファミド及び／
又はイフオスフアミドである、特許請求の範囲第１項記
載のオキサザホスホリン溶液。 ６、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一か又は異なり、
水素、メチル、エチル、２−クロルエチル又は２−メタ
ンスルホニルオキシエチルを表わす〕のオキサザホスホ
リンを８０〜１００Ｖ／Ｖ％のエタノールにとかした溶
液〔オキサザホスホリンの濃度は１０〜７０Ｗ／Ｖ％〕
を製造する方法において、式 I のオキサザホスホリン
を８０〜１００Ｖ／Ｖ％のエタノール水溶液に、温度１
５〜４０℃で場合により溶剤の撹拌又は運動下に溶解し
、溶剤１００ｍｌに対してオキサザホスホリン１０〜１
５０ｇを使用することを特徴とする、オキサザホスホリ
ン溶液の製造法。 ４、オキサザホスホリンはシクロホスファミド及び／又
はイフオスフアミドである、特許請求の範囲第６項記載
の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3623369.2 | 1986-07-11 | ||
| DE3623369 | 1986-07-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6323888A true JPS6323888A (ja) | 1988-02-01 |
| JPH0543711B2 JPH0543711B2 (ja) | 1993-07-02 |
Family
ID=6304930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62167976A Granted JPS6323888A (ja) | 1986-07-11 | 1987-07-07 | オキサザホスホリン溶液及びその製造法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952575A (ja) |
| EP (1) | EP0254902B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6323888A (ja) |
| KR (1) | KR880001282A (ja) |
| AT (1) | ATE66609T1 (ja) |
| AU (1) | AU598282B2 (ja) |
| CA (1) | CA1289886C (ja) |
| DE (2) | DE3772482D1 (ja) |
| DK (1) | DK168322B1 (ja) |
| ES (1) | ES2038623T3 (ja) |
| FI (1) | FI86690C (ja) |
| GR (1) | GR3002618T3 (ja) |
| IE (1) | IE59897B1 (ja) |
| IL (1) | IL83141A (ja) |
| PT (1) | PT85293B (ja) |
| ZA (1) | ZA875059B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017514924A (ja) * | 2014-05-09 | 2017-06-08 | オーロメディクス ファーマ エルエルシー | シクロホスファミド液状濃縮物の製剤 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5051257A (en) * | 1989-05-09 | 1991-09-24 | Pietronigro Dennis D | Antineoplastic solution and method for treating neoplasms |
| RO113611B1 (ro) * | 1990-08-03 | 1998-09-30 | Asta Pharma Ag | Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere |
| US5227373A (en) * | 1991-10-23 | 1993-07-13 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lyophilized ifosfamide compositions |
| AU1555099A (en) * | 1997-10-13 | 1999-05-03 | Stada Arzneimittel A.G. | Liquid presentations of oxazaphosphorine-containing pharmaceutical products |
| US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| AUPQ849900A0 (en) * | 2000-06-30 | 2000-07-27 | Dbl Australia Pty Ltd. | Injectable composition |
| US6613927B1 (en) | 2002-02-08 | 2003-09-02 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Sterile lyophilized ifosfamide and associated methods |
| JP2006508917A (ja) * | 2002-09-05 | 2006-03-16 | ブハラット セルムズ アンド ヴァクシンズ リミテッド | メスナを有する、オキサザホスホリンの液体安定性組成物 |
| US7199111B2 (en) * | 2002-12-02 | 2007-04-03 | Bharat Serums & Vaccines Ltd. | Aqueous ifosfamide compositions for parenteral administration and a process for their preparations |
| US20080262084A1 (en) * | 2004-09-13 | 2008-10-23 | Gautam Vinod Daftary | Stable Emulsion Compositions for Intravenous Administration Having Preservatie Efficacy |
| AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| US10849916B2 (en) | 2014-07-11 | 2020-12-01 | Dr. Reddys Laboratories Limited | Stable liquid formulations of cyclophosphamide and its impurities |
| WO2016005962A2 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Stable liquid formulations of cyclophosphamide and processes |
| WO2016132270A1 (en) * | 2015-02-16 | 2016-08-25 | Leiutis Pharmaceuticals Pvt Ltd | Stable ready to use cyclophosphamide liquid formulations |
| EP3737676B1 (en) | 2018-01-09 | 2024-03-06 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| WO2022038072A1 (en) * | 2020-08-17 | 2022-02-24 | Sandoz Ag | Parenteral pharmaceutical composition comprising cyclophosphamide and a mixture of liquids |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3530147A1 (de) * | 1985-08-23 | 1987-02-26 | Bayer Ag | Verwendung von diazaphosphorinen zur bekaempfung von endoparasiten |
-
1987
- 1987-07-03 DE DE8787109559T patent/DE3772482D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 AT AT87109559T patent/ATE66609T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 ES ES198787109559T patent/ES2038623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 EP EP87109559A patent/EP0254902B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 DE DE19873722043 patent/DE3722043A1/de not_active Withdrawn
- 1987-07-07 JP JP62167976A patent/JPS6323888A/ja active Granted
- 1987-07-09 PT PT85293A patent/PT85293B/pt unknown
- 1987-07-09 IL IL83141A patent/IL83141A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 IE IE186787A patent/IE59897B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 AU AU75549/87A patent/AU598282B2/en not_active Expired
- 1987-07-10 ZA ZA875059A patent/ZA875059B/xx unknown
- 1987-07-10 DK DK359387A patent/DK168322B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 CA CA000541835A patent/CA1289886C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 FI FI873064A patent/FI86690C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-11 KR KR1019870007481A patent/KR880001282A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-02-06 US US07/307,230 patent/US4952575A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-08-29 GR GR91401184T patent/GR3002618T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZIEKENHUISFARMACIE=1985 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017514924A (ja) * | 2014-05-09 | 2017-06-08 | オーロメディクス ファーマ エルエルシー | シクロホスファミド液状濃縮物の製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE66609T1 (de) | 1991-09-15 |
| DE3722043A1 (de) | 1988-01-14 |
| AU7554987A (en) | 1988-01-14 |
| IL83141A0 (en) | 1987-12-31 |
| IL83141A (en) | 1992-11-15 |
| IE871867L (en) | 1988-01-11 |
| KR880001282A (ko) | 1988-04-22 |
| EP0254902A2 (de) | 1988-02-03 |
| DK359387D0 (da) | 1987-07-10 |
| ES2038623T3 (es) | 1993-08-01 |
| PT85293B (pt) | 1990-03-30 |
| DK168322B1 (da) | 1994-03-14 |
| FI86690C (fi) | 1992-10-12 |
| AU598282B2 (en) | 1990-06-21 |
| EP0254902B1 (de) | 1991-08-28 |
| ZA875059B (en) | 1988-02-24 |
| GR3002618T3 (en) | 1993-01-25 |
| JPH0543711B2 (ja) | 1993-07-02 |
| US4952575A (en) | 1990-08-28 |
| DK359387A (da) | 1988-01-12 |
| EP0254902A3 (en) | 1988-08-03 |
| CA1289886C (en) | 1991-10-01 |
| FI86690B (fi) | 1992-06-30 |
| DE3772482D1 (de) | 1991-10-02 |
| PT85293A (de) | 1987-08-01 |
| FI873064A (fi) | 1988-01-12 |
| FI873064A0 (fi) | 1987-07-10 |
| IE59897B1 (en) | 1994-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6323888A (ja) | オキサザホスホリン溶液及びその製造法 | |
| JP2645427B2 (ja) | 混合ミセル溶液 | |
| KR100851679B1 (ko) | 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산의 약학 조성물 | |
| KR20040078540A (ko) | 투석 요법용 중탄산염-기재 용액 | |
| JP4850426B2 (ja) | 安定な高濃度エダラボン注射液 | |
| JPS5810519A (ja) | 医薬組成物 | |
| EP0139534A2 (en) | Compositions for the prophylactic treatment of osteitis and osteomyelitis | |
| WO2001034128A2 (en) | Admixture for intravenous administration of linezolid and other antibacterial agents | |
| PT738147E (pt) | Aplicacao do riluzolo no tratamento das doencas mitocondriais | |
| US4151188A (en) | Arsenamide compound | |
| JP2004537546A (ja) | ２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン凍結乾燥製剤 | |
| JPH03130226A (ja) | １つより多いエチレンイミン基を有する抗新生物性化合物用の安定な製薬学的配合及び方法 | |
| CN102302495A (zh) | 一种供注射用盐酸托烷司琼药物组合物 | |
| AU712755B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors | |
| CN102258507A (zh) | 含有布洛芬的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| KR920006911B1 (ko) | 안정한 피록시캄 주사액 조성물 및 그의 제조방법 | |
| US2128741A (en) | Amine hydriodides | |
| JPS6121529B2 (ja) | ||
| AT390881B (de) | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen loesungen von oxazaphosphorinen mit verbesserter stabilitaet | |
| US5656647A (en) | Application of riluzole for promoting restoration following radiation | |
| US3923805A (en) | Propoxyphene derivative | |
| WO2003099288A1 (fr) | Composition medicinale | |
| US3366542A (en) | Pharmaceutical preparations containing gamma-amino-beta-(3:4-chlorophenyl)-butyric acd | |
| RU2145860C1 (ru) | Способ получения йодовидона | |
| USRE21528E (en) | Amine hydriodides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080702 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080702 Year of fee payment: 15 |