HU191538B

HU191538B - Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres

Info

Publication number: HU191538B
Application number: HU832522A
Authority: HU
Inventors: Robert L Robinson
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1982-07-19
Filing date: 1983-07-15
Publication date: 1987-03-30
Also published as: NL184146B; DE3324964A1; LU84910A1; IT1170152B; NL8302552A; IE831646L; GB2125292B; DE3324964C2; HK43087A; IL69203A; GB2125292A; SE8304009L; SE8304009D0; SE463804B; AU1689183A; FR2531860A1; FR2531860B1; IT8321644A0; IE55388B1; IL69203A0

Description

A vinka alkaloidok általában dimer indol-dihidroindol vegyűletek. A Vincét rosea növény leveleiből kinyert két alkaloid a vinkrisztin (VCR) és a vinblasztin (VLB) kereskedelemben forgalomba hozott gyógyszerek leukémia és hasonló emberi neoplazma kezelésére. Egy harmadik vegyület a vinblasztin amid származéka, a vindezin (VDS) számos európai országban forgalmazott gyógyszer emberi daganatos megbetegedések kezelésére és klinikai vizsgálat alatt áll az Amerikai Egyesült Államokban. Ezt a három gyógyszert a 3,205,220 számú (vinkrisztin), a 3,097,137 számú (vinblasztin) és a 4,203,898 számú (vindezin) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták. A gyógyszereket a kóros szövetképződésben szenvedő betegeknek intravénásán adagolják. A szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti formula a szulfátsó liofilizált ampullája, amelyet felhasználás előtt újraoldanak. A szulfátsókat az alkaloid szabad bázis oldatához ekvivalens menynyiségű kensav hozzáadásával állítják elő. A vindezin esetében azonban a szokásos eljárással készített szulfát nem stabil és egy, a 4,259,242 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt speciális szulfátsót alkalmaznak a liofilizált gyógyszerészeti készítményben.

A kutatók és a gyógyászati személyzet régen szükségesnek tartja egy jó. tulajdonságú, felhasználásra kész vinkrisztin-szulfát vagy más bisz-alkaloid-szulfát-oldat kidolgozását. Először a liofilizált termék lijraoldása néha levegőben terjedő cseppecskéket eredményezhet, amelyek veszélyt jelentenek a kórházi személyzet számára, amely az oldatot az intravénás injekció számára készíti. A vinkrisztin egy rendkívül erős onkológiai hatóanyag és a vele való érintkezést a lehető legnagyobb mértékben ki kell küszöbölni. Ezen túlmenően bármely citosztatikus hatóanyaggal, különösen a vinkrisztinncl való érintkezést el keli kerülni.

Ugyanakkor a liofilizált készítmények újraoldásánál mindig fennáll az a potenciális probléma, hogy nem megfelelő mennyiségű hígítóanyagot vagy hatóanyagot alkalmaznak, mert az ampullaméret eltérő. A vinka alkaloidok esetében a toxikus és a terápiásán hatásos dózis közötti eltérés igen kicsi. Az intravénás injekció koncentráció hibájából adódó véletlen túladagolást a vinkrisztin esetében az irodalomban több esetben leírták. Lásd például: Journal of Pediatrics, 89, 671 (1976), Cancer Chcmitherapy Reports, 55. 525 (1972) és Journal of Pediatrics, 90, 1042 (1977). .

A liofilizált vinkrisztin-szulfát másik hátránya az egyes kezeitekre vonatkozó dózisszint meghatározásának módjából adódik. A vinkrisztin-szulfálot egész milligramm mennyiségben szerelik ki (például mg és 5 mg tartalmú ampullák). Mivel a dózist általában gyermekek esetében 2 mg/testfelületnégyzetméter és felnőttek esetében 1,4 rng/lcstfclület-négy/.etinéter érlék szerint számolják ki, ez tizedmilligramm értéket tartalmazó mennyiséget ad, és így az ampulla mennyiségének csak egy részét kell használni.

Meg kell ismételni, hogy a toxikus cs a hatásos dózis közötti eltérés a vinkrisztin esetében igen kicsi.

így amikor a kezelt ember számára a használt dózist kiszámítják, rendszerint marad bizonyos nem felhasznált, újraoldott vinkrisztin a kezelés után. Ez a probléma nem különösebben súlyos egy nagy rákklinika esetében, ahol az egyik betegnél maradó vinkrisztinmennyiséget lehet alkalmazni egy másik beteg számára. De a javasolt tárolhatósági időtartam az újraoldott vinkrisztinnek hűtőszekrény hőmérsékletén 14 nap. így sok esetben a 14 napnál tovább tárolt újraoldott vinkrisztinfelesleget ki kell dobni. A vinkrisztin pedig egy rendkívül drága hatóanyag és bármely mennyiség a rákklinika fenntartási költségeit növeli.

Állás közben az újraoldott liofilizált vinkrisztin (amelyet 0,9 %-os vizes nátriumklorid-oldattal oldottunk újra, ami benzilaikohoít, mint mikroorganizmus-ellenes ágenst tartalmaz), észrevehető fizikai változásai az oldat homályossá válása, majd csapadék kiválása.

Á másik probléma, ami az újraoldott vinkrisztin formált alakkal kapcsolatban jelentkezik az oldatban, a mikroorganizmusok szaporodását gátló ágens szükségessége. A vinkrisztinoldatok általában nem hösterilizálhatók, de szűréssel sterilizálhatok. De még ha ez utóbbi eljárást alkalmazzák is, ez a mikroorganizmus-ellenes adalékanyag az újraoldáshoz használt hígítóanyagban elengedhetetlen liofilizált vagy egyébként nyitott ampullában lévő anyag esetében, mert a levegőből szennyezés kerülhet bele. Egyébként a maradó hatóanyagot a kezelés után azonnal ki kellene dobni és még az ajánlott, maximálisan 14 nap időtartamig sem lehetne eltartani.

A vinblasztin-szulfát és a vindezin-szulfát újraoídott formált alakjai hasonló problémákkal rendelkeznek, bár ezek a vegyűletek N-metil-csoportot tartalmaznak a még labilisabb N-formil-csoport helyett, amely a vinkrisztinben található. A stabilitás problémái kevésbé súlyosak, mint ahogy azt az újraoídott forma eltarthatóságának 30 napos ajánlott időtartama is mutatja.

A 3 097 137 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vinblasztint és sóit tartalmazó vizes oldatokat ismertet, folyékony közegként azonban csak vizet vagy sóoldatot említ, diszpergálószerként propilénglikolt. A 165 986 és 177 154 sz. magyar szabadalmi leírások leurozin-származékok vizes oldatát ismertetik, a jelen találmány szerinti összetételt (kombinációt) azonban nem. Vindezint tartalmazó készítményeket ismertet ugyan a 171 572 sz. magyar szabadalmi leírás, nem említi azonban sem a mannitol, sem az acetát puffer alkalmazását. A 3 205 220 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ugyanakkor azt ajánlja, hogy a vinkrisztint száraz állapotban kell tartani, és csak felhasználás előtt oldandó. A vinkrisztin-szulfátot laktózzal keverik, majd ampullázzák és liofilizálják.

Az cddig.ismcrt gyógyászati készítmények kizárólag liofilizált termékek voltak. Ennek oka éppen az volt, hogy a felhasználásra kész, előre elkészített oldatok aktivitása gyorsan csökkent.

A találmány tárgya eljárás vinka alkaloidok intravénás injekció formájában történő adagolásra alkalmas, felhasználásra kész, stabil onkológiai vinka

191 alkaloid oldatok előállítására. A találmány szerinti eljárással készült formált alakok használata minimálja azok érintkezési lehetőségét a kórházi személyzettel és minden ampulla és injekciós fecskendő esetében egyetlen adott oldatkoncentrációt biztosít a hatóanyag vonatkozásában, így az újraoldásból eredő hibát kiküszöböli.

A találmány tárgya eljárás vizes gyógyszerészeti formált alak előállítására, azzal jellemezve, hogy az a gyógyszerészetileg elfogadható vinka dimer sót, ¹egy manniolt, egy, az oldat pH-értékét 3,0 és 5,0 között tartó acetát puffért és egy stabil onkológiai készítmény létrehozásához szükséges mikroorganizmus-szaporodást gátló adalékanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas stabil, felhasználásra kész vinka dimer alkaloid, mint például vinkrisztin-szulfát oldatának előállítására.

A találmány szerinti eljárás alkalmas stabil, felhasználásra kész vinka-dimer-oldatok előállítására, amely vegyületek vagy már jelenleg is klinikai kezelésben alkalmazottak, vagy a közeljövőben onkológiai klinikai kezelésben bevezetésre kerülnek.

A találmány szerinti eljárással készült stabilizált formált alakok még jobban alkalmazhatók a vink- 25 risztin esetében, mert ennek lebomlása egy vinblasztin és a vindezin esetében nem észlelhető további folyamát által, az N-formil-csoport vesztése révén is megtörténhet.

A találmány szerinti eljárással előállított stabil 39 oldatokban a szulfátsókon kívül más gyógyszeré^_ szetileg elfogadható sók, mint például foszfátsók is alkalmazhatók, de előnyösen szulfátsókat alkalmazunk. A gyógyszerészetileg elfogadható sók azok, amelyek hasznosak a melegvérű állatok kemoterá- 35 piájában. A találmány szerinti eljárással előállított formált alakban az alkaloidok koncentrációja általában 0,01—2,0 mg/1, előnyösen 0,1-1,0 mg/1.

A találmány szerinti eljárással előállított stabil, felhasználásra kész, onkológiai vinka-dimer-olda- 40 tokban a mannitol koncentrációja 10-100 mg/1.

A találmány szerinti eljárással előállított stabil oldatokban alkalmazott acctát puííer rendszernek az oldat pH-értékét 3,0-5,0 érték között kell tartani. Az előnyös pH-érték az adott vinka alkaloid minőségétől függően változik. A vinkrisztin-szulfát esetében a pH értéke előnyösen 4,4-4,8. A vinblasztin-szulfát esetében a pH értéke előnyösen 3,8-4,2 közötti, a vindezin-szulfát esetében pedig a pH-érték előnyösen 3,0-3,6 közötti, különösen előnyösen ^ö

3,2-3,4 közötti. 0,0005-0,02 m, előnyösen 0,0020,01 m koncentrációjú puffer rendszert alkalmazunk. Az acetát és a vinka dimer mólaránya előnyösen 20:1 vagy kevesebb. A vindezin-szulfát gg esetében az irodalomban járatosak felismerik, hogy a 3,6 érték alatti pH esetében a „puffer” csak ecetsavat tartalmaz és nem tartalmaz acetátot. A 3,0 pH -érték esetében az ccetsav-koncentráció 0,06 m, az előnyös 3,2-3,4 pH-érték-tartomány cselében ₆₀pedig 0,02-0,01 m. Az acctát puffer stabilizáló hatása abban áll, hogy megakadályozza az oldat pH-változását, ami az ampulla üvegéből vagy dugójából történő alkáli kilúgozódásból vagy az alkaloid538 lebomlásból (deformileződés) származó folyamatból következhet.

Általában a vinka dimerek oldataiban kipróbált mikroorganizmus-szaporodást gátló szerek káros hatásúak voltak az oldat hatásosságára, tisztaságára és gyógyszerészeti kivitelezési minőségére nézve, de ezek közül a metil- és propil-paraben [4-hidroxi-benzoesav-metil-, illetve -propilészter] viszonylag kismértékű hátrányos hatással rendelkeznek és így ezek előnyösen alkalmazhatók. A paraben vegyületek önmagukban vagy kombinációban, általában 1—2 mg/1 összkoncentrációban alkalmazhatók. Más lehetséges mikroorganizmus-fejlődést gátló adalékok lehetnek a benzilalkohol, a fenol vagy a m-krezol. A találmány szerinti eljárással előállított folyadékformált alakot szűrés segítségével sterilizáljuk.

Az alkaloidok steril, stabil oldatában az előbb felsorolt alkotórészek mellett a kloridion-koncentrációt minimálni kell, mert a kloridion káros hatást gyakorol különböző onkológiai vinka dimerekre.

Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást.

/. példa

A vinkrisztin-szulfát stabil, felhasználásra kész oldatát az alábbi eljárással állítjuk elő:

egy I mg hatóanyagot tartalmazó ampulla az alábbiakat tartalmazza:

ing vinkrisztin-szulfát; 1,3 mg metil-paraben; 0,2 mg propil-paraben; 100 ing mannitol; 0,0255 ml 0,2 mólos ecetsavoldat; 0,0245 ml 0,2 mólos nátriumacetát-oldat; 1 ml térfogatra kiegészítő víz. A 2 mg és 5 mg hatóanyagot tartalmazó ampullákat hasonló eljárással állítjuk elő arányosan nagyobb anyagmennyiségeket alkalmazva. Az így készített okiatokat steril szűrésnek vetjük alá és megfelelő térfogatú ampullákba töltjük. Az ampullákat inért, gázzal, mint például nitrogénnel átöblíthetjük, mielőtt megfelelő dugasszal lezárjuk.

Más módon megfelelő térfogatú hipodermikus fecskendőket töltünk meg a steril, szűrt oldattal és ígv injekciózásra kész, felhasználásra kész oldatot kapunk. Az előre töltött fecskendő alkalmazása tovább csökkenti a beteg, a kórházi vagy gyógyszertári személyzet hatóanyaggal való érintkezésének veszélyét, mert kiküszöböli a hatóanyag ampullából fecskendőbe való átvitelének lépését. Ideális esetben a fecskendő beosztással rendelkezik és eldobható.

2. példa

Egy stabil, felhasználásra kész vinblasztin-szulfátoldat az alábbi alkotórészeket tartalmazza: egy 10 mg-os ampulla esetében 10 mg vinblasztin-szulíálot; 13 mg metil-parabent; 2 mg propil-parabcnt; 1000 mg mannitoll; 0,41 ml 0,2 mólos ecetsavat; 0,09 ml 0,2 mólos nátriumacctátot és 10 ml térfogatra kiegészítő mennyiségű vizet. Az ampullákat az 1. példa eljárása szerint állítjuk elő. A korábbiakban leírt hipodermikus fecskendők is megtölthetők vinblasztin-oldattal.

191 538

3. példa

Egy stabil, felhasználásra kész vindezin-szulfátoldat az alábbi alkotórészeket tartalmazza: egy 5 mg-os ampulla esetében 5 mg vindezin-szulfátot;

6,5 mg metil-parabent; 1 mg propil-parabent; 500 mg mannitolt; 0,25 ml 0,2 mólos ecetsavoldatot; 5 ml térfogatra kiegészítő mennyiségű vizet. Az oldatot ampullák és fecskendők töltésére a fent leírt eljárás szerint lehet felhasználni.

4. példa

Az ilyen típusú felhasználásra kész okiatok olyan stabilitással kell rendelkezzenek, ami lehetővé teszi a gyógyszertárban való forgalmazást cs egy elfogadható élettartamot. A találmány szerinti eljárással előállított vinkrisztin-szulfát formált alakok fizikailag és kémiailag gyógyszerészeti használatra elfogadható minőségűek maiadtak 5 °C-on egyéves időtartamon keresztül.

A találmány szerinti eljárásai előállított formált alakok stabilitását nagynyomású folyadékkromatográfia és vékonyréteg-kromatográfia alkalmazásával ellenőriztük, amelyekkel meghatároztuk a vinkrisztin-tartalmat és -minőséget. Például a formált vinkrisztin-szulfátnak három mintája kilenc hónapig 5 °C-on való tárolása során eredeti koncentrációjának 94—99 %-át megőrizte. Ez a három minta az alábbi összetételű volt: vinkrisztin-szulfát 1 mg/ ml-es oldat; metil-paraben 1,3 mg/ml oldat; propil-paraben 0,2 mg/ml oldat; mannitol 100 mg/ml-es oldat; ecetsav 0,0255 ml 0,2 mólos oldat a formált oldat 1 ml-ében; nátriumacetát 0,0245 ml 0,2 mólos oldat a formált oldat 1 ml-ében; a térfogat-kiegészítéshez szükséges mennyiségű víz. Az oldatokat sterilen szűrtük cs borostyánkő 1 típusú savval kezelt ampullákba töltöttük, ezeket pedig teflonbevonatú szürke-butil vagy Sémi 632 dugókkal zártuk le. (A Teflon név az Ε. I. du Pont de Nemours and Co., Inc., szabadalmaztatott márkaneve a poli-telralluor-etilén gyantákra és ezekből készült termékekre.) Az oldat végső pH-értéke kb. 4,6 volt.

Tárolási vizsgálatok során a találmány szerinti készítményekben a hatóanyagok stabilitása az alábbiak szerint változott:

vindezin-szulfát

5 °C 6 hónap stabilitás

Vinca alkaloids are generally dimeric indole dihydroindole compounds. Two alkaloids extracted from the leaves of the Vincét rosea plant are commercially available drugs for the treatment of leukemia and related human neoplasms, vincristine (VCR) and vinblastine (VLB). A third compound, the vinblastine amide derivative, vindesine (VDS), is a drug marketed in many European countries for the treatment of human cancer and is undergoing clinical trials in the United States. These three drugs are described in U.S. Patent Nos. 3,205,220 (vincristine), 3,097,137 (vinblastine), and 4,203,898 (vindezine). The drugs are administered intravenously to patients with abnormal tissue formation. A commonly used pharmaceutical formulation is a lyophilized ampoule of the sulfate salt which is reconstituted before use. The sulfate salts are prepared by adding an equivalent amount of sulfuric acid to the alkaline free base solution. However, in the case of vindezine, the sulfate prepared by the conventional method is unstable and a special sulfate salt as described in U.S. Patent 4,259,242 is used in the lyophilized pharmaceutical formulation.

Researchers and medical staff have long considered the need for a good one. vincristine sulfate or other bis-alkaloid sulfate solution. Initially, lyophilization of the lyophilized product can sometimes result in airborne droplets that present a danger to hospital staff preparing the solution for intravenous injection. Vincristine is an extremely potent oncological agent and contact with it should be avoided as much as possible. In addition, contact with any cytostatic agent, in particular vincristine, should be avoided.

However, when reconstituting lyophilized formulations, there is always the potential problem of using the wrong amount of diluent or active ingredient because the ampoule size varies. For vinca alkaloids, the difference between the toxic and the therapeutically effective dose is very small. Accidental overdose due to intravenous injection concentration error in vincristine has been reported in several cases in the literature. See, for example, Journal of Pediatrics, 89, 671 (1976), Cancer Chcmitherapy Reports, 55, 525 (1972) and Journal of Pediatrics, 90, 1042 (1977). .

Another disadvantage of lyophilized vincristine sulfate is the manner in which the dose level for each treatment is determined. Vincristine sulfal is formulated in milligrams (e.g., ampoules containing mg and 5 mg). Since the dose is usually calculated in children of 2 mg / m2 body surface area and in adults, 1.4 µg / cm 2 body surface area-four / .etin ether, this gives an amount containing tenth of a milligram and only a fraction of the amount of the ampoule should be used.

It must be reiterated that the difference in toxic dose between vincristine and the effective dose is very small.

Thus, when the dose administered to a treated person is calculated, there is usually some unused, reconstituted vincristine remaining after treatment. This problem is not particularly severe in a large cancer clinic where the amount of vincristine remaining in one patient can be applied to another patient. However, the recommended shelf life of reconstituted vincristine at refrigerator temperature is 14 days. Thus, in many cases, the excess reconstituted vincristine stored for more than 14 days must be discarded. Vincristine is an extremely expensive active ingredient and any amount increases the cost of maintaining a cancer clinic.

At standstill, noticeable physical changes in the reconstituted lyophilized vincristine (redissolved in 0.9% aqueous sodium chloride solution, which contains benzoal alcohol as an antimicrobial agent) are cloudiness and precipitation.

Another problem encountered with the reconstituted vincristine form in solution is the need for an agent to inhibit the growth of microorganisms. Vincristine solutions are generally not sterilized but can be sterilized by filtration. But even if the latter method is used, this antimicrobial additive is essential in the reconstituted diluent for lyophilized or otherwise open ampoule, because of the potential for contamination from the air. Otherwise, the remaining active ingredient should be discarded immediately after treatment and should not be stored for the recommended maximum period of 14 days.

The reconstituted forms of vinblastine sulfate and vindesine sulfate have similar problems, although these compounds contain an N-methyl group instead of the more labile N-formyl group found in vincristine. The stability problems are less severe than the recommended shelf life of the reconstituted form is 30 days.

No. 3,097,137. U.S. Pat. No. 4,123,115 discloses aqueous solutions containing vinblastine and its salts, but refers only to water or saline as the liquid medium, and propylene glycol as the dispersant. Nos. 165,986 and 177,154. Hungarian patents disclose an aqueous solution of leurosine derivatives, but not the composition (combination) of the present invention. Preparations containing vindezine are disclosed in U.S. Patent No. 171,572. however, it does not mention the use of either mannitol or acetate buffer. No. 3,205,220. However, U.S. Pat. No. 5,123,198 recommends that vincristine should be kept dry and should only be dissolved prior to use. Vincristine sulfate is mixed with lactose, then ampouled and lyophilized.

The cddig.ismcrt pharmaceuticals were only lyophilized products. This was precisely because the activity of the ready-to-use solutions was rapidly reduced.

FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a ready-to-use stable oncology vinca suitable for intravenous injection of vinca alkaloids.

191 alkaloid solutions. The use of the molded forms prepared by the process of the invention minimizes their contact with hospital staff and provides a single solution concentration of the active ingredient for each ampoule and injection syringe, thus eliminating the problem of redissolution.

The present invention relates to a process for the preparation of an aqueous pharmaceutical formulation comprising: a pharmaceutically acceptable vinca dimer salt, ¹ mannitol, an acetate buffer having a pH of the solution of 3.0 to 5.0 and a stable oncological composition. contains the required antimicrobial growth inhibitor.

The process of the invention is particularly suitable for preparing a solution of a stable ready-to-use vinca dimeric alkaloid such as vincristine sulfate.

The process of the present invention is suitable for the preparation of stable ready-to-use vinca dimer solutions which are either already being used in clinical treatment or will be introduced in oncological clinical treatment in the near future.

The stabilized shaped forms prepared by the process of the present invention are even more applicable to vincristine, since it can be degraded by an additional process not detectable for vinblastine and vindesine, through the loss of the N-formyl group.

39 stable solutions according to the invention, in addition to the sulfate salts of other pharmaceutically acceptably ^_ salts such as phosphate salts may be used, but preferably sulfate salts. Pharmaceutically acceptable salts are those useful in the chemotherapy of warm-blooded animals. The concentration of alkaloids in the form according to the invention is generally from 0.01 to 2.0 mg / l, preferably from 0.1 to 1.0 mg / l.

In stable, ready-to-use, oncological vinca dimer solutions prepared according to the present invention, the concentration of mannitol is 10-100 mg / L.

The acetate solution of the acetate solution used in the stable solutions of the process of the invention should be maintained at a pH of 3.0-5.0. The preferred pH will vary depending on the quality of the particular vinca alkaloid. For vincristine sulfate, the pH is preferably 4.4 to 4.8. For vinblastine sulfate, the pH is preferably from 3.8 to 4.2, vindesine sulfate case and the pH is preferably from 3.0 to 3.6, particularly preferably ^ö

3.2 to 3.4. A buffer system of 0.0005-0.02 m, preferably 0.0020.01 m, is used. The molar ratio of acetate to vinca dimer is preferably 20: 1 or less. In the case of vindesine sulfate gg, those of ordinary skill in the art will recognize that at pH <3.6 the "buffer" contains only acetic acid and does not contain acetate. For a pH of 3.0, the acetic acid concentration is 0.06 m, and in the preferred pH range of 3.2 to 3.4 is ₆₀ to 0.01 m. The stabilizing effect of the acetate buffer is to prevent the pH of the solution from being caused by alkaline leaching from the glass or stopper of the ampoule or by the process of alkaloid538 degradation.

Generally, microorganism growth inhibitors tested in solutions of vinca dimers were detrimental to the efficacy, purity and pharmaceutical quality of the solution, but of these methyl and propyl paraben [4-hydroxybenzoic acid methyl and propyl esters] were relatively they have a slight adverse effect and are thus advantageous. The paraben compounds can be used alone or in combination, generally at a total concentration of 1-2 mg / l. Other possible inhibitors of microorganism growth include benzyl alcohol, phenol or m-cresol. The liquid-form obtained by the process of the invention is sterilized by filtration.

In the sterile stable solution of alkaloids, the chloride ion concentration should be minimized in addition to the ingredients listed above because chloride ion has a deleterious effect on various oncological vinca dimers.

The following examples illustrate the process of the invention in detail.

/. example

A stable ready-to-use solution of vincristine sulfate is prepared by the following procedure:

Each ampoule of I mg contains:

vincristine sulfate shirt; 1.3 mg methyl paraben; 0.2 mg propyl paraben; 100 of mannitol; 0.0255 mL of 0.2 M acetic acid; 0.0245 ml of 0.2 M sodium acetate solution; Addition water to 1 ml. Ampoules containing 2 mg and 5 mg of active ingredient are prepared by a similar process using proportionally larger amounts of material. The thus produced okatia are subjected to sterile filtration and filled into appropriate volumes of ampoules. The vials may be flushed with an inert gas such as nitrogen before being sealed with a suitable plug.

Alternatively, a sufficient volume of hypodermic syringes is filled with the sterile filtered solution to provide a ready-to-use solution for injection. The use of a pre-filled syringe further reduces the risk of contact of the patient, hospital or pharmacy personnel with the active ingredient by eliminating the step of transferring the active ingredient from an ampoule to a syringe. Ideally, the syringe is graduated and disposable.

Example 2

A stable ready-for-use vinblastine sulfate solution contains the following ingredients: 10 mg of vinblastine sulphate per 10 mg ampoule; 13 mg methyl parabent; 2 mg propyl parabcnt; 1000 mg mannitol; 0.41 mL of 0.2 M acetic acid; 0.09 ml of 0.2 M sodium acetate and 10 ml of additional water. The ampoules were prepared according to the procedure of Example 1. The hypodermic syringes described above may also be filled with vinblastine solution.

191,538

Example 3

A stable ready-to-use solution of vindesine sulfate contains the following ingredients: 5 mg vindesine sulfate per 5 mg ampoule;

6.5 mg methyl parabent; 1 mg propyl parabent; 500 mg mannitol; 0.25 mL of 0.2 M acetic acid; Additional volume of water to 5 ml. The solution may be used to fill ampoules and syringes according to the procedure described above.

Example 4

Ready-to-use smartcases of this type must have stability that allows them to be sold in the pharmacy for an acceptable lifetime. The vincristine sulfate shaped forms of the present invention have been found to be physically and chemically acceptable for pharmaceutical use at 5 ° C for a period of one year.

The stability of the molded forms produced by the methods of the invention was checked by high performance liquid chromatography and thin layer chromatography to determine the content and quality of vincristine. For example, three samples of formulated vincristine sulfate retained 94 to 99% of their original concentration for nine months at 5 ° C. These three samples were of the following composition: vincristine sulfate 1 mg / ml solution; methyl paraben 1.3 mg / ml solution; propyl paraben 0.2 mg / ml solution; mannitol 100 mg / ml solution; acetic acid 0.0255 ml of a 0.2 M solution in 1 ml of the formulated solution; sodium acetate 0.0245 ml of a 0.2 M solution in 1 ml of the formulated solution; the amount of water needed to make up the volume. The solutions were sterile filtered and filled into amber Type 1 acid-treated ampoules and sealed with Teflon-coated gray butyl or Semis 632 plugs. (The name Teflon is the proprietary trademark of I. I. du Pont de Nemours and Co., Inc., for poly-telallallourethylene resins and products thereof.) The final pH of the solution is ca. It was 4.6.

During storage studies, the stability of the active compounds in the compositions of the invention varied as follows:

vindesine sulfate

5 ° C 6 months stability

Claims

1. Eljárás vinka-dimerek savaddíciós sóit tartalmazó vizes gyógyszerészeti készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy vizet, 0,01—2,0 mg/ml gyógyszerészetileg elfogadható vinkrisztin-, vinblasztin- vagy vindezín-savaddíciós sót, 10-100 mg/ml mannitolt, az oldat pH-értékét 3,0-5,0 között tartó 0,0005-0,02 mólos acetát puffért és 1-2 mg/ml mikroorganizmus-szaporodást gátló adalékanyagot keverünk össze.A process for the preparation of an aqueous pharmaceutical composition comprising acid addition salts of vinca dimers, characterized in that water, 0.01 to 2.0 mg / ml of a pharmaceutically acceptable acid addition salt of vincristine, vinblastine or vindesine, 10 to 100 mg / ml of mannitol 0.0005-0.02 molar acetate buffer maintaining the pH of the solution at 3.0-5.0 and 1-2 mg / ml anti-microbial growth additives.

(Elsőbbsége: 1983. március 17.)(Priority: March 17, 1983)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható vinkrisztin-, vinblasztin- vagy vindezín-savaddíciós sót, mannitolt, az oldat pH-értékét 3,5-5,0 között tartó acetát puffért és mikroorganizmus-szaporodást gátló adalékanyagot keverünk össze.2. A process according to claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable acid addition salt of vincristine, vinblastine or vindesine, mannitol, an acetate buffer containing a pH of the solution of from 3.5 to 5.0 and an antimicrobial growth inhibitor is added. mix.

(Elsőbbsége: 1982. július 19.)(Priority: July 19, 1982)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a vinkrisztin sóját használjuk.3. A process according to claim 1 wherein the active ingredient is vincristine salt.

(Elsőbbsége: 1982. július 19.)(Priority: July 19, 1982)

4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikroorganizmusellenes adalékanyagként 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és/vagy 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert használunk.4. Process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the antimicrobial additive is 4-hydroxybenzoic acid methyl ester and / or 4-hydroxybenzoic acid propyl ester.

(Elsőbbsége: 1982. július 19.)(Priority: July 19, 1982)

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a végső oldat 1 ml-ére számítva 1 mg vinkrisztin-szulfátot, 10-100 mg mannitolt, 1—2 mg 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és/vagy 4-hidroxi-benzoesav-propiIésztert és 1 mire való kiegészítéshez szükséges vizet, valamint a5. A process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that 1 mg vincristine sulfate, 10-100 mg mannitol, 1-2 mg 4-hydroxybenzoic acid methyl ester and / or 4-hydroxybenzoic acid propyl ester per ml of final solution and 1 what water is needed to replenish it, and

4,4-4,8 pH-érték fenntartásához szükséges 0,0020,01 mólos acetát puffért alkalmazunk.A 0.0020.01 M acetate buffer is required to maintain a pH of 4.4 to 4.8.

(Elsőbbsége :1982. július 19.)(Priority: July 19, 1982)

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 ml végső oldatra számítva 1 mg vinkrisztin-szulfátot, 100 mg mannitolt, 1,3 mg6. A process according to claim 5, characterized in that 1 mg vincristine sulfate, 100 mg mannitol, 1.3 mg per ml final solution

4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 0,2 mg 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert alkalmazunk.Methyl 4-hydroxybenzoic acid and 0.2 mg propyl 4-hydroxybenzoic acid were used.

(Elsőbbsége: 1982. július 19.)(Priority: July 19, 1982)

7. Az I. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a végső oldat 1 ml-ére számítva 1 mg vinblasztin-szulfátot, 10-100 mg mannitolt 'agy laktózt, 1-2 mg 4-hidroxi-benzoesav-metiIésztert és/vagy 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert és 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiségű vizet és0,010,002 mólos acetát puffért alkalmazunk.The process according to claim 1 or 2, characterized in that 1 mg vinblastine sulfate, 10-100 mg mannitol or brain lactose, 1-2 mg 4-hydroxybenzoic acid methyl ester per ml of final solution and / or 4-hydroxybenzoic acid propyl ester and additional water to a volume of 1 ml and a 0.010.002 M acetate buffer.

(Elsőbbsége: 1983. március 17.)(Priority: March 17, 1983)

191 538191,538

8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a végső oldat 1 ml-ére számítva 1 mg vinblasztin-szulfátot, 100 mg mannitolt, 1,3 mgThe process according to claim 7, characterized in that 1 mg vinblastine sulfate, 100 mg mannitol, 1.3 mg per ml of final solution

4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 0,2 mg 4-hidroxi-benzoesav-propilészter t alkal mázunk.Methyl 4-hydroxybenzoic acid and 0.2 mg propyl ester of 4-hydroxybenzoic acid are used.

(Elsőbbsége: 1983. március 17.)(Priority: March 17, 1983)

9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a végső oldat 1 ml-ére számítva 1 mg vindezin-szulfátot, 10—100 mg mannitolt, 1-2 mg 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és/vagyProcess according to claim 1 or 2, characterized in that 1 mg of vindesine sulfate, 10-100 mg of mannitol, 1-2 mg of 4-hydroxybenzoic acid methyl ester and / or 1 ml of the final solution and / or

4-hidroxi-benzoesav-propilésztert és 1 ml térfogatra4-hydroxybenzoic acid propyl ester and 1 ml

2, kiegészítő mennyiségű vizet alkalmazunk, és pHértékét 3,0-3,6 közé állítjuk.Two additional amounts of water were used and the pH was adjusted to 3.0 to 3.6.

(Elsőbbsége: 1983. március 17.)(Priority: March 17, 1983)

10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a végső oldat 1 ml-ére számítva 1 mg vindezin-szulfátot, 100 mg mannitolt, 1,3 mg 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 0,2 mg 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert alkalmazunk, és pH-értékét 3,2-3,4 közé állítjuk.The process according to claim 9, wherein 1 mg of vindesine sulfate, 100 mg of mannitol, 1.3 mg of 4-hydroxybenzoic acid methyl ester and 0.2 mg of 4-hydroxy Propyl benzoic acid is used and the pH is adjusted to 3.2 to 3.4.

(Elsőbbsége: 1983. március 17.)(Priority: March 17, 1983)

Ábra nélkülWithout illustration

-5Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában COPYLUX Nyomdaipari és Sokszorosító Kisszövetkezet-5Published by the National Office of Inventions Responsible for publishing: Zoltán Himer Head of Department Published by the Technical Publisher COPYLUX Printing and Duplication Small Cooperative