PT78388B

PT78388B - Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors

Info

Publication number: PT78388B
Application number: PT78388A
Authority: PT
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1983-04-12
Filing date: 1984-04-09
Publication date: 1986-09-15
Also published as: ES8506284A1; GR79919B; AU576317B2; EP0212066B1; MY102519A; IE840876L; CA1242205A; EP0308573A3; AU2585388A; EP0308573A2; EP0212066A1; ES531551A0; AU613984B2; ES539563A0; DE3483652D1; AU2672684A; DK5891A; ES8601911A1; EP0125033A1; EP0125033B1

Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO

Este invento descreve a preparação de inibidores da dopamina- hidroxilase.

No caminho biossintêtico da catecolamina, a tirosina á convertida, em três fases, em norepinefrina (NE). Como produtos intermédios surgem a dihidroxifenilalanina (DOPA) e a dopamina (DA). Esta última ê hidroxilada em norepinefrina pela dopamina- b -hidroxilase (DBH) na presença de oxigénio e ácido ascôrbico.

Tem-se verificado que a inibição da actividade da catecol, amina reduz a hipertensão. Ver, por exemplo, Matta et al., Chin. Pharm. Ther. 14, 541 (1973) e Teresau/a et al., Japan Circ. 3. 35, 339 (1971). Weinshilboum, Mayo Clin. Proc. 55, 39 (1980), fez a revisão dos compostos que inibem a actividade da catecolamina in terferindo com os receptores adrenergicos. Alternativamente a biosslntese da catecolamina pode ser suprimida em qualquer das três fases, resultando no decréscimo dos níveis de NE. Além de baixarem a hipertensão, os inibidores da síntese de NE são activos como diuréticos, natriuréticos, cardiotónicos e vasodilatadjo res. A inibição da actividade DBH pode ter a vantagem adicional de aumentar os níveis de DA, que conforme relatado por Ehrreich et al., em ”Neiu Antihypertensive Drugs", Spectrum Publishing,

1976, pp 409-432, se verificou ter actividade selectiva vasodila tadora em certas concentraçães.

Os inibidores DBH têm também sido considerados redutores ou preventivos da formação de úlceras gástricas em ratos por Hidaka e outros, "Catecholamine and Stress" edit. por Usdin et al., Pergamon Press, Oxford, 1976, pg. 159-165 e por Osumi et al., Oapan. 3, Pharmacol, 23, 904 (1973).

Ainda que existam muitos inibidores conhecidos de DBH, ne nhum destes agentes teve aplicação clínica devido às propriedades não específicas, muitas vezes tóxicas, que possuem. 0 ácido fusârico, por exemplo, foi considerado hepatotóxico. Ver por exemplo Teresau/a et al., Japan. Cir. 3, 35, 339 (1971) e as referências aí citadas. Presumivelmente, a estrutura do ácido picolfnico reage internamente com um número de metaloproteínas e

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-4-

enzimas de forma não especifica, para produzir os efeitos colate rais observados.

Na especificação U. K. 1 155 580 são apresentados compostos com a fórmulas

SH

2 3 1

onde R e R podem ser H e R pode ser fenilo substituido. Os compostos são descritos como tendo propriedades analgésicas, anti-inflamatôrias e antipiréticas. Gebert et al., na patente U.S. 3 915 900 descrevem aqueles compostos onde R^ pode ser fenil ou fen(C^ j)alquilo, como intermediários para obter ésteres do ácido imidazolil-2-tioalcanoico.

Iverson, Acta Chem. Scand. 21» 279 (1976) refere um composto que tem a fórmula:

em que R pode ser -CO^H ou -C^NHC^H^, mas não refere uso farmacêutico para o composto.

0 invento reside na descoberta da DBH poder ser inibida por um composto que tem uma parte de mercaptoimidazolo e uma pa£ te análoga à fenetilamina. Mais em particular o invento descreve a preparação de novos compostos com a fórmula:

SR

X

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-5-

onde

X ô -H, -OH, halogéneo, alquilo, -CN, -NQ₂, -SO2NH2,

-CO₂H, -C0NH₂, -CHO, -CH₂0H, -CF_?, -OCHj, -S0₂ (C_1-4 alquilo), -S0₂ fluoroalquilo), -C0₂ (C_1-4 alquilo) ou qualquer sua

combinação acessível até quatro substituintes;

Y ê -H, -OH, halogéneo, C^__₄ alquilo, -CN, -N0₂, -SO2NH2, -CO₂H, -C0NH₂, -CHO, -CH₂0H, -CFj, -S0₂ (C_1-4 alquilo), -S0₂(C_1><<4 fluoroalquilo) ou -C0₂ (^Cjl—4 ^alA^uil°)»

R é -H ou Cj_-4 alquilo; e n ô 0-4,

ou um hidrato ou, quando R for C^₄ alquilo, um seu sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável, desde que quando n for z_e ro, Y é -OH e quando n for 1-3, pelo menos um entre Y e X não é -H.

Em compostos preferidos do invento Y é -OH; R é -Η; n ô 1 ou 3; e X ê -H, -OH ou halogéneo (em particular 3,5-dicloro, 3,5-difluoro, 3-cloro ou 3-fluoro) ou Y ê -H; R ê -Η; n ê 1 ou 3 e X ê halogéneo (em particular 3,5-dicloro, 3,5-difluoro, 3-cloro ou 3-fluoro). Nos compostos mais preferidos do invento,

Y ê -Η, X é 3,5-difluoro, R é -H e n é 1.

0 invento ê também um processo de inibir a actividade DBH em mamíferos, que compreende a administração interna a um indivíduo de uma quantidade efectiva de um composto com a fórmula:

SR

(ch₉)

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N \N

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onde

X ô -H, -OH, halogéneo, C_1>>4 alquilo, -CN, -N0₂, -S0₂NH₂, -C0₂H, -C0NH₂, -CHO, -CH₂0H, -CF₃, -0CH₃, -S0₂ (C_lm4 alquilo), -5θ2 ^1-4 fluoroalquilo), -C0₂ (C^_₄ ^alq^uH°) ou qualquer sua

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-6«i·.

combinação acessível atá 4 substituintes;

Y é -H, -OH, halogéneo, alquilo, -CN, -N0₂, -S0₂NH_2>

-C0₂H, -C0NH₂, -CHO, -CH₂0H, -CF₃, -S0₂ (C_1w4 alquilo), -S0₂(Cj_₄ fluoroalquilo) ou -C0₂ alquilo);

R ê -H ou £]__ή alquilo; e n ê 0-4

ou um hidrato ou, quando R for alquilo, um seu sal ácido

de adição farmaceuticamente aceitável.

Os compostos que se verificaram ser espeeialmente potentes e portanto preferidos no processo do invento, são aqueles em que Y ê -OH; R é -Η; n é 1 ou 3; Xá -H, -OH ou halogéneo (em particular 3,5-dicloro, 3,5-difluoro, 3-cloro ou 3-fluoro) ou Y ê -H; R é -Η; n é 1 ou 3 e X é halogéneo (em particular 3,5-dicloro, 3,5-difluoro, 3-cloro ou 3-fluoro). No processo mais preferido do invento, Y ê -Η; X é 3,5-difluoro, R & -H e n é 1.

Pretende-se que as fórmulas acima referidas incluam o tautómero dos compostos onde R seja -H, isto é, os compostos com as fórmulas acima referidas onde a parte imidazolo tenha a fórmu la:

— ^NH

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As fórmulas acima referidas incluem hidratos dos compostos e sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compostos onde R seja alquilo· 0 invento também inclui a

preparação de composições farmacêuticas que compreendem os compostos das fórmulas acima referidas, desde que quando n for zero, Y seja -OH, e suportes farmacêuticos.

0 invento cobre também a preparação de produtos intermédios com a fórmula:

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-7(^CH2>n

NHCH₂CH(0C₁_₄ alquil)₂

II

onde Y¹ e X¹ são os mesmos que Y e X mas não são -OH, e n é 0-4 e

NC(S)l\IHCH₂CH(0C_1-4 alquil)₂

II A

onde X^ é o mesmo que X mas não ê -OH, Y^ é -OCH^ e n ê zero.

0 invento compreende por em contacto e fazer reagir o con) posto II, acima, com tiocianato acldico, e o processo que consis te em por em contacto e fazer reagir o composto II A, acima, com um ácido para ciclizar o composto. Em ambos os processos, quando Y¹ e/ou χΐ forem -OCH^, Y e/ou X estão opcionalmente desprote gidos para preparar o composto onde Y e/ou X são -OH.

Os compostos do presente invento contém grupos funcionais fracos de quelantes de metais, derivados do N-metil-2-mercaptoimidazolo que se sabe ser um inibidor fraco da DBH. Os compostos do invento contêm também partes fenil como as dos inibidores análogos de fenetilamina, por exemplo, benziloxiamina, benzilhidrazina, triptamina e serotonino.

Os compostos do invento e os compostos usados no processo do invento podem ser preparados a partir dos correspondentes ben. zil- ou fenil-compostos, como os benzaldeídos que são conhecidos e descritos em publicações ou são facilmente acessíveis por técnicas já conhecidas comc se ilustram no Esquema I, abaixo, onde X¹ e Y¹ são X e Y, respectivamente, excepto que, quando Y for -OH, Y¹ é -OCH^ e quando X for -OH, X^ ê OCH^. No exemplo n ô um, ainda que n possa ser 0-4. 0 Esquema I ilustra a aminaçâo

redutora de benzaldeídos (l) com um aminoacetaldeido acetal seguida de redução por, por exemplo, hidrogenação catalítica ou tratamento com um agente redutor como NaBH₄, LiAlH₄ ou AlH^ para dar benzilaminas substituídas intermédias (li). Apôs reacção com tiocianato acídico, os produtos intermédios (li) dão produtos mercaptoimidazolo (iii). Os produtos mercaptoimidazolo po62 519

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-8-

dem ser preparados sem ser a partir dos benzaldeidos, como se ilustra nos Exemplos 1 e 4, abaixo.

Esquema -1

CHO

nh₂ch₂ch(och₂ch₃)₂

h₂ch(och₂ch₃)₂

H₂/Pd ou NaBH^

i\ihch₂ch(och₂ch₃)₂

H+/KSCN

H₂0 etanol

III

As 2-mercaptoimidazolos l-fenil-substituidos (n ê 0) preparam-se de preferência por reacção de um isotiocianato fenil-substituldo apropriado com um amino acetaldeido acetal seguida de ciclização catalisada por ácido forte, como no Exemplo 1, abaixo.

Os compostos onde n é 2, 3 ou 4 preparam-se de preferência como no Exemplo 4 e Exemplos 23 e 24, abaixo. A ligação de ácidos fenilalcanoicos substituídos como os haletos ácidos, de preferência cloretos, com aminoacetaldeido acetais e subsequente rei dução permite obter as referidas alquilaminas fenil-substituídas intermédias.

yl no Esquema I ê o mesmo que Y excepto que quando Y é -OH, Y^ é -OCHj, a desprotecção do grupo 4-alcóxilo com, por exemplo, BBr^ ou HB^, ou a substituição aromática nucleofilica com hidróxido diluído, permite obter o fenol (Y é -OH), pode

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representar um ou mais substituintes nas posições 2-, 3-, 5- ou 6-, desde que a combinação de substituintes seja "acessível" isto é, que não resulte em instabilidade significativa devida a hin drância estérica. Quando for -OCH,, pode ser desprotegido como acima se descreve para Y .

Os compostos nos quais R ê 6^-4 ^alQ^uil° preparam-se de preferência deixando prosseguir a desprotecção com, por exemplo, BBr^, num alcanol formando-se um alquilbrometo que alquila o gru po mercapto como no Exemplo 6, abaixo. Em alternativa, pode-se fazer reagir uma solução ou suspensão (em solvente inerte, por exemplo, metanol tetrahidrofurano e dimetilformamida aquosa) de um raercaptoimidazolo adequadamente substituído com um agente alquilante, por exemplo alquiliodeto, brometo ou tosilato. Neste processo alternativo prefere-se metiliodeto.

Os sais ácidos de adição, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos onde R ê C^^ alquilo, preparam-se com ácidos orqâ nicos ou inorgânicos, fortes ou moderadamente fortes, por procejs sos já conhecidos na arte. Por exemplo, faz-se reagir a base com um ácido orgânico ou inorgânico em solvente miscível em água, como o etanol, isolando o sal por remoção do solvente ou em solventçíião miscível em água quando o ácido for solúvel nele, como o éter etílico ou o clorofórmio, separando-se directamente □ desejado sal ou isolando-o por remoção do solvente. São exemplos de sais incluídos neste invento o maleato, fumarato, lactato, oxalato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, tartrato, citrato, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato e nitra to.

Os compostos do invento, por poderem ser usados para inibir a actividade DBH, têm valor terapêutico como diurético, natriurÔticos, cardiotónicos, antihipertensores e vasodilatadores bem como agentes antiulcerogénicos e antiparkineónicos.

Os compostos do invento e outros compostos úteis do processo do invento foram seleccionados para inibição DBH in vitro por um processo normalizado de avaliação da conversão da tirami na em octopamina na presença de DBH. A octopamina foi avaliada seguindo a oxidação pelo periodato de sódio até ao p-hidroxiberi

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-10X

zaldeido por meio da absorvância espectrofotométrica a 330 nm.

Os resultados estão no Quadro 1, abaixo. A inibição ê expressa

em concentração molar do composto à qual a actividade DBH se re

duziu a metade (iC^g). Os pontos de fusão (mp = melting point)

são expressos em SC. Por este processo determinou-se que o áci.

-7

do fusárico tem um ICç-θ de cerca de 8x10

SEGUE QUADRO I

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11

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QUADRO

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QUADRO I (CONTINUAÇÃO)

187-189 9,6x10

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-14Os resultados acima mostram

outros compostos úteis do processo

de DBH.

que os compostos do invento e do invento inibem a actividaPara seleccionar os compostos do invento pela sua actividade in vivo usou-se o processo seguinte. Ratos espontaneamente hipertensos (SHR) da estirpe Okamoto-Aoki, machos, 270-540 g, de 16 a 20 semanas de idade, foram ensaiados, tendo entrado em jejum na tarde anterior ao ensaio e tendo recebido na manhS seguin te a primeira dose do composto em ensaio, por administração p.o. simultaneamente com 25 ml/kg de soro fisiológico. Os animais fo rara então colocados em gaiolas de metabolismo, três por gaiola, recolheu-ss a urina durante três horas que depois se analisou quanto a sódio, potássio e creatinina. A pressão sanguíneo sistólica indirecta e o ritmo cardíaco foram medidos pelo método da pancada na cauda e, 24 hr depois da primeira dose, os animais re ceberam uma segunda dose idêntica do composto em ensaio. Duas horas depois da segunda dose, a pressão sanguínea sistólica e o ritmo cardíaco foram de novo determinados. As drogas foram admi nistradas intraperitonealmente como solução ou suspensão em 0,9% NaCl com 0,02% de ácido ascórbico. 0 volume da dose foi de 5 ml.

Os resultados médios das selecçães in vivo estão menciona dos no Quadro II. Em todos os compostos analisados R ê -H e Y é -0H. Excepto quando for indicado de outro modo, a concentração da dose foi de 50 mg/kg. Os resultados médios com animais de controle estão indicados entre parêntesis abaixo dos resultados dos animais tratados.

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QUADRO II (CONTINUAÇÃO)

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SKB CASE 14141

-17-

Resulta do Quadro II que os compostos ensaiados tôm significativa actividade diurética e/ou cardioténica. Os compostos em que X é 3,5-dicloro mostraram significativa actividade natriurêtica bem como diurética, antihipertensora e actividade cardioténica. Os compostos com actividade diurética são úteis como antihipertensores.

Em experiências adicionais substancialmente conduzidas pje lo processo acima referido verificou-se que o composto no qual X é 3,5^2» Y é -H, R é -H e n é 1 (50 mg/kg) tinha um efeito especialmente pronunciado sobre a excreção de urina, aumentando o volume de urina cerca de quatro vezes em comparação com os controles. Pela administração do composto o ritmo cardíaco geralmej} te baixava.

Vãrias compostos do invento, bem como vários inibidores DBH já conhecidos, foram analisados quanto aos seus efeitos aos níveis da dopamina periférica e norepinefrina, essencialmente p£ lo processo de DaPrada e Zurcher, Life Sei, 19, 1161 (1976). Ra tos espontaneamente hipertensos receberam duas doses, sendo a se gunda 18 hr depois da primeira e foram sacrificados cerca de 2 hr depois da segunda dose. Os resultados médios, expressos em microgramas de DA por grama de tecido, estão mencionados no Quadro III e no Quadro III A, a seguir. No Quadro III, R = -Η, Y = -OH e n = 1. No Quadro III A, R = -Η, Y = -H e n = 1.

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SKB CASE 14141

-18-

QUADRO III

Composto	NS. de	DA		RelaçSo
	animais		DA/NE
Controlo (H^O)	11	0,260	0,019	0,040	0,002
Acido Fusárico	11	0,520	0,053^¹)	0,100	0,007(¹)
Controlo	3	0,219	0,044	0,035	0,002
Hidralazina			0,026^lz?		0,015(²)
(25 mg/kg)	3	0,417	0,078
(50 mg/kg)	1	0,835	0,127	0,098	0,018
Controlo	1	0,299	0,038	0,039	0,004
X = 3-F			0,023^)		0,004(²)
(50 mg/kg)	1	0,476	0,064
Controle	1	0,261	0,046	0,041	0,007
X = 3-F			0,027^)		0,005(³)
(50 mg/kg)	1	0,430	0,082
(100 mg/kg)	1	0,619	0,071^³)	0,099	0,003(¹)
Controle	1	0,273	0,019	0,040	0,002
X=3,5-C1₂(50 mg/kg)	1	0,241	0,03l(³)	0,045	0,006(³)
Controle
("cold-stressed")	1	0,242	0,014	0,030	0,002
X=3,5-C1₂(50 mg/kg) ("cold-stressed")	1	0,313	0,019(²)	0,038	0,003(²)
Controle	5	0,270	0,025	0,307	0,0019
Acido Fuflárico			0,030(¹)		0,0047(¹)
(50 mg/kg)	5	0,675	0,0871
X=3,5-F₂(50 mg/kg)	5	0,708	0,068(¹)	0,0824	0,012δ(²)

(1) P < 0,001

(2) P < 0,05

(5) P < 0,01

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SKB CASE 14141

-19QUADRD III A

Composto

NS. de animais

DA

Relação

DA/NE

Controle	4	0,319	+ 0,104	0,042	+ 0,012
Acido Fusãrico	5	0,642	+ 0,114	0,1240	+ 0,0140	(1)
X=3-F	5	1,096	+ 0,080	0,1946	+ 0,0112	(1)
η = 1
(50 mg/kg)
X=3,5-F₂	5	2,109	i 0,123	0,4485	+ 0,0532	(1)
(50 mg/kg)
Controle	5	0,250	+ 0,014	0,037	+ 0,003
X=3,5-C1₂	5	0,670	+. 0,065	0,110	+ 0,008	(1)
(50 mg/kg)
Controle	5	0,308	+ 0,023	0,045	+ 0,004
X=3,5-C1₂	5	0,688	+ 0,020	0,103	+ 0,002	(1)

(50 mg/kg)

(1) P > 0,001

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SKB CASE 14141

-20Os resultados acima mostram que os compostos do invento inibem a actividade DBH em mamíferos quando administrados internamente em doses efectivas. Ensaiou-se também num rato o compos. to do invento no qual X é -Η, Y ê -OH, R é -H e n ô 3. Os resul. tados não indicaram uma significativa inibição da actividade DBH. No entanto, por apenas se ter conduzido uma só experiência, por outros compostos do invento terem mostrado aquela actividade e porque o composto tem uma baixa in vitro (Ver Quadro I) crê

-se que o composto seja ótil na inibição da actividade DBH em ma míferos.

Os compostos em que Y ê -H e X é halogéneo, espeoialmente difluoro e dicloro, mostram alta actividade in vivo, como se mo£ tra no Quadro III A. 0 composto em que X é 3,5-difluoro, Y ê -H, R ê -H e n é 1 (IC^g = 1,2 χ 10”⁶) mostrou um efeito especialmejj te acentuado sobre a relação DA/NE in vivo.

Num estudo sobre o efeito na pressão sanguínea em ratos espontaneamente hipertensos, de doses diárias dos compostos do invento (50 mg/kg, i.p.) o composto em que X é 3,5-dicloro, Y ê -H, R ô -H e n ê 1, mostrou um efeito acumulativo, isto é, a pressão sanguínea continuou a baixar diariamente a partir do quarto dia do período de estudo.

Os compostos podem ser incorporados em formas convenientes de dosagem unitária como cápsulas, pastilhas ou preparaçães injectáveis. Os suportes farmacêuticos empregues podem ser sóli dos ou líquidos. Os suportes sólidos incluem, entre outros, la£ tose, terra alba, sucrose, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os suportes liqui dos incluem, entre outros, xaropes, óleo de amendoim, azeite e água. Analogamente, o suporte ou diluente podem incluir qualquer material retardador como o glicerilmonoestearato ou glicerildiestearato, sozinhos ou com uma cera. A quantidade de suporte sóli do pode variar muito mas estará de preferência entre cerca de 25 mg até cerca de 1 g por unidade de dosagem. Se for usado um suporte liquido, a preparação estará sob a forma de xarope, emulsão, cápsulas de gelatina mole, liquido estéril injectâvel por exemplo uma ampôla ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.

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SKB CASE 14141

-21-

As preparações farmacêuticas são obtidas segundo as técnicas convencionais do químico farmacêutico, envolvendo a mistura, granulação e compressão quando necessárias para o fabrico de pastilhas ou mistura, enchimento e dissolução de ingredientes de modo apropriado a obter os produtos finais para uso oral ou parentêrico.

As doses dos presentes compostos numa dosagem unitária serão uma quantidade efectiva, isto ê, uma quantidade não tóxica escolhida entre os limites 0,1-1000 mg/kg de composto activo, de preferência 10-100 mg/kg. A dose escolhida será administrada a um paciente, conforme as necessidades do tratamento, de 1 a 5 vezes por dia, oralmente, rectalmente, por injecção ou por infusão. Prefere-se a administração parentérica que utiliza uma dose pequena. Contudo, a administração oral, a doses mais altas, pode também ser usada quando for segura e conveniente para o paciente. Recomenda-se o uso das doses efectivas mais baixas devi, do à toxicidade dos compostos que contêm enxôfre.

Os seguintes exemplos ilustram a preparação dos compostos do invento ou dos seus produtos intermédios. Os compostos de partida podem-se obter no comércio ou ser preparados por t-^ecnicas já conhecidas. Os Exemplos não têm a intenção de limitar o âmbito do invento aqui acima definido e abaixo reivindicado. Os compostos listados nos Quadros I, II e III, acima, foram prepara dos pelos processos ilustrados . Todas as temperaturas e pontos de fusão (mp = melting point) estão em graus Celsius (sc). EXEMPLO I

SH

H^CO

Uma solução de 10 g (0,06 mole) de p-metoxifenilisotiocianato em 100 ml de CHCl^ foi tratada com 6,3 g (0,06 mole) de aminoacetaldeido dimetilacetal. Evaporou-se o solvente e recris

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SKB CASE 14141

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talizou-se □ residuo a partir do etanol obtendo-se a N-(p-metoxi. fenil)-N’-( _t β -dimetoxietil) tioureia, 9,2 g (57%). Submeteu-se a refluxo durante 3 horas uma suspensão desta tioureia numa solução de 5 ml de ^SO^ concentrado e 20 ml de ^O. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e lavou-se a parte sólida com água e secou-se. A recristalização em etanol deu o l-(4-metoxifenil)-2-mercaptoimidazolo, 4,9 g (70%), ponto de fusão 2152-72. Desprotegeu-se o composto, por exemplo, como se ilustra nos Exem pios 5 e 6, abaixo, para preparar o fenol onde Y õ -OH.

EXEMPLO 2

SH

Uma mistura de 13,6 g (0,1 mole) de anisaldeida, 13,3 g (0,1 mole) de aminoacetaldeído dietilacetal e 1 ml de CH^OH foi aquecida a 952 durante 10 minutos. Dissolveu-se o residuo em 150 ml de etanol e hidrogenou-se sobre 10% de Pd em carvão a 50 psi (0,34 MPa) atê se completar a tomada de H₂· Separou-se o ca talisador por filtração e tratou-se o filtrado com 10,4 g (0,107 mole) de KSCN, 40 ml de 3N HC1 e 40 ml de H₂0. Submeteu-se a mistura a refluxo, deixou-se evaporar o solvente atê que o volume da mistura reagente fosse 100 ml. 45 minutos depois, arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e lavou-se com H₂0 o sólido obtido, e secou-se. A recristalização em etanol deu(l-(4-metoxibenzil)-2-mercaptoimidazolo, 15,0 g (68%), pf 140-1422.

EXEMPLO 3

SH

Submeteu-se a refluxo durante 30 minutos uma solução de

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SKB CASE 14141

-2310,75 g (0,05 mole) de 3-bromo-4-metoxibenzaldeído e 6,65 g (0,05 mole) de aminoacetaldeido dietilacetal em 25 ml de etanol. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em CF^C^» A so, lução de CF^C^ da base de Schiff foi lavada com NaCl aquoso, sa, turado, seco (^COp β filtrado e o solvente foi evaporado. Os resíduos da base de Schiff foram dissolvidos em 100 ml de metanol, arrefecidos atê 52 e tratados com 5,0 g de NaBH^. Deixou-se que a mistura reagente aquecesse atê 222 e, após 4 hr, 0 sol. vente tinha-se evaporado. Tomou-se 0 resíduo em éter dietílico, lavou-se com égua, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente. A solução do resíduo em CHCl-j, apés tratamento com HC1 etéreo, deu, apés repouso, cristais de cloridrato de N-(3-bromo-4-metoxibenzil)aminoacetaldeido dietilacetal, 10,75 g (58%), pf 112-1202.

A solução de 10,74 g (0,029 mole) de cloridrato de N-(3-bromo-4-metoxibenzil)aminoacetaldeido dietilacetal e 3,37 g (0,35 mole) de KSCN em 50 ml de H^O, 50 ml de etanol e 5 ml de 3N HC1, foi submetida a refluxo durante 4,5 horas, Juntaram-se 100 ml de F^O e arrefeceu-se a mistura. Filtrou-se e lavou-se com égua a substância sólida obtida e secou-se. A recristalização em etanol deu l-(3-bromo-4-metoxibenzil)-2-mercaptoimidazolo, 6,3 g (72%), pf 1882.

EXEMPLO 4

Uma solução de 12,5 g (0,07 mole) de ácido p-metoxifenilpropiónico em 100 ml de CH₂C1₂ e uma gota de piridina, foi trata da com 9,8 g (0,077 mole) de cloreto de oxalilo. Após 2,5 horas os solventes foram completamente evaporados obtendo-se 0 cloreto ácido sob a forma de óleo. Juntou-se uma solução do cloreto áci. do em 100 ml de CF^C^, lentamente, a uma solução fria (02) de 14,7 g (0,14 mole) de aminoacetaldeido dimetilacetal em 300 ml de CH2CI2 de modo a que a temperatura se mantivesse abaixo de 202. Uma hora depois, verteu-se a mistura reagente sobre F^O,

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SKB CASE 14141

/

-24separou-se a camada CF^C^ que foi lavada com Na2C0j aquoso, 0,5 N HC1 e H2O. Depois de secar e evaporar 0 solvente, obteve-se uma substância sólida, a N-( β , p -dimetoxietil)-p-metoxifenilpropionamida, 10,3 g (55%), Ountou-se, lentamente, uma solução desta amida em 300 ml de êter dietílico, a uma suspensão de 4,0 g de LiAlH^ em 400 ml de éter dietílico e 350 ml de tetrahidrofurano (THF). Depois de 3,5 horas a 229, eliminou-se cuidadosamente 0 excesso de LiAlH^, filtrou-se a mistura reagente e evapjo rou-se 0 filtrado. Dissolveu-se 0 residuo em 100 ml de 0,15N HC1, lavou-se com êter dietílico, alcalinizou-se com NaHCOj e ex. traiu-se com êter dietilico. Secaram-se os extractos (MgSO^) e evaporou-se 0 solvente obtendo-se 0 N-/~3-(4-metoxifenil)propil__7 aminoacetaldeido dimetilacetal, 4,6 g (52%) sob a forma instável de óleo.

Submeteu-se a refluxo durante 5 horas uma solução de 3,62 g (0,014 mole) de N-/^_3-(4-metoxifenil)propil__7aminoacetaldeido dimetilacetal e 1,4 g (0,0144 mole) de KSCN em 20 ml de etanol,

5 ml de F^O e 2 ml de HC1 concentrada. Ountaram-se 50 ml de H2O, arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e lavou-se a substância sólida formada com F^O e secou-se. A recristalização em etanol deu l-/~3-(4-metoxifenil)propil_7-2-mercaptoimidazolo, 2,4 g (69%), pf 108-1092.

EXEMPLO 5

Uma solução de 1,75 g (0,007 mole) de l-/^_3-(4-metoxifenil)propil_J7-2-mercaptoimidazolo em 60 ml de CF^C^ foi desprotegida por tratamento com uma solução de 7,0 g (0,028 mole) de ΒΒγ^ em 10 ml de CF^C^. Depois de 1,5 horas, arrefeceu-se a mistura até Q2 e juntou-se cuidadosamente metanol. Depois de se passar uma reacção vigorosa, evaporaram-se os solventes. Recris.

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talizou-se o resíduo em etanol, obtendo-se l-/~3-(4-hidroxifenil) propil_7-2-mercaptoimidazolo, 1,02 g (67/), pf 1852.

EXEMPLO 6

Uma solução de 1,2 g (0,0046 mole) de l-/~3-(4-metoxifenil)propil_7-2-mercaptoimidazolo em 40 ml de Ch^C^ foi tratada com uma solução de 3,5 g (0,014 mole) de BBr-^ em 10 ml de Após 4 horas, juntou-se cuidadosamente metanol, agitou-se a mistura por mais 18 horas e evaporaram-se os solventes. Dissolveu-se o resíduo em h^O, lavou-se com acetato de etilo, neutralizou-se com NaHCO^ e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se os extractos (MgSO^) filtrou-se e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em 5 ml de etanol e tratou-se com HC1 etéreo. 0 produto cristalino obtido foi filtrado e recristalisado em eta nol, obtendo-se o cloridrato de l-/~3-(4-hidroxifenil)propil_7-2-tiometilimidazolo, 0,61 g (45/), pf 140-1422.

EXEMPLO 7

Uma solução de l-/~3'-nitro-4’-metoxibenzil_7-2-mercaptoimidazolo (l,59 g; 6,0 mole) em NaOH 10/ aquoso (200 ml) foi submetida a refluxo durante 2 horas, arrefecida, acidificada com HC1 concentrado, arrefecida e filtrada. 0 produto cristalino obtido foi lavado com égua, A recristalização em etanol deu 1,25 g (80%) do prcduto sob a forma de prismas amarelos; pf 225-2272 (dec).

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EXEMPLO 8

C1

SH

HO ~ Cl

Uma mistura de l-/~2 ' ,6‘-dicloro-4’-metoxibenzil__7-2-mercaptoimidazolo (l g) em ácido bromidrico aquoso concentrado (50 ml) foi aquecida sob refluxo em atmosfera de argòn durante 1,25 hr e depois arrefecida. 0 produto foi recolhido por filtração.

A lavagem com ácido bromidrico (50 ml) aquoso concentrado e água e secagem permitiu obter 0,64 g (60%) do produto sob a forma de cristais amarelo claro; pf 2352 (dec).

EXEMPLO 9

SH

Uma mistura de l-/^_3^,-trifluorometil-4’-metoxibenzil__7-2-mercaptoimidazolo (2,0 g) e cloridrato de piridina (15 g) foi fundida a 2102 durante 30 minutos, arrefecida, diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos do acetato de eti lo foram tratados com carvão, secos sobre sulfato de sódio e cor> centrados até se obter um óleo espesso. A adição de THF (3 ml), éter (6 ml) e hexano (15 ml) produziu cristais amarelos. A recris talização em acetato de etilo/hexano deu 0,7 g (37%) de cristais cor de creme; pf 2202 (dec).

EXEMPLO 10

l-/~ 3',5'-diclorobenzil_7-2-mercaptoimidazolo

Uma mistura de 3,5-diclorobenzaldeido (17,5 g; 0,1 mole) e de aminoacetaldeido dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole) foi aque62 519

SKB CASE 14141

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cida em banho de vapor. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a adição lenta de borohidreto de sódio (3 gj 0,08 mole) e agitou-se a mistura durante a noite, à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo por acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e a seguir com salmoura, depois foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 óleo resultante foi aquecido sob refluxo com água (100 ml) ácido clorídrico concentrado (22 ml), etanol (41 ml) e tiocianato de potássio (10,7 gj 0,11 mole) durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com água (250 ml) e, por filtração, recolheu-se o produto em bruto e secou-se. Duas recristalizaçães em ácido acético forneceram 7,3 g (30/) do composto do título, sob a forma de cristais amarelo claro; pf 209-2118.

EXEMPLO 11

l-/"~2' ,6 '-diclorobenzil_7-2-mercaptoimidazolo

A reacção de 2,6-diclorobenzaldeído (17,5 g; 0,1 mole) e aminoacetaldeído dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole) essencialmente como acima produziu 5,4 g (2l/) do composto do título sob a forma de agulhas brancas; pf 242-38 (etanol/éter).

EXEMPLO 12

l-/~2 ’-clorobenzil_7--2-mercaptoimidazolo

A reacção de 2-clorobenzaldeido (14 g; 0,1 mole) e amino acetaldeido dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole) essencialmente como acima produziu 11,2 g (50/) do composto do titulo sob a forma de cristais brancos; pf 206-78 (acetona/etanol).

EXEMPLO 13

l-£*2 ’ ,5 '-didorobenzil_7-2-mercaptoimidazolo

A reacção de 2,5-diclorobenzaldeido (10,25 g; 0,059 mole) e aminoacetaldeído dietilacetal (7,79 g; 0,059 mole) essencialmente como acima produziu 5,2 g (34/) do composto do titulo sob a forma de cristais brancos; pf 2658 (dec) (ácido propiõnico)

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EXEMPLO 14

l-/~4'-clorobenzil_7-2-mercaptoimidazolo

A reaeção de 4-clorobenzaldeido (14 gj 0,1 mole) e amino acetaldeido dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole) essencialmente como acima, produziu 8,3 g (36/a) do composto do título sob a forma de cristais brancos; pf 187-92 (aoetonitrilo).

EXEMPLO 15

l-/~2’,3’-diclorobenzil_7-2-mercaptoimidazolo

A reaeção de 2,3-diclorobenzaldeido (8,7 g; 0,05 mole) e aminoacetaldeído dietilacetal (6,65 gj 0,05 mole) essencialmente como acima produiu 3,0 g (23^) do composto do título, em cristais brancos; pf 195-72(Etanol).

EXEMPLO 16

l-/~"4 ’-fluorobenzil_7-2-mercaptoimidazolo

A reaeção de 4-fluorobenzaldeído (12,4 g; 0,1 mole) e aminoacetaldeído dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole), essencialmente como acima, produziu 13,0 g (62,5/Q do composto do título, em cristais brancos; pf 167-92 (etanol).

EXEMPLO 17

l-/~"3 · ,4 ’-diclorobenzil__7-2-mercaptoimidazolo

A reaeção de 3,4-diclorobenzaldeido (17,5 g; 0,1 mole) e aminoacetaldeído dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole) essencialmente como acima, produziu 10 g (39/Q do composto do título em cristais brancos; pf 178-812 (etanol).

EXEMPLO 18

l-/~2 *,4’-diclorobenzil_7-2-mercaptoimidazolo

A reaeção de 2,4-diclorobenzaldeído (17,5 g; 0,1 mole) e aminoacetaldeído dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole) essencialmente como acima, produziu 8,5 g (33^) do composto do título, em cristais brancos; pf 185-72 (2-propanol).

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-29EXEMPLO 19

l-/~3'-clorobenzil_7-2-mercaptoimidazolo

A reacção de 3-clorobenzaldeido (14 g; 0,1 mole) e aminoacetaldeido dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole), essencialmente como acima, produziu 14 g (62,5%) do composto do título em cristais brancos ; pf 129-1312 (acetonitrilo).

EXEMPLO 20

l-/~2’,4',6’-triclorobenzil_7-2-mercaptoimidazolo

A reacção de 2,4,6-triclorobenzaldeido (20,9 g; 0,1 mole) e aminoacetaldeido dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole) essencialmeri te como acima, rendeu 12 g (46%) do composto do titulo, em cristais brancos; pf 240-42 (etanol).

EXEMPLO 21

l-/~ 3-fluorobenzil_JÕ-2-mercaptoimidazolo

A reacção de 3-fluorobenzaldeido (24,8 g; 0,2 mole) e ami, noacetaldeido dietilacetal (26,6 g; 0,2 mole) essencialmente como acima, produziu 28 g (67%) do composto do titulo, em cristais brancos; pf 112,5-1142 (2-propanol/água).

EXEMPLO 22

l-/"~ 3’,5'-difluorobsnzi lJ-2 -mercaptoimidazolo

A reacção de 3,5-difluorobenzaldeido (14,7 g; 0,104 mole) e aminoacetaldeido dimetilacetal (l0,B g; 0,104 mole) essencial^ mente como acima, produziu 10,0 g (43%) do composto do título, em cristais brancos; pf 140-12 (acetato de etilo/hexano).

EXEMPLO 23

1-/""3-( 3 ’ ,5 '-difluorofenil)propil__7-2-mercaptoimidazolo

3,5-difluorobenzaldeido (5,5 g; 0,039 mole), ácido malónico (6,06 g; 0,058 mole), piridina (2,1 ml) e piperidina (0,105 ml) foram aquecidos em banho de vapor durante 2 horas e depois a 1552 durante 1 hora. A mistura reagente foi vertida sobre ácido clorídrico 3N aquoso frio e depois filtrada. A recristalizaçâo

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SKB CASE 14141

-30em etanol produziu 4,7 g (66%) de ácido 3,5-difluorocinâmico sob a forma de agulhas castanhas; pf 199-2012.

Dissolveu-se o ácido 3,5-difluorocinâmico (4,6 gj 0,025 mole) em tetrahidrofurano (50 ml) e juntou-se a uma suspensão de 0,75 g palâdio/carvão em acetato de etilo. A mistura foi agitada em atmosfera de hidrogénio a 50 psi ( .34 MPa) durante 5 horas, depois filtrou-se e concentrou-se obtendo-se 4,5 g (97%) de ácido 3-/"*3’,5'-difluorofenil_7propanoico sob a forma de cristais incolores; pf 562 (metanol).

Uma solução de ácido 3-/~3',5'-difluorofenil_7propanoico (4,4 g; 0,024 mole), N,N-dimetilformamida (uma gota) e cloreto de tionilo (15 ml) foi aquecida a 602 durante 3 horas. Removeu-se o excesso de cloreto de tionilo por destilação a pressão reduzida. A destilação (Kugelrohr) a pressão reduzida (cerca de 0,25 mm (33 Pa)) produziu 4,1 g (85%) de cloreto de 3-/~3' ,5 '-di, fluorofenil_7propionilo sob a forma de éleo.

Uma solução de cloreto de 3-/~~3' ,5 '-difluorofenil_7propijq nilo (4 g; 0,0196 mole) em cloreto de metileno (40 ml) foi lentamente adicionada a uma solução a 02 de aminoacetaldeido dimetilacetal (4,3 g; 0,0412 mole) em cloreto de metileno (100 ml) de modo a que a temperatura não excedesse 2QS. Agitou-se a mistura reagente durante 1 hora. Verteu-se então sobre água e sepja raram-se as camadas. A camada orgânica foi lavada com carbonato de sódio 5% aquoso, ácido clorídrico 0,05/â aquoso e água, e foi depois seca sobre sulfato de sódio e concentrada, obtendo-se 5,5 g (103/6) de 3-/~3',5'-difluorofenil_7propanamida N-acetaldeído dimetilacetal sob a forma de óleo.

Uma solução de 3-/""3' ,5'-difluorofenil_7propanamida N-ace taldeido dimetilacetal (5,3 g; 0,0194 mole) em éter dietilico (100 ml) foi lentamente adicionada a uma suspensão de hidreto de aluminio e litio (4,4 gj 0,116 mole) em éter dietílico (200 ml). A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente (20-252) du, rante 18 horas. Então juntou-se cuidadosamente água (4,5 ml), sq guida de hidróxido de sódio 10% aquoso (7 ml) e água (ll ml). Fil trou-se a mistura, secou-se o filtrado sobre sulfato de sódio e concentrou-se obtendo-se 4,4 g (88%) de 3-/~3',5'-difluorofenilJZ

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-31- “*

propanamina N-acetaldeido dimetilacetal na forma de óleo incolor.

Uma solução de 3-/"3’₇5’-difluorofenil_7propanamina N-acetaldeido dimetilacetal (4,3 g; 0,0166 mole) e tiocianato de potássio (l,6 gj 0,0166 mole) em etanol (12 ml), água (20 ml) e ácido clorídrico concentrada (4 ml), foi submetida a refluxo durante 1 hora, depois arrefecida e juntou-se-lhe um grande volume de água. Filtrou-se o produto e recristalizou-se obtendo-se 2,2 g (55%) de l-/~*3-(3’ ,5’-difluorofenil)propil__7-2 -mercaptoimidazjq lo, em agulhas brancas; pf 131-1322 (etanol).

EXEMPLO 24 3-(3’,5*-diclorofenil)propil-2-mercaptoimidazolo

A reacção de 3,5-diclorobenzaldeido (26,9 g; 0,154 mole), ácido malônico (24,1 g; 0,232 mole), piridina (8 ml) e piperidi^ na (0,4 ml) essencialmente como acima, produziu 22,9 g (69%) de ácido 3,5-diclorocinâmico, em agulhas brancas; pf 169-1703 (eta nol).

A reacção do ácido 3,5-diclorocinâmico (22,9 g; 0,106 mole) e 3 g de paládio/carvão, essencialmente como acima, produziu 23 g (99%) de ácido 3-/~3’,5’-dicl orofenil__7propanoico, sob a fo£ ma de óleo.

Uma solução 1 molar de borano em tetrahidrofurano (233 ml) juntou-se, gota a gota, a uma solução arrefecida (03) de ácido 3-(3’,5’-diclorofenil)propanoico (23 g; 0,106 mole) em tetrahidrofurano destilado (200 ml). Agita-se a mistura reagente â tem peratura ambiente durante 2 horas. Então junta-se metanol e cori centra-se a solução, obtendo-se 21,2 g (98%) de l-/™3-(3‘,5'-diclorof enil)_7propanol como um óleo límpido.

luntou-se dimetilsulfóxido (6,75 g; 0,083 mole) em clore to de metileno seco (15 ml) gota a gota, a uma solução de oxaliJL cloreto (6,2 g; 0,049 mole) em cloreto de metileno seco (15 ml) a -783. Agitou-se a mistura reagente durante 2 minutos. Então juntou-se l-/~3-(3*,5'-diclorofenil)_7p_rOpanol (5 g; 0,0245 mole) em cloreto de metileno seco (20 ml), lentamente, mantendo a temperatura abaixo de -603. Depois de agitar durante 15 minutos a -703, juntou-se, gota .a gota, trietilamina (16 g; 0,160 mole). Agitou-se a mistura reagente por mais 5 minutos a -602 e aquecei!

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-32- HM···

-se então até temperatura ambiente e diluiu-se com água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ácido clorídrico 3N aquoso e depois com salmoura e secou-se sobre sulfato de sédio. Coji centrou-se a solução obtendo-se 5,0 g (100%) de 3-(3¹,5'-dicloro fenil)propionaldeido sob a forma de éleo amarelo.

Aminoacetaldeido dimetilacetal (2,1 g; 0,0197 mole) foi adicionado sob agitação a uma solução de 3-(3',5'-diclorofenil) propionaldeido (5 g; 0,025 mole) em hexano (10 ml). Depois de agitar durante 1 hora à temperatura ambiente, juntou-se borohidreto de sédio (7,3 g; 0,193 mole) em etanol (25 ml). A mistura reagente foi agitada durante 13 horas, depois diluída com água e concentrada. 0 resíduo foi tomado em acetato de etilo, lavado com água, seco sobre sulfato de sédio e concentrado, obtendo-se 6,8 g (93%) de 3-(3',5'-diclorofenil)propanamida N-acetaldeido dimetilacetal, sob a forma de éleo amarelo.

Uma solução de 3-(3',5'-diclorofenil)propanamida N-acetaldeido dimetilacetal e tiocianato de potássio (2,2 gj 0,0223 mole) em etanol (20 ml) água (30 ml) e ácido clorídrico concentrado, foi submetida a refluxo durante 1 hora. A mistura reagente foi arrefecida e diluída com água. Depois de repousar durante 3 horas, o produto em bruto solidificou e foi filtrado. A cromato grafia sobre silica, eluindo com 0,5 atê 1% de metanol em cloreto de metileno, forneceu 2,0 g (31%) de 3-(3',5'-diclorofenil) propil-2-mercaptoimidazolo, em cristais brancos; pf 93-999 (eta nol).

Enquanto que os arranjos predilectos do invento foram aci ma ilustrados, deve entender-se que o invento não fica limitado às consideraçães precisas aqui reveladas e que se encontra reser. vado o direito a todas as modificaçães dentro do âmbito das reivindicaçães seguintes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de um composto de fórmula:

SR

X

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-33onde

X ê -H, -OH, halogéneo, C^_₄ alquilo, -CN, -N0₂» -S0₂NH_2>-C0₂H, -C0NH₂, -CHO, -CH₂0H, -CFj, -0CH₃, -S0₂ (C_1-4 alquilo), -S0₂ fluoroalquilo) ou -C0₂ (Cj_₄ alquilo) ou qualquer

sua combinação acessível até quatro substituintes;

Y é -H, -OH, halogéneo, alquilo, -CN, -N0_2> -S0₂NH₂,

-C0₂H, -C0NH₂, -CHO, -CH₂0H, -CF₃, -S0₂ (C_1-4 alquilo), -S0₂(C^ ₄ fluoroalquilo) ou -C0₂ alquilo); e

R ê -H ou C^ ₄ alquilo; e n Ô 0-4,

ou um hidrato ou, quando R é alquilo, um sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável, seu derivado, desde que, quando n for zero, Y ê -OH e, quando n for 1-3, pelo menos um, entre Y e X, não ê -H.

2 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1 onde Y ê -OH. 3 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 2 onde R é -Η, n é 1 ou 3 e X é -H, -OH ou halogéneo. 4 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 3 onde X ê -H, -OH, 3,5-dicloro, 3,5-difluoro, 3-cloro ou3-fluoro 5 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 4 onde x á 3,5-difluoro e n ê 1. 6 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1 onde Y ô -H. 7 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 6 onde R ê -Η, n ê 1 ou 3 e X ê -OH ou halogéneo. 8 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 7 onde X ô -OH, 3,5- dicloro, 3,5-difluoro, 3-cloro ou 3-fluoro. 9 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação

8 onde X ô 3,5-difluoro e n é 1.

10 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1 onde X é -Η, Y é -OH, R é -H e n é 0-4;

X ê 3-OH, 3-C1, 3-CH^, 3-Br, 3-F, 3-N0₂, 3-CF^, 3,5-diclo

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-34-

ro, 3,5-difluoro, 2,6-dicloro ou 2,3,5,6-tetrafluoro, Y ê -OH, R ô -H e n ê 1}

X ô -Η, Y ê -OH, R ê -CH₃ e n é 3;

X Ô -Η, Y ê -F, R ê -H e n ê 1;

X é 3-C1, Y é -Cl, R ê -H e n ê 1;

X ê 2,6-dicloro, 2-C1, 2,5-dicloro, 2,3-dicloro, 3-C1, 3,5-dicloro, 3-F, 3,5-difluoro, Y ê -H, R ê -H e n é 1;

X ê -H, 3-C1, 2-C1, 2,6-dicloro, Y ê -Cl, R ê -H e n é lj X ô 3,5-dicloro ou 3,5-difluoro, Y Ô -H, R é -H e n é 3; ou X é 3-OH, 2-OH, 2-OCHj, 3-OCH^ ou -Η, Y ê -H, R é -H e n

é 1.

11 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para inibir a actividade DBH em mamíferos, que inclui um produto com a fórmula:

onde X ô -H, -OH, halogéneo, C,^ alquilo, -CN, -NQ₂, -S0₂NH₂, -C0₂H, -C0NH₂, -CHO, -CH₂0H, -CF₃, -0CH₃, -S0₂ (C_1-4 alquilo)

-S0₂ (C^_₄ fluoroalquilo), -C0₂ (Cj._₄ alquilo) ou qualquer combina ção sua acessível atê quatro substituintes;

Y Ô -H, -OH, halogéneo, C^_₄ alquilo, -CN, -N0_2> -S0₂NH₂, -C0₂H, -C0NH₂, -CHO, -CH₂0H, -CF₃, -S0₂ (C_lm4 alquilo), -S0₂ (C^ fluoroalquilo) ou -C0₂ (C_1-4 alquilo); e

R ô -H ou C^_₄ alquilo; e n ô 0-4,

ou um hidrato ou, quando R for C^_₄ alquilo, um sal ácido de adi. ção, seu derivado, farmaceuticamente aceitável, desde que quando n for zero, Y é -OH, e um suporte adequado.

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-35-

12 - Processo de preparação da composição farmacêutica da reivindicação 11 onde Y é -OH.

13 - Processo de preparação da composição farmacêutica da reivindicação 12 onde R é -H,,n é 1 ou 3 e X é -H, -OH ou halogô neo.

14 - Processo de preparação da composição farmacêutica da reivindicação 13 onde X ê -H, -OH, 3,5-dicloro, 3,5-difluoro, 3-cloro ou 3-fluoro.

15 o Processo de preparação da composição farmacêutica da reivindicação 14 onde X ê 3,5-difluoro e n ê 1.

16 - Processo de preparação da composição farmacêutica da reivindicação 11 onde Y é -H,

17 - Processo de preparação da composição farmacêutica da reivindicação 16 onde R é -H, nélou3eXé -OH ou halogéneo.

18 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 17 onde X ê -OH, 3,5-dicloro, 3,5-difluoro, 3-cloro ou 3-fluoro.

19 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18 onde X é 3,5-difluoro e n é 1.

20 - Processo de preparação da composição farmacêutica da reivindicação 11 onde X é -Η, Y ê -OH, R ê -H e n ê 0-4;

ro, 3,5-difluoro, 2,6-dicloro ou 2,3,5,6-tetrafluoro, Y ê -OH, R é -H e n ô 1;

X é -Η, Y é -OH, R Ô -CH^ e n ê 3;

X ô -Η, Y é -F, R é -H e n ê 1;

X ô 3-C1, Y ê -Cl; R ê -H e n ê l;

X é 2,6-dicloro, 2-C1, 2,5-dicloro, 2,3-dicloro, 3-C1, 3,5-dicloro, 3-F, 3,5-difluoro, Y ê -H, R é -H e n é 1;

X ê -H, 3-C1, 2-C1, 2,6-dicloro, Y é -Cl, R é -H e n é 1;

X é 3,5-dicloro ou 3,5-difluoro, Y ô -H, R ê -H e n ê 3; ou X ê 3-OH, 2-OH, 2-OCHj, 3-OCH^ ou -Η, Y é -H, R é -H e n

é 1.

-3621 - Processo de preparação de um composto com a fórmula:

(CH^— NHCH₂CH(0C₁_₄ alquil)₂

onde Y¹ é -H, halogéneo, C^_^ alquilo, -CN, -N0₂, -S0₂NH₂, -C0₂H, -C0NH₂, -CHO, -CH₂0H, -CF₃, -0CH₃, -S0₂ (C_1-4 alquilo), -SO^C^ fluoroalquilo) ou -C0₂ (C^_^ alquilo); e

X¹ é -H, halogéneo, C^ alquilo, -CN, -NO?, -S0₂NH₂,

-CO„H, -CONH., -CHO, -CH„OH, -CF,, -OCH,, -30_o (C, . alquilo)

-50? (C^ fluoroalquilo) ou -C0₂ (C^ alquilo) ou qualquer sua combinação acessível até quatro substituintes; e

n é 0-4, desde que quando π for 0, Y^ é -0CH₃ e quando n for 1-3, pelo menos um, entre Y e X, não é -H.

22 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 21 onde n é 1-4.

23 - Processo de preparação de um composto de fórmula: _<NC(S)NHCH₂CH(0C₁_₄ alquil)₂

onde

Y é -0CH₃;

X¹ é -H, halogéneo, C^ alquilo, -CN, -N0₂, -S0₂NH₂,

-C0₂H, -CONH , -CHO, -CH₂0H, -CFj, -0CH₃, -S0₂ (C^ alquilo), -S0₂ fluoroalquilo), ou -C0₂ (C^ alquilo) ou qualquer sua combinação acessível até 4 substituintes; e

n é 0.

24 - Processo de preparação do produto da reivindicação 1 que compreende pôr em contacto a fazer reagir um composto de fÓ£ mula:

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-37(CH^— NHCH₂CH(0C₁_₄ alquil),

onde Y¹ é Y mas não -OH, é X mas não -OH e n é 0-4, com tiocianato acidico e, quando Y^ e/ou X^ Ferem -OCH^, despretegendo opcionalmente o grupo metoxilo para preparar o composto onde Y

e/ou X sejam -OH. 25 - Processo de preparação de acordo com a reivindica- ção 24 onde n ê 1-4. 26 - Processo de preparação do composto da reiuindicaçSo 1 onde n é 0 , o qual consiste em por em contacto e fazer reagir

um composto da Fórmula:

NC(S)NHCH₂CH(0C₁_₄ alquil),

onde Y¹ é -OCH^, X^é X mas não -OH e n ê 0, com um ácido para ciclizar o composto, e desprotegendo o grupo metóxilo.