FI83309B

FI83309B - Foerfarande foer framstaellning av dopamin- -hydroxylas inhiberande 1-fenylalkyl-2 -merkaptoimidazolderivat.

Info

Publication number: FI83309B
Application number: FI851073A
Authority: FI
Inventors: Carl Kaiser; James Simpson Frazee; Lawrence Ivan Kruse
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1984-03-19
Filing date: 1985-03-18
Publication date: 1991-03-15
Also published as: PH21032A; DK189691D0; ZW4285A1; NO162616B; FI83309C; IL74586A; DK189691A; FI851073L; NZ211440A; KR850006189A; NO851056L; NO162616C; FI851073A0; HUT37602A; IL74586A0; DK118985D0; NZ222876A; DK118985A; HU194184B

Description

1 83309

Dopamiini-8-hydroksylaasia inhiboivien 1 -fenyylialkyyli-2-merkap-toimidatsolijohdannaisten valmistusmenetelmä

Keksintö koskee dopamiini-6-hydroksylaasia inhiboivien 1-fenyvli-alkyyli-2-merkaptoimidatsolijohdannaisten valmistusmenetelmää. Katekoliamiinin biosynteesissä tyrosiini muuttuu kolmen vaiheen kautta norepinefriiniksi (NE). Välituotteet ovat dihydroksifenyy-lialaniini (DOPA) ja dopamiini (DA). Dopamiini-8-hydroksylaasi (DBH) hydroksyloi viimeksimainitun norepinefriiniksi hapen ja askorbiinihapon läsnäollessa.

Katekoliamiinin vaikutuksen estämisen on havaittu alentavan kohonnutta verenpainetta. Ks. esim. Matta et ai./ Clin.Pharm.Ther. 14 , 541 (1973) ja Teresawa et ai., Japan Circ. J. 3J5, 339 (1971). Julkaisussa Weinshilboum, Mayo Clin. Proc. 5_5, 39 (1980) on esitetty yhteenveto yhdisteistä, jotka estävät katekoliamiinin vaikutusta puuttumalla adrenergisten reseptorien toimintaan. Vaihtoehtoisesti voidaan katekoliamiinin biosynteesiä tukahduttaa missä tahansa kyseisistä kolmesta vaiheesta niin, että NE-määrä laskee. Kohonnutta verenpainetta alentavan vaikutuksensa lisäksi NE-synteesin inhibiittorit toimivat diureetteina, nat-riureetteina, sydänlääkkeinä ja vasodilatoivina aineina. DBH-aktiivisuuden estymisellä voi olla lisäksi se etu, että DA-pitoisuus kasvaa, sillä DA:11a on julkaisun Ehrreich et ai., "New Antihypertensive Drugs", Spectrum Publishing, 1976, ss. 409-432 mukaan on havaittu olevan selektiivinen vasodilatoiva vaikutus tiettyinä pitoisuuksina.

DBH:n inhibiittorien on myös havaittu vähentävän tai estävän mahahaavojen muodostumista rotilla /ks. Hidka et ai., "Catecholami ne and Stress", ed. Usdin et ai., Pergamon Press, Oxford, 1976, ss. 159-165 ja Osumi et ai., Japan. J. Pharmacol. 2jJ, 904 (1973^7.

Vaikka on olemassa useita tunnettuja DBH:n inhibiittoreita, millekään niistä ei ole löytynyt kliinistä käyttöä, koska ne ovat epäspesifisiä ja usein myrkyllisiä. Esim. fusaarihapon on 2 83309 havaittu olevan maksalle myrkyllinen. Ks. esim. Teresawa et ai., Japan. Cir.J. 3_5, 339 (1971) ja siinä mainitut viitteet. Luultavasti pikoliinihapporakenne vaikuttaa useihin metallo-proteiineihin ja entsyymeihin epäspesifisellä tavalla niin, että havaitut sivuvaikutukset ovat seurauksena.

UK-patenttijulkaisussa 1 155 580 selostetaan yhdisteitä, joiden kaava on gH

l A.

R1 - N N

w 2 '3

R R

2 3 1 jossa R ja R voivat olla vetyjä ja R voi olla substituoitunut fenyyli. Yhdisteillä mainitaan olevan analgeettisia, tulehduksia hillitseviä ja antipyreettisiä ominaisuuksia. US-patenttijulkaisussa 3 915 980 selostetaan tällaisia yhdisteitä, joissa R^ voi olla fenyyli tai fen(C^_^)alkyyli, imidatsolyyli-2-tioalkaani-hapon esterien välituotteina.

Iverson selostaa julkaisussa Acta Chem. Scand. 21, 279 (1967) yhdisteitä, joiden kaava on

R

/CH~ yA.

CJ ^ jossa R voi olla -COjH tai -CH^NHCgH^, mutta yhdisteille ei mainita farmaseuttista käyttöä.

Esillä oleva keksintö liittyy siihen havaintoon, että DBH:n vaikutusta voidaan estää yhdisteillä, jotka sisältävät merkapto-imidatsoliosan ja fenyylietyyliamiinianalogiosan. Tarkemmin sanottuna keksintö koskee menetelmää uusien kaavan (I) raukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 3 83309

SH

(ί^5^--<CH2>n χΛ*

N N

X

jossa X on difluori, dikloori, fluori tai kloori ja n on 1-5.

Keksinnön mukaisesti valmistetuissa edullisissa yhdisteissä X on 3,5-dikloori, 3,5-difluori, 3-kloori tai 3-fluori ja n on 1 tai 3. Edullisin kaavan I mukainen yhdiste on sellainen, jossa X on 3,5-difluori ja n on 1.

On tarkoitus, että edellä esitetyt kaavat kattavat imidatso-liosan tautomeerin eli yhdisteet, joissa imidatsoliosan kaava on seuraava:

S

A

-wH

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan välituotteista, joiden kaava on --(CH2in'·'·". NHCH2CH(OC1_4-alkyyli)2

X

4 83309 jossa kaavassa X on difluori, dikloori, fluori tai kloori ja n on 1-5.

Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi siten, että edellä esitetyn kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan happaman tiosvanaatin kanssa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt yhdisteet voidaan valmistaa vastaavista lähtöainefenyyli-yhdisteistä, kuten bentsaldehydeistä, jotka ovat ennestään tunnettuja ja kirjallisuudessa esitettyjä tai helposti valmistettavissa tunnetuilla menetelmillä, kuten esim. jäljempänä olevassa kaaviossa I on esitetty. Kaaviossa n on 1, vaikka se voi olla 1-5. Kaaviossa I on esitetty bentsaldehydien (I) pelkistävä aminointi aminoasetaldehydiasetaalilla, jota seuraa pelkistys, kuten kata-lyyttinen hydraus tai käsittely pelkistimellä, kuten NaBH^llä,

LiAlH.tllä tai AlHn:lla, niin, että saadaan välituotteeksi 4 3 substituoitunut bentsyyliamiini (II). Kun välituote (II) saatetaan reagoimaan happaman tiosyanaatin kanssa, saadaan tuotteeksi merkaptoimidatsoli (III). Merkaptoimidatsolituotteet voidaan valmistaa muistakin kuin bentsaldehydeistä, kuten jäljempänä on esitetty esimerkeissä 1 ja 4.

Kaavio I

jj^J nh2ch2ch(och2ch3)2 jQjj^^cKKCH^

X

VM

--(. Ύ NHOLCHiOCH-CH )

tai NaBH. Il . I

4

X

II

SH

H+/KSCN *

-> I N

H-0 etanoli I \ /

^ W

X

III

II

5 83309

Yhdisteet, joissa n on 2, 3, 4 tai 5 on edullista valmistaa jäljempänä esimerkeissä 13 ja 14 kuvatuilla menetelmillä.

Kun substituoitunut fenyylialkaanihappo happohalogenidina, mielellään kloridina, liitetään yhteen aminoasetaldehydiase-taalin kanssa ja sen jälkeen suoritetaan pelkistys, saadaan välituotteeksi substituoitunut fenyylialkyyliamiini.

Koska keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää DBH:n aktiivisuuden estämiseen, niillä on terapeuttista arvoa diureetteina, natriureetteina, kohonnutta verenpainetta alentavina aineina ja vasodilatoivina aineina sekä haavaumalääkkeinä ja parkinsonlääkkeinä.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet seulottiin in vitro sen suhteen, miten ne kykenivät estämään DBH:n vaikutusta käyttämällä standardimenetelmää, jossa mitattiin tyramiinin muuttuminen oktopamiiniksi DBH:n läsnäollessa. Oktopamiini määritettiin siten, että se hapetettiin natrium-perjodaatilla p-hydroksibentsaldehydiksi ja sen jälkeen mitattiin absorbanssi spektrofotometrlsesti aallonpituudella 330 nm. Saadut tulokset on esitetty taulukossa I. Inhiboiva vaikutus on ilmoitettu sinä yhdisteen molaarisena väkevyytenä, jossa DBH-aktiivisuus on pienentynyt puoleen (IC5Q)· Sulamispisteet (sp.) ovat Celsius-asteita. Tällä menetelmällä saatiin fusaarihapon IC5Q-arvoksi noin 8 x 10“^.

Taulukko I

n_X_Sp._IC50_ 1 2,6-Cl2 242-243 10“4 (7 % inhibitio) 1 2-C1 206-207 10“4 (14 % inhibitio) 1 2,5-Cl2 265 (haj.) 9,7 x 10"| 1 4-C1 187-189 9,6 x 10-5 1 2,3-Cl2 195-197 5,2 x 10";? 1 4-F 167-169 4,7 x 10-5 1 3,4-Cl2 178-181 2,8 x 10-5 1 2,4-Cl2 185-187 1,7 x 10"5 1 3-C1 129-131 1,2 x 10-5 1 3,5-Cl2 209-211 2,4 x 10*° 1 3-F 113-114 5,6 x 10"J? 1 3,5-F2 140-141 1,2 x 10"° 3 3,5-Cl2 98-99 2,0 x 10'° 3 3,5-F2 131-132 4,7 x 10-6 6 83309

Edellä esitetyistä tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on DBH:ta inhiboiva vaikutus.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden in vivo-aktiivisuus seulottiin seuraavalla menetelmällä. Kokeessa käytettiin koiraspuolisia, 16-20 viikon ikäisiä, 270-340 g painavia Okamoto-Aoki-rottia, joilla oli spontaani kohonnut verenpaine (spontaneously hypertensive rats, SHR). Eläimiä pidettiin paastolla koetta edeltävästä iltapäivästä lähtien ja aamulla annettiin ensimmäinen annos koeyhdistettä p.o. sekä 25 ml/kg tavallista suolaliuosta. Sitten eläimet sijoitettiin aineenvaihduntahäkkeihin, kolme eläintä häkkiä kohti, ja virtsaa kerättiin kolmen tunnin ajan ja sen jälkeen virtsasta analysoitiin natrium, kalium ja kreatiniini. Epäsuora systolinen verenpaine ja sydämen lyöntitiheys mitattiin häntärengasmenetelmällä ja 24 tunnin kuluessa ensimmäisen annoksen antamisesta eläimille annettiin koeyhdistettä toinen yhtä suuri annos. Kahden tunnin kuluttua toisen annosken antamisesta mitattiin systolinen verenpaine ja sydämen lyöntitiheys uudestaan.

Lääkkeet annettiin vatsaontelonsisäisesti liuoksena tai suspensiona, joka oli tehty 0,9 %:seen natriumkloridiin, jossa oli 0,02 % askorbiinihappoa. Annoksen tilavuus oli 5 ml.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille in vivo-seulonnassa saatujen tulosten keskiarvot on esitetty taulukossa II. Annoksen väkevyys oli 50 mg/kg. Verrokkieläi-mille saatujen tulosten keskiarvot on esitetty suluissa lääkettä saaneiden eläinten tulosten alapuolella.

CO 7 o

C

G ~ ~ (O O O o o wc · en* 83309 >ι·Η <N —' — a) ε £I \

•rl 3(0 W

C P -rl o

<D -rl p C

ε p c c - ~ «ICO (0 oo oo

Ό :0 >1 (N (N VO O

>i >i H · CO Γ0 H ' —

W

— 0

05 C

X C ro — ~ to in vo rH es rH CO ^ 00

'w*' · »H H H

<NJ w W

c a> Q) c

C -H W

H (0 0

Ή Oi C

O C C E" ^ —

PO) <0 M1 σ' σν (N

w Vh ^ fv in o

(U · rH rH rH

(Λ > rH —· — +' ΟΊ1 voin χ Φ ·η< vo σ> vo \ Ό σν (N in vo + £ - «· - -to o nr· h h 2 w — — <o I p (0 p rH o m •rl lH r^ P \ rH OH CO ro rH '-r' c ε (0 — w p w M 3 •H 3 > > ~ ~ vf h oh in ro rH ro oh

4_> V V V V

•ri + ro o m1 o- P ^ v*; in <N in o- P >i (0 — —

0) >iP

0) H p — —

C O O VO vO O

>i JH M O VO VO

P P \ S' 'V

p x o> ro vo vo oo

rldJCd + OM· 00 (N

Vh H a (0 -H rH rH

ω o) w 2 — ^ :(0 C Vh CD :<0 P :(0 — C ε ro ro ro ro •H 3 — —'

X

rH 3 ω h h C ro ro

H

0

X d) CM OH

X P rH H

3 w O U

-H -rl II

3 Ό m in (0 Λ - E-· >< X ro ro β 83309

Taulukon II tuloksista voidaan havaita, että keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteillä on huomattava diu-reettinen ja/tai sydämen lyöntitiheyttä alentava vaikutus. Yhdisteillä, joissa X on 3,5-dikloori, oli epätavallisen voimakas natriureettinen vaikutus ja diureettinen, kohonnutta verenpainetta alentava ja sydämen lyöntitiheyttä alentava vaikutus. Yhdisteiden, joilla on diureettinen vaikutus, tiedetään olevan hyödyllisiä hypertonialääkkeitä.

Lisäkokeissa, jotka suoritettiin yhdisteellä, jossa X on 3,5-F2 ja n on 1, käyttämällä oleellisesti ottaen edellä kuvattua menetelmää (50 mg/kg) havaittiin tämän yhdisteen lisäävän erittyneen virtsan tilavuutta noin 4-kertaisesti verrokkeihin verrattuna. Sydämen lyöntitiheys yleensä laski tätä yhdistettä annettaessa.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut eri yhdisteet ja eräät muut yhdisteet testattiin sen suhteen, miten ne vaikuttavat perifeerisiin dopamiini- ja norepinefriinipitoi-suuksiin, käyttämällä oleellisesti ottaen menetelmiä, joita on selostettu julkaisussa DaPrada and Zurcher, Life Sei.

19, 1161 (1976). Rotille, joilla oli spontaanisti kohonnut verenpaine, annettiin kaksi annosta, joista toinen annos annettiin noin 18 tunnin kuluttua ensimmäisestä ja rotat surmattiin 2 tunnin kuluttua toisen annoksen antamisesta. Taulukossa III on esitetty tulosten keskiarvot määrinä mikrogrammaa DA:ta kudosgrammaa kohti (n=l).

Taulukko III

Yhdiste Eläinten DA DA/NE- _lukumäärä (pg/g)_suhde

Verrokki (H20) 11 0,260 0,019 0,040 0,002

Fusaarihappo 11 0,520 0,053^1) 0,100 0,007^1)

Verrokki 3 0,219 0,044 0,035 0,002

Hydralatsiini (25 mg/kg) 3 0,417 0,026<2) 0,078 0,015<2) (50 mg/kg) 1 0,835 0,127 0,098 0,018 P <0,001 (2) P <0,05 9 83309

Taulukko IIIA

Yhdiste Eläinten DA DA/NE- _lukumäärä (ug/g)_suhde

Verrokki 4 0,319 ± 0,104 0,042 ± 0,012

Fusaarihappo 5 0,642 ± 0,114 0,1240 ± 0,0140(1) X=3-F 5 1,096 ± 0,080 0,1946 ± 0,0112(1) (50 mg/kg) X=3,5-F2 5 2,109 ± 0,123 0,4485 ± 0,0532(1) (50 mg/kg)

Verrokki 5 0,250 ± 0,014 0,037 ± 0,003 X=3,5-C1 5 0,670 ± 0,065 0,110 ± 0,008(1) (50 mg/kg)

Verrokki 5 0,308 ± 0,023 0,045 ± 0,004 X=3,5-C12 5 0,688 ± 0,020 0,103 ± 0,002(1) (50 mg/kg) (1) P <0,001

Edellä olevista tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet inhiboivat DBH-aktiivisuutta nisäkkäissä, kun yhdisteet annetaan tehokkaina määrinä sisäisesti.

Yhdisteillä, joissa X on 3,5-difluori, 3,5-dikloori tai 3-fluori, on erityisen suuri in vivo-aktiivisuus verrattuna yhdisteisiin, joissa X on muu substituentti. Yhdisteellä, jossa X on 3,5-difluori ja n on 1 (IC50 = 1,2 x 10"^), oli erityisen voimakas vaikutus DA/NE-suhteeseen in vivo.

Tutkittaessa vaikutusta verenpaineeseen spontaanisen kohonneen verenpaineen omaavilla rotilla antamalla keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä vuorokausittain (50 mg/kg i.p. ) oli yhdisteellä, jossa X on 3,5-dikloori ja n on 1, kumulatiivinen vaikutus eli verenpaine laski jatkuvasti joka päivä neljän vuorokauden tutkimusjakson aikana.

10 83309

Yhdisteet voidaan sisällyttää sopiviin yksikköannosmuotöihin, kuten kapseleihin, tabletteihin tai injektoitaviin valmisteisiin. Käytetyt farmaseuttiset kantaja-aineet voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteitä kantaja-aineita ovat mm. laktoosi, valkea kaoliini, sakkaroosi, talkki, liivate, agar, pektiini, akaasia, magnesiumstearaatti ja steariinihappo. Nestemäisiä kantaja-aineita ovat mm. siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy ja vesi. Kantaja- tai laimennusaine voi myös sisältää mitä tahansa viivytysainetta, kuten glyseryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaattia joko yksinään tai vahan kanssa. Kantaja-aineen määrä voi vaihdella suuresti, mutta tavallisesti sitä käytetään noin 25 mg - noin 1 g yksikköannosta kohti. Jos käytetään nestemäistä kantaja-ainetta, voi valmiste olla siirapin, emulsion, pehmeäliivatekapselin, steriilin injektoitavan liuoksen, kuten ampullin, tai vesipitoisen tai vedettömän neste-suspension muodossa.

Farmaseuttiset valmisteet voidaan tehdä tavanomaisilla alan menetelmillä, joihin kuuluu sekoittaminen, rakeistus ja tarvittaessa puristaminen tablettimuotoon tai aineosien sekoittaminen, täyttö-toimenpide tai liuottaminen tarpeen mukaan niin, että saadaan halutut suun kautta tai parenteraalisesti annettaviksi tarkoitetut lopputuotteet.

Uusia vhdisteitä annetaan tehokas määrä farmaseuttisina yksikköannoksina, joka on myrkkyvaikutukseton määrä alueella 0,1-1000 mg/kg, mielellään 10-100 mg/kg. Valittu yksikköannos annetaan hoidon tarpeessa olevalle 1-5 kertaa vuorokaudessa suun kautta, rektaalisesti tai ruiskeina tai infuusiona. On edullista käyttää parenteraalista antotapaa, jossa annoksen suuruus on pieni. Valmisteet voidaan kuitenkin myös antaa suun kautta määrältään suurempina, jos se on potilaalle turvallista ja edullista. Suositellaan mahdollisimman pienten tehokkaiden annosten käyttöä, koska rikkipitoisiin yhdisteisiin on liittynyt toksisuutta.

li 11 83309

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ia niiden välituotteiden valmistusta valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Lähtöaineet ovat kauppavalmisteita tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Taulukoissa I, II ja III luetellut yhdisteet on valmistettu oleellisesti ottaen menetelmillä, joita tässä on selostettu. Kaikki lämpötilat ja sulamispisteet (sp.) ovat Celsiusasteita (°C) .

Esimerkki 1 1-/3',5,-diklooribentsyyli7~2-merkaptoimidatsoli Seosta, jossa oli 3,5-diklooribentsaldehydiä (17,5 g, 0,1 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaalia (13,3 g, 0,1 mol), kuumennettiin höyryhauteella. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla, kun lisättiin hitaasti natriumboorihydri-diä (3 g, 0,08 mol) ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Seos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden välille. Etyyliasetaattikerros pestiin peräkkäisesti vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Seosta, jossa oli saatu öljy, vettä (100 ml), väkevää suolahappoa (22 ml), etanolia (41 ml) ja kaliumtiosyanaattia (10,7 g, 0,11 mol), palautettiin 2 tuntia.

Seos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä (250 ml) ja epäpuhdas tuote suodatettiin talteen ja kuivattiin. Kun uudelleenkitey-tettiin kahdesti etikkahaposta, saatiin 7,3 g otsikon yhdistettä (30 %) vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 209-211°.

Esimerkki 2 1-/2 ',6'-diklooribentsyyli7~2-merkaptoimidatsoli

Kun 2,6-diklooribentsaldehydi (17,5 g, 0,1 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaali (13,3 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 5,4 g (21 %) otsikon yhdistettä valkoisina neulasina, sp.

242-243° (etanoli/eetteri) .

12 83309

Esimerkki 3 1-/2'-klooribentsyyliV-2-merkaptoimidatsoli

Kun 2-klooribentsaldehydi (14 g, 0,1 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaali (13,3 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 11,2 g (50 o) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 206-207° (asetoni/etanoli).

Esimerkki 4 1-/2 1,5'-diklooribentsyyli7~2-merkaptoimidatsoli Kun 2,5-diklooribentsaldehydi (10,25 g, 0,059 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaali (7,79 g, 0,059 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla menetelmällä, saatiin 5,2 g (34 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 265° (haj.) (propionihappo).

Esimerkki 5 1-/4'-klooribentsyyli7-2-merkaptoimidatsoli

Kun 4-klooribentsaldehydi (14 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan aminoasetaldehydin dietyyliasetaalin (13,3 g, 0,1 mol) kanssa oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 8,3 g (36 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 187-189° (asetonitriili).

Esimerkki 6 1-/2',3'-diklooribentsyyli7~2-merkaptoimidatsoli

Kun 2,3-diklooribentsaldehydi (8,7 g, 0,05 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaali (6,65 g, 0,05 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla menetelmällä, saatiin 3,0 g (23 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 195-197° (etanoli ) .

Esimerkki 7 1-/41-fluoribentsyyl/7-2-merkaptoimidatsoli

Kun 4-fluoribentsaldehydi (12,4 g, 0,1 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaali (13,3 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan keskenään 13 83309 oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 13,0 g (62,5 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 167-169° (etanoli).

Esimerkki 8 1-/31,4l-diklooribentsyyli7~2-merkaptolmidatsoli

Kun 3,4-diklooribentsaldehydi (17,5 g, 0,1 mol) ja aminoasetalde-hydin dietyyliasetaali (13,3 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 10 g (39 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 178-181° (etanoli).

Esimerkki 9 1-/2' ,4'-diklooribentsyyli7“2-merkaptoimidatsoli

Kun 2,4-diklooribentsaldehydi (17,5 g, 0,1 mol) ja aminoasetalde-hydin dietyyliasetaali (13,3 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 8,5 g (33 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 185-187° (2-propanoli).

Esimerkki 10 1-/3 1 -klooribentsyyli.7 -2-merkaptoimidatsoli

Kun 3-klooribentsaldehydi (14 g, 0,1 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaali (13,3 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 14 g (62,5 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 129-131° (asetonitriili).

14 83309

Esimerkki 11 l-/3-fluoribentsyyli.7-~2-merkaptoimidatsoli

Kun 3-fluoribentsaldehydi (24,8 g, 0,2 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaali (26,6 g, 0,2 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 28 g (67 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 112,5-114° (2-propanoli/vesi).

Esimerkki 12 1-/3‘,5'-difluoribentsyyli7~2-merkaptoimidatsoli

Kun 3,5-difluoribentsaldehydi (14,7 g, 0,104 mol) ja aminoasetaldehydin dimetyyliasetaali (10,8 g, 0,104 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 10,0 g (43 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 140-141° (etyyliasetaatti/heksaani).

Esimerkki i3 1-/3- (3 1 , 5 1 -dif luorifenyyli) propyyli/^-merkaptoimidatsoli Seosta, jossa oli 3,5-difluoribentsaldehydiä (5,5 g, 0,039 mol), malonihappoa (6,06 g, 0,058 mol), pyridiiniä (2,1 ml) ja piperi-diiniä (0,105 ml), kuumennettiin höyryhauteella 2 tuntia ja sen jälkeen 1 tunti 155°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin kylmään, suolahapon 3 N vesiliuokseen ja sen jälkeen suodatettiin. Kun uudelleenkiteytettiin etanolista, saatiin 4,7 g (66 %) 3,5-di-fluorikanelihappoa kevyinä neulasina, sp. 199-201°.

3,5-difluorikanelihappo (4,6 g, 0,025 mol) liuotettiin tetra-hydrofuraaniin (50 ml) ja saatu liuos lisättiin suspensioon, jossa oli 0,75 g palladium/hiiltä etyyliasetaatissa. Seosta ravisteltiin 0,34 Mpa) vetypaineessa 5 tuntia ja sen jälkeen se suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 4,5 g (97 %) 3-/3',E difluorifenyyli7-propaanihappoa värittöminä kiteinä, sp. 56° (metanoli).

Liuosta, jossa oli 3-/3',5'-difluorifenyyli7“propaanihappoa (4,4 g, 0,024 mol), Ν,Ν-dimetyyliformamidia (yksi tippa) ja is 83309 tionyylikloridia (15 ml), kuumennettiin 3 tuntia 60°C:ssa. Ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois alipaineessa. Kun tislattiin (Kugelrohr) alipaineessa (noin 0,25 mm (33 Pa)), saatiin 4,1 g (85 %) 3-/3 ', 5 ' -difluori fenyyli/propionyylikloridia öljynä.

Liuos, jossa oli 3-/3',5'-difluorifenyyl//propionyylikloridia (4 g, 0,0196 mol) metyleenikloridissa (40 ml), lisättiin 0°C:een liuokseen, jossa oli aminoasetaldehydin dimetyyliasetaalia (4,3 g, 0,0412 mol) metyleenikloridissa (100 ml), ja lisäys tapahtui sellaisella nopeudella, ettei lämpötila noussut 20° C:n yli· Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti. Sitten se kaadettiin veteen ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin natriumkarbonaatin 5 %:n vesiliuoksella, kloorivedyn 0,05 % vesiliuoksella ja vedellä ja sen jälkeen kuivattiin natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 5,5 g (103 %) 3-/3 ',5'-difluorifenyyli/propaaniamidin N-asetaldehydi-dimetyyli-asetaalia öljynä.

Liuos, jossa oli 3-/3 ' , 5 '-dif luorifenyyli/Zpropaaniamidin N-asetal-dehydi-dimetyyliasetaalia (5,3 g, 0,0194 mol) dietyylieetterissä (100 ml), lisättiin hitaasti suspensioon, jossa oli litiumalumii-nihydridiä (4,4 g, 0,116 mol) dietyylieetterissä (200 ml). Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa (20-25°) 18 tuntia. Sitten lisättiin varovaisesti vettä (4,5 ml) ja seuraavaksi natrium-hydroksidin 10 % vesiliuosta (7 ml) ja vettä (11 ml). Seos suodatettiin ja suodos kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 4,4 g (88 %) 3-/31,5'-difluorifenyyli/propaa-niamiinin N-asetaldehydi-dimetyyliasetaalia värittömänä öljynä.

Liuosta, jossa oli 3-/3',51-difluorifenyyli/propaaniamiinin N-asetaldehydi-dimetyyliasetaalia (4,3 g, 0,0166 mol), kalium-tiosyanaattia (1,6 g, 0,0166 mol), etanolia (12 ml), vettä (20 ml) ja väkevää suolahappoa (4 ml), palautettiin 1 tunti ja sen jälkeen jäähdytettiin ja lisättiin suuri määrä vettä. Tuote suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin, jolloin saatiin 2,2 g (55 %) 1-/3-(3',5'-difluorifenyyli)propyyli/-2-merkaptoimidatsolia valkoisina neulasina, sp. 131-132° (etanoli) .

16 83309

Esimerkki 14 3-(3',5t-dikloorifenyyli)propyyli-2-merkaptoimidatsoli Kun 3,5-diklooribentsaldehydi (26,9 g, 0,154 mol), malonihappo (24,1 g, 0,232 mol), pyridiini (8 ml) ja piperidiini (0,4 ml) saatettiin reaktioon oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 22,9 g (69 %) 3,5-dikloorikanelihappoa valkoisina neulasina, sp. 169-170°C (etanoli).

Kun 3,5-dikloorikanelihappo (22,9 g, 0,106 mol) ja 3 g palla-dium/hiiltä saatettiin reagoimaan edellä kuvatulla tavalla, saatiin 23 g (99 %) 3-/3 ',5'-dikloorifenyyli/propaanihappoa öljynä.

Boraanin IM tetrahydrofuraaniliuos (233 ml) lisättiin tipoittain 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 3-(3',5'-dikloori-fenyyli)propaanihappoa (23 g, 0,106 mol) tislatussa tetrahydrofu-raanissa (200 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten lisättiin metanolia ja liuos väkevöi-tiin, jolloin saatiin 21,2 g (98 %) 1-/3-(3',5'-dikloorifenyylijy-propanolia kirkkaana öljynä.

Liuos, jossa oli dimetyylisulfoksidia (6,75 g, 0,083 mol) kuivassa metyleenikloridissa (15 ml), lisättiin tipoittain -78°C:ssa liuokseen, jossa oli oksalyylikloridia (6,2 g, 0,049 mol) kuivassa metyleenikloridissa (15 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 2 minuuttia. Sitten lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 1-/3-(3',5'-dikloorifenyyli/Zpropanolia (5 g, 0,0245 mol) kuivassa metyleenikloridissa (20 ml), pitäen lämpötila alle -60°C:ssa. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia -70°C:ssa, jonka jälkeen lisättiin tipoittain trietyyliamiinia (16 g, 0,160 mol). Reaktioseosta sekoitettiin vielä 5 min -60°C:ssa ja sen jälkeen se lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kloorivedyn 3N vesiliuoksella ja sen jälkeen kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla.

Kun liuos väkevöitiin, saatiin 5,0 g (100 %) 3-(3',5'-dikloori-fenyyli)propionaldehydiä keltaisena öljynä.

li 17 83309

Aminohapon asetaldehydi-dimetyyliasetaali (2,1 g, 0,0197 mol) lisättiin sekoituksen alaisena liuokseen, jossa oli 3 —(3 1 ,5' — dikloorifenyyli)propionaldehydiä (5 g, 0,025 mol) heksaanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin natriumboorihydridiä (7,3 g, 0,192 mol) etanolissa (25 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia ja sen jälkeen se laimennettiin vedellä ja väkevöitiin. Jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 6,8 g (93 %) 3- (3',5 '-dikloorifenyyli)propaaniamidin N-asetaldehydi-dimetyyli-asetaalia keltaisena öljynä.

Liuosta, jossa oli 3-(3',51-dikloorifenyyli)propaaniamidin N-asetaldehydi-dimetyyliasetaali, kaliumtiosyanaattia (2,2 g, 0,0223 mol), etanolia (20 ml),vettä (30 ml) ja väkevää suolahappoa, palautettiin 1 tunti. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä. Kun seoksen annettiin seisoa 3 tuntia, epäpuhdas tuote kiteytyi ja se suodatettiin talteen. Kun kroma-tografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina liuosta, jossa oli 0,5-1 % metanolia metyleenikloridissa, saatiin 2,0 g (31 %) 3-(3',5'-dikloorifenyyli)propyyli-2-merkaptoimidatsolia valkoisina kiteinä, sp. 98-99° (etanoli).

Claims

Patenttivaatimus Menetelmä dopamiini^-hydroksylaasia inhiboivan 1-fenyylial- kyyli-2-merkaptoimidatsolin valmistamiseksi, jolla on kaava 18 83309 SH — -(CH2)n N W X jossa X on difluori, dikloori, fluori tai kloori ja n on 1-5, tunnettu siitä, että seuraavan kaavan mukainen yhdiste J ---* (CH2 )NHCH2CH( OC1_4-alkyyli )2 saatetaan reagoimaan happaman tiosyanaatin kanssa. Förfarande för framställning av l-fenylalkyl-2-merkaptoimi-dazol som inhiberar dopamin-p-hydroxylas ooh har formeln SH f^>N~-_(CH2)n N N ^>< W NX 1 vilken formel X är difluor, diklor, fluor eller klor ooh n är 1-5, kännetecknat av att en förening med följande formeln (CH2)n NHCH2CH(OC1_4-alkyyli)2 X omsättes med surt tiocyanat.