JPS5944311B2 - 置換ジフエニルエ−テル類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアルキルスルホンアミド基によりおよびニトロ
基（後文において定義される）（これらの基の結合位置
については臨界性が存する）により置換されたジフエニ
ルエーテル類に関する。

特にエーテル結合に関し２位（オルソ位）にアルキルス
ルホンアミド基を有すると共にアルキルスルホンアミド
基に関し４または５位にニトロ基を有する化合物および
その塩に関する。環およびスルホンアミド窒素は随意に
置換される。本発明による化合物は抗炎症性薬剤である
。本明細書においてこの化合物の製法および用途を記載
する。アルキルスルホンアミドおよびハロアルキルスル
ホンアミド置換ジフエニルエーテル類は従来諸文献にも
記載がある。すなわち英国特許第７３８７５８、８５４
９５６および８５６４５２号、仏国特許第１１８８５９
１号および米国特許第３２２３５８２号各明細書を参照
されたい。

ただし上記の諸文献はニトロ基を必ず含有する本発明に
よる化合物について何も”開示せずまた示唆しないと共
に置換基の位置にもとづき高活性を達成する臨界的性質
について全く何も示唆しない。さらに本発明による化合
物の薬理学的活性は従前技術により何の教示も受けてい
ない。非ステロイド系抗炎症剤の多くのものが近年にな
つて発見されその或るものは抗炎症剤、鎮痛剤および解
熱剤の服用による種々の状態の処置のために現在市販さ
れつつある。

上記の諸薬剤は著しい副作用を呈するので患者に対する
それらの使用が阻まれている。副作用が減少されしかも
治癒率が改善された抗炎症剤の開発研究が続けられてい
る。本発明による化合物は優れた治癒率を達成する有効
な抗炎症剤である。本発明により次式１ 〔ただしＲは水素、アルキル、アルキルスルホニル、ま
たはカチオンを意味し、Ｘはニトロまたは水素であり、
Ｙはニトロまたは水素であり、ただしＸおよびＹのいず
れか一つがニトロであり、Ｚはニトロまたは水素であり
、ただしＲ部分における個々の脂肪族基は炭素原子数１
〜４の低級アルキルを包含する〕を有する化合物が提供
される。

上記（１）においてＲが水素またはカチオンである化合
物が現在のところ最も好ましい。Ｒがアルキルまたはア
ルキルスルホニルである化合物は好適である。Ｒがアル
キルまたはアルキルスルホニルである場合にはそれらの
基が１個の炭素原子を有することが好適である。現在の
ところではＺが水素である場合を好適とする。

最適の場合はＸが水素でＹがニトロの場合である。本発
明による化合物はＲが水素のときに酸性である。

従つてこの場合には塩が生成される。すなわち式（１）
の化合物においてＲが製薬学的に受容され得るカチオン
である場合に塩が生成される。周囲条件下において安定
な塩を形成するカチオンであればその塩は中間生成物と
して有用である。これらのカチオンは一般に金属、アン
モニウムおよび有機アミン塩であつて酸型のもの（すな
わち式（１）においてＲが水素である化合物）を化学量
論的当量の適宜の塩基と穏和な条件下に処理すれば製造
され得る。本発明での好適な金属塩のうちにはアルカリ
金属（たとえばリチウム、ナトリウムおよびカリウム）
、アルカリ土金属（たとえばバリウム、カルシウムおよ
びマグネシウム）および重金属（たとえば亜鉛および鉄
）の塩類ならびに他の金属たとえばアルミニウムの塩が
ある。金属塩の製造に有用な適切な塩基は金属酸化物、
水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩およびアルコキシドを包含
する。或種の塩はカチオン交換反応（本発明による塩を
有機塩または無機塩と反応させることにもとづくカチオ
ン交換反応）によつて製造される。有機アミン塩は脂肪
族（たとえばアルキル）、芳香族および異節環式のアミ
ンならびにこれらの構造型の混合型を有するアミンを包
含する。本発明による塩の製造に有用なアミンは第一級
、第二級または第三級であり得るが好ましくは２０個以
上の炭素原子をもたない。かようなアミンはたとえばモ
ルホリン、メチルシクロヘキシルアミン、グルコサミン
、およびその他を包含する。これらの塩類およびアンモ
ニウム塩はその酸型化合物を適宜の有機塩基または水酸
化アンモニウムと反応させて製造され得る。製薬学的に
受容される塩類は、一般にアルカリ金属、アルカリ土金
属、アンモニウムおよびアミンの塩類である。本発明に
従う塩類はその前駆体を水溶液中で反応させることによ
り屡々得られる。

反応溶液を蒸発させると通常の場合に乾燥粉末として本
化合物の塩を得る。或る場合に非水溶媒たとえばアルコ
ール、アセトン等を使用すると一そう便利である。生成
溶液からたとえば減圧蒸発により溶媒を除去する。多く
の塩類は水溶性であるので塩溶液は水性溶液の形で屡々
使用される。本発明に従う塩類を経口服用のためのカプ
セルの形で製剤化に使用する。Ｒが水素である本発明に
よる化合物（酸型）の製造のために一般に二方法がある
。

すなわち前駆体（すなわち式（１）の定義の範囲外の化
合物）から製造する方法、および式（１）の定義の範囲
内の他の化合物（下式に示される）から製造する方法の
二方法がある。さらにＹがニトロでＲがＨである本発明
に従う化合物は新規のニトロ化法で好適に製造される。
方法Ｂ 本発明の化合物のうちの或る物はハロゲン誘導体に対す
る芳香族化合物の金属塩の親核置換反応により次式のよ
うにして製造される。

上式においてＤはハロゲン（塩素、シウ素またはヨウ素
）であり、Ｍはアルカリ金属または銅であつてＸ，Ｙお
よびＺは前定義のとおりである。

置換アルキルスルホンアミドベンゼン誘導体は化学文献
により公知されている。本反応に使用される溶媒はピリ
ジン、キノリン、ジメチルホルムアミドおよび類似物で
ある。好適なＤ（ハロゲン）はシウ素またはヨウ素であ
る。塩化第一銅は本反応における好適な第一銅触媒であ
る。アルカリ金属塩を予め調製しておくかまたは反応時
にその場所で生成させる。温度としてＯ〜２００℃が使
用されるがそれも基体の反応性に依存する。反応時間を
長くすることが時として必要である。方法Ｄ この方法Ｄは式１の化合物においてＲを種々に変更した
場合の諸方式を包含する。

Ｒがカチオンである場合の塩を酸型化合物から製造する
方式については既に述べた。本発明による化合物（ただ
し式１においてＲは低級アルキルである）を製造するに
はＲが金属イオンたとえばナトリウムイオンまたはカリ
ウムイオンである式１の化合物を不反応性溶媒たとえば
アセトンの中でシウ化またはヨウ化アルキル或いは硫酸
ジアルキルの化学量論的量と反応させる。本発明による
化合物（ただし式１においてＲはアルキルスルホニルで
ある）を製造するにはＲがカチオンたとえばナトリウム
またはカリウムである対応化合物をアルキルスルホニル
ハロゲン化物または無水物と反応させる。

式１の化合物を製造するための適切なアルカンスルホニ
ルハロゲン化物（たとえば塩化物およびフツ化物）は当
業において既知である。

式Ｈの第一級アリールアミンは当業に既知の化合物であ
るかまたは当業既知の方法（一般には対応二トロ化合物
の還元）により製造され得る化合物である。常用の還元
法（化学的および接触的）たとえば酢酸中、硫化ナトリ
ウム使用、および最も周知されるラネーニツケルと水素
ガス使用の方法を使用し）得る。

式のニトロ化合物前駆体は当業既知の化合物であるかま
たは当業既知の方法で製造され得る化合物である。既述
のとおり本発明による化合物は活性抗炎症剤である。

さらにそのうちの或る物は鎮痛剤および解熱剤であると
共に或る物は抗微生物活性を有することが見出されてい
る。本発明による化合物はまた一般に除草剤としての活
性を有する。抗炎症活性は次の諸方法により便利に表示
され得る：炎症レスポンス（ＩｎｆｌａｍｍａｔＯｒｙ
ｒｅｓｐＯｎｓｅ）にもとづく局所的特性的浮腫に対す
る化合物の拮抗能試験（ラツトの脚の浮腫試験）：およ
び炎症にもとづく紅斑発現の阻止能試験（モルモツトの
紅斑試験）。

ラツトの脚の浮腫試験に関する文献は次のとおりである
。

１．アダムキビツ等の論文（Ａｄａｎｌｋｉｅｗｉｃｚ
ｅｔａｌ．・，Ｃａｎａｄ．Ｊ．ＢｌＯｃｈｅｍ．Ｐｈ
ｓｉＯ．３３，３３２，ｌ９５５）；２．スライの論文
（ＳｅＩｙｅ，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２，ｌｌ２９
，ｌ９４９）：および３．ウインタ一の論文（Ｗｉｎｔ
ｅｒ，ＰｒＯｃ．ＳＯｃ．Ｅｘｐｅｒ．ＢｌＯｌ．Ｍｅ
ｄ．ｌｌｌ，５５４，ｌ９６２）。

モルモツトの紅斑試験に関する文献は次のとおりである
。１．ウイルヘルミ等の論文（Ｗｉｌｈｅｌｍｉ，Ｓｃ
ｈｗｅｉｚ，Ｍｅｄ．Ｗｓｃｈｒ．，７９，５５７，ｌ
９４９）；および２．ウインダ一等の論文（Ｗｉｎｄｅ
ｒｅｔａｌ．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．ＰｈａｒｍａｃＯｄｙ
ｎ．ｌｌ６，２６ｌ，ｌ９５８）。

鎮痛活性の観察はたとえばフエニルキノン苦悶（Ｐｈｅ
ｎｙｌｑｕｉｎＯｎｅｗ［−１ｔｈｉｎｇ）およびラン
ダルセリト（ＲａｎｄａＩＩ−ＳｅｌｌｔｔＯ）試験の
ごとき標準法による。抗炎症活性の検査はまた当業の既
知の検査法たとえば綿ペレツト肉芽腫（ＣＯｔｔＯｎｐ
ｅｌｌｅｔｇｒａｎｕｌＯｍａ）試験および補薬関節炎
（Ａｄｊｕｖａｎｔａｒｔｈｒｉｔｉｓ）試験によつて
行われ得る。本化合物を抗炎症剤として経口投与するこ
とが好適であるがその他の既知の投与方法たとえば上皮
粘膜下（たとえば皮下、直腸内等）投与および非経口投
与たとえば皮内注射、筋肉内注射、血管内注射等も使用
される。眼内投与も包含される。投与量は被処理動物の
体重１ｋ９当り約１〜５００ηの範囲内にあることが一
般的であるが経口投与の場合には通常１００Ｗ９／ｋｇ
以上としないしまた注射の場合には通常５０Ｗｌｆ７／
ｋ９以上としない。経口投与のための好適形態は液（た
とえばアラビアゴム４％懸濁液）、タブレツト（無水乳
糖、微結晶セルロース、変性殿分、ステアリン酸カルシ
ウムおよびタルクならびにその他の常用配合物ならびに
その他の抗炎症活性剤併用）およびカプセルを包含する
。局所的使用に好適な担体はクリーム、ゲル、テープ等
を包含する。液状配合物たとえぱ不活性担体中の活性物
質の溶液または懸濁物は注射による投与のために企図さ
れる。抗炎症剤に関して本発明の実施に好適な化合物は
次の諸化合物を包含する。

４−ニトロ−２−フエノキシメタンスルホンアニリド：
Ｎ−メチル−４−ニトロ−２−フエノキシメタンスルホ
ンアニリド；Ｎ−エチル−４−ニトロ−２−フエノキシ
メタンスルホンアニリド；Ｎ−アセチル−４−ニトロ−
２−フエノキシメタンスルホンアニリド：およびそれら
の製薬学的に受容され得る塩類を包含する。

本発明において好適化合物として挙げられたものについ
て抗炎症活性を決定するためにーまたはそれ以上の数の
動物試験を行つた。

好適化合物のすべてについてカラゲニンによるラツトの
脚の浮腫試験をくりかえし行い２５η／ｋ９またはそれ
以下において活性を呈することを見出した。本化合物の
大部分のものは治癒率（ＥＤ３５／ＬＤ５０＝Ｔ．Ｒ．
）として５またはそれ以上の数値を示した。或種の化合
物についてはＬＤ５０を精査したが他のものについては
概算するに止めた。以下の諸例は本発明の操作の例示を
目的とするものであつて本発明の範囲を限定するもので
はない。

諸例中における融点は補正されていない。

融点および沸点は摂氏で示され圧力はｍｌ／Ｈｇで示さ
れる。下記の例１は方法Ｂによる一般式１の化合物の製
法に関する。

例１ 水酸化カリウム（４対１のモル比）、２−ブロム−４−
ニトロメタンスルホンアニリド、アニリドに対し当モル
量のフエノ一ル、５ｍｌ／ミリモルのピリジンおよびｌ
０ｍｌ／ミリモルのべンゼンの溶液を撹拌し加熱しデイ
ーンスタークトラツプ（Ｄｅａｒｌ−Ｓｔａｒｋｔｒａ
ｐ）により水を除去した。

べンゼンが全部留出した後さらにピリジンを添加し、そ
の混合物を１５０℃の浴中で加熱し、少量の塩化第一銅
を添加して数時間加熱を続けた。その混合物を水に注入
し、脱色炭で処理して酸性とした。その有機物層を分離
し、溶剤を蒸発して生成物を分離した。再結する時は４
−ニトロ−２−フエノキシメタンスルホンアニリドがえ
られた。融点１４３〜１４４℃。例２ ４−ニトロ−２−フエノキシメタンスルホンアニリドを
アセトン中で炭酸ナトリウムと共に６時間撹拌し、つい
でヨウ化メチルを添加し、その混合物を約１６時間撹拌
した。

混合物を済過し真空蒸発し、その残分をジクロルメタン
および水と撹拌した。ジクロルメタン分画を分離し、次
に硫酸マグネシウム上で乾燥、戸過、真空蒸発した。残
分を２回べンゼンーヘキサン混合物から脱色炭と付随的
処理により再結した。生成物としてＮ−メチル−４−ニ
トロ−２−フエノキシメタンスルホンアニリドが固体と
してえられた。融点９２〜９４°Ｃｏ次に諸化合物は例
２の方法を用いて製造された。

Ｎ−エチル−４−ニトロ−２−フエノキシメタンスルホ
ンアニリド、融点９４．５〜９６．５℃Ｎ−（ｎ−ブチ
ル）−４−ニトロ−２−フエノキシメタンスルホンアニ
リド、融点８２〜８４°Ｃｏ例 ３（参考例）４−ニト
ロ−２−フエノキシメタンスルホンアニリドのナトリウ
ム塩に対しＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした当
量の塩化メタンスルホニルを終夜撹拌することにより反
応させ、混合物を淵過し、次いで真空蒸発した。

残分を完全に水洗する時はＮ−メチルスルホニル−４−
ニトロ−２フエノキシメタンスルホンアニリドがえられ
た。融点１６１〜１６３°Ｃｏ例 ４（参考例） ４−ニトロ−２−フエノキシメタンスルホンアニリドの
ナトリウム塩に対しジクロルメタンに溶かした塩化アセ
チルを還流加熱下に終夜反応させた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ スルホンアミドアリール化合物を製造するに当り、
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただしＸは水素であり；Ｙはニトロであり；Ｚは水素
   であり；Ｄは塩素、シウ素またはヨウ素である）の化合
   物に対し 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｍはアルカリ金属または銅である）の化合物を反
   応させて一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（ただしＸ
   ，ＹおよびＺは上記に定められた如くであり、かつ、Ｒ
   は水素である）の化合物を回収する ことを特徴とする前記のスルホンアミドアリール化合物
   の製法。 ２ スルホンアミドアリール化合物を製造するに当り、
   一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただしＸは水素であり；Ｙはニトロであり；Ｚは水素
   であり；Ｄは塩素、シウ素またはヨウ素である）の化合
   物に対し 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｍはアルカリ金属または銅である）の化合物を反
   応させて一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（ただしＸ
   ，ＹおよびＺは上記に定められた如くであり、かつ、Ｒ
   は水素である）の化合物を回収し、さらに該式 I （た
   だしＲは水素である）の生成物に対し適当な塩基を反応
   させて一般式 I （ただしＲは陽イオンである）の化合
   物を生成させる ことを特徴とする前記のスルホンアミドアリール化合物
   の製法。 ３ スルホンアミドアリール化合物を製造するに当り、
   一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただしＸは水素であり；Ｙはニトロであり；Ｚは水素
   であり；Ｄは塩素、シウ素またはヨウ素である）の化合
   物に対し 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｍはアルカリ金属または銅である）の化合物を反
   応させて一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（ただしＸ
   ，ＹおよびＺは上記に定められた如くであり、かつ、Ｒ
   は水素である）の化合物を回収し、さらに該式 I （た
   だしＲは水素である）の生成物に対し適当な塩基を反応
   させて一般式 I （ただしＲは陽イオンである）の化合
   物を生成させ、さらに該式 I （ただしＲはナトリウムまたはカリウムの如き適当な陽
   イオンである）の生成物に対し適当な低級ハロゲン化ア
   ルキルまたは硫酸ジアルキルを反応させて一般式 I （
   ただしＲは低級アルキルである）の化合物を製造するこ
   とを特徴とする前記のスルホンアミドアリール化合物の
   製法。