PT87503B

PT87503B - Processo para a preparacao de novos derivados de catecolamina

Info

Publication number: PT87503B
Application number: PT87503A
Authority: PT
Inventors: John Dixon; Brian Springthorpe; Francis Ince
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1987-05-19
Filing date: 1988-05-18
Publication date: 1992-09-30
Also published as: US4922022A; IL86411A0; NZ224676A; NO890187L; EP0292202B1; WO1988009326A1; AU1706788A; JPH01503303A; DE3874206D1; AU614749B2; IL86411A; EP0292202A1; PT87503A; US4939147A; NO890187D0; EP0314725A1; FI890207A; CA1294289C; FI890207A0

Description

NA». ;

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados da catecolaraina e de composições que os contêm.

Os derivados da catecolaraina que podem ser utilizados no tratamento ou profilaxia de deficiência renal ou pro blemas cardiovasculares são descritos no Pedido de Patente Eu ropeia 0 223 598, que foi publicado em 27.05.87 após a data de prioridade mais recente deste pedido.

Descobrimos agora um novo grupo de derivados da catecolamina que podem também ser utilizados no tratamento ou profilaxia da deficiência renal ou problemas cardiovasculares.

De acordo com a invenção apresentam-se compostos

- 1 de fórmula I,

na qual um de Rjq e R^q representa um grupo Ra,

(CH₂)1

Ra e o outro de R^q e R^q representa hidrogénio ou halogéneo,

R₅₀ e RgQ, que podem ser iguais ou diferentes, representam ca da um independentemente hidrogénio ou alquilo 01 a C6; em adi ção R_6o pode representar um grupo Rb,

CH_oX0H_QN0HR_nt-ZR._A2 2. 15 10

Rb

R, na qual X representa uma cadeia alquileno 02 a 08 opcionalmen te interrompida por uma dupla ligação ou por S(0) , em que n ;

Jl I é 0, 1 ou 2, Z representa uma cadeia alquileno Cl a 03, sendo í cada um de X e Z opcionalmente substituido por 0H ou um ou : mais alquilo 01 a 06,

Ryg representa hidrogénio, alquilo 01 a 06 ou (^¾) R^,

RlO e R^ representam independentemente fenilo substituido

por um. ou mais substituintes R^, que podem ser iguais ou diferentes; ou R^q representa um grupo carbocíclico saturado,

R.^5 representa hidrogénio, alquilo Gl a C6, ou juntamente com ; #23 formam uma cadeia (0¾) , na qual p representa 0, 1 ou 2, ; R₂q* Rgi» ^22 ^e ^23 representam independentemente hidrogénio, ; alquilo Cl a C6, HRH^, SH, N0₂, halogéneo, Ciy SO^g,

CHgOH ou OH, em que R^ representa hidrogénio, alquilo Gl a G6 ou alcanoilo Gl a 06 e R₂g representa alquilo Gl a 06 ou NH_O, i representa 2, 3 ou 4, q representa um inteiro de 1 a 6 inclusive, desde que quando R^q, R^q e Ηγθ representam cada um hidrogénio e Rg₀ representa Rb, então Ra representa 2(3-hidroxifenil)etilo, R^ representa hi drogénio e ou

a) X representa (GH₂) , em que p é 3, 5, 7 ou 8 ou c p

b) pelo menos um de X e Z é substituido por OH ou por um ou mais alquilo 01 a 06, e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com a invenção, apresenta-se um processo para a preparação de compostos de férmula I ou dos seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, que compreende remover-se um grupo protector de um composto correspondente de fórmula II,

na de qual RjqH e têm a mesma significação, respectivamente

R_3q e R₄₀, com a excepção de em adição um de R-jqS e R^a

- 3 i i

poder representar ura grupo R_QX»

Rg_Oa tem a mesma significação de R^q acima, em adição poder representar R^a,

R_6Qa t em a mesma significação de Κ^θ acima, em adição poder representar um grupo R^l, com a excepção de j i

com a exoencão de !

* ς. |

CH₂XaCH₂N-CHR₁₅ZaR₁₀a

Rbl

RyO^S na qual Xa e Za têm a mesma significação, respectivamente, de X e Z acima, com a excepção de em adição cada um poder ser substituído por 0R<a,

Ryga tem a mesma significação de Ηγθ acima, com a excepção de em adição poder representar R^a ou (GH₂ \^Rll^a’

R^qH e R-qH têm, respectivamente, a mesma significação de R-,θ e R^ acima, com a excepção de quando R^O® ^ou ^θΡ^θθθ^ίπ rem fenilo, eles poderem ser substituídos por um ou mais subs tituintes R₂ga,

R^a, R₂a, R^a e R^a, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio ou um grupo protector,

R_2Qa, ^21®* ^22® ^e ^23®’ ^resP^ec^í^vamejrá^e> ^a mesma signifi cação de R2q, R2i* ^R22 ^e &23 ^ac^^ma apresentada, com a excepção de poderem adicionalmente representar HR^R^a, SR2ga, CH₂0R₂ga ou ORg^a, em que R^a, R₂gH, R_2Ca e R^^a, 9^ue P°^^enser iguais ou diferentes, representam cada um um grupo protec tor, e R-j^, R23» 1 e q ^s®o como acima definidos, desde que 0 — 4 ·*

Í9S.

composto de fórmula II contenha pelo menos um grupo protector, e quando desejado ou necessário converter-se o composto resultante de fórmula I num seu sal ou solvato farmaceuticamente a ceitável, ou vice-versa.

pio, alquilo Cl a 06, especialmente metilo; fenilalquilo 07 a C12, especialmente benzilo; alcanoilo 02 a 06, tais como acetilo e haloalcanoilo 02 a 06, especialmente trifluoroacetilo. Em adição, o grupo protector pode proteger dois grupos funcio nais, por exemplo ^e ^3 podem representar em conjunto . Outros grupos protectores são bem conhecidos e incluem os descritos em Protective Groups in Organic Ghemistry, ed. J.W.P. McOmie, Plenum Press (1973), e Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, Wiley-Interscience (1581).

A remoção do grupo protector depende da natureza do grupo protector; podem ser utilizadas técnicas convencionais, incluindo uma clivagem ou hidrogenólise ácida ou básica. Por exemplo, podem-se remover grupos protectores de alquilo ou fenilalquilo por clivagem usando um ácido prótico, por exemplo ácido clorídrico ou ácido bromídrico a uma temperatura de cerca de 0 a 150 °G, ou um ácido de Lewis, por exemplo fazendo reagir o trihalogeneto de boro num solvente halocarbone. to. Os grupos 1-fenilalquilo, por exemplo benzilo, podem ser removidos por hidrogenação catalítica utilizando um catalisador adequado, por exemplo paládio, num solvente adequado, por exemplo metanol ou ácido acético. Descrevem-se processos adicionais para a remoção de grupos protectores em McOmie e Gree ne, loc. cit., McOmie e Greene descrevem também numerosos pro cessos para a aplicação de grupos protectores.

Podem obter-se compostos de fórmula II em que X é interrompido por S0 ou SO^ a partir dos correspondentes com- 5 -

postos de fórmula II em que X é interrompido por S, por pro- i tecção do(s) átomo(s) de azoto por exemplo usando anidrido ( trifluoroacético, oxidação, por exemplo usando ácido m-cloro- J perbenzóico, e desprotecção do(s) átomo(s) de azoto. I i

j _Z I

Podem obter-se compostos de fórmula II em que R^aí representa um grupo R^l por redução de um composto correspondente de fórmula III,

ZaR-,θ

III na qual R^a, R₂a, R^, R^qBj ^30^a> ^40^a’ ^50^a’ ^70^a* ^^{a e} ^^asão como acima definidos.

agente redutor pode ser electrófilo, por exemplo, diborano, ou nucleofílo, por exemplo, um complexo de hi- ; dreto metálico como por exemplo hidreto de lítio e de alumínio ou hidreto de sódio e (2-metoxietoxi)alumínio. A reacção ! pode ser efectuada num solvente inerte adequado às condições ! da reacção. Preferem-se solventes apróticos, por exemplo te- í trahidrofurano, eter dietilico ou 1,2-dimetoxietano. A reacção pode ser efectuada a uma temperatura de, por exemplo, 0 a 100 °C. | í

Podem ser preparados compostos de fórmula III por condensação de ura composto de fórmula IV,

- 6 IV

a (ch₂)₂he₅₀ aCOXaCOR^ na qual representa OH, e R^a, R^a, R^a, R^a, R^_Qa θ Xa são como acima definidos, com um ccmposto de fórmula V,

HNRyθaGHR^^ZsR^qa na qual R^a, ^5»

Ηγθθ e Za são como acima definidos.

A condensação pode ser efectuada em condições semelhantes às utilizadas para a síntese de ligações de póptido na química das proteínas, por exemplo efectuando a reacção na presença de Ν,Ν’-carbonildiimidazole num solvente aprótico po lar ou usando uma base fraca, por exemplo trietilamina e um cloroformato de alquilo. A condensação pode também ser efectua da por reacção do cloreto ácido do composto de fórmula IV com 0 composto de fórmula V.

Podem preparar-se R35 representa OH a partir do mula IV em que R^^ representa pio usando hidróxido de sódio compostos de fórmula IV em que correspondente composto de fóralcoxi por hidrólise, por exemem água.

Podem preparar-se os compostos de fórmula IV em que Rje; representa alcoxi por condensação de um composto de fórmula VI,

na qual R^a, R₂a, R^qB, R^qS ^e ^50^{a s}^° ^{como ac;}i-^mR definidos, comum composto de fórmula VII,

H0₂CXaC0alkoxy VII na qual Xa é como acima definido.

A condensação pode ser efectuada em condições aná Iogas às acima descritas para a preparação de compostos de fórmula III· |

J

Os compostos de fórmula III podem também ser pre- ¹parados por condensação do composto de fórmula VI com um com- !

posto de fórmula VIII, :

i

H0₂0XaC01ffi₇₀aCHR_l5ZaR₁₀a VIII na qual Xa, Za, R^a, R^ e ΚγθΗ são como acima definidos.

i

A condensação pode ser efectuada em condições aná j Iogas às acima descritas.

Podem ser preparados compostos de fórmula II, em que um ou ambos de R^a θ R^qH alquilo Cl a C6 por alquilação convencional do composto de fórmula VI, em que representa hidrogénio ou um grupo protector,

«Ç^SZRSSm®· íWâiNí-SS’.·.·

6>

GH₂Br

R₂a0

XII

1) base

2) R₂qH >^ΓΛ^R21^a

G0₂Et

> IX

R₂₂ a nas quais R^a, R₂a, R, ^2Q^a» ^21® ^{e R}22^{a sao como ac}^a definidos.

Outras vias para a preparação de compostos de fór mula VI, em que R^qB representa hidrogénio, são descritas nos j Exemplos.

f

Os compostos de fórmulas V, VII, VIII, X, XI e XII são ou conhecidos ou podem ser obtidos de compostos conhe eidos usando técnicas convencionais conhecidas.

Podem-se converter os sais de adição de ácido do composto de fórmula I para a base livre correspondente por ac ção de uma base forte. Podem preparar-se os sais de adição de ácido do composto de fórmula I por reacção da base livre com um ácido apropriado

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente acei táveis do composto de fórmula I incluem sais de ácidos mine- rais, por exemplo, ácido de halogéneo, por exemplo ácido clorídrico ou ácido bromídrico; ou ácidos orgânicos, por exemplo ácidos fórmico, acético ou láctico. 0 ácido pode ser polipró- : tico, por exemplo ácido sulfúrico, fumárico ou cítrico*

Os solvatos dos compostos de fórmula I e os seus ^!sais incluem hidratos, em particular hidratos dos sais de fór mula I, por exemplo hemi-hidratos, mono-hidratos e sequi-hidratos.

Preferem-se os compostos de fórmula I em que Ε^θ representa Ra.

j

Preferem-se os compostos de fórmula I em que Ε^θ j representa hidrogénio. i

Preferem-se os compostos de formula I em que ί representa hidrogénio e mais preferivelmente compostos em que ¹Rcjq e R^q representam hidrogénio.

Preferem-se os compostos de fórmula I em que Ε^θ representa fenilo substituído com um ou mais substituintes R^. Prefere-se que R^q, quando representa fenilo, seja substituído por hidrogénio ou por um ou três substituintes diferentes de hidrogénio. Os grupos preferidos que E^ pode repre sentar incluem hidrogénio, halogéneo, por exemplo flúor ou cloro, hidroxi, EHSO^alquilo Cl a 06, ou alquilo 01 a C6, por exemplo metilo ou etilo. Preferem-se particularmente os compostos em que Ε^θ é substituído por um ou mais grupos hidroxi, por exemplo 4-0H. Os grupos que Ε^θ podem particularmente representar incluem halodihidroxifenilo, por exemplo, fluoro-dihidroxifenilo, halohidroxifenilo, por exemplo,

- 11 I fluorohidroxifenilo, hidroxifenilo, por exemplo, 3- ou 4-hidroxifenilo, dihidroxifenilo, por exemplo, 3,4-dihidroxifenilo ou 2,3-dihidroxifenilo.

Quando R^q ^reP^rese-ⁿ^^{a 11111} grupo carhocíclico saturado, os grupos carbocíclicos preferidos incluem os que possuem 5 a 7 inclusive átomos de carbono, especialmente seis, isto é, ciclohexilo.

Quando em conjunto com R^ forma uma cadeia, o grupo CHR^CCHg)_m_iRio pode representar 2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo), l-(benzociclobutenilo) ou especialmente 2-in danilo♦

Os grupos alquilo que R^q pode representar incluem metilo, etilo, propilo ou butilo.

Preferem-se os compostos de fórmula I em que R^q» ^21 ^e ^22 ^reP^resentani independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo Cl a C6, por exemplo metilo ou etilo, halogêneo, por exemplo cloro ou flúor, ou trifluorometilo.

Os compostos de fórmula I que podem ser particularmente mencionados incluem aqueles em que pelo menos um de R₂q, R₂2_ θ &22 ^reP^resen^^am hidroxi. Preferem-se particularmen te os compostos em que ura de R^q» ^1 ^e ^22 3?^ePf^esehtam 3-hi- ί droxi. Os compostos que podem também ser especialmente meneio i nados incluem aqueles em que dois de R^q» ^1 ^e &22 ^reP^reseB“ ' tam hidroxi. '

Preferem-se os compostos de fórmula I em que X re presenta uma cadeia alquileno C3 a C7, mais preferivelmente C4 a C6 inclusive.

Preferem-se os compostos de fórmula I em que 1 re presenta 2 ou 3, especialmente 2.

Preferem-se os compostos de fórmula I em que 2 r£ ^: presenta θ especialmente 0¾. j

Os compostos de fórmula I, e os seus sais de adi- í ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis, são úteis por possuirem actividade farmacológica em animais. Assim os compos- : tos actuam nos receptores periféricos e/ou centrais da dopami ; na. Assim, eles baixam a tensão arterial e aumentam 0 fluxo sanguíneo em certos leitos vasculares, por exemplo leitos re- ) nais. A actividade dos compostos foi investigada nos seguin- ί tes sistemas de ensaio: >

(a) fluxo sanguíneo renal canino, McNay and Goldberg, J_o Phar mac, Exp. Ther., 151, 23-31, 1966.

(b) artéria do ouvido isolada de coelho, McCullogh, Rand and Story, Br. J. Pharmac, 49, 141-142, 1973.

(c) cadeias traqueais da cobaia, Akcasu, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 122, 201-207, 1959.

(d) átrios de cobaias: 0*Donnell and wanstall, J. Pharm₀ Phar macol., 31, 686-690, 1979. í

I

Os compostos da invenção são indicados para utili zação no tratamento de deficiência congestiva cardíaca, defi- ) ciência renal, angina de peito, doença isquémica do coração e | hipertensão. Os compostos da invenção são também indicados pa j ra utilização no tratamento de estados de choque e outras deficiências cardíacas de vária etiologia, doença cerebrovascular aguda e aumento do fluxo sanguíneo para e cicatrisação de anastomoses intestinais e estomatas,

A dose administrada dependerá naturalmente do com posto utilizado, modo de administração e efeito desejado. No j entanto, obtêm-se, geralmente, resultados satisfatórios quan- i i

do 0 composto é administrado numa dosagem de 0,05 Jhg a 50 mg j por quilograma de peso corpóreo por dia. Parei o homem, a dosa gem total diária indicada está na gama de 2,5 pg a 3,5 g, que

pode ser administrada em doses divididas de, por exemplo, 1 pg a 750 mg. Os compostos de fórmula I, e os seus derivados i farmaceuticamente aceitáveis, têm a vantagem de serem mais e- ί _z ι ficazes ou de produzirem menos efeitos laterais indesejáveis I em certos modelos farmacológicos do que compostos de estrutura semelhante à dos compostos de fórmula I.

I i

composto desta invenção pode ser administrado ; por uma grande variedade de vias e pode actuar sistemicamente ι ou localmente. Assim o composto pode ser administrado por ina lação oral ou nasal ao pulmão, à cavidade bucal, ao esófago, * no recto, topicamente à pele ou a outras superfícies disponíveis do corpo, por exemplo o olho, por injecção, intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, por instilação ou por implante cirúrgico.

I

De acordo com a invenção apresenta-se também uma ; composição farmacêutica compreendendo preferivelmente menos de 80%, e mais preferivelmente menos de 50%, em peso de um composto de fórmula I, ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Exemplos de adjuvantes, diluentes ou veículos adequados são: para comprimidos, cápsulas e j drageias: celulose microcristalina, fosfato de cálcio, terra j de diatomáceas, um açúcar tal como a lactose, dextrose ou ma- j nitol, talco, ácido esteárico, amido, bicarbonato de sódio e/ ι /ou gelatina* para supositórios: óleos ou ceras naturais ou endurecidas; e para composições de inalação: lactose grosseira.

Quando o composto é para ser utilizado em soluções aquosas pode ser necessário incorporar um agente quelante ou sequestrante, por exemplo edetato de sódio, um antioxidante, por exemplo metabissulfito de sódio ou agentes tampão, por exemplo hidrogenofosfato de sódio e fosfato de sódio. Às soluções aquosas contêm tipicamente até cerca de 10% p/p do

novo composto e podem ser utilizadas para injecções intr-aveno sas.

De acordo com a invenção, apresenta-se ainda um processo para o tratamento da deficiência renal aguda num ani mal, humano ou não humano, que compreende administrar-se ao a nimal uma quantidade eficaz do composto da invenção ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável„

A invenção é ilustrada, mas não limitada aos seguintes Exemplos.

A. Preparação de Intermediários

1. Preparação de 4,4-dimetiloxazóis

a) 2-/~3,4-Dimetoxi-2-(2-/“3~metoxifenil_-7’etil)fenil_74_J5-dihidro-4,4-dimetiloxazole

Adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de 2-/“3-metoxifenil_7etilo (12,2 g) em tetrahidrofurano anidro (20 ml) a uma suspensão de magnésio (1,46 g) em tetrahi- ;

I drofurano anidro (20 ml), numa atmosfera de azoto, a una velo cidade suficiente para manter o refluxo. Passada 1 hora adicionou-se a solução fria a uma solução agitada de 4,5-dihidro -4,4-dimetil-2-/“2,3,4-trimetoxifenil_7oxazole (7,95 g) em te ί trahidrofurano anidro (50 ml) numa atmosfera de azoto□ Agitou í -se a mistura a 20°0 durante 16 horas. Adicionou-se água (400 ί ml) e extraiu-se bem a fase aquosa com acetato de etilo (2 x | x 250 ml). Secou-se a fase orgânica, em sulfato de magnésio, ;

filtrou-se e removeu-se o solvente a pressão reduzida para se j obter um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de ! flash em gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de 10% de acetato de etilo/90^a C de éter do petróleo, e por destilação em Àugelruhr (temperatura do banho de ar 200°0 / j i

/133 Pa), obtiveram-se 9,7 g do composto do sub-título, ms í m/e 369°C.

Prepararam-se também de forma semelhante:

b) 2-/73,4-Dimetoxi-2-/“2-/“4-metoxifenilJ7etil_7fenilJZ-4,5-dihidro-4,4-dimetiloxazole, ms m/e 369°0;

c) 2-/73,4-Dimetoxi-2-/”2-feniletil_7fenil_7-4,5-dihidro~4»4-dimetiloxazole, ms m/e 339°C;

d) 2-/“3,4-Dimetoxi-2-/~2-/“3,4-dimetoxifenil_7etiI_7fenil_7-4,5-dihidro-4,4-dimetiloxazole, ms m/e 399;

e) 2-/5-01 oro-3,4-dimetoxi-2-/“2-/”3-metoxifenil_7etil_7fenil_7-4,5-dihidro-4,4-dimetiloxazole, mp 95-98°O;

f) 2-/5-0loro-3,4-dimet oxi-2-/2-/4-metoxifenil_7etil_7fenil_7-4,5-dihidro-4,4-dimetiloxazole, m/e 403/405;

g) 2-/“4,5-Dimetoxi-2-/”2-/“3-metoxifen.il_7etil_7fenil_7~4,5-dihidro-4,4-dimetiloxazole, m/e 369;

2. Preparação de ácidos benzóicos

a) Ácido 3,4-dimetoxi-2-/~2-/~3-metoxifenil 7etil Tbenzóico

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 4 Pioras uma solução do produto do Intermediário 1 a) (9,7 g) em iodeto de metilo em excesso (10 ml). Adicionou-se éter anidro (100 ml) e filtrou-se 0 precipitado resultante para se obterem 11 g de sal de oxazolínio que foi utilizado sem purificação adicional.

Aqueceu-se sob refluxo durante 6 horas uma solução deste sal de oxazolínio (11 g) em hidróxido de sódio aquo, so a 20% (200 ml) e metanol (200 ml). Acidificou-se a solução arrefecida e filtrou-se 0 sólido, secou-se e cristalizou-se de isopropanol para se obter 0 composto do sub-título (6,2 g) na forma de prismas incolores, mp 156-158°G.

Prepararam-se de forma semelhante:

b) ácido 3,4-dimet oxi-2-/ 2-/ 4-metoxifenil_i_7etil_J7benzóico,

pf 148-150°C;

c) ácido 3,4-dimetoxi-2-/”2-feniletil_7benzóicu, pf 142-144°G;

d) ácido 2-/ 2-/ 3,4-dimetoxifenil_7etil_7-3,4“dimetoxi_7benzóico, pf 148-149°C·

e) ácido 5-cloro~3,4-dimetoxi-2-/ 2-/ 3-metoxifenil_7etil_7benzóico, pf 123-125°G;

f) ácido 5-cloro-3,4-óimetoxi-2-/ 2-/ 4-metoxifenil. 7etil7benzóico, pf 96-98°C;

i

g) ácido 4,5-dimetoxi-2-/“2-/”3-metoxifenil_-_7etil_7benzóico, i pf 152-155 °C.

3» Preparação de benzenometanóis ί

Processo A

a) 3t4-Dimètoxi-2-/“2-/~3-metoxifenil 7etil 7benzenometanol

Agitou-se numa atmosfera de azoto uma solução do produto de Intermediário 2 a) (6,2 g) em tetrahidrofurano ani dro (50 ml) durante a adição de 40 ml de uma solução 1 II de borano em complexo de tetrahidrofurano. Aqueceu-se a mistura j sob refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se e adicionou-se neta , nol (80 ml). Evaporou-se a solução à secura, dissolveu-se em acetato de etilo e lavou-se com ácido clorídrico diluído, solução saturada de bicarbonato de sódio e Salmoura. Secou-se a i fase orgânica em sulfato de magnésio, filtrou-se e removeu-se ! o solvente a pressão reduzida para dar um sólido que foi cri£ ί talizado de isopropanol para se obterem 5,2 g de composto de sub-título na forma de flocos incolores, pf 108-109°G. j

Prepararam-se de forma semelhante: j

b) 3,4-Dimetoxi-2-/”*2-/ 4-metoxifenil_i_7etil_—Tbenzenometanol, pf 83-85°C;

c) 3,4-Dimetoxi-2-/ 2-feniletil_7benzenometanol, pf 99-100°G;

d) 2-/j“2-/“3,4-Diroetoxifenil_7etil_73,4-dimetoxibenzenometa- 17 4 i

nol, pf 103,5-105,5°C;

e) N-/^—3-/”2-/~2,3-Dimetoxi-6-hidroximetilfenil_7etil_—7fenil7-;

metanossulfonamido, pf 113-115 °G; '

f) 5 -01 or o-3,4-d imet oxi-2 -/”*2 -/3 -me t oxif enilJe t ilJTb en z en o- <

metanol, pf 54-56°G; í

g) 5-Cloro-3,4-dimetoxi-2-/“*2-/“4-metoxifenil_i_7etil_7beíisen.o- ι metanol, m/e 408; í

h) 4,5-Dimet oxi-2-/2-/”3-met oxif enil__7etil_7benzen.ometanol, í m/e 302. ί

Processo B

......¹........... 1 j

a) 2-/~2-/~3,5-Dimetoxifenil_—7etil_73, 4-dimetoxibenzenorne- j > - llll· ΙΙ..·ιι·Ι Μ· Μι I > I ι I II tanol

Adicionou-se gota a gota uma solução 1M de hidreto de lítio e alumínio em tetrahidrofurano (80 ml) a uma solu ção agitada do éster intermediário da fase 7Bb (20 g) em tetrahidrofurano anidro numa atmosfera de azoto a -78°C. Agitou j -se a solução a 20°G durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura com salmoura (10 ml) e evaporou-se à secura. Repartiu-se o re síduo entre éter e ácido clorídrico 2R e separou-se. Lavou-se a solução orgânica com salmoura, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido. A cristalização de iso propanol deu 15 g do álcool intermediário na forma de flocos [ incolores, pf 126-128°C.

Prepararam-se de forma semelhante:

b) 3,4-Dimet oxi-2 -/*2-/*3,4,5-trimet oxif enil_7etil_7b enzenorne ' tanol, pf 132,5-134°G; l }

c) 3,4-Dimetoxi-5-/^2-/73-metoxifenil_7etil_7benzenometanol, ! m/e 302.

Processo G

a) E-3,4-Dimet oxi-2-/~2-/”3,4,5-trimetoxifenilj7etenii__7- 18 4

benzenometanol ί

.

Adicionou-se gota a gota uma solução 1,5 h de hi- 1 dreto de diisobutilalumínio em tolueno (50 ml) a uma solução agitada do éster etenílico obtido na fase 7 Bal (14,6 g) em í tetrahidrofurano anidro (120 ml). Agitou-se a solução a 20°C | durante 1,5 horas. Evaporou-se a solução e arrefeceu-se lenta ' mente o resíduo com ácido clorídrico 2TT e extx-aiu-se com ace- : tato de etilo. Lavou-se a solução orgânica com salmoura, secou-se (MgSOp, filtrou-se e evaporou-se para se obter um sóli' do que cristalizou de isopropanol obtendo-se 9,64 g do álcool ; na forma de flocos incolores, pf 119>5-121°0.

!

Processo D f

a) 3,4-Dimetoxi-2-/ 2-/ 3-nitrofenil_7etil_7benzenometanol j

Adicionou-se gota a gota uma solução 0,5M de hidreto de alumínio em tetrahidrofurano (56 ml) a uma solução do intermediário 7Ba2 (5,06 g) em tetrahidrofurano anidro (50 ml). Agitou-se a solução a 20°C durante 16 horas. Parou-se a reacção com água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de flash (sílica gel Merck i 9385) eluindo com acetato de etilo/éter do petróleo 60/80 (1: j :1) para se obter o álcool na forma de um sólido incolor (3,21 g). |

4. Preparação de benzenoacetonitrilos ι

a) 3,4-Dimetoxi-2-/^—2-/”3-metoxifenil_7etil_7benzenoaceto- I nitrilo

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 3 ho- ^:ras uma solução do álcool do Intermediário 3 a) (5 g) e clore i to de tionilo (1.5 ml) em diclorometano anidro (50 ml). Evapo | rou-se a solução à secura. j

Dissolveu-se o cloreto bruto arrefecido em sulfó- 19 4

xido de dimetilo seco (25 ml). Adicionou-se cianeto de sódio (1,5 g) em pó à solução e agitou-se a mistura a 20°G durante 16 horas. Adicionou-se salmoura (150 ml) e extraiu-se a mistu ra com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se em sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se num banho de vapor até deixar de se libertar HCR. A evaporação adicional produziu um sólido amarelo que foi cristalizado de isopropanol para se obterem 4,0 g do composto em sub-título como prismas, pf 98-100°G,

Prepararam-se de forma semelhante:

b) 3,4-Dimetoxi-2-/72-/7^-metoxifeniljretil_7ben.zenoacetonitrilo, pf 91-93°0;

c) 3,4-Dimetoxi-2-/“2-feniletil_7benzenoacetonitrilo, ms m/e J 287;

j

d) E-3»4-Dimetoxi-2-/“2-/“3»4,5-trimetoxifenil_7’etenil_-7benze !

noacetonitrilo, pf 134-136°0; j

e) 3,4-Dimetoxi-2-/’’’2-/~3~nitrofenil_7etil_7berzenoacetonitri :

lo, pf 112-115°C; !

f) R-/^-/^/^íÕ-jDimetoxi-ô-cianometilfenilJTetil^ZfenilJ/- | metano sulfonamido, pf 111-112°G; { !

g) 5-01oro>-3,4-dimetoxi-2-/2-/3-metoxifenil_J7’etil_-7benzenoacetonitrilo, pf 70-72°G;

h) 5-Cloro-3,4-dimetoxi-2-/'“2-/_>’4-metoxifenil_t_7’etilJ7benzenoacetonitrilo, pf 95 - 96 °C;

i) 4,5-Dimetoxi-2-/”2-/“3--nietoxifenil_7^,etil_7benzenoaoetonitrilo, pf 71-73°0;

j) 314-Dimetoxi-5-/~2-/~3“metoxifenilJZetilJTbenzenoacetoni- J trilo, m/e 311.

5. Preparação de intermediários de fórmula VI em que R^a é hidrogénio j

I

a) Cloridrato de 3,4-dimetoxi-2-/ 2-/ 3-metoxifenil_<_7’etil_7'benzenoetanamino

Agitou-se numa atmosÊca de azoto uma solução do nitrilo do Intermediário 4 a) (4 g) em tetrahidrofurano ani- ^!dro (50 ml) durante a adição de uma solução 1M de borano em ; tetrahidrofurano (25,7 ml). Aqueceu-se a mistura à temperatu- * ra de refluxo durante 2 horas. Adicionou-se metanol (40 ml) à ; mistura reaccional fria e evaporou-se a solução à secura. Dis, i solveu-se o resíduo em metanol (50 ml) e adicionou-se ácido ' clorídrico concentrado (5 ml). Aqueceu-se a mistura è tempera ' tura de refluxo durante 1 hora e em seguida evaporou-se a so- ί lução à secura para se obter um sólido de cor beige. Tratou- j -se este sólido com uma solução diluída de hidróxido de sódio ¹para se obter a 2-/”2-(3-metoxifenil)etil-3,4-dimetoxibenzeno ; etamina que foi purificada por cromatografia de coluna de ; flash em sílica gel utilizando como eluente uma solução a SC& ; de clorofórmio/lOSá de metanol. Tratou-se o óleo resultante ! com HCI etéreo para se obterem 1,2 g do composto do sub-títu- i lo na forma de prismas incolores após cristalização de isopro ! panol, pf 164-166 °G,

Prepararam-se de forma semelhante: ί

b) Cloridrato 3,4-dimetoxi-2-/“2-/“4-metoxifenil_-J7'etilJ7'benze noetanamina, pf 135-137°C;

c) Cloridrato de 3,4-dimetoxi-2-/“2-feniletil__7’benzenoetanami í na, pf 201-203°C; i

d) Cloridrato de 3,4-dimetoxi-2-/ 2-/ 3,4,5-trimetoxifen.il 7etilJTbenzenoetanamina, amaciando a 105-110°C, pf 158,5-159,5°·· C; j

e) Cloridrato de 3,4-dimetoxi-2-/~2-/“3-nitrofenilJ/etil_7ben j zenoetanamina, pf 228-230°C; i

f) Cloridrato de 11—/7*3—/. 2-/”2,3-dimetoxi-6-/ 2-aminoetil7~ fenil7^e'^fci^7^:fen:i-¹7^nie^^anossu“^foí3aillids, 181-183 °C;

etil^Tbenzenoetanamina, pf 147-149°0;

h) Cloridrato de 5-cloro-3»4-dimetoxi-2-/ 2-/ 4-metoxifenil__7 etil_7benzenoetanamina, pf 197-19S°O;

i) Cloridrato de 4,5-dimetoxi-2-/ 2-/ 3-metoxifenil. JetilJbenzenoetanamina, pf 178-179°C;

j) Cloridrato de 3,4-dimetoxi-5-/ 2-/ 3-metoxifenil_ _7e til 7benzenoetanamina, m/e 315.

6. Preparação de intermediários de diamida de fórmula III a partir de intermediários de fórmula VI e intermediários de fórmula VIII

a) M-/“2-/“3,4-Dimet oxi-2-/^2-V^-met oxif enil_7etilfenil_7 e t il_7-N ’ -/72-fen ile t il__7hept ano-1,7-d i amida

Agitou-se a 20 °C numa atmosfera de azoto durante 2 horas uma solução do ácido intermediário de 9 a) (1,87 g) e N,N-carbonildiimidazole (1,3 g) em diclorometano anidro (50 ml) e adicionou-se em seguida uma solução de 3,4-dimetoxi-2-/~2-/“3-metoxifenil_7etil_>i7benzenoetanamina (2,24 g) em diclorometano anidro (20 ml). Agitou-se a mistura a 20°C durante 16 horas. Arrefeceu-se a solução com ácido clorídrico 2N e separou-se. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de bicarbonato de sódio, água, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido pegajpso. A trituração com éter deu um sólido incolor que foi filtrado e seco (3,25 g), pf 103-108°C.

Prepararam-se de forma semelhante:

b) N-/“2-/“3,4-Dimetoxi-2-/’“2-/~3-metoxifenil__7etil__7fenil_7etil__7-N^,-/“2-feniletil_7nonano-l,9-diamida, pf 116-118°C;

c) N-/“2-/3,4-Dimetoxi-2-/2-/“3-metoxifenil_7etil_7fenil_7etilJ^-N^/^-feniletilJ^decano-l^O-diamida, pf 133-135°C;

d) Ν-/^-/”*3,4-Dimetoxi-2-/ 2-/~3-metoxifenil_7etil_7fenil_7etil_7-H»-/“2-feniletil__7-3-metilpentano-l,5-diamida, amacia a 112 °C, pf 133-135°0;

e) N-/~2-/T3,4-Dimetoxi-2-/~2-/’3-metoxifenil_7etil_7'fenil_-i7etil/Z-lV,3-dimetilpentano~l, 5-diamida, ms ; m/e 56O;

f) N-/72-/3,4-Dimet oxi-2-/“2-/“3-met oxifenil_7etil_7fenil_7- etilJT-N’-/72-feniletilJ7pent«no-l,5-diamida, pf 132-134°0;

g) N-/~2-/~5-Cloro-3,4-dimetoxi-2-/~2-/ 3-metoxifenilJTetilJTfenilJ7'etil__7-N’-/*2-feniletil__7hexano-l,6-diamida, pf 145 - i - 147 °C; :

h) N-/~2-/5—Clor0—3,4-dimet oxi-2-/“2-/~4-metoxifenilj^etilJT-i feniljretiljr-N^,-/72“feniletiljrhexano-l,6-àiamida, pf 135 - i -137°C; j

i) N-/~2-/”“3,4-Dimetoxi-5-/7*2/3-metoxifeail_7etil_7fenil_7- í etil_7-N’-/72-feniletil_<_7h.exano-l,6-diamida, pf 122-124°C; ί

j) N-/72“/”4,5-Dimetoxi-2-/7’2-/7^“^me^^ox:í-í^e-ⁿú.l__7etilJ7’fenil__7etil_-7-.N’-/72-feniletilJ7liexano-l,6-diamida, pf 135-136°0; i

k) N-/“2-/“3,4-Dimetoxi-2-/^_’2-/3-metoxifenil__7etil_7fenil_7- ;

etilJZ-N^metil-ZT^/T^-feniletil^Zhexano-ljó-diamida, óleo m/e 560; :

l) N-/~2-/“3j 4-Dimetoxi-2-/“2-/“3-metoxifenilJ7etil_7fe-nil__7- ’ etil_7-N’-N’-di/72-feniletil_<_7hexano-l,6--âiamida, pf S7-99°C; !

I

m) M-/~2-/”3,4-Dimetoxi-2-/^_2-/~”3-metoxifeniI_7etil_7'fenil_7~ i etil_7-N’-/2-/”4-metoxif enil_7-N’-/ 2-f eniletil_7h.exano-l, 6-diamida, óleo, m/e 681.

7. Via alternativa para a preparação de benzeno metanóis, através da formação de sais de Fosfónio por meio da reacção de Wittig

a) 3,4-Dimetoxi-2-metil benzoato de etilo i

I

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 16 ho

- 23 ras uma solução do ácido 3,4-dimetoxi-2-metilbenzóico (5,9 g) em etanol (200 ml) contendo ácido clorídrico concentrado (10 ml). Evaporou-se a solução fria para se obter um óleo que foi em seguida dissolvido em éter. Lavou-se a solução orgânica com solução IR de hidróxido de sódio (100 ml), salmoura (100 ml), secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se pare se obter um sólido.

Purificou-se o sólido por cromatografia de flash eluindo com uma mistura de éter de petróleo 60/80 e acetato de etilo (10:1) para se obter o éster do sub-título na forma de agulhas incolores (6,58 g), pf 46-49°0.

b) 2-Bromometil-3,4-dimetoxibenzoato de etilo

Aqueceu-se sob refluxo e sob radiação (lâmpada de 60 W) durante 2,5 horas uma solução do éster (fase a) (67,2

g), R-bromosuccinimida (57 g) e azobisisobutironitrilo (catalítico) em tetracloreto de carbono (700 ml). Lavou-se com ágúa a mistura reaccional arrefecida.

Secou-se a solução orgânica (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido. Purificou-se o sólido por cromatografia de flash (sílica gel Merck 9385) eluindo com diclorometano e éter do petróleo 60/80 (1:1). A evaporação das fracçoes pretendidas deu um sólido amarelo (84,1 g), ms m/e 302/304.

Preparou-se de forma semelhante:

b.l) 2-/~~2-Bromometil 3,4-dimetoxifenil_Z-4,5-dihidro-4,4-dimetiloxazole, ms m/e 327/329.

c) Brometo de (6-etoxicarbonil-2,3-dimetoxifenil)metiltrifenilfosfónio

Aqueceu-se sob refluxo numa atmosfera de azoto du rante 24 horas uma solução do produto da fase b) (83,9 g) e

trifenilfosfina (72,55 g) em tolueno (500 ml). Filtrou-se o precipitado obtido d« solução arrefecida, fez-se uma suspensão com éter e agitou-se durante 2 horas. Filtrou-se o sólido e secou-se (129 g), pf 198-200°C.

Preparou-se de forma semelhante:

c.l) Brometo de /“”6-/~4,5-dihidro-4»4-dimetiloxazole-2-il 7-2,3-dimetoxifenil_7metiltrifenilfosfónio, ms m/e 510 (catião)

Variante A - via do oxazole

Reacção de Wittig

Aa) E-2-/”3>4-Dimetoxi-2/7?-/''^,'3-“nitrofenil 7etenil 7fe- ! nil 74,5“dih.idro-4,4~dimetiloxazole i

Adicionou-se gota a gota uma solução do brometo de fosfónio da fase c.l) (69 g) em dimetilformamida anidra ' (300 ml) a uma suspensão a 80% de hidreto de sódio (3,51 g) a gitado em dimetilformamida anidra (100 ml) a 0°G numa atmos- j fera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minu tos a 60°G e adicionou-se em seguida uma solução de 3-nitro- ! benzaldeido (17,7 g) em dimetilformamida anidra (100 ml).

Agitou-se a mistura a 20°G durante 1 hora e em se !

guida arrefeceu-se com gelo/água. !

t í

z ¹

Extraiu-se a massa solida em acetato de etilo e separou-se. Lavou-se a solução orgânica Cum água, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se para se obter um óleo amare lo que foi purificado por cromatografia de flash (Sílica gel ' Merck 9385) eluindo com diclorometano/acetato deetilo (95:5). ; A evaporação das fracções relevantes produziu o composto do sub-título na forma de um isómero E puro (35 g), pf 78-80°C,

Redução do grupo nitro j

Ab) E-3-/~2-/“6-4,5-Dihidro-4,4-dimetiloxazole-2-il__7-2,3- j'

-dimetoxifenil Zetenil/bensenoamina

Hidrogenou-se com catalisador de óxido de platina (0,3 g) a 2 atmosferas durante 2 horas uma solução do interme diário nitro Aa) (32 g) em etanol. Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado para se obter um sólido incolor (26,5 g) ms m/e 352.

Formação da sulfonamida e clivagem do oxazole

Ac) Ácido E-3,4-dimetoxi-2-/’’2-/~3-metanossulfonil_7aminofenil Zetinil Tbenzóico

M« MM

Adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfo- j nilo (12,4 ml) a uma solução agitada de benzenamina Ac) (26,5 ? g) e trietilamina (24 ml) em diclorometano anidro (200 ml)₀ A ; gitou-se a solução a 20°C durante 1 hora. Lavou-se a solução com água, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se para se , obterem 29 g do intermediário de dimetanossulfonamida. ;

i

Aqueceu-se sob refluxo durante 2 dias uma solução i deste intermediário em iodeto de metilo (50 ml) e diclorometa ' no (200 ml). Evaporou-se a solução e triturou-se o resíduo , com éter para se obterem 41 g do sal quaternário na forma de ι um solido amarelo, pf 193°C.

Aqueceu-se a. temperatura de refluxo durante 3 horas uma soluçSo do sal quaternário em metanol (800 ml) e uma solução a 10% de hidróxido de sódio (l60 ml). Evaporou-se a t í

solução e acidificou-se com ácido clorídrico 2H. Filtrou-se o j sólido precipitado, lavou-se com água e secou-se. Cristalizou j -se o sólido de etanol para se obterem 20,5 g do ácido na for ma de um sólido incolor, pf 221-223°C.

Redução da dupla ligação

Ad) Ácido 3,4-dimetoxi-2-/“2-/““3-metanossulfonil__Zaminofe- 26 -

nil_7etil_7benzóico

Hidrogenou-se uma solução do ácido Ac) (8,15 g) numa solução 1M de hidróxido de sódio (200 ml) com um catali- ; sador de paládio em carvão (2 g) a 0,3 MPa e a 45°C durante ' 18 horas. Removeu-se o catalisador por filtração e acidificou s -se a solução arrefecida com ácido clorídrico 22T. Dissolveu-se o sólido em acetato de etilo e separou-se. Lavou-se a solução organica com égua, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evapo. ' rou-se para se obter um sólido. A cristalização de aoetato de ; etilo/gasolina produziu 6,26 g do ácido na forma de um pó in- , color, pf 187,5-188,5°C. í

Variante B - via do éster de benzoato I

..11..11,.1...111...1.11.11....11,1 ι ιιιιιη .....ι· i ......... I .....

Reacção de Wittig

Ba) E/Z-2-/ 3,5-Dimetoxifenil__7etenil 7-3,4 -dimetoxi ben- ! zoato de etilo

Adicionou-se gota a gota uma sulução l,6lí de butil litio em hexano (55 ml) a uma suspensão agitada do sal de ί fosfénio (45,2 g) da fase 7 c) em tetrahidrofurano anidro (200 ml) numa atmosfera de azoto a 0°C. Agitou-se a mistura a i j

0°0 durante 1 hora e adicionou-se una solução de 3,5-dimetoxi ! benzaldeido. Agitou-se a mistura resultante a 20°0 durante 16 : horas. , i

Arrefeceu-se a mistura com salmoura (50 ml) e eva ; porou-se à seoura. Dissolveu-se o sólido em acetato de etilo, ; lavou-se com salmoura, secou-se (IígSO^), filtrou-se e evaporou-se para obter um éleo escuro. Purificou-se o éleo por cro matografia de flash (sílica gel lierck 9385) eluindo Cum diclo rornetano/gasolina 60/80 (1:1) para se obterem 24 g do éster ! intermediário na forma de ura óleo incolor ms m/e 372. | í

I

Prepararam-se de forma semelhante: ΐ

Ba.1) E-3,4-Dimetoxi-2-/~2-/ 3,4,5-trinetoxifenil~7etenil__t7benzoato de etilo, pf 103-104°C;

Ba.2) E/Z-3,4-Dimetoxi-2-/“2-/“3-nitrofenil_7etenil_7bensoato de etilo, pf 80-82°C;

Ba.3) 3,4-Dimetoxi-5-/’2-/“3-metoxifenil__7etenil_J7'benzoato de etilo, m/e 342.

Redução da dupla ligação

Bb) 2-/“2-/~3,5-Dimetoxifenilj^etil_73,4-dimetoxi bensoato de etilo

Hidrogenou-se com paládio a 10/ em carvão (1 g) à [ pressão atmosférica durante 24 horas uma solução do intermediário de éster de etenilo Ba) (24 g) em etanol (150 ml). Re- j

I moveu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado !

t para se obter um óleo amarelo. Purificou-se o óleo por croma- 5 tografia de flash (sílica gel Merck 93S5) eluindo com éter dv petróleo 60/80/10% de acetato de etilo para se obterem 20 g do éster intermediário na forma de um óleo incolor, ms m/e 374.

Prepararam-se de forma semelhante:

Bb.1) 3,4-Dimetoxi-2-/~2-/“3,4,5-trimetoxifenil_7etil_7benzoa ΐ to de etilo, ms m/e 440; í j

Bb.2) 3,4-Dimetoxi-2-/““2-/3,4,5-trimetoxifenil^/etil^Tbensenoacetonitrilo, pf 119,5-120,5°C;

Bb.3) 3,4-Dimetoxi-5-/ 2-/ 3-metoxifenil_7etil_7benzoato de etilo, ms m/e 344.

Redução selectiva da dupla ligação do intermediário Ba.2 j j

Bc) 3,4-Dimetoxi-2-/““2-/ 3-nitrofenil_7etil_7benzoato de J etilo

Hidrogenou-se uma solução do ester de etenilo !

- 20 I i

Ba.2) (5 g) em benzeno (100 ml) com o catalisador de lilkirson a 6,6 í,IPa durante 48 horas.

Evaporou-se a mistura à secui’s e purificou-se por cromatografia de flash (sílica gel Merck 9385) eluindo com acetato de etilo/éter do petróleo 60/80 (1:3) para se obter o éster na forma de um pó incolor (4,83 g).

8, Vias alternativas para as benzenoetanaminas

a) 2-/”2-/^—3>5-DimetoxifenilJ^etil_73,4-dimetoxi benzaldeído

Agitou-se vigorosamente a 20°0 durante 2 horas uma solução do álcool intermediário 3 Ba) (13,3 g) em diclorometano anidro contendo dióxido de manganês activado (60 g). Piltrou-se a suspensão e evaporou-se o filtrado para se obterem 13,2 g do aldeído na forma de um sólido branco, pf 86 -89 °0.

Prepararam-se de forma semelhante:

2-/~2-/~3,4-Dimetoxifenil__7etil_<_7-3,4-dimetoxi benzaldeído, ms m/e 330. J {

b) 3-7^2-/^3,5-Dimetoxifenil_7etil_7-l,2-dimetoxi-4-//3-2- j

-nitroetenil_—Tbenzeno j ' II··—II .................

Aqueceu-se a 110°C durante 2 horas uma solução do aldeído 8 a) (10,8 g) em n-butilamina (15 ml). Evaporou-se a (

solução, dissolveu-se en éter, secou-se (MgSO^), filtrou-se e ! evaporou-se para se obterem 12,1 g da butilimina como sólido, í pf 67-68°C. * í

i

Aqueceu-se a 100°C durante 4 horas uma solução da · imina (12,1 g) e nitrometano (4 ml) em ácido acético glacial. | Evaporou-se a solução e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução orgânica com salmoura, secou-se

(MgSO^), filtrou-se e evaporou-se. A. cristalização ãe isopropanol produziu 10,8 g do nitroestireno na forma de prismas amarelos, pf 110-112°C.

Prepararam-se de forma semelhante:

b. 1) 3-/”2 -/3,4-Dimet oxifenil_—7etilJT-l, 2-dimet oxi-4-/~S-2-nitroetenil_7berzeno, pf 95-96°G.

Redução - Processo A:

c) 2-/“2-/“3,5-Dimetoxifenil_7etil_i_7'-3,4-dimetoxibenzenoetanamina

Adicionou-se gota a gota uma solução II do hidreto de litio e alumínio em tetrahidrofurano (60 ml) a uma solu ção agitada do composto nitro b) (3,7 g) em tetrahidrofurano anidro numa atmosfera de azoto. Agitou-se a solução a 20 °G du rante 24 horas. Tratou-se a solução fria com solução 21T de hi dróxido de sódio até a precipitação estar completa. Extraíu-se a massa sólida com acetato de etilo quente. Secou-se a sçi lução orgânica (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se para se obter um óleo amarelo. A trituração com cloreto de hidrogénio etéreo produziu um sólido cor-de-rosa (2,6 g).

Purificou-se esse sólido por HPIC semi-preparativa de fase inversa (coluna SiO₂ Dinamax 60A) eluindo com água com 0,1$ de ácido trifluoracético/metanol (50:50). A evaporação das fracções importantes produziu um óleo que foi basificado com uma solução a 10$ de hidróxido de sódio e extraído com acetato de etilo. Secou-se a solução orgânica (IígSO^), fil trou-se e evaporou-se para se obter um óleo incolor. A trituração com cloreto de hidrogénio etéreo produziu um sólido que cristalizou de isopropanol para se obterem 1,35 g do composto do sub-título na forma de um sal cloridrato.

pf 17 9-180 °G.

Redução - Processo B:

d) 2-//2-/73,4-Dimetoxifenil_7etil_7-3,4-dimetoxibensenoetanamina

Adicionou-se em partes borohidreto de sódio (2,8 !

g) durante 10 minutos a uma suspensão agitada do nitroestire- ; no b.l) (5,6 g) e gel de silica (Pluka 60) (28 g) em clorofór ^;mio (200 ml) e isopropanol (50 ml). Agitou-se a suspensão a 20°G durante 16 horas. Removeu-se 0 gel de sílica por filtra- i ção e evaporou-se o solvente à secura para se obter 0 nitroe- i tano intermediário na forma de um óleo amarelo pálido. ’

Hidrogenou-se uma solução do óleo em etanol (100 !

ml) com um catalisador de óxido de platina (20 mg) a 0,3 EPa e a 45°0 durante 7 dias.

Removeu-se 0 catalisador por filtração e evaporou -se o filtx*ado. A trituração com cloreto de hidrogénio étereo produziu um sólido cinzento. Purificou-se este sólido por cro matografia HPLC de fase inversa (coluna SiO^ Dynamax 60A) eluindo com água com 0,1% de ácido trifluoracético/metanol (55:45). A evaporação das fracções importantes produziu um óleo que foi basificado caa uma solução a 10% de hidróxido de 1 sódio e extraído em acetato de etilo. Secou-se a solução orgâ nica (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se para se obter um. óleo incolor. A trituração com cloreto de hidrogénio étereo produziu um sólido que cristalizou de isopropanol para se obterem

1,3 g do composto do sub-título como sal cloridrato, pf 152 -153 °c.

9. Preparação dos intermediários de fórmula VIII

a) Ácido 7-OXO-7-/ 2-feniletilamino_-7heptanóico

Agitou-se em atmosfera de azoto a 20°C durante 2 j horas uma solução do pimelatu de monometilo (5,0 g) e H,H~car ! bonildiimidazole (4,9 g) em diclorometano anidro (200 ml), e I

adicionou-se em seguida uma solução de 2-feniletilamina (3,22 ' g) em diclorometano anidro (100 ml). Agitou-se a mistura a j 20°C durante 16 horas. Arrefeceu-se a solução com ácido clorí ' drico 2N (50 ml) e separou-se. lavou-se a solução orgânica ί com água, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se para se obter o éster intermediário como sólido (7,05 g).

Aqueceu-se à temperatura do refluxo durante 3 horas uma solução do éster (7,0 g) em metanol (100 ml) e una sc. j luçao a 20% de hidróxido de sódio (15 ml). Svaporou-se a solu ! ção e acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico 217₀ Dissol í veu-se a massa sólida em acetato de etilo (400 ml), lavou-se ! com água (2 x 100 ml), secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se. A cristalização de acetato de etilo deu o intermediário do ácido do sub-título na forma de prismas incolores (5,7 g), pf 78-79°C.

Prepararam-se de forma semelhante:

b) Ácido 9-oxo-9-/’2-feniletilamino_7nonanóico, pf 97,5-99°0;

c) Ácido 10-oxo-10-/~2-feniletilamino__7’decanóico, pf 108,5-109,5°C;

d) Ácido 6-oxo-6-/”H'~ⁱn6‘fcil“^-2-feniletilamino_i__i7hexanóioo, pf 95-97°C;

e) Ácido 6-OXO-6-/”/. 11-2-feniletil 7-2 -feniletilamino_7hexa- i í

nóico, m/e 353; ‘

I i

f) Ácido 6-oxo-6-/~/”lT-2-/~4-netoxifenil_7eiil_7’-2-feniletila ! minoJ7hexanóico, m/e 383.

g) Ácido 3-metil-5-oxo-5-/~2-feniletilamino__-7pentanóico

Adicionou-se gota a gota uma solução de 2-feniletilamina (6,3 ml) em tolueno anidro (50 ml) a uma solução agi · tada do anidrido 3-metilglutárico (6,4 g) em tolueno anidro i (250 ml) a 0°C numa atmosfera de azoto. Após adição completa ' aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 3 horas.,

- 32 9

Evaporou-se a solução e trii.urou-se o óleo residual com éter (150 ml). Filtrou-se o sólido e secou-se para se obter o intermediário do sub-título (3,3 g), pf 78-80°G.

Prepararam-se de forma semelhante:

h) Ácido 3,3“dimetil-5-oxo-5-/~2-feniletilamino_7pentanóico, ms m/e 263; í

i) Ácido 5-oxo-5-/”2~feuil®tilamino_7pentan.óico, pf 83,5-85^cG_oj í

10. Preparação dos intermediários de fórmula II por redu- !

ção dos intermediários de fórmula III ' i

a) N-/2-/ 3,4-Dimetoxi-2-/ 2-/ 3-metoxifenil_7’etilfenIl_7'-5 etil_7-N ’ -/~2-f eniletil_7hept ano-1,7-diamina

............... ........................................... ι ι· ·ιι»·ι ιιΐιιι·ι ·ι·—n— ι.ιι ι. ,,,-,,,,-.--..1- j

Agitou-se em atmosfera de azoto durante a adição de uma solução 1M de borano em tetrahidrofurano (30 ml) uma solução da diamida obtida na fase 6 a) (3,11 g) em tetrahidro, furano anidro (30 ml). Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 18 horas. Adicionou-se metanol (50 ml) à solu ção fria e evaporou-se a mistura ê secura. Dissolveu-se o resíduo em metanol (100 ml) e adicionou-se ácido clorídrico con centrado (10 ml). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Evaporou-se a solução para se obter um sólido que cris talizou de isopropanol para se obterem (2,88 g) do sal dicloridrato do composto do título na forma de prismas incolores, pf 227-229°C.

Prepararam-se de forma semelhante:

b) Dicloridrato de IT-/*2-/“3,4-dimetoxi-2-/ 2-/~3-metoxife- ¹nil_7etil_7f enil_7etil_7-H ’ -/“2-f eniletil__7nonano-l, 9-d.iamina, pf 173-175°C;

c) Dicloridrato de H-/“2-/“3,4-dimet oxi-2-/72-/“3-metoxife- 5 nilj/etil^7f enilJ/etil_7-H ’ -/* 2-feniletil_7decano-l,10-diami- ! na, pf 178-180°C;

I

d) Dicloridrato de H-/ 2-/ 3,4-dimetoxi-2-/ 2-/ 3-metoxifenil_7etil_7f enil_7etil_7-N ’ -/~2-feniletil_7-3-metilpentano- ί

-1,5-diamina, pf 241-243°C; !

Ϊ

e) Dicloridrato de N-/“2-/“3,4-dimetoxi-2-/ 2-/ 3-metoxifeniljretilJ7fenilJ7etil_7-H^,-/~2-feniletil_7-3,3-dimetilpenta- : no-1,5-diamina, pf 157-159°C; *

f) Dicloridrato de R-/~2-/ 3,4-dimetoxi-2-/ 2-/ 3-metoxifenil__7etil_-7fenil_-7’etilJ7’-lT^,-/7'2-feniletil_>_7'pentano-l,5-d.iami- ; na, pf 242-244°C; j

g) Dicloridrato de N-/ 2-/ 5-cloro-3»4-dimetoxi-2-/ 2-/ 3-me- ! tuxif enil_7etil_7fenil_7etil__>7-H’ -/^—2-f eniletilJThexano-l, 6-diamina, pf 234-236°C;

h) Dicloridrato de lT-/*~2-/ 5~cloro-3,4-dimetoxi-2-/ 2-/ 4-metoxifenil_7etil_7fenil__7etil_7-ll’-/“2-feniletilJ7liexano-l,6-diamina, pf 211-213°C;

i) Dicloridrato de N-/ 2-/ 3,4-dimetoxi-5-/ 2-/3-metoxifenil_7etil_7f enilJTetilJT-iT ’ -/“2-f eniletil_7hexano-l, 6-diamina, pf 199-2O1°C·

j) Dicloridrato de N-/~2-/“4,5-dimetoxi-2-/“2-/“3-metoxifenil_7e t i 1_7f enil_7e t ilJT-1T ’ -/“2 -fen.iletil_7h.exan o-l, 6 -diamina, pf 196-197,5°G;

k) Dicloridrato de R-/~2-/“3,4-dimetoxi-2-/“2-/“3-metoxifenil_7etil_7f enil_7etil_7-N ’ -metil-H ’ -/“2-f eniletil_7hexano-1,6-diamina, amacia a 138°C, pf 148-150°C·

l) Dicloridrato de lT-/~2-/ 3>4-dimetoxi-2-/“2~/“3-netc<d.fenil_7etil_7fen±l_7etil__7-IT’-1T’-di/ 2-feniletil_7hexano-l,6-diamina, pf 153,5-155°C;

m) Dicloridrato de N-/“2-/ 3,4-dimetoxi-2-/“2-/“3-metoxifenil 7etil 7fen.il 7etil 7-1^-/^2-/ 4-metoxifenil. _7etil_7-H⁸ -/ 2-feniletil_7hexano-l,6-diamina hidratada, pf 71-72°G_& ί

11. Preparação do Cloridrato de 3,4-Dimetoxi-2-/“2-/“3-me- 34 t oxifenil_7e tilJT-ΙΪ,U-Di-propilbenzenoetanamina

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 4 horas uma mistura de cloridrato de 3,4-dimetcxi-2-/ 2-/ 3-metoxifen.il_7etil_7benzenoetanamina (3,5 g), carbonate de potássio (6,9 g), iodeto de n-propilo (3,9 ml) em acetonitrilo (120 ml).

Filtrou-se a solução enquanto quente e evaporou-se à secura. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e la vou-se com água. Secou-se a solução orgânica (UgSO^), filtrou -se e evaporou-se para se obter um óleo que foi purificado por cromatografia de flash (sílica gel IJerch 9385) eluindo com diclorometano/5% de metanol. 3vaporaram-se as fraeções levantes para se obter um óleo incolor (2,0 g). Tratou-se o óleo em éter (20 ml) com cloreto de hidrogénio étereo. Filtrou-se o precipitado e cristalizou-se de isopropanol (1,9 g) pf 159-16O°O.

12. Preparação do cloridrato de 3,4-dimetcxi-2-/ 2-/ 3-metoxifenil_7etil_7-F-/~l-metiletil__7benzenoetanamina

a) Ácido 3,4-d.imetoxi-2-/~2-/”3-nietoxifenil_7etil_i_7benzeno acético

Aqueceu-se sob refluxo durante 18 horas uma solução de 3,4-dimetoxi-2-/~2-/ 3-metoxifenil₍_7etil.J7benzenoacet£ nitrilo (4,9 g) e hidróxido de potássio (4,41 g) em etanol (150 ml) e água (50 ml). Evaporou-se a mistura è secura e dis solveu-se o resíduo em água e extraíu-se com acetato de etilo Lavou-se a solução orgânica com salmoura, secou-se (Ug80 ), filtrou-se e evaporou-se para se obter o composto do sub-títu lo na forma de um óleo que solidificou com a trituração com éter do petróleo (1,72 g), pf 77-79°0.

b) 3>4-Dimetoxi-2-/ 2-/*3-metoxifenilJ7etil_7-lí~/ l-metil-

etil_7ben.zenoacet amida

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 5 horas uma solução do ácido obtido na fase a) (2,18 g) e cloreto de tionilo (0,96 ml) em diclorometano anidro (20 ml). Evaporou-se a solução à secura. Adicionou-se uma solução do cloreto ácido em diclorometano anidro (20 ml) gota a gota a uma so lução refrigerada com gelo de isopropilamina (1,12 ml) em diclorometano anidro. Agitou-se a solução a 20°0 durante 16 horas. Lavou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 2R, solução de bicarbonato de sódio e salmoura, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido que cristali zou de isopropanol para dar o composto do sub-título como prismas (1,98 g), pf 138,5-140°C.

c) Cloridrato de 3,4-dimetoxi-2-/‘“2-/~3-metoxifenil__Zetil7· -R-/” l-metiletil 7benzenoetanamina

Adicionou-se complexo de Borano 1 M em THF (25 ml gota a gota a uma solução agitada da amida obtida na fase b) (1,θ5 g) em tetrahidrofurano anidro (50 ml) numa atmosfera de azoto. Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a solução com metanol (50 ml) e evaporou-se à secura. Dissolveu-se o resíduo em metanol (50 ml) contendo ácido clorídrico concentrado (5 ml) e aqueceu-se a solução sob refluxo durante 3 horas. A evaporação de.u um sóli do que cristalizou de isopropanol para dar o produto do título como prismas (1,77 g), pf 185-186°C.

B. Exemplos Exemplo 1

4-/~2-Aminoet il_—7-3-/~2-/~*3~hidroxif enil_7etil_7-l, 2-benze, nodiole

Aqueceu-se sob refluxo durante 2,5 horas numa atmosfera de azoto uma solução do produto do Intermediário 5

______ .

.3 (1,1 g) em sulução aquosa a 48% de ácido bromídrico (15 ml) contendo ácido hipofosforoso (0,1 ml). A evaporação produziu j o sal bromidrato do composto do título como sólido que cristã. ' lizou de isopropanol/éter como prismas (0,8 g), pf 154~156°G_O !

Exemplo 2

4-/ 2-Aminoetil_7**3“/ 2-/ 3,5-dihidroxifenil7^e^ií7“í»²*· ! -benzenodiole , i

I

Adícionou-se gota a gota uma solução 1M de tribro. ' meto de boro em diclorometano (15 ml) a uma solução agitada da benzenoetanamina (1 g) em diclorometano anidro (50 ml) a -78°G numa atmosfera de azoto. Agitou-se a solução a 20°C durante 24 horas. Arrefeceu-se a solução com metanol (50 ml) e evaporou-se à secura. Triturou-se o resíduo com éter obtendo-se 0,8 g de composto do título na forma do sal bromidrato, pf 222-224°C.

Exemplo 3

Prepararam-se os seguintes compostos de férmula I pelo processo do Exemplo 1 a partir dos intermediários corres, i pondentes:

3.1) 4-/~²“^^mí^noe^íí73-/~2-/~4-hidroxifenil7^e^ií7“í»^2-'^DG£. zenodiole, como sal bromidrato, pf 214-216 °C·

3.2) 4-/'^-'²'^^mí^lloe^íí-73-/2-feniletil7“l»²“l^>eD^zenodiole, co mo sal bromidrato, pf 176-177°G;

3.3) 4-/2“^Amí-^noe‘^tíí-Z‘'^~^cí^o:r,o“²“Z”²“Z3“hidroxifenil7^e^il_7” mi· mi ι ·ιιι—Μ—W—i· «»' — mii—ii ·ιιι|ι···.·ιιι·ι l Wni.ii II—II.

-1,2-benzenodiole, como sal bromidrato, pf 141-143°0;

3.4) 3-7²“73~ftidroxifenil7^e^ií7“4-7²-^»^^_Dí^“P^roP^ilsnii“ !

noetil 7-1,2 -benzenodiole, como sal bromidrato, pf 143-144°G; ^*** *** ........... i

3.5) 3-/²“Z~3-Hidroxifenil_7^etil_7”4^_/~2-H-l-metiletil7ami- í

noetilJT-l ,2-ben.zenodiole, como sal bromidrato, pf 217,5-219°G; i i

3.6) 4-/72-Aminoetil__i7-5-/_i 2-/ 3-hidroxifenil_—7etil_7-l,2-ben | zenodiole, como sal bromidrato, pf 182°C (decomposiçSo);

— — 1

3.7) 5-/~*2-Aminoetil__7-3-/ 2-/^—3-hidroxifenil_7etil__7-l,2-ben j _______-Π.-------------------------- --- ---------- ------------- -T-·- -----.............- ------------ - - -------- - - - ~ - ------ - - j zenodiole, como sal bromidrato, pf 146-148°C; ;

3.8) 3-/~2-/3-Hidroxiferil_7etil_7-4-/^-2-/”7-/~2-feniletilami noJ7heptilamino__7etil_7-l,2-benzenodiole, como dibromidrato, prismas, pf 187-189°G;

3.9) 3-/~2-/~3-dddroxifenil_7etil_J7-4-/ 2-/ $-/ 2-feniletilamino_7nonilamino_7etil_7-l,2-benzenodiole, como dibromidrato, !

- .......—---------------------- --------------------- ------------------------------- — -------- i pf l67-l68°C; {

3.10) 3-/”2-/“3-Hidroxif enil__7etil_7-4-/~2-/“10-/“2-f eniletil amino_7decilamino_7etil_7-l,2-benzenodiole, como dibromidrato, pf 123-125°C;

3.11) 3-/”2-/3-Hidroxifenil_7etil_7-4-/ 2-/“5-/~*2“^^en^“^e^^l“ amino_iJ^-3-metilfenilamino_i>_7etil_7-l,2-benzenodiole, como dibromidrato, pf 171-173°G;

3.12) 3-/“2-/^—3-Kidroxifenil_7etil_7-4-/ 2-/ 5-/ 2-feniletilamino_7-3»3-dimetilpentilamino_7etil_7-l,2-benzenodiole, como dibromidrato, pf 128-130°0;

3.13) 3-/’2-/“3-HidroxifenilJ^retil_7-4-/“2-/“5-/“2-feniletilamino_7pentilamino_7etil_7-l,2-benzenodiole, como dibromidra- ί

- . ... . ..........._ . . ... ** - - . ..... ......_ -.......- ________ to# pf 171-172°C· ί

3.14) 3-Λ²-/^-3-Hidroxifenil_7etil_7-4-/~2~/7*6“/7^7~metil-N-2- ^j

-feniletilamino_7hexilamino_—7etil_7-l,2-benzenodlole, como di ;

bromidrato hemihidrato, pf 120-122°C; '

- 38 h ........

3.15) 3-/“2-/“3-Hidroxif enil_7etil_7-4-/“2-/“6-/“2-7“íT,H’ -di7”2-feniletil_<>(7amino_7hexilamino_>_7etil_7-l,2-benzenodiole, co mo dibromidrato hemihidrato, pf 143-145°G;

3.16) 3-/ 2-/“3-Hidroxifen.il_—7etil_i_7-4-/ 2-/ 6-/ / 2-/ 4-hidr oxif enil__7e t il_7-7”2 -f enile t il_7aminoJ7hexilamino_7e t il_—7-1,2-benzenodiole, como dibromidrato sesquihidratado, amacia a 85-87°C, pf 120-122°G.

Exemplo 4

Prepararam-se os seguintes compostos de fórmula I pelo processo do Exemplo 2 a partir dos Intermediários corres pondentes:

4.1) 5-7”2-/“6 -/“²-Aminoetil_7-2,3 -dihidr oxif enil__7e til_7-1, 2,3-benzenotriole, como bromidrato, pf 225-227°G;

4.2) 4-/~2-Aminoe til__7-3-/ 2-/73,4-dihidroxifenil_>_7etil__>7-l,2 -benzenodiole, como bromidrato, pf 118-120°G (decomposição);

4.3) 4-/7'2-Aminoetil_7-3-/’2-/‘”3-nitrofenil__7etil_7-l,2-benze_inodiole, como bromidrato, pf 217-218°C;

4.4) H-/73-72-7”6-/”2-Aminoetil_7-2,3-dihidroxi_7fenil__7etil7 fenil_7metanossulfonamida, como bromidrato, pf 189-191°0;

4.5) 6-Cloro-3-/7²“/”9-Hidroxifenil_7etil_7-4-7”2-/“6-7“2-feniletilamino_7h.exilamino_7etilJ7'-l,2-benzenodiole, como dibro midrato, pf 157-159°C;

4.6) 6 -C lor o-3 -Γ*2 -7”4-Hidr oxif en il_7 e t il_7-4-7”2 -7” 6 -7”2 -f eniletilamino__7hexilamino_-7etil__i7-l»2-benzenodiole, como dibro midrato, pf l6l-l64°G;

4.7) 3-/ 2-/ 3-Hidroxifenil 7etil 7-5-/ 2-/ 6-/ 2-feniletila- í

- 39 ........J

mino_-7hexilamin.o_J/^retil_7’-l,2-benzenodiole, como dibromídrato hemidratado, pf 60-70°C;

4.8) 5-/””2-/“3-Hidroxif enil_7et il_7-4“/”2-/6-/“*2-f eniletilamino_J7hexilamino_7e t il_7-l, 2-benzenodiole, corno dibromidrato, hemihidratado, pf 120-150°G (decomposição);

4.9) 4-/”2-Arnin oetil 7-6-cloj^to~2-/““2.’-/“'^-‘hiâTOXíieníl_7Q'bíl_7‘-‘

-1,2-benzenodiole, como sal bromidrato, amacia a 128-130°0, pf l62-l64°C.

Exemplo 5

-/”2 -/”3 -Hidr oxif enil_7etil__7-4-/2 -/“θ -/2 -hidroxi-2-f eniletilamino_7hexilamino_7etil_7-l,2-benzenodiole

a) Ácido 6-/“2-/*3,4-di(fenilmetoxi)-2-/“2-/~*3-/ fenilmeto xi_7f eni 1_7e t i 1_7feni 1_7e t i 1 arnin o_7-6 -oxohexan ói o o

Agitou-se a 0°G uma solução do adipato de mononetilo (0,74 ml) e trietilamina (0,69 ml) em diclorometano anidro (50 ml) durante a adição gota a gota de una solução de cloroformato de etilo (0,48 ml) em diclorometano anidro (20 ml). Agitou-se a mistura numa atmosfera de azoto a 0°C durante 30 minutos e adicionou-se em seguida uma solução de 3,4-di (fenilmet oxi) -2-/~*2-/“3- (f enilmet oxi) f enil_7etil_7bensenoe t anamina (2,70 g) em diclorometano anidro (50 ml). Agitou-se a mistura a 20°0 durante 18 horas.

Lavou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 2N, solução saturada de bicarbonato de sódio, água, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se. A cristalização de éter do petróleo 60/80 deu o éster intermediário (2,87 g) como sólido incolor, pf 120-121°C.

Aqueceu-se a solução do éster (2,87 g) em metanol (30 ml) e solução a 10% de hidróxido de potássio (5 ml), à temperatura de refluxo durante 3 horas. Evaporou-se a solução e acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico 2IT. Dissolveu-se a massa sólida em acetato de etilo (200 ml), lavou-se cms água, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se para dar um sólido. A cristalização de acetato de etilo/éter do petróleo 60/80 produziu o ácido do sub-título como prismas incolores, pf 160-162°C.

b) lT-/~2-Hidroxi-2-fenil 7etil-H’-/~*2-/ 3-/ 3,4~di(fenilme t oxi)-2-/~2-/”3 - (f enilme t oxi) f en il_7e t il__7f enil__7hexan o-l, 6-diamina

Agitou-se uma solução do produto da fase a) (2,41 g) e Ν,Ν-carbonildiimidazole (0,5θ3 g) em diclorometano seco (50 ml) a 20 °C em azoto durante 2 horas e adicionou-se em seguida uma solução de 2-amino-l-feniletanol (0,54 g) em diclcrometano seco (20 ml). Agitou-se a mistura reaccional a 20°G durante 16 horas. Adicionou-se clorofórmio (50 ml) e lavou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 2h, bicarbonato de sódio saturado, água, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou -se para dar um sólido. A cristalização de clorofórmio/éter do petróleo 40/60 produziu a diamina intermediária na forma de um pó incolor (1,64 g), pf 196-197°G.

c) N-/”2-Hidroxi-2-fenil__7etil-H * -/~*2-/“3,4-di (fenilmetoxi) -2 -/*2-/~3 - (f enilme t oxi) f enil_7e t il_7f enilJ7hexano-l, 6 -d ia mina

Agitou-se uma solução da diamina intermediária da fase b) (1,5 g) em tetrahidrofurano seco (30 ml) sob atmosfera de azoto durante a adição de uma solução de borano 1Π em tetrahidrofurano (10 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 24 horas.

Adicionou-se metanol (50 ml) à solução arrefecida

e evaporou-se a mistura reaccional à secura. Dissolveu-se o resíduo em metanol (50 ml) e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (5 ml). Agitou-se a solução a 20°G durante 5 horas. Evaporou-se a solução para dar um solido que cristalizou de isopropanol para se obterem 1,25 g do sal dicloridrato monohidratado do composto do sub-título, pf 192-194°C.

d) 3-/~²“Z~9-Hidroxifenil_—7θ^ί77~4“/”2-/~6-/ 2-hidroxi-2-feniletilamino^H^il^^o^e^i^T^Lí^-benzenodiol

Hidrogenou-se a 0,3 MPa durante 18 horas uma solu ção da diamina intermediária da fase c) (1,5 g) em metanol (50 ml) contendo um catalisador de 10/ de paládio em carvão₀.Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se a solução para se obter um óleo. A trituração com isopropanol quente e em seguida com éter produziu um sólido incolor (0,81 g)₀Purificou-se o sólido por HPLC de fase inversa semi-preparati va (coluna Dynamax-60A) eluindo com água com 0,1/ de ácido trifluoroacético/metanol (1:1) para se obterem após evaporação (0,4θ g) do sal misto hemihidratado de cloridrato triíluo roacetato do composto do título, pf 100°G (decomposição). i

Exemplo 6

3-/~²“Z~3“8‘idr°xifenil_7®'tíl_7'“^“Z7'²-77“Z~2-feniletilami- . no7”4-hidr oxihept ilamino7^e >² “ben z enodi ol

a) ET-/ 2-feniletil 7-2 ,3,4,5-tetrahidro-5-oxo-2-furanpropa :

namida

Agitou-se uma solução do ácido 2,3,4,5-tetrahidro -5-oxo-2-furanpropanóico (7,9 g) e IT,R-Carbonildiimidazole (8,1 g) em diclorometano seco (100 ml) em azoto a 20°G durante 30 minutos e adicionou-se em seguida uma solução de 2-feniLí etilamina (6,05 g) em diclorometano seco (20 ml). A mistura reaccional foi agitada a 20°C durante 2 horas. Lavou-se a solução com ácido clorídrico 2H, solução saturada de bicarbona- í to de sódio, égua, secou-se (HgSO^), filtrou-se e evaporou-se

- 42 para dar um óleo que solidificou em repouso. A cristalização de tolueno produziu a amida como cristais fofos (10,4 g), pf

86-87 °C.

b) N-/~2-/~3,4-Di (fenilmetoxi)-2-/~2-/“3-(fenilmet oxi)f e nil_7etil_7fenilJTetilJ7-1T’-/ 2-feniletil_7-4-hidroxiheptanc-1,7-diamida

Aqueceu-se uma solução do intermediário da fase

a) (1,3 g) e 3,4-Di(fenilmetoxi)-2-/ 2-/”3-(fenilmetoxi)fenil_7etil_7benzenoetanamina (5,3 g) em xileno seco (100 ml) à temperatura de refluxo durante 5 horas. A evaporação e a trituração do resíduo com éter produziu uma amida impura como só lido de cor beige (2,5 g). Purificou-se o sólido por cromatograf ia de flash (sílica gel Merck 9385) eluindo com clorofórmio com 20$ de metanol para dar o composto do sub-título como um sólido de cor beige (2 g), pf 132-133°C.

c) N-/~2-/“3,4-Di (f enilmet oxi) -2-/“2 -/*“3 - (f enilmet oxi) f eetil_7f enil_7etil_7-H’ -/*“2-f eniletil_7-4-hidroxiheptano-1,7-diamina

Agitou-se uma solução da diamida intermediária da fase b) (2 g) em tetrahidrofurano seco (50 ml) sob una atmosfera de azoto durante a adição de uma solução de borano 1M em tetrahidrofurano (15 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional a temperatura de refluxo durante 16 horas. Adicionou-se metanol (50 ml) à sulução arrefecida e evaporou-se a mistura reaccional à secura. Dissolveu-se o resíduo em metanol (20 ml) e adi cionou-se ácido clorídrico concentrado (2 ml). Agitou-se a sç> lução à temperatura ambiente durante 16 horas. Filtrou-se o precipitado e cristalizou-se o sólido de metanol para produzir 1,6 g do sal dicloridrato do composto do sub-título, pf 221-223°0.

d) 3-/72-/”3-Hidroxifenil_7etil_<_7-4-/ 2-/ 7-/ 2-fsniletila

min o_7-4-hidr oxihep t ilamin oJTe t il_7-l, 2 -benzen o d iol

Hidrogenou-se uma solução da diamina intermediária da fase c) (1,55 g) em metanol (150 ml) com um catalisador de 10% de paládio em carvão (0,15 g) à pressão atmosférica_: durante 24 horas. í i

{

Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou ;

-se o filtrado uara se obterem 0,85 g do sal dicloridrato hi- í !

dratado do composto do título, pf 64-66°C (decomposição)_o ί

R Ε I V I H D I 0 A Ç Õ 2 S

- ia

Processo para a preparação de ura composto com a fórmula I

R '30

H0

(CBAHR^R, '2 ^;2^im50%0 na qual um de R^q e R^q representa um grupo Ra ^R20

R.

'22 e ο outro de R_on e R„_n representa hidrogénio ou halogênio, “•w.r

R^O θ Rgo> l^ue podem ser iguais ou diferentes, representam ca , da um, independentemente, hidrogénio ou alquilo 01 a 06, po- I dendo adicionalmente Rg₀ representar um grupo Rb, '

CH_oXCH_olTCHR_{n c}ZR_{n n}2 2 15 10

Rb na qual X representa uma cadeia alquileno 02 a 08 opcionalmen te interrompida por uma dupla ligação ou por 3(0)^, em que n é 0, 1 ou 2, Z representa uma cadeia alquileno 01 a 03, sendo cada um de X e Z opcionalmente substituído por OH ou um ou mais alquilo 01 a 06,

Ηγθ representa hidrogénio, alquilo 01 a 06 ou

RlO e R^ representam independentemente fenilo substituído por um ou mais substituintes , que podem ser iguais ou diferentes, ou R^q representa um grupo carbocíclico saturado, ^15 ^reP^resen^^a hidrogénio, alquilo 01 a 06, ou juntamente com R2j forma uma cadeia (CH2)p, na qual p representa 0, 1 ou 2, Rgo» ^R2i’ ^22 ^{e R}23 ^reP^resen^^am independentemente hidrogénio, alq uilo 01 a 06, NHR^, SH, 1ÍO2, halogéneo, Cl·^, S0₂R₂g, GH₂0H ou 0H, em que R^ representa hidrogénio, alquilo 01 a 06 ou alcanoilo 01 a 06 e R₂g representa alquilo Cl a 06 ou mh₂, representa 2, 3 ou 4, q representa um inteiro de 1 a 6 inclusive, desde que quando R^q, R^q θ Ηγφ representarem cada uma hidrogénio e R^q representar Rb, então Ra representa 2-(3-hidroxifenil)etilo, R_nrepresenta hidrogénio e ou

a) X representa (GH._p) , na qual p é 3, 5, 7 ou 8 ou

b) pelo menos um de X e Z é substituído por ou 0H ou um ou mais alquilo 01 a 06 e dos seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se remover um grupo protector de um composto

correspondente de fórmula II,

(0H₂)Iffi₅₀aE_fi0a

II na qual R^a ^e ^40^a ^θ^{η 2 nesma} significação, respectivamente como R₃₀ e R^q como definidos acima, com a condição de adicio nalmente um de R-^qB e R^a poder representar um grupo R^l,

i i

ι ί

R^qH tem a mesma significação de R^q acima, em adição poder representar R^a,

R^qB tem a mesma significação de Ηθθ acima, em adição poder representar um grupo Rgl, com condição de com a condição de

CH₂XaCH₂N-CHR₁₅ZaR₁₀a t

q H na qual Xa e Za têm a mesma significação, respectivamente, co | mo X e Z acima, com a condição de em adição cada um poder ser | substituído por Ο.Ηθη, ί

- 46 Ηγθπ tem a mesma significação de Κγθ acima, em adiçao poder representar R^a ou (0Η₂)^Κ^η, con a conQicao o.e

R^qQ e R^a tem, respectivamente, a mesma significação que Κχθ e R^^ acima, com a condição de quando R^a ou representarem fenilo, poderem ser substituídos por um ou mais subs. tituintes R^a,

R^a, R₂a, R^a e R^a, oue podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio ou um grupo protector,

R^qB, R₂q^a» R22e ^θ -^23^a’ respectivamente, têm a mesma signifi cação de R2q» ^21’ ^22 ^θ ^23 ^ac:i-^ma apresentada, com a excepção de poderem representar em adição líRg^RgyS, SR^gH, OHgCR^a ou 0R~^a, em que R^a, R₂gS, R^^a θ ^31^a, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um um grupo protector, e R^, Rgcj, 1 e q são como acima definidos, desde que o composto de fórmula II contenha pelo menos um grupo protector, e quando desejado ou necessário converter-se o composto resul tante de fórmula I num seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou vice versa.

Claims

-
2§ Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-te rizado por R^q representar Ra.

- 3^S Processo de acordo com a reivindicação 1, ou 2, caracterizado por R^q representar hidrogénio.

- 4^S Processo de acordo com qualquer das reivindica- ; ções anteriores caracterizado por R^q representar hidrogénio, j

- 5a Processo de acordo com qualquer das reivindica- 47 - ções anteriores caracterizado por representar hidrogénio.

- 6a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por pelo menos um de e

R₂₂ representar hidroxi.

- 7« Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por pelo menos um de ϊ<₂θ, ou R₂2 representar 3-hidroxi.

- 8a Processo de acordo mm a reivindicação 1, caracte rizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:

4-/“*2-Aminoe t il_J7-3-hidr oxif enil_M7e t il^Z-l, 2-ben zen odiol

4-/“2-Arnin oe t il 7-3-/“ 2-/^—3,5-dihidroxifenil_7etil_7-l,2-ben- l zenodiol ;

4-/“2-Aminoetil_7-3“/“2-/”4-hiâroxifenil_7etil_e_7-l,2-benzeno- j diol

4-/~2-Aminoet ilJ7-3“/~2-feniletil_7-l,2--berzenodiol

4-/2-Aminoetil _7-6-cloro-2-/“2-/ 3~hidroxifenil_7etilJ7-l»2-benzenodiol

3- /^_2-/~3-hidroxif enilJTe tilJ7-4-/“2-l'T ,N-Di-n-propilaminoetil_7-l,2-benzenodiol

3 -/~2 -/”*3 -Hidr oxif enil_7e t il_7-4-/“2 -N-l-metilfenil _7aminoetil_7-l,2-benzenodiol !

4- /'2~Aminoetil__7-5-/”2-/'^-3-hidroxifenil_J7etil__-7-l,2-benzen.o- i diol :

5-/ 2-Aminoetil_7-3-/~2-/“3-hidroxif enil_—7etil__7-l,2-benzenodiol

3-/~2-/“3-Hidr oxif enil__7etil_7-4-/~2-/“7 -/“2-fenilet ilaminoj/ heptilamino__7etil_7-l,2-ber!zenodiol

3-/~2-/”3-Hidroxif enil_7etil_7-4-/2-/“9-/“2-f eniletilamino_7 nonilamino_i>7etil_-7-l,2-benzenodiol

3 _/“2 -Γ3 -Hidroxif enil_7etil_7-4-/“2-/“ 10-/“2-feniletilaminoZ decilamino__7etil_7-l,2-benzenodiol

3-/~2-/“3-Hidroxif enil_7etil_ii_7-4-/2-/“ 5-/~2-f eniletilaminoJÃ. -3-metilpentilamino_7etil_7-l,2-benzenodiol

3-/“2-/73-Hidr oxif enil__7etil_-7-4-/“2-/“5-/7?-f eniletilaminoj⁷· -3,3-dimetilamino_7etil__7-l,2-benzenodiol

3-/“2-/“3-Hidroxif enil_7etil_-7-4-/‘“2-/“5-/~2-feniletilaminc_7 pentilaminoJ^etilJZ-l^-benzenodiol

3-/~2-/“3-Hidroxifenil__7^etil_i_7-4-/ 2-/ 6-/ H-metil-H-2-fenilet ilaminoj/hexilamino_7e til J7-1, 2 -benzenodiol

3-Hidroxifenil_7etilJ7-4-/ 2-/ 6-/ 2-/ H,lT’-di-/ 2-fe niletil_7amino_—7hexilamino_—7etil_—7-l,2~benzenodiol

3- /~2-/“3-Hidroxifenil_7etil_7-4-/ 2-/ 6-/“/ 2-/ 4-hidroxifenil__7etil_7-/_i“2-feniletil__7amino_7hexilaKiino__7etil_7-l,2-benzenodiol

5- /~2-/“6-/“2-Aminoetil_-e72,3-dihidroxif enil_7etil_7l, 2,3-benzenotriol

4- /~2-Aminoe ti1 7-3-/“2-/“3,4 -dihi dr oxifenil J7e t ilJ71,2 -ben ze nodiol

4-/”2-Aminoetil_7-3-/2-/“3-nitrofenil_i<i7etil_—7l,2-bensenodiol

R-/~3-/2-/“6-/“2-Aminoetil_7-2,3-dihidiOXi__7fenil__7etil_7fenil__7me t anos sulfonamida

6 -01 or o-3 -/“2 -/“3 -Hidr oxif enil__7etil_7 -4-/“2 “/*6 -/”2 -f enile tilamino_<_7hexilamino_7etil_7l,2-benzenodiol

6- Cloro-3-/~2-/“4-KidroxifenilJ7etil_iii>7-4-/ 2-/ 6-/ 2-fenile- 49 tilamino_—7hexilamino_7etil_7l,2-benzenodiol

3- /~2-/“3-HidroxifenilJ7_etilJ7-5-/7l-/~6-/7>-fe\niletilamino_7hexil amin o_7e t il_71,2-b enz enodiol

5-/²~Zr3-Hidroxif enil_7etil_7-4-/~²“/~^~L2-f eniletilam.no._7hexil amino_7e t il_71,2-benzeno di o1

4- /”2-Aminoetil_7-6-eloro~2-/ 2-/ 4-hidroxifenil_7etil_7Í,2-benzenodiol

3-/“2-/“3-Kidroxif enil^/etilj/^-/”2-/“6-/~2-hidroxi-2-f eniletilamino__7hexilamino_7etil_7-l, 2-benz enodiol >
3^-/73-diidroxifenii_7etil_7-4-/2-/ 7-/ 2-feniletilamino_<_7~ j -4-hidroxiheptilamino_7etil_7-l,2-benzenodiol !

ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. ι

A requerente declara que os primeiros pedidos des ta patente foram apresentados na Grã-Bretanha em 19 de í.Iaio de 1987, sob os n²s 87/11779, 87/11780, 87/11781, 87/11784, 87/11785 e em 29 de Dezembro de 1987, scb os n²s 87/30254, 87/30255 e 87/30256.