PT85547B - Processo de preparacao de composicao farmaceuticas a base de derivados de 2-mercapto-imidazol e de preparacao destes derivados - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

CAMPO DO INVENTO

Este invento refere-se à preparação de inibidores da d.0 pamina-yl -hidroxilase.

ANTECEDENTES DD INVENTO

Nd decorrer da biossíntese da catecolamina, a tirosina ê convertida em norepinefrina (NE) ao longo de três fases. Os intermediários são a di-hidroxifenilalanina (DOPA) e a dopami na (DA). Esta última é hidroxilada a norepinefrina por acção da dopamina-^ -hidroxilase (DBH) na presença de oxigénio e de ácido ascórbico.

Verificou-se que a inibição da actividade da catecolami. na reduz a hipertensão. Veja-se, por exemplo Matta et al., Clin. Pharm. Ther. 14, 541 (1973) e Teresau/a et al. , Japan Circ. Jl. 35 , 339 (1971). Weinshilboum em Mayo Clin. Proc. 55, 39 (19Θ0) passa em revista os compostos que inibem a actiuidade da catecolamina por interferência com os receptores adrenérg_i cos. Em alternativa, o decurso da biossíntese da catecolamina pode ser suspenso em qualquer dos três passos, tendo como resultado níveis mais baixos de NE. Além de reduzirem a hipertensão, os inibidores da síntese da NE são activos como diuré ticos, natrio-diuréticos, cardiotónicos e vasodilatadores. A inibição da actividade da DBH pode ter a vantagem adicional de aumentar os níveis de DA o que, como foi relatado por Ehrreich et al. , Neuj Antihypertensive Drugs, Spectrum Publishing, 1976, pp. 409-432, se verificou ter actividade vasodilatadora selectiva em certas concentrações.

Verificou-se também que os inibidores da DBH reduzem ou evitam a formação de úlceras gástricas em ratos (Hidaka et al., Catecholamine and Stress, ed. por Usdin et al., Per magon Press, Oxford, 1976, pp. 159-165 e Osumi et al., Japan J. Pharmacol. 23, 904 (1973).

Conhecem-se alguns inibidores da DBH. Dividem-se geralmente em duas classes nomeadamente agentes quelantes de me

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-3tal, que se ligam ao cobre na enzima e análogos da feniletilamina. Rosenberg et al., Essays in Neurochemistry and Neuro pharmacology« Vol. 4, edit. por Youdin et al., 3ohn Wiley & Sons, 1980, pp. 179-192, e Goldstein, Pharmacol. Rev. 18(1) , 77 (1966) passaram em revista os inibidores da DBH. Os primeiros autores relatam que muitos dos potentes inibidores da DBH têm uma cadeia lateral hidrofóbica de tamanho comparável à do anel aromático da DA, levando os autores a sugerir que a incorporação de um grupo hidroxilo terminal na cadeia lateral de 4 a 6 átomos de carbono num análogo de feniletilamina, poderia conduzir a um inibidor potente.

Os inibidores conhecidos incluem:

F __

Ácidos 5-alquilpicolínicos Ver Suda et al. , Chem.

Pharm. Buli. 17, 2377 (1969); Umezawa et al., Biochem. Pharmacol . 19, 35 (1969); Hidaka et al. , Mol. Pharmacol. 9_, 172 (1973); Miyano et al., Chem. Pharm. Buli. 26, 2328 (1978) ; Miyano et al., Heterocycles 14, 755 (1980) ; Claxton et al., Eur. 3. Pharmacol. 37, 179 (1976)_/»

BRL 8242 Ver, Claston et al., Eur. 3, Pharmacol. 37, 179 (1976)_7;

l-alquil-2-mercaptoimidazolo Ver, Hanlon et al., Life Sei. 12 , 417 (1973); Fuller et al. , f\dv. Enzyme Regul. 15, 257 (1976)_7;

Tioureias substituídas Ver, 3ohnson et al., 3. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 229 (1969)_/í θ benziloxiamina e benzíL-hidrazina ^~Ver, Creveling et al., Biochim. Biophys. Acta 64, 125 (1962) ; Creveling et al., Biochim. Biophys. Res. Commun. 8_, 215 (1962); van der Schoot et al., 3. Pharmacol. Exp. Ther. 141, 74 (1963). Bloom, Ann.

N. Y. Acad. Sei. 107, 878 (1963)_/.

Todos os compostos acima referidos, excepto a benziloxi. amina e a benzil-hidrazina, devem aparentemente □ seu efeito inibitório às propriedades quelantes de metais. Os derivados alquílicos do 2-mercaptoimidazolo são mais potentes, o que pro vavelmente se deve à interaeção não específica do substituinte

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-4alquílico com o enzima. A benziloxiamina e a benzil-hidrazina são derivados da feniletilamina que aparentemente actuam, como inibidores competitivos.

Além dos compostos acima referidos, Runti et al. , II Farmaco Ed. 5c. 36, 260 (1980) relatam que outros derivados e análogos do ácido fusárico inibem a DBH. Estes incluem o ác_i do fenipicolínico que se diz ter duas vezes a actividade inibitória do ácido fusárico e o ácido 5-(4-clorobutil)picolínico e ainda outros como amidas substituídas do ácido fusárico e ácidos e amidas do ácido 5-butiroilpicolínico, ácido 5-aminopicolínico e ácido 5-hidrazinopicolínico, e seus derivados.

Hidaka et al. , Molecular Pharmacology, _9, 172-177 (1973), relatam que o ácido 5-(3,4-dibromo)butilpicolínico e o ácido 5-(dimetilditiocarbamoíl)metil-picolínico são inibidores da DBH.

A bupicomida, 5-(n-butil)picolinamida, é citada por Ehrreich et al. , Netu Antihypertensive Drugs, Spectrum Publication, 1976, pg. 409-432, como sendo inibidora da DBH e tendo actividade anti-hipertensora.

Friedman et al. Psychosomatic Med. 4□, 107 (1978) relai tam que pacientes tratados com alfa-metil-DOPA , guanetidina e reserpina, mas não propanolol e diuréticos, têm níveis de DBH reduzidos, ainda que o significado da observação seja incerto.

Ainda que haja muitos inibidores de DBH conhecidos, a maior parte destes agentes não encontraram aplicação clínica devido às suas propriedades não específicas e por vezes tóxicas. 0 ácido fusárico, por exemplo, é hepatotóxico. Ver por exemplo Teresaiua et al. , Dapan Cir. 3. 35, 339 (1971) e referências aí citadas. A estrutura do ácido picolínico presumi velmente interage com um certo número de metaloproteínas e e_n zimas de modo não específico para produzir efeitos secundários observáveis.

Na especificação do Reino Unido N2. 1 555 580 descrevem -se compostos de fórmula:

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produtos são referidos como tendo propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas. Gebert et al., na patente americana 3 915 9Θ0, descrevem este tipo de compostos, onde Rj. pode ser fenil ou fen-(alquilo em C^ ^), como intermediários dos ésteres do ácido imidazolil-2-tioalcanóico.

Iverson, Acta Chem. Scand. 21, 279 (1967) descreve um composto de fórmula

onde R pode ser -CQ^H ou -CH^NCHC^íg mas não cita nenhuma apli^ cação farmacêutica do composto.

No pedido de patente europeia N9. 125 033 (publicada em 14 de Novembro de 19Θ4), descreve-se uma série de compostos de 1-fenil- e 1-fenilalquilimidazolo com um grupo mercapto ou alquiltio na posição 2-. Estes compostos são citados como tendo actividade inibidora da DBH.

A patente americana N2. 4 532 331 descreve vários der_i vados do l-benzil-2-aminometilimidazDlo que inibem a actividji de da DBH e inclui composiçBes farmacêuticas contendo estes derivados e métodos de uso para inibirem a actividade da DBH.

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-65UMARI0 DO INVENTO invento reside na descoberta de que a DBH é inibida por um composto com uma parte estrutural de mercaptoimidazolo e uma parte análoga à feniletilamina. Mais em particular, o invento prepara novos compostos de fórmula:

SR

onde:

X é -H, -OH, halogéneo, alquilo em C^ -CN, -NO^, -S0₂NH₂, -C0₂H, -C0NH₂, -CHO, -CH₂0H, -CF₃, alcóxilo em C^, -S0₂(alquilo em C^ ^), -S0₂ fluor(alquilo em C^ ^), -C0₂(alqui lo em ) ou qualquer sua combinação possível, com até 4 subs tituintes;

Y é -H, -OH, alcóxilo em C^ halogéneo, alquilo em C]._4’ ~^CN» -^ND2’ -S0₂NH₂, -C0₂H, -C0NH₂, -CHO, -CH OH, -CF^, -S0₂(alquilo em C^ ^), -S0₂ fluor (alquilo em C^ ou -C0₂(al_ quilo em C^ ;

R é -H ou alquilo em C^ ; e n é 0-4, ou um hidrato, ou, quando R for alquilo em C^ um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, desde que quando n é 0,Y3eja-0H e quando n é 1-3, pelo menos um, entre Y e X, nãoséja-H. 0 termo aqui usado sua combinação possível significa qualquer outra combinação estável de substituintes disponíveis, por síntese química.

Nos compostos preferidos pelo invento, Y é -OH ou -OCH^j R é -Η; n é 1 ou 3; e X é -H, -OH ou halogéneo (em particular 3,5-dicloro, 3,5-diflúor, 3-clorc ou 3-flúor) ou Y é -H; R é -H; nélou3eXé halogéneo (em particular 3,566 502

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-7-dicloro, 3,5-diflúor, 3-cloro ou 3-flúor). No composto mais preferido do invento Y é -Η, X é 3,5-diflúor, R é -H e n = 1.

invento refere-se ainda a um processo de inibir a actividade da DBH em mamíferos, compreendendo a administração interna a um paciente, de uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula:

onde:

X é -H, -OH, halogéneo, alquilo em C^ -CN, -N0_2> -S0₂NH₂, -C0₂H, -C0NH₂, -CHO, -CH₂0H, -CFg, alcóxilo em C , -S0₂(alquilo em C^ ^), -S0₂ flúor(alquilo em C^ , -C0₂(alqu_i lo em C^ ou qualquer outra sua combinação possível com até quatro substituintes;

Y é -H, -OH, alcóxilo em C^ , halogéneo, alquilo em ^CN» -ⁿ⁰2> -S0₂NH₂, -C0₂H, -C0NH₂, -CHO, -CH₂0H, -CFg al cóxilo em C^_^, -S0₂(alquilo em C^^), -S0₂ flúor(alquilo em C_x 4), ou -C0₂(alquilo em C^ ^);

R é -H ou alquilo em C^ ; e n é 0-4, ou um hidrato ou, quando R for alquilo em C^ , um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Os compostos que se verificaram ser especialmente pote_n tes e portanto preferidos pelo processo do invento são aqueles em que Y é -OH ou -OCH^; R é -Η; n é 1 ou 3; e X é -H, -OH, ou halogéneo (em particular 3,5-dicloro, 3,5-diflúor, 3-cloro ou 3-flúor) ou Y é -H; R é -H; nélou3eXé halogéneo (em particular 3,5-dicloro, 3,5-diflúor, 3-cloro ou 3-flúor).

No processo mais preferido do invento Y é -Η; X é 3,5-diflúor,

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-8R é -H e n é 1.

E intenção do invento que as acima referidas fórmulas incluam o tautómero dos compostos onde R seja -H, isto é, os compostos com as fórmulas acima referidas em que a parte estrutural imidazolo tem a fórmula:

As fórmulas acima referidas incluem também hidratos dos compostos e sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos onde R é alquilo em C^ 0 invento também inclui composições farmacêuticas compreendendo os compostos com as fórmulas acima referidas desde que, quando n for 0,Yseja-0H, e os veículos usados em farmácia.

invento inclui também ds intermediários do composto do invento, tendo os referidos intermediários a fórmula:

NHCI^CHÍ alquilo onde Y e n é 0-4 e em

onde χΐ é igual a X preferência -OCH^ e

e X mas não são -OH

HC(S)NHCH„CH(alquilo em 0C

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-90 invento refere-se também a um processo de preparação do composto do invento que compreende pôr em contacto e fazer reagir o composto II, acima indicado, com tiocianato acídico, e a um processo que compreende pôr em contacto e fazer reagir o composto IIA, acima indicado, com um ácido para ciclizar o composto. Em ambos os processos, quando Y e/ou X são alcóxilo em C^ Y e/ou X são opcionalmente desprotegidos para preparar o composto onde Y e/ou X são -OH.

DESCRIÇflO DETALHADA DO INVENTO

Os compostos do presente invento contêm grupos funcionais quelantes de metais fracos, derivados do N-metil-2-mercaptoimidazolo que já é conhecido como inibidor da DBH fraco. Os compostos do invento também contêm partes estruturais fen_i lo como os inibidores análogos da feniletilamina, por exemplo, benziloxiamina, benzil-hidrazina, triptamina e serotonina.

Os compostos usados no processo do invento podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos benzílicos ou fenilicos, como os benzaldeídos, que são conhecidos e descritos em referências publicadas ou são facilmente acessíveis por técnicas já conhecidas como se ilustram no Esquema I, abai, xo, onde e Y^ são respectivamente X e Y excepto que, quando Y for -OH, γΐ é alcóxilo em de preferência -OCH^, e quari do X for -OH, X¹ é alcóxilo em de preferência -OCH^. Cg mo se indica, n é 1 ainda que n possa ser 0-4. 0 Esquema I ilustra a aminação redutora de benzaldeídos (i) com um aminoacetaldeído-acetal seguido de redução por, por exemplo, hidrg genação catalítica ou tratamento com um agente redutor como NaBH^, LiAlH^ ou AlH^, obtendo-se benzilaminas substituídas (il) intermediárias. Após reacção com tiocianato acídico, os compostos intermediários (II) dão produtos com mercaptoimidazolo (III). Os produtos com mercaptoimidazolo podem ser preparados a partir de produtos diferentes dos benzaldeídos, como se ilustra nos Exemplos 1 e 4, abaixo.

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-10Esquema I

nh₂ch₂ch(och₂ch₃)₂

I

nch₂ch(och₂ch₃)₂

H_?/Pd —-------?

□u NaBH^ h⁺/kscn

------------------->

H₂ 0/etanol

III

Os 2-mercaptoimidazolos (n = 0) substituídos por 1-fenil são de preferência preparados por reacção de um isotiocianato, adequadamente substituído por fenilo, com um aminoacetaldeído-acetal seguida de ciclização catalisada por ácido forte, como se ilustra no Exemplo 1, abaixo.

Os compostos onde n é 2, 3 ou 4 são de preferência preparados como se ilustra no Exemplo 4 e nos Exemplos 23 e 24, abaixo. A ligação de ácidos fenilalcanóicos substituídos, co mo os halogenetos de ácidos, de preferência cloretos, com ami noacetaldeído-acetais e a subsequente redução conduz a essas fenilalquilaminas substituídas intermediárias.

Y^, no Esquema I, é o mesmo que Y excepto que, quando Y for -OH, Y^^- é alcóxilo em C^ de preferência -OCH^ e a des. protecção opcional do grupo 4-alcóxilo com, por exemplo, BBr^ ou HBr, ou a substituição aromática nucleofílica com hidróxido diluído, fornece o fenol (Y é -OH). pode ser um ou mais

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substituintes nas posições 2-, 3-, 5- ou 6-, desde que a combinação dos substituintes seja possível, isto é, que não tenha como resultado instabilidade significativa devida a impedimento este reoquímico . Quando é alcóxilo em C^ , de preferência -OCH^, pode ser desprotegido como acima se descreveu para .

Nos compostos em que R seja alquilo em

1-4 ferência preparados permitindo a desprotecção com, são de prje por exemplo, BBr^ num alcanol para obter a formação de um brometo de alquilo que vai alquilar o grupo mercapto, como se ilustra no Exemplo 6, abaixo. Em alternativa, pode-se fazer reagir uma solução ou suspensão de um mercaptoimidazolo adequadamente subs. tituído, num solvente inerte, por exemplo metanol, tetra-hidrçi furano ou dimetilformamida aquosa, com um agente alquilador, por exemplo iodeto, brometo ou tosilato de alquilo. 0 iodeto de metilo 6 o preferido neste processo alternativo.

Os sais de adição de ácidos, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos onde R é alquilo em C^ são preparados com ácidos fortes ou moderadamente fortes, orgânicos ou inorgânicos, por processos já conhecidos na arte. Por exemplo, faz-se reagir a base com um ácido inorgânico ou orgânico, em solvente miscível em água, como o etanol, com separação do sal por remoção do solvente ou num solvente imiscível em água quando o ácido é nele solúvel, como o éter etílico ou o cloro fórmio, separando o sal desejado directamente ou isolando-o por remoção do solvente. São exemplo destes sais preparados pelo invento os maleatos, fumaratos, lactatos, oxalatos, meta^ nossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, tartaratos, citratos, cloretos, brometos, sulfatos, fosfatos e nitra^ tos.

Os compostos preparados pelo invento, por poderem ser usados para inibirem a actividade da DBH, têm valor terapêut_i co como diuréticos, natrio-diuréticos, cardiotónicos, anti-hi pertensores e vasodilatadores, bem como agentes anti-ulceroqé nicos e agentes anti-parkinsonianos.

Os compostos preparados pelo invento e outros compostos

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-12úteis do processo do invento foram examinados quanto à inibição da DBH in vitro por um processo clássico para avaliar a conversão de tiramina em octopamina na presença da DBH. A octopamina foi avaliada, após oxidação pelo pei>iodato de sódio até obtenção do p-hidroxibenzaldeído, por medição espectro fotométrica da absorvância a 330 nm. Os resultados estão indicados no Quadro I, abaixo. A inibição é apresentada em concentração molar do composto à qual a actividade da DBH se reduziu a metade (IC^q). Os pontos de fusão (p.f.) são dados em 2C. Por este processo vErificou-se que o ácido fusárico _7 tem um IC^q de cerca de 8 X 10

QUADRO I

n	X.	£	£	P· f ·	—50
1	3-Br	OH	H	1Θ1	l,2xl0-5
1	3-F	OH	H	172	l,4xl0-6
1	3-F	och3	H	156-157	104 (67% de inibição)
1	3-0H	H	H	167	l,5xl0-4
1	2-OH	H	H	158	5,8xl0-4
1	3-CH^	OH	H	214-216	4,BxlO-5
1	2-OCH^	H	H	159	10~4 (68% de inibição)
1	3-0CH3	H	H	118-121	IO-4 (72% de inibição)
4	H	OH	H	132-134	104 (12% de inibição)
3	H	OH	ch3	140-142	7,9xl0“5
1	3,5-Cl2	OH	H	220-222 (dec)	7,4xl0~7
1	3-N02	OH	H	224-227	2,0xl0-5
1	2,6-Cl2	OH	H	>235 (dec)	7,5xl0“5
1	3,5-F2	OH	H	213-215	7,4xl08
1	3,5-F2	och3	H	160-161	3,6xl0-5
1	3-CF3	OH	H	220 (dec)	l,2xl0“4
1	2,3,5,6-F4	OH	H	203-5	6,2xl05
1	H	H	H	144-5	Ι,ΙχΙΟ-5
2	H	OH	H	181-184	l,8xl0-5

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	QUADRO I	(cont.)
n	X.	Y	R		p.f.	^5 0
0	H	H	H		1B0-1B2	Ι,ΟχΙΟ-4
1	H	OH	H		1ΘΘ-190	2,3xl0“6
3	H	OH	H		183-185	2,0xl0-6
1	3-0H	OH	H		209-212	4,0xl0-6
0	H	OH	H		260-264	3,2xl0-4
1	3-C1	OH	H		186-190	2xl0~6
1	2,6-Cl2	H	H		242-243	10-4 (7% de inibição)
1	2-C1	H	H		206-207	IO’4 (14% de inibição)
1	2,5-Cl	H	H		265 (dec)	9,7xl0-5
1	4-C1	H	H		187-189	9,6xl0~5
1	2,3-Cl2	H	H		195-197	5,2xl0-5
1	H	F	H		167-169	4,7xl0-:?
1	3,4-Cl2	H	H		178-181	2,8xl0“5
1	2,4-Cl2	H	H		185-1Θ7	l,7xl0-7
1	3-C1	H	H		129-131	l,2xl0-7
1	3,5-01?	H	H		209-211	2,4xl0-6
1	2,4,6-Cl,	H	H		240-244	Ι,ΟχΙΟ-4
1	3-F	H	H		113-114	5,6xl0-6
1	3,5-F2	H	H		140-141	l,2xl0-6
3	3,5-Cl2	H	H		98- 99	2,0x10”°
3	3,5-F2	H	H		131-132	4,7x10”°
	Os resultados acima indicados mostram que	os compostos
preparados pelo	invento	e outros	compostos úteis	do processo,

inibem a actividade da DBH.

Usou-se o seguinte processo para avaliar a actividade in vivo dos compostos preparados pelo invento. Ratos da estirpe Okamoto-Aoki, espontaneamente hipertensos (SHR = spori taneously hypertensive rats), com 270 a 340 g e com 16 a 20 semanas de idade, foram os utilizados para este ensaio. Na tarde anterior ao ensaio, os animais jejuaram e na manhã se-

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-14guinte foi administrada a primeira dose do composto a ensaiar, per os, com uma carga de 25 ml/kg de soro salino normal. Os animais foram então colocados em caixas de metabolismo, três por caixa, e recolheu-se a urina durante três horas para posteriar análise de sódio, potássio e creatinina. Mediram-se a pressão sanguínea sistólica indirecta e o ritmo cardíaco via método tail-cuff e, ao fim de 24 h da primeira dose, os ani mais receberam uma segunda dose idêntica do composto em ensaio. Duas horas depois da segunda dose, determinaram-se de novo a pressão sanguínea sistólica e o ritmo cardíaco. fls drogas foram administradas intraperitonealmente sob a forma de solução ou suspensão em 0,9% NaCl com 0,02% de ácido ascó_r bico. 0 volume da dose foi de 5 ml.

Os valores médios das provas in vivo estão indicados no Quadro II. Em todos os compostos ensaiados R é -H e Y é -OH. Excepto nos casos em que se indique doutra forma, a con centração foi de 50 mg/kg. Os resultados médios com animais de controlo estão indicados entre parêntesis abaixo dos resu_l tados com os animais tratados.

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-15□ c ο -H ro E dd co P O ro -p o c ω □ E E -P

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502

ΞΚΒ CASE 14141-2 (1) concentração da dose = 12,5 mg/kg.

(2) concentração da dose = 25,0 mg/kg.

Verifica-se no Quadro II que os compostos ensaiados têm significativa actividade diurética e/ou cardiotónica. Os com postos em que X é 3,5-dicloro mostraram significativa actividade natrio-diurética bem como diurética, anti-hipertensora e cardiotónica. Sabe-se que os compostos com actividade diurética Seio úteis como anti-hipertensoras.

Em experiências adicionais substancialmente realizadas pelo processo acima indicado, verificou-se que o composto em que X é 3,5-F2, Y é -H, R é -H e n é 1, (50 mg/kg) tem um efe_i to especialmente pronunciado na excreção de urina, aumentando o volume de urina cerca de 4 vezes em relação aos controlos. 0 ritmo cardíaco de modo geral baixou pela administração do composto.

Vários compostos do invento, bem como vários inibidores de DBH conhecidos, foram ensaiados quanto aos seus efeitos sobre os níveis de norepinefrina e dopamina periféricas substancialmente pelo processo de DaPrada e Zurcher, Life Sei. 19, 1161 (1976 ). Ratos espontaneamente hipertensos receberam doses por duas vezes, sendo a segunda dose cerca de 1Θ h depois da primeira, e foram sacrificados cerca de 2 h depois da segunda dose. Os resultados médios, expressos em microgramas de DA por grama de tecido, estão indicados no Quadro III e no Quadro IIIA, a seguir. No Quadro III, R = -Η, Y = -OH e n = 1; no Quadro IIIA, R = -Η, Y = -H e n = 1; no Quadro

IIIB, R = -Η, Y = -0CH₃ e n = 1.

502

SKB CASE 14141-2

-17-
Compos to	N2. de animais	QUADRO III
DA (λο/ o)	Relação DA/NE	0,002 0,007(1)
Controlo (b^O) Acido fusârico	11 11	0,260 0,520	0,019 0,053^1)	0,040 0,100
Controlo	3	0,219	0,044	0,035	0,002
Hidralazina
(25 mg/kg)	3	0,417	0,026^2)	0,078	0,015(2)
(50 mg/kg)	1	0,835	0,127	0,098	0,018
Controlo	1	0,299	0,038	0,039	0,004
X=3-F
(50 mg/kg)	1	0,476	0,023^)	0,064	0,004(2)
Controlo	1	0,261	0,046	0,041	0,007
X=3-F
( 50 mg/kg)	1	0,430	0,027(3)	0,082	0,005(3)
(100 mg/kg)	1	0,619	0,071(3)	0,099	0,003(1)
Controlo	1	0,273	0,019	0,04 0	0,002
X=3,5-C1_
(50 mg/kg)	1	0,241	0,031(3)	0,045	0,006(3)
Control0
(pressionado a	frio) 1	0,242	0,014	0,030	0,002
X=3,5-C12
(50 mg/kg)
(pressionado a	frio) 1	0,313	0,019(2)	0,038	0,003(2)
Controlo	5	0,270	0,025	0,0307	0,0019
Acido fusârico
(50 mg/kg)	5	0,675	0,030(1)	0,0871	0,0047(1)
X=3,5-FO
(50 mg/kg)	5	0,708	0,068(1)	0,0824	0,012θ(2)

(1) P <0,001 (2) P <0,05 (3) P <0,01

502

SKB CASE 14141-2

-18QUADRO IIIA

Composto	N9. de	DA		R elação
	animais	(^g/g)	DA/NE
Controlo	4	0,319 +	0,104	0,042	+	0,012
•z Acido fusárico	5	0,642 +	0,114	0,1240	+	0,0140^1)
X=3-F	5	1,096 x	0,0B0	0,1946	+	0,0112^)
η = 1
(50 mg/kg)						0,0532^1)
X=3,5-F2	5	2,109 χ	0,123	0,4485	+
(50 mg/kg)
Controlo	5	0,250 +	0,014	0,037	+	0,003
X=3,5-C12	5	0,670 x	0,065	0,110	4-	0,008^1)
(50 mg/kg)
Controlo	5	0,30B +	0,02 3	0,045	+	0,004
X=3,5-C12	5	0,688 x	0,02 0	0,103	+_	0,002^1)
(50 mg/kg)
(1) P <0,001
		QUADRO '	IIIB
Composto	N9. de	DA		Relação
	animais	(/»g/g)	DA/NE
Controlo	6	0,318 x	0,008	0,0393
X = 3-F	6	1,397 x	0,111	0,239^1)
X=3,5-F2	6	1,178 x	0,087	0,204^1)

(1) P 4 0,001

502

SKB CASE 14141-2

-19Os resultados acima indicados mostram que os compostos preparados pelo invento inibem a actividade DBH em mamíferos quando administrados internamente em quantidades eficazes. 0 composto preparado pelo invento em que X é -Η, Y é -OH, R é -H e n é 3, foi também ensaiado num rato. Os resultados não indicaram uma inibição da actividade da DBH significativa. No entanto, porque se tratou de uma só experiência, porque outros compostos preparados pelo invento mostraram essa actividade e porque o composto tem um baixo in vitro (l/er Quadro I), crê-se que o composto seja útil para inibir a actividade da DBH em mamíferos.

Os compostos em que Y é -H e X é halogéneo, especialmente diflúor e dicloro, mostram elevada actividade in vivo como se mostrou no Quadro IIIA. 0 composto em que X é 3,5-diflúor, Y é -H, R é -H e n é 1 (IC^q = 1,2x10^) mostrou um efeito especialmente pronunciado sobre a relação DA/NE in υ ivo. Além disto, os composto em que Y é -OCH^, n é 1 e X é

3-F ou 3,5-F?, ainda que sejam inibidores da DBH relativamente fracos in v itro provaram ser potentes inibidores da DBH in vivo.

Num estudo sobre o efeito de doses diárias dos compostos preparados pelo invento na pressão sanguínea, em ratos es. pontaneamente hipertensos (50 mg/kg, i.p.), o composto no qual X é 3,5-dicloro, Y é -H, R é -H e n é 1, mostrou um efe_i to cumulativo, isto é, a pressão sanguínea continuou a baixar em cada dia dos quatro do período de estudo.

Realizou-se um outro estudo para comparar os efeitos na pressão sanguínea de compostos onde Y é -OH, X é 3-F ou

3,5-F^ e n é 1, com aqueles análogos em que Y é -OCH^. A redução de pressão sanguínea máxima observada após administração do composto hidroxilado em que X é 3-F, foi de 18%, enquanto que metade da dose do análogo metoxilado produziu uma redução de 35% na pressão sanguínea. Também doses equivalentes do composto em que Y é -OH, X é 3,5-F₂ e n é 1, e do seu análogo em que Y é -OCH^, produziram respectivamente reduçães na pres. são sanguínea de 20% e 35%.

502

SKB CASE 14141-2

-20Os compostos podem ser incorporados em formas convenientes de dosagem unitária como cápsulas, comprimidos ou prepa. rações injectáveis. Os veículos farmacêuticos que podem ser usados podem ser sólidos ou líquidos. Os veículos sólidos incluem, entre outros, lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, agár, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os veículos líquidos incluem, entre outros, x_a ropes, óleo de amendoim, azeite e água. Analogamente, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material de acção retardada, como o monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, sozinho ou com uma cera. A quantidade de veículo sólido pode variar muito mas, de preferência, estará entre cerca de 25 mg e cerca de 1 g por unidade de dosagem. Se for usado um veículo líquido, a preparação poderá estar sob a fo_r ma de xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido esté ril injectável como uma ampola, ou uma suspensão líquida aquo sa ou não aquosa.

As composições farmacêuticas são preparadas segundo técnicas convencionais da química farmacêutica, envolvendo operações de mistura, granulação e compressão, quando necessárias para comprimidos, ou de mistura, enchimento e dissolução dos componentes, conforme for adequado, para se obterem os desejados produtos finais de uso oral ou parentérico.

As doses destes compostos numa unidade de dosagem farmacêutica deverão estar em quantidades eficazes, isto é, quan tidades não tóxicas escolhidas na zona 0,1-1.000 mg/kg de com posto activo, de preferência entre 10 e 100 mg/kg. A dose es colhida é administrada a um paciente entre 1 e 5 vezes por dia, via oral, rectal, por injecção ou por infusão. A administração parentérica é a preferida por usar uma dose baixa. A administração oral, contudo, a doses mais elevadas pode também ser usada quando for seguro e conveniente para o paciente. Recomenda-se o uso das doses eficazes mais baixas pois a toxicidade tem sido associada a produtos contendo enxofre.

0s exemplos seguintes ilustram a preparação dos compo_s tos do invento ou dos seus intermediários. 0s compostos de

502

SKB CASE 14141-2

-21partida encontram-se no comércio ou são preparados por técnicas já conhecidas. Os exemplos não têm a intenção de limitar o âmbito do invento aqui acima definido e abaixo reivindicado. Os compostos indicados nos Quadros I, II e III, acima, foram substancialmente preparados pelos processos dos exemplos. To das as temperaturas e pontos de fusão (p.f.) estão em graus Celsius (se).

EXEMPLO 1 l-(4-metoxifenil)-2-mercaptoimidazolo

Uma solução de 10 g (0,06 mole) de isotiocianato de p-metoxifenilo em 100 ml de CHCl^ foi tratada com 6,3 g (0,06 mole) de aminoacetaldeido-dimetilacetal. 0 solvente foi evaporado e o resíduo recristalizado em etanol, obtendo-se a N- (p-metoxif enil )-N '-(β ,/l-dime tox ietil) tioureia , 9,2 g (57%). Uma suspensão desta tioureia numa solução de 5 ml de concentrado em 20 ml de F^O foi submetida a refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se a parte sólida, lavou-se com F^O e secou-se. Por recristalização em etanol obteve-se o 1-(4-metoxifenil)-2-mercaptoimidazolo, 4,9 g (70%) p.f. 215-79. Q composto pode ser desprotegido, por exemplo, como se ilustra nos Exemplos 5 e 6, abaixo, para se obter o fenol (Y = -0H).

EXEMPLO 2 l-(4-metoxibenzil)-2-mercaptoimidazolo

Aqueceu-se a 959, durante 10 minutos, uma mistura de 13,6 g (0,1 mole) de anisaldeído, 13,3 g (0,1 mole) de aminoacBtaldeido-dietilacetal e 1 ml de CH^OH. 0 resíduo foi dissolvido em 150 ml de etanol e hidrogenado sobre 10% Pd em car vão, a 50 psi (0,34 MPa) até que a tomada de H₂ se completasse. Separou-se por filtração o catalisador e tratou-se o fil trado com 10,4 g (0,107 mole) de KSCN, 40 ml de HC1 3N e 40 ml de H₂0. A mistura foi submetida a refluxo, deixando evap_o rar o solvente até que o volume da mistura reaccional fosse

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SKB CASE 14141-2

-22de 100 ml. 45 minutos depois, arrefeceu-se a mistura, separou -se por filtração a parte sólida, lavou-se com 1^0 e secou-se. Por recristalização em etanol obteve-se o l-(4-metoxibenzil)-2-mercaptoimidazolo, 15,0 g (68%), p.f. 140-1422.

EXEMPLO 3

1-(3-bromo-4-metoxibenzil)-2-mercaptoimidazolo

Submeteu-se a refluxo, durante 30 minutos, uma solução de 10,75 g (0,05 mole) de 3-bromo-4-metoxibenzaldeido e 6,65 g (0,05 mole) de aminoacetaldeido-dietilacetal em 25 ml de etanol. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em CH^C^. A solução em Ch^C^ da base de Schiff foi lavada com NaCl aquoso, saturado, secou-se (^CO^) , filtrou-se e evaporojj -se o solvente. 0 resíduo da base de Schiff foi dissolvido em 100 ml de metanol, arrefecido até 52 e tratado com 5,0 g de NaBH^. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até 229 e, qua^ tro horas depois, evaporou-se 0 solvente. 0 resíduo foi toma do em éter dietílico, lavado com 1^0, seco (MgSO^), filtrado e o solvente evaporado. Uma solução do resíduo em CHCl^, após tratamento com HC1 etéreo, deu, depois de repousar, cristais de cloridrato de N-(3-bromo-4-metoxibenzil)aminoacetaldeido-dietilacetal, 10,75 g (58%), p.f. 112-1202.

Submeteu-se a refluxo, durante 4,5 horas, uma solução de 10,74 g (0,029 mole) de cloridrato de N-(3-bromo-4-metoxibenzil)aminoacetaldeido-dietilacetal e 3,37 g (0,35 mole) de KSCN em 50 ml de L^O, 50 ml de etanol e 5 ml de HC1 3N. 3untaram-se 100 ml de L^O e arrefeceu-se a mistura. Separou-se, por filtração, a parte sólida, lavou-se com h^O e secou-se. Por recristalização em etanol obteve-se 0 1-(3-bromo-4-metox_i benzil)-2-mercaptoimidazolo, 6,3 g (72%), p.f. 1882.

EXEMPLO 4

1-2Γ 3-(4-metoxifenil)-propil_T-2-mercaptoimidazolo

Uma solução de 12,5 g (0,D7 mole) de ácido p-metoxifenilpropiónico em 100 ml de CL^C^ e uma gota de piridina, foi

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SKB CASE 14141-2

-23tratada com 9,8 g (0,077 mole) de cloreto de oxalilo. 2,5 ho ras depois, os solventes foram muito bem evaporados obtendo-se o cloreto ácido sob a forma de óleo. Uma solução do cloreto ácido em 100 ml de CH^C^ foi lentamente adicionada a uma solução fria (09) de 14,7 g (0,14 mole) de aminoacetal de_i do-dimetilacetal em 300 ml de CF^C^, a uma velocidade tal que a temperatura se manteve abaixo de 209. Uma hora depois, verteu-se a mistura reaccional sobre água, separou-se a camada de Ch^C^ e lavou-se com Na₂COj, HC1 0,5N e F^O. Por seca gem e evaporação do solvente, obteve-se a N-(^,/3-dimetoxietil )-p-metoxifenilpropionamida, sólida, 10,3 g (55%). Uma solução desta amida em 300 ml de éter dietílico foi lentamente adicio nada a uma suspensão de 4,0 g de LiAlH^ em 400 ml de éter dietílico e 350 ml de tetra-hidrofurano (THF). Após 3,5 horas a 229 , eliminou-se cuidadosamente o excesso de LiAlH^, filtro_y -se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de HC1 0,15N, lavou-se com éter dietílico, alcalinizou-se com NaHCO^ e extraíu-se com éter dietíl_i co. 0s extractos foram secos (MgSO^) e 0 solvente evaporado, obtendo-se o N-/~3-(4-metoxif enil) p ropil_7aniinoacetal deido-d_i metilacetal, 4,6 g (52%), sob a forma de óleo instável.

Submeteu-se a refluxo, durante 5 horas, uma solução de 3,62 g (0,014 mole) de N-/~3-(4-metoxifenil)propil_7aminoacetaldeido-dimetilacetal e 1,4 g (0,0144 mole) de KSCN em 20 ml de etanol, 5 ml de H₂0 e 2 ml de HC1 concentrado. Ountaram-se 50 ml de H₂0, arrefeceu-se a mistura, separou-se por filtração a parte sólida, lavou-se com H₂0 e secou-se. Por recristalização em etanol obteve-se o l-/~3-(4-metoxifenil)propil_7-2-mercaptoimidazolo, 2,4 g (69%), p.f. 108-1099.

EXEMPLO 5 l-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-2-mercaptoimidazolo

3untou-se 3-fluoro-4-metoxibenzaldeido (5,0 g, 0,0324 mole) a aminoacetaldeido-dimetilacetal (3,53 ml, D,0324 mole) e aqueceu-se a mistura a 1009C durante 2 horas. Arrefeceu-se em gelo a mistura reaccional, diluiu-se com álcool etílico (50

502

SKB CASE 14141-2

-24ml), juntou-se boro-hidreto de sódio (1,23 g, 0,0324 mole) e agitou-se a mistura durante a noite a 2530. Removeu-se o so.1 vente sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se a solução com água e salmoura, e depois sg cou-se com sulfato de sódio. Filtrou-se a mistura, removeu-se o solvente sob pressão reduzida, obtendo-se o N-(3-fluorg -4-metoxibenzil)-aminoacetaldeido-dimetilacetal, sob a forma de óleo (6,68 g, 85%).

A uma solução de 1-(3-fluoro-4-metoxibenzil)aminoacetaldeido-dimetilacetal (6,68 g, 0,0275 mole) em álcool etílico (40 ml), juntou-se tiocianato de potássio (2,94 g, 0,0302 mole) em água (65 ml) seguida de HC1 12N (6 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 3 horas. Removeu-se parcialmente o solvente sob pressão reduzida, arrefeceu-se a mistura em gelo e filtrou-se o produto. Por recristalização em álcool etílico obteve-se o l-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-2-mercaptoimidazolo, sólido, fundindo a 156-73 (3,9B g, 61%).

EXEMPLO 6 l-(3,5-difluoro-4-metoxibenzil)-2-mercaptoimidazolo

Uma mistura de 3,5-difluoro-4-metoxibenzonitrilo (3,50 g, 0,0207 mole) e de catalisador de Raney em pó (3,5 g) em ácido fórmico a 90% (35 ml) foi agitada e aquecida sob refluxo durante 2,5 horas, separou-se por filtração o catalisador e lavou-se com água quente e hexano. A camada de hexano foi sg parada e a solução aquosa foi extraída mais três vezes com hg xano. Os extractos de hexano juntos foram lavados com água e salmoura, secos e o solvente removido, obtendo-se o 3,5-diflúor-4-metoxibenzaldeido, sob a forma de óleo (3,38 g, 95%).

Juntou-se 3,5-difluoro-4-metoxibenzaldeido (3,38 g, 0,0196 mole) a aminoacetaldeido-dimetilacetal (2,14 ml; 0,0196 mole) e aqueceu-se a mistura a 100BC durante 2 horas. Arrefeceu-se em gelo a mistura reaccional, diluíu-se com álcg ol etílico (35 ml) juntou-se boro-hidreto de sódio (0,743 g; 0,0196 mole) e agitou-se a mistura durante a noite a 25SC. 0

502

SKB CASE 14141-2 solvente foi removido sob pressão reduzida, dissoiveu-se o re siduo em acetato de etilo, lavou-se a solução com água e salmoura e depois secou-se com sulfato de sódio. Filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente sob pressão reduzida, obtende^ -se o N-(3,5-diflúor-4-metoxibenzil)aminoacetaldeido-dimetilacetal, sob a forma de óleo (4,94 g, 96%).

A uma solução de N-(3,5-diflúor-4-metoxibenzil)amino acetaldeido-dimetilacetal (4,94 g; D,01B9 mole) em álcool etílico (30 ml) juntou-se tiocianato de potássio (2,10 g; 0,0216 mole) em água (48 ml), seguido de ácido clorídrico 12N (4 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante

3,5 horas. 0 solvente foi parcialmente removido sob pressão reduzida, arrefeceu-se a mistura em gelo e filtrou-se □ produ. to. 0 produto foi recristalizado em álcool etílico/hexano, obtendo-se o 1-( 3,5-dif lúor-4-metoxibenzil)-2-mercap toimidaz_o lo, sólido, fundindo a 160-13 (2,22 g, 46%).

EXEMPLO 7 l-/~3-(4-hidroxifenil)p ropil_/-2-mercap toimidazolo

protegida por tratamento com uma solução de 7,0 g (0,028 mole) de BBr^ em 10 ml de CHgClg. Depois de 1,5 h, arrefeceu-se a mistura reaccional até 03 e juntou-se cuidadosamente metanol. Depois de se ter verificado uma reacção vigorosa, evaporaram-se os solventes. □ resíduo foi recristalizado em etanol obtendo-se l-/~3- (4-hidroxif enil) propil_7-2-mercaptoimidazolo , 1,02 g (67%), p.f. 1B53.

EXEMPLO 8

L-Z~3-(4-hidroxifenil)propil_7-2-tiometilimidazolo

Uma solução de 1,2 g (0,0046 mole) de l-/~3-(4-metoxi-

502

SKB CASE 14141-2

-26de CH^Cl?. Após 4 horas, juntou-se cuidadosamente metanol, agitou-se a mistura por mais 18 horas e evaporaram-se os solventes. Dissolveu-se o resíduo em D, lavou-se com acetato de etilo, neutralizou-se com IMaHCOg e extraíu-se com acetato de etilo. Os extractos foram secos (MgSO^), filtrados e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em 5 ml de etanol e tratado com HC1 etéreo. 0 produto cristalino foi filtrado e recristalizado em etanol, obtendo-se o cloridrato de 1-Z3-(4-hidroxifenil)propil_7-2-tiometilimidazolo, 0,61 g (45%), p.f. 140-23.

EXEMPLO 9 l-(3-nitro-4-hidroxibenzil)-2-mercaptoimidazclo

Uma solução de l-/~3'-nitro-4'-metoxibenzil_7~2-mercapto imidazolo (1,59 g; 6,0 mole) em NaOH a 10% aquoso (200 ml) foi submetida a refluxo durante 2 horas, arrefecida, acidificada com HC1 concentrado, arrefecida e filtrada. 0 produto cristalino foi lavado com água. Por recristalização em etanol obtiveram-se 1,25 g (θθ%) de produto sob a forma de prismas amarelos; p.f. 225-79 (dec.).

EXEMPLO 10 l-(2,6-dicloro-4-hidroxibenzil)-2-mercaptoimidazolo

Uma mistura de l-/~2',6'-dicloro-4'-metoxibenzil_7-2-mercaptoimidazolo (1 g) em ácido bromídrico aquoso concentra do (50 ml) foi aquecida sob refluxo em atmosfera de argon durante 1,25 h e depois arrefecida. 0 produto foi recolhido por filtração. Por lavagem com ácido bromídrico aquoso concen trado e água, seguida de secagem, obteve-se 0,64 g (60%) de produto, sob a forma de cristais amarelo-claro; p.f. 2359 (dec. ).

EXEMPLO 11

1-(3-trifluorometil-4-hidroxibenzil)-2-mercaptoimidazolo

Uma mistura de 1-(3’-triflúormetil-4’-metoxibenzil)-2-mercaptoimidazolo (2,0 g) e cloridrato de piridina (15 g)

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SKB CASE 14141-2

-27foi fundida a 2109 durante 30 minutos, arrefecida, diluída em água e extraída com acetato de etilo. Ds extractos de ace tato de etilo foram tratados com carvão, secos sobre sulfato de sódio e concentrados até se obter um óleo espesso. A adição de THF (3 ml), éter (6 ml), e hexano (15 ml) produziu cri£ tais amarelos. Por recristalização em acetato de etilo/hexano obteve-se 0,7 g (37%) de cristais cor de creme: p.f. 2209 (dec.).

EXEMPLO 12 l-(3^, _>5^l-diclorobenzil)-2-mercaptoimidazolD

Uma mistura de 3,5-diclorobenzaldeido (17,5 g; 0,1 mole) e de aminoacetaldeido-dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole) foi aquecida em banho de vapor. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a adição lenta de borohidreto de sódio (3 g; 0,08 mole) e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado por acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi lavada sucessivamente com água e salmoura depois seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 óleo resultante foi aquecido sob refluxo com água (1D0 ml), ácido clorídrico concentrado (22 ml), etanol (41 ml) e tiocianato de potássio (10,7 g; 0,11 mole) durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura, diluíu-se com água (250 ml), recolheu-se por filtração o produto em bruto e secou-se. Por recristalização, realizada 2 vezes, em ácido acético, obtiveram-se 7,3 g (30%) do composto do título sob a forma de cristais amarelo-claro; p.f. 209-119.

EXEMPLO 13 l-(2 ¹ ,6^l-diclorobenzil)-2-mercaptoimidazolo

Por reacção de 2,6-diclorobenzaldeído (17,5 g; 0,1 mo le) e aminoacetaldeido-dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole), substancialmente como acima, obtiveram-se 5,4 g (21%) do composto —ej

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SKB CASE 14141-2

-28do título sob a forma de agulhas brancas; p.f. 242-33 (etanol/ éter).

EXEMPLO 14 l-(2^,-clorobenzil)-2-mercaptoimidazolo

Por reacção de 2-clorobenzaldeido (14 gj 0,1 mole) e aminoacetaldeido-dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole) essencialmente como acima, obtiveram-se 11,2 g (50%) do composto do tí tulo sob a forma de cristais brancos; p.f. 206-73 (acetona/ /etanol).

EXEMPLO 15 l-(2¹,5^l-diclorobenzil)-2-mercaptoimidazolo

Por reacção de 2,5-diclorobenzaldeido (10,25 g; 0,059 mole) e aminoacetaldeido-dietilacetal (7,79 g; 0,059 mole), essencialmente como acima, obtiueram-se 5,2 g (34%) do compos_ to do título sob a forma de cristais brancos; p.f. 2653 (dec) (ácido propiónico).

EXEMPLO 16 l-(4^l-clorobenzil)-2-mercaptoimidazolo

Por reacção de 4-clorobenzaldeido (14 g; 0,1 mole) e aminoacetaldeido-dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole) esseneialmeri te como acima, obtiveram-se 8,3 g (36%) do composto do título sob a forma de cristais brancos; p.f. 187-93 (acetonitrilo).

EXEMPLO 17 l-(2^l,3^l-diclorobenzil)-2-mercaptoimidazolo

Por reacção de 2,3-diclorobenzaldeido (8,7 g; 0,05 mo le) e aminoacetaldeido-dietilacetal (6,65 g; 0,05 mole), essencialmente como acima, obtiueram-se 3,0 g (23%) do composto do título sob a forma de cristais brancos; p.f. 195-79 (etanol ).

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-29EXEMPLO 18 l-(4^l-flúorbenzil)-2-mercaptoimidazolo

Por reacção de 4-flúorbenzaldeido (12,4 g; 0,1 mole) e aminoacetaldeido-dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole) essencial, mente como acima, obtiveram-se 13,0 g (62,5%) do composto do título sob a forma de cristais brancos; p.f. 167-95(etanol).

EXEMPLO 19 l-(3^,,4^,-diclorobenzil)-2-mercaptoimidazolo

Por reacção de 3,4-diclorobenzaldeido (17,5 g; 0,1 mo le) e aminoacetaldeido-dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole), essencialmente como acima, obtiveram-se 10 g (39%) do composto do título sob a forma de cristais brancos; p.f. 178-819 (etanol).

EXEMPLO 20 l-(2',4^l-diclorobenzil)-2-mercaptoimidazolo

Por reacção de 2,4-diclorobenzaldeido (17,5 g; 0,1 mo le) e aminoacetaldeido-dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole), essencialmente como acima, obtiveram-se 8,5 g (33%) do composto do título sob a forma de cristais brancos; p.f. 185-75 (2-propanol).

EXEMPLO 21 l-(3^,-clorobenzil)-2-mercaptoimidazolo

Por reacção de 3-clorobenzaldeido (14 g; 0,1 mole) e aminoacetaldeido-dietilacetal (13,3; 0,1 mole), essencialmeri te como acima, obtiveram-se 14 g (62,5%) do composto do título sob a forma de cristais brancos; p.f. 129-315 (acetonitrj. lo).

EXEMPLO 22

1-(2 ¹ ,4¹,6'-triclorobenzil)-2-mercaptoimidazolo

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SKB CASE 14141-2

-30Por reacção de 2,4,6-triclorobenzaldeido (20,9 g; 0,1 mole) com aminoacetaldeido-dietilacetal (13,3 g; 0,1 mole), essencialmente como acima, obtiueram-se 12 g (46%) do composto do título sob a forma de cristais brancos; p.f. 240-49 (etanol).

EXEMPLO 23

1-(3-fluorbenzil)-2-mercaptoimidazolo

Por reacção de 3-fluorbenzaldeido (24,8 g; 0,2 mole) com aminoacetaldeído-dietilacetal (26,6 g; 0,2 mole), essencialmente como acima, obtiveram-se 28 g (67%) do composto do título sob a forma de cristais brancos; p.f. 112,5-143 (2-pr£ panol/água).

EXEMPLO 24

1-(3¹ ,5 ^l-difluorbenzil)-2-mercaptoimidazolo

Por reacção de 3,5-difluorbenzaldeido (14,7 g; 0,104 mole) com aminoacetaldeido-dimetilacetal (10,8 g; 0,104 mole), essencialmente como acima, obtiveram-se 10,0 g (43%) do composto do título, sob a forma de cristais brancos; p.f. 140-13 (acetato de etilo/hexano).

EXEMPLO 25 l-/~ 3-(3',5'-difluorfenil)propil_7-2-mercaptoimidazolo

3,5-difluorbenzaldeido (5,5 g; 0,039 mole), ácido malónico (6,06 g; 0,058 mole), piridina (2,1 ml) e piperidina (0,105 ml) foram aquecidos em banho de vapor durante 2 h e d_e pois a 1553 durante 1 h. l/erteu-se a mistura reaccional sobre ácido clorídrico 3N, aquoso, frio, e depois filtrou-se. Por recristalização em etanol obtiveram-se 4,7 g (66%) de ácido

3,5-difluorcinamico sob a forma de agulhas cor de camurça; p. f. 199-2019.

Dissolveu-se ácido 3,5-difluorcinámico (4,6 g; 0,025 mole) em tetra-hidrofurano (50 ml) e juntou-se a uma suspensão de 0,75 g de paládio/carvão em acetato de etilo. A mistura

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SKB CASE 14141-2

foi agitada sob 50 psi (0,34 MPa) de hidrogénio durante 5 horas, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se 4,5 g (97/í) de ácido 3-(3',5¹-difluorfenil)propanoico (4,4 g; 0,024 mole), N,N-dimetilformamida (uma gota) e cloreto de tionilo (15 ml), foi aquecida a 609 durante 3 horas. Removeu-se o excesso de cloreto de tionilo por destilação sob pressão reduzida. Por destilação (Kugelrohr) a pressão reduzida (cerca de 0,25 mm

Pa_7) obtiveram-se 4,1 g (85%) de cloreto de 3-(3',5'

rfenil)propionilo, sob a forma de óleo.

Uma solução de cloreto de 3-(3',5'-difluorfenil)propiq nilo (4 g; 0,0196 mole) em cloreto de metileno (40 ml) foi lentamente adicionada a uma solução a 0Q de aminoacetaldeido-dimetilacetal (4,3 g; 0,0412 mole) em cloreto de metileno (100 ml) a uma velocidade tal que a temperatura não excedeu os 209. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Verteu-se então sobre água e separaram-se as camadas. A camada orgânica foi lavada com carbonato de sódio aquoso a 5%, clore to de hidrogénio aquoso a 0,05% e água, deixou-se secar sobre sulfato de sódio e concentrou-se, obtendo-se 5,5 g (103%) de 3-(3',5'-difluorfenil)propanamida-N-acetaldeido-dimetilacetal, sob a forma de óleo.

Uma solução de 3- ( 3 ' , 5 '-difluorf enil) propanamida-N-ace.

taldeido-dimetilacetal (5,3 g; 0,0194 mole) em éter dietílico (100 ml), foi lentamente adicionada a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (4,4 g; 0,116 mole) em éter dietílico (200 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente (20-259) durante 18 horas. Juntou-se então, cuidadg samente, 4,5 ml de água, seguida de hidróxido de sódio aquoso a 10% (7 ml) e água (11 ml). Filtrou -se a mistura, secou-se o filtrado com sulfato de sódio e concentrou-se, obtendo-se 4,4 g (B8%) de 3-(3',5'-difluorfenil)propanamina-N-acetaldeido-dimetilacetal, sob a forma de óleo incolor.

Uma solução de 3-(3',5’-difluorfenil)propanamina-N-ace taldeido-dimetilacetal (4,3 g; 0,0166 mole) de tiocianato de potássio (1,6 g; 0,0166 mole) em etanol (12 ml), água (20 ml) e de ácido clorídrico concentrado (4 ml), foi submetida a re66 502

SKB CASE 14141-2

-32fluxo durante 1 hora, depois arrefecida e juntou-se-lhe um grande volume de água. Filtrou-se o produto e recristalizou-se, obtendo-se 2,2 g (55%) de l-/~3-(3’,5'-dif1uorfenil)propil__7-2-mercaptoimidazolo sob a forma de agulhas brancas; p.

f. 131-132° (etanol).

EXEMPLO 26

3-(3¹,5^,-diclorofenil)propil-2-mercaptoimidazolo

Por reacção de 3,5-diclorobenzaldeido (26,9 g; 0,154 mole), ácido malánico (24,1 g; 0,232 mole), piridina (8 ml) e piperidina (0,4 ml), essencialmente como acima, obtiveram-se 22,9 g (69%) do ácido 3,5-diclorocinâmico, sob a forma de agulhas brancas; p.f. 169-709 (etanol).

Por reacção do ácido 3,5-diclorocinâmico (22,9 g; 0,106 mole) e 3 g de paládio/carvão, essencialmente como acima, obti. veram-se 23 g (99%) do ácido 3-(3',5'-diclorofenil)propanoico, sob a forma de óleo.

Uma solução de borano um-molar em tetra-hidrofurano (233 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução arrefecida (Os) do ácido 3-(3¹,5'-diclorofenil)propanoico (23 g; 0,106 mole) em tetra-hidrofurano destilado (200 ml). Agitou-se a mistura reagente à temperatura ambiente, durante 2 horas. Juntou-se então metanol e concentrou-se a solução, obtendo-se

21,2 g (98%) de l-/~3-(3',5¹-diclorofenil)_7propanol, sob a forma de um Óleo límpido.

Juntou-se, gota a gota, dimetilsulfóxido (6,75 g;

0,083 mole) em cloreto de metileno seco (15 ml), a uma solução de cloreto de oxalilo (6,2 g; 0,049 mole) em cloreto de meti leno seco (15 ml) a -789. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 minutos. Então, juntou-se lentamente l-/~~3-( 3 ' , 5 '-di. clorofenil)_7-propanol (5 g; 0,0245 mole) em cloreto de meti, leno seco (20 ml), mantendo a temperatura abaixo de -609. D_e pois de agitar durante 15 minutos a -709, juntou-se, gota a gota, trietilamina (16 g; 0,160 mole). Agitou-se a mistura reaccional por mais 5 minutos a -609, aqueceu-se até à tempera-

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SKB CASE 14141-2

-33tura ambiente e diluiu-se em água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com cloreto de hidrogénio 3N e depois com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou-se a solução, obtendo-se 5,0 g (100%) de 3-(3',5'-diclorofenil)propionaldeido, sob a forma de óleo amarelo.

Juntou-se, sob agitação, aminoacetaldeido-dimetilacetal (2,1 g; 0,0197 mole) a uma solução de 3-(3',5'-diclorofenil)propionaldeido (5 g; 0,025 mole) em hexano (10 ml). Depois de agitar durante 1 hora à temperatura ambiente, juntou-se bo ro-hidreto de sódio (7,3 g; 0,193 mole) em etanol (25 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 18 horas, depois diluiu-se com água e concentrou-se. 0 resíduo foi tomado em acetato de etilo, lavado com água, seco sobre sulfato de sódio e concentrado, obtendo-se 6,8 g (93%) de 3-(3',5¹-diclorofenil)propanamida-N-acetaldeido-dimetilacetal, sob a forma de óleo amarelo.

Submeteu-se a refluxo, durante 1 h, uma solução de 3—(3',5'-diclorofenil)propanamida-N-acetaldeido-dimetilacetal e tiocianato de potássio (2,2 g; 0,0223 mole) em etanol (20 ml), água (30 ml) e ácido clorídrico concentrado. Arrefeceu-se a mistura reaccional e diluíu-se com água. Depois de repousar durante 3 horas, o produto em bruto solidificou e foi separado por filtração. Por cromatografia sobre sílica, eluindo com 0,5-1% de metanol em cloreto de metileno, obtiveram-se 2,0 g (31%) de 3-(3',5'-diclorofenil)propil-2-mercaptoimi dazolo, sob a forma de cristais brancos; p.f. 98-98 (etanol). EXEMPLOS 27-58

Os compostos indicados no Quadro IV, abaixo, são essen cialmente preparados pelos processos ilustrados pelos Exemplos anteriores, excepto nas quantidades de equivalentes molares dos compostos de partida adequados e de outros reagentes e produtos químicos usados.

0s compostos nos quais X e/ou Y são -0H, preparam-se a partir dos compostos, substituídos com metoxi, correspondentes, os quais são desprotegidos como acima se indicou.

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-34Em particular, os compostos dos Exemplas 29, 32, 36 e são preparados a partir de mercaptoimidazolos do modo seguinte:

Exemplo Mercaptoimidazolos

1-2Γ 3-(3-carboxamido-4-metoxifenil)propil_7-2-mercaptoimidazolo l-/~2-(2,3-di(trifluormetil)-4 -metoxifeniletil_7-2-mercaptoimidazolo l-/~2-(3 -ciano-4-metoxifenil)etil_7-2-mer- captoimidazolo l-/~3-(2-metox i-4-carbome tox i Fenil) propil__7-2-mercaptoimidazolo composto do Exemplo 33, no qual R é -(CH₂)^CH^ prepa^ ra-se deixando a desprotecção com BBr^ em butanol prosseguir para se formar o brometo de butilo. 0 brometo de butilo alquila a parte mercapto como no Exemplo 6, acima indicado.

QUADRO IV

EXEMPLO	n	X	Y	R
				~—
27	0	3-CH.j, 5-CH-j	CH3	H
28	3	2-CN	CH20H	H
29	1	3-S02NH2	H	H
30	3	3-C0NH2	OH	H
31	4	2-CHO	H	H
32	4	2-CH20H,3-CH3	CF3	H
33	2	2-CF3,3-CF3	OH	(ch7)3ch3
34	1	3-S02CF3	H	H
35	1	3-C09(CH?)3CH3	H	H
36	2	3-CN	OH	H
37	4	H	502NH2	H
38	3	2-OH	co2h	H
39	0	H	conh2	H
40	1	3-0CH3	so7ch9ch3	H
. 41	1	H	SD2(CF2)3CF3	H

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SKB CASE 14141-2

	QUADRO IV	(cont.)
EXEMPLO	rj	X.	2	R_
42	1	3-(CF2)3CF3	C02CH3	H
43	1	2,3,5,6-F^	F
44	3	2,3,5,6-F^	F	H
45	1	2,3-F	H	H
46	1	2-F	F	H
47	1	2,5-F2	H	H
4B	1	2,6-F2	H	H
49	1	3-F	F	H
50	1	3,5-F2	F	H
51	4	3,5-F2	H	H
52	3	3-C1,5-F	H	H
53	1	3-Cl,5-F	H	H
54	2	3,5-F2	H	H
55	0	3,5-F2	H	H
56	1	3-Cl,5-F	F	H
57	1	3-Br,5-F	H	H
58	1	3-1,5-F	H	H
EXEMPLOS	59-68

Os compostos indicados no Quadro V, seguinte, são prep_a rados por alquilação dos correspondentes mercaptoimidazolos do invento, com iodeto de metilo em metanol por técnicas conhec_i das. Outros halogenetos de alquilo, por exemplo, brometo de metilo, cloreto de metilo, e iodeto de butilo substituem o io deto de metilo em solvente adequado. Os sais são neutralizados até à forma de base livre com, por exemplo, hidróxido de sódio ou carbonato de sódio e podem ser convertidos noutros sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis.

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SKB CASE 14141-2

QUADRO V

EXEMPLO	Composto
	n	X	Y	R
59	1	3-(CH2)3CH3	F	cn3
60	1	3-S02CH3	(ch?)3ch3Ç	CH3
61	4	2-CHO	CHO	ch3
62	1	3,5-F2	H	CH,
63	1	2,4-F2	H	ch3
64	3	3,5-F2	H	CH
65	4	3,5-F2	H	CH3
66	3	3,5-F2	H	ch?ch3
67	1	3,5-F2	H	(CH^CH
68	1	3,5-F2	H	ch2ch3

EXEMPLO 69

Os componentes no Quadro VI, seguinte, são peneirados, misturados e vão encher uma cápsula de gelatina dura.

QUADRO VI

Componentes	Quantidades
l-/~ 3-(4-hidroxifenil)-propil_7-2-mercaptoimidazolo	5 0 mg

estearato de magnésio mg lactose mg

EXEMPLO 70

A sacarose, sulfato de cálcio di-hidratado e imidazolo constantes no Quadro VII, seguinte, são misturados e granulados com uma solução a 10% de gelatina. Os grânulos molhados são peneirados, secos, misturados com amido, talco e ácido es^ teárico, peneirados e comprimidos.

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SKB CASE 14141-2

-37qUADRO VII

Quantidades

Componentes

l-/~ 2',6'-dicloro-4’-hidroxibenzil_7~	IDO mg
-2-mercaptoimidazolo
sulfato de cálcio di-hidratado	15 0 mg
sacarose	2 0 mg
amido	10 mg
talco	5 mg
ácido esteárico	3 mg

EXEMPLO 71

Dissolvem-se 75 mg de cloridrato de l-/~3-(4-hidroxife nil)propil_7-2-tiometilimidazolo em 25 ml de soro salino normal para preparar uma preparação injectável.

Apesar das principais concretizações do invento terem sido exemplificadas acima, deve entender-se que o invento não está limitado aos exemplos específicos aqui apresentados e que está reservado o direito a todas as modificações dentro do âm bito das reivindicações seguintes.

Claims (2)

REIVINDICACÕES

1 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se associar um composto de fórmula:

na qual

Y é alcoxilo C_1-4

X é -H, -OH, halogéneo, alquilo C_1-4, -CN, -NO₂ , -SO₂NH₂, -C=₂H, -CONH₂, -CHO, -CH₂OH, alcoxilo C-_L_₄, -S0₂(alquilo C_1-4) , -SO₂ flúor (alquilo C_1-4), ou -CO₂(alquilo C_1-4) ou qualquer sua outra combinação acessível até quatro substituintes;

R é -H ou alquilo C_1-4; e n é 1-4 ou um hidrato ou, quando R for alquilo C_1-4, um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com um veículo farmaceuticamente aceitável numa quantidade de 25 mg a 1 g por unidade de dosagem e em seguida se proceder a mistura, granulação e compressão, de forma a obter unidades de dosagem para administração oral ou se proceder a mistura, enchimento e dissolução no caso de a administração ser parentérica, de modo a obter unidades de dosagem que forneçam ao paciente doses de ingrediente activo na gama de 0,1-1000 mg/kg.

2 - Processo para preparar 1- (3-fluor-4-metoxibenzil) -2-mercapto-imidazol caracterizado por compreender fazer reagir 1-(3-fluor-4-metoxibenzil)aminoacetaldeído-dimetilacetal com tiocianato acídico.

Processo para preparar 1-(3,5-difluor-4-metoxiben66 502

SKB CASE 14141-2 —39— zil)-2-mercapto-imidazol caracterizado por compreender fazer reagir 1-(3,5-difluor-4-metoxibenzil)aminoacetaldeído-dimetilacetal com tiocianato acídico.