PL198561B1 - Pochodne (1-fenacylo-3-fenylo-3-piperydyloetylo)piperydyny, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych (1-fenacylo-3-fenylo-3 -piperydyloetylo)piperydyny - Google Patents

Pochodne (1-fenacylo-3-fenylo-3-piperydyloetylo)piperydyny, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych (1-fenacylo-3-fenylo-3 -piperydyloetylo)piperydyny

Info

Publication number
PL198561B1
PL198561B1 PL350243A PL35024300A PL198561B1 PL 198561 B1 PL198561 B1 PL 198561B1 PL 350243 A PL350243 A PL 350243A PL 35024300 A PL35024300 A PL 35024300A PL 198561 B1 PL198561 B1 PL 198561B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
salts
hydrates
methyl
Prior art date
Application number
PL350243A
Other languages
English (en)
Other versions
PL350243A1 (en
Inventor
Jean Philippe Ducoux
Xavier Emonds-Alt
Patrick Gueule
Vicenzo Proietto
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9901593A external-priority patent/FR2789389B3/fr
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL350243A1 publication Critical patent/PL350243A1/xx
Publication of PL198561B1 publication Critical patent/PL198561B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne (1-fenacylo-3-fenylo-3-piperydyloetylo)piperydyny o wzorze: w którym: - X oznacza grup e lub grup e ; - Ar oznacza 3,4 dichlorofenyl; - R 1 oznacza atom chloru, (C 1 -C 3 )alkil lub trifluorometyl; - R 2 oznacza grup e -CR 3 R 4 CONR 5 R 6 ; - R 3 i R 4 oznaczaj a metyl; - albo R 3 i R 4 razem z atomem w egla, do którego s a przy laczone, tworz a (C 3 -C 5 )cykloalkil; - ka zdy z R 5 i R 6 niezale znie oznacza atom wodoru lub (C 1 -C 3 )alkil; - albo R 5 i R 6 razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, tworz a 4-morfolinyl; a tak ze ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 1-fenacylo-3-fenylo-3-piperydyloetylo)piperydyny, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych (1-fenacylo-3-fenylo-3-piperydyloetylo)piperydyny.
W szczególnoś ci wynalazek dotyczy nowych pochodnych piperydyny do stosowania terapeutycznego w patologicznym stanie związanym z układem tachykinin, takim jak, lecz nie wyłącznie: ból (L. Urban i inni, TINS, 1994, 17, 432-438; L. Seguin i inni, Pain, 1995, 61, 325-343; S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), alergia i zapalenie (S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego (P. Holzer i U. Holzer-Petsche, Pharmacol. Ther., 1997, 73, 173-217 i 219-263), zaburzenia układu oddechowego (J. Mizrahi i inni, Pharmacology, 1982, 25, 39-50; C. Advenier i inni, Eur. Respir. J., 1997, 10, 2892-1906; C. Advenier i X. Emonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329-333), zaburzenia układu moczowego (S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptora, Humana Press, Totowa, New Jersey; C. A. Maggi, Progress in Neurobiology, 1995, 45, 1-98), zaburzenia neurologiczne i zaburzenia neuropsychiatryczne (C. A. Maggi i inni, J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93; M. Otsuka i K. Yoshioka, Physiol. Rev. 1993, 73, 229-308)
W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań naukowych nad tachykininami i ich receptorami. Tachykininy znajdują się zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i w obwodowym układzie nerwowym. Receptory tachykinin rozpoznano i sklasyfikowano w trzy grupy: NK1, NK2 i NK3. Substancja P (SP) jest endogennym ligandem receptorów NK1, neurokinina A (NKA) jest ligandem receptorów NK2, a neurokinina B (NKB) jest ligandem receptorów NK3.
Stwierdzono, że receptory NK1, NK2 i NK3 występują w różnych gatunkach.
W pozycji literaturowej C. A. Maggi'ego i innych (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93) i D. Regoli'ego i innych (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599) omówiono receptory tachykinin i ich antagonistów oraz przedstawiono badania farmakologiczne i zastosowanie w leczeniu ludzi.
Związki aktywne wobec receptorów tachykinin opisano w wielu opisach patentowych i zgłoszeniach patentowych. Tak więc europejskie zgłoszenie patentowe 0512901 dotyczy związków o wzorze:
w którym, w szczególności:
- Q' oznacza atom tlenu lub dwa atomy wodoru,
- T' = -C(O)- lub -CH2-, a
- Y, Ar', Z', m', n', p' i q mają różne znaczenie.
Zgłoszenie patentowe EP 0714891 dotyczy związków o wzorze:
w którym:
- p oznacza 1,2 lub 3;
- m i n niezależnie oznaczają 0 - 6;
- W, Ra, Rb, Rc, Rd i Re mają różne znaczenie.
Stwierdzono, że nowe związki wykazują bardzo silne powinowactwo i doskonałą selektywność względem ludzkich receptorów NK1 substancji P oraz, że są antagonistami tych receptorów.
Ponadto związki według wynalazku wykazują dobrą biodostępność po podaniu doustnym.
PL 198 561 B1
Związki te można stosować do wytwarzania produktów leczniczych użytecznych w leczeniu jakiegokolwiek stanu patologicznego, w którym odgrywają rolę substancja P i receptory NK1, a zwłaszcza w leczeniu stanów patologicznych układu oddechowego, układu żołądkowo-jelitowego, układu moczowego, układu immunologicznego, układu sercowo-naczyniowego i ośrodkowego układu nerwowego, jak również w leczeniu bólu, migreny, zapaleń, nudności i wymiotów oraz chorób skóry.
Tak więc zgodnie z jednym aspektów wynalazek dotyczy pochodnych (1-fenacylo-3-fenylo-3-piperydyloetylo)piperydyny o wzorze:
w którym:
/ / n_\r p_(U
- X oznacza grupę lub grupę ;
- Ar oznacza fenyl podstawiony dwoma atomami chlorowca lub (C1-C3)alkilami;
- R1 oznacza atom chloru, (C1-C3)alkil lub trifluorometyl;
- R2 oznacza grupę -CR3R4ONR5R6;
- R3 i R4 oznaczają metyl;
- albo R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą (C3-C5)cykloalkil;
- każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
- albo R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 4-morfolinyl.
a także ich możliwych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydratów.
Związki o wzorze (I) według wynalazku obejmują zarówno optycznie czyste izomery, jak i ich mieszaniny w dowolnym stosunku.
Można wytwarzać sole związków o wzorze (I). Sole te obejmują zarówno sole z kwasami nieorganicznymi, jak i z kwasami organicznymi, umożliwiającymi odpowiednie rozdzielanie lub krystalizację związków o wzorze (I), takimi jak kwas pikrynowy lub kwas szczawiowy, albo z optycznie czynnymi kwasami, np. z kwasem migdałowym lub kwasem kamforosulfonowym, oraz z tymi, które tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, szczawian, maleinian, fumaran, bursztynian, 2-naftalenosulfonian, glukonian, cytrynian, benzenosulfonian lub para-toluenosulfonian.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu.
W niniejszym opisie grupy alkilowe są proste lub rozgałęzione.
Zgodnie z wynalazkiem korzystne są związki o wzorze:
w którym X i R1 mają znaczenie podane dla związku o wzorze (I), a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty.
Zgodnie z wynalazkiem korzystne są związki o wzorze (I) , w którym Ar oznacza 3,4-dichlorofenyl lub 3,4-dimetylofenyl.
Zgodnie z wynalazkiem korzystne są związki o wzorze (I), w którym podstawniki R1 oznaczają atom chloru, metyl, etyl lub trifluorometyl.
PL 198 561 B1
Zgodnie z wynalazkiem korzystnymi związkami o wzorze (I) są te, w których X oznacza grupę /
R2_N\, w której R2 oznacza grupę -CR3R4CONR5R6.
Szczególnie korzystnymi związkami są te, w których każdy z R3 i R4 oznacza metyl albo oba te podstawniki razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl.
Szczególnie korzystnymi związkami są również te, w których każdy z R5 i R6 oznacza atom wodoru lub metyl.
Zgodnie z wynalazkiem korzystnymi związkami o wzorze (I) są te, w których X oznacza grupę /
C\, w której R2 oznacza grupę -CR3R4CONR5R6.
Szczególnie korzystnymi związkami są te, w których każdy z R3 i R4 oznacza metyl albo oba te podstawniki razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl lub cyklopropyl. Szczególnie korzystnymi związkami również są te, w których każdy z R5 i R6 oznacza atom wodoru lub metyl.
Zgodnie z wynalazkiem korzystnymi związkami są te o wzorze:
w którym:
- R'1 oznacza atom chloru, metyl, etyl lub trifluorometyl;
- każdy z R'3 i R'4 oznacza metyl albo oba te podstawniki razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl;
- każdy z R'5 i R'6 oznacza atom wodoru lub metyl;
a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty.
Zgodnie z wynalazkiem korzystne są również związki o wzorze:
w którym:
- R'1 oznacza atom chloru, metyl, etyl lub trifluorometyl;
- każdy z R'3 i R'4 oznacza metyl albo oba te podstawniki razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl lub cyklopropyl;
- każdy z R'5 i R'6 oznacza atom wodoru lub metyl;
a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty.
Zgodnie z wynalazkiem korzystne są związki o wzorach (I), (I') i (I) w postaci optycznie czystej. Szczególnie korzystne są 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (-), ich sole oraz ich hydraty.
Ponadto szczególnie korzystne są 3-[2-[4-(1-N,N-dimetylokarbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (-), ich sole oraz ich hydraty.
Ponadto szczególnie korzystne są 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (-), ich sole oraz ich hydraty.
PL 198 561 B1
Ponadto szczególnie korzystne są 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]piperydyna, izomer (+), ich sole oraz ich hydraty.
Ponadto szczególnie korzystne są poniższe związki:
- 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperazynylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (-);
- 3-[2-[4-(1-N,N-dimetylokarbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperazynylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetyle]piperydyna, izomer (-);
- 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (-);
- 3-[2-[4-(1-karbamoilocykloheksylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (-);
- 3-[2-[4-(1-karbamoilocykloheksylo)-1-piperazynylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (-);
- 3-[2-[4-(1-karbamoilocykloheksylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (-);
- 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (+);
- 3-[2-[4-(1-N,N-dimetylokarbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperazynylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (+);
- 3-[2-[4-(1-karbamoilocykloheksylo)-1-piperazynylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (+);
- 3-[2-[4-(1-karbamoilocykloheksylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]piperydyna, izomer (+);
- 3-[2-[4-(1-karbamoilocykloheksylo)-1-piperazynylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]piperydyna, izomer (+);
- 3-[2-[4-(1-karbamoilocyklopropylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (-);
- 3-[2-[4-(1-karbamoilocyklopropylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]piperydyna, izomer (+);
- 3-[2-[4-(1-karbamoilocyklopropylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (+);
- 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperazynylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (-);
- 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dimetylofenylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyna;
- 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperazynylo]etylo]-3-(3,4-dimetylofenylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyna;
a takż e ich sole oraz ich hydraty.
Zgodnie z innym aspektem wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze (I), ich soli i ich hydratów, polegającego na tym, że:
1a) związek o wzorze:
w którym Ar ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I), a E oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, poddaje się działaniu funkcyjnej pochodnej kwasu o wzorze
w którym R1 ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I), z wytworzeniem związku o wzorze:
PL 198 561 B1
2a) ewentualnie, gdy E oznacza grupę zabezpieczającą, wówczas usuwa się ją przez podziałanie kwasem lub zasadą, z wytworzeniem alkoholu o wzorze:
3a) otrzymany w etapie 1a) lub w etapie 2a) alkohol o wzorze (IV, E = H) poddaje się działaniu związku o wzorze:
Y-SO2-Cl (V) w którym Y oznacza metyl, fenyl, tolil lub trifluorometyl, z wytworzeniem zwią zku o wzorze:
4a) związek o wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I);
5a) oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
Gdy E oznacza grupę zabezpieczającą atom tlenu, wówczas ta grupa jest wybrana spośród znanych grup zabezpieczających atom tlenu, które są dobrze znane fachowcom, takich jak, np. 2-tetrahydropiranyl, benzoli lub (C1-C4)alkilokarbonyl.
W etapie 1a) stosowaną funkcyjną pochodną kwasu (III) stanowi sam kwas lub jedna z funkcyjnych pochodnych, które reagują z aminami, np. bezwodnik, mieszany bezwodnik, chlorek kwasowy lub aktywowany ester, taki jak ester p-nitrofenylowy.
Gdy stosuje się kwas o wzorze (III), wówczas reakcję prowadzi się w obecności środka sprzęgającego stosowanego w chemii peptydów, takiego jak 1,3-dicykloheksylokarbodiimid lub heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub N,N-dimetyloformamid, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Gdy stosuje się chlorek kwasowy, wówczas reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub benzen, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub N-metylomorfolina, w temperaturze od -60°C do temperatury pokojowej.
Tak otrzymany związek o wzorze (IV) ewentualnie odbezpiecza się w etapie 2a) sposobami znanymi fachowcom. Przykładowo, gdy E oznacza 2-tetrahydropiranyl, wówczas odbezpieczenie prowadzi się drogą hydrolizy kwasowej z użyciem kwasu chlorowodorowego w rozpuszczalniku, takim jak eter, metanol lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, albo stosując p-toluenosulfonian pirydyniowy w rozpuszczalniku, takim jak metanol, względnie stosując żywicę Amberlyst® w rozpuszczalniku, takim jak metanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury
PL 198 561 B1 wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. Gdy E oznacza benzoli lub (C1-C4)-alkilokarbonyl, wówczas odbezpieczenie prowadzi się drogą hydrolizy w środowisku zasadowym z użyciem, np. wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek litu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol, etanol, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
W etapie 3a) reakcję alkoholu o wzorze (IV, E = H) z chlorkiem sulfonylu o wzorze (V) prowadzi się w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, pirydyna, N,N-diizopropyloetyloamina lub N-metylomorfolina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, benzen lub toluen, w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Tak otrzymany związek o wzorze (VI) poddaje się reakcji w etapie 4a) ze związkiem o wzorze (VII). Reakcję prowadzi się obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, chlorek metylenu, toluen lub izopropanol oraz ewentualnie w obecności zasady. Gdy stosuje się zasadę, to wówczas wybiera się ją spośród zasad organicznych, takich jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina lub N-metylomorfolina oraz węglanów lub wodorowęglanów metali alkalicznych, takich jak węglan potasu, węglan sodu lub wodorowęglan sodu. W przypadku braku zasady reakcję prowadzi się z użyciem nadmiaru związku o wzorze (VII) i w obecności jodku metalu alkalicznego, takiego jak jodek potasu lub jodek sodu. Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C.
Zgodnie z jednym z wariantów sposobu 1b) prowadzi się reakcję jak w etapie 1a) i ewentualnie jak w etapie 2a) powyżej, tj.
1b) związek o wzorze (II) zdefiniowany powyżej poddaje się działaniu funkcyjnej pochodnej kwasu o wzorze (III), zdefiniowanej powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (IV), zdefiniowanego powyżej, ewentualnie, gdy E oznacza grupę zabezpieczającą, to wówczas usuwa się ją przez podziałanie kwasem lub zasadą, z wytworzeniem alkoholu o wzorze (IV, E = H), zdefiniowanego powyżej,
2b) tak otrzymany związek o wzorze (IV, E = H) utlenia się z wytworzeniem związku o wzorze:
3b) związek o wzorze (VIII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII) zdefiniowanym powyżej, w obecności kwasu, a następnie powstałą pośrednią sól iminiową redukuje się z użyciem środka redukującego;
4b) oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
Zgodnie z wariantem sposobu, w etapie 2b) alkohol o wzorze (IV, E = H) poddaje się utlenianiu, z wytworzeniem aldehydu o wzorze (VIII). Reakcję utleniania prowadzi się z użyciem np. chlorku oksalilu, dimetylosulfotlenku i trietyloaminy, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej.
Następnie w etapie 3b) związek o wzorze(VII) poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze (VIII), w obecnoś ci kwasu, takiego jak kwas octowy, w oboję tnym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub dichlorometan, z wytworzeniem in situ iminowego związku pośredniego, który redukuje się chemicznie z uż yciem, np. cyjanoborowodorku sodu lub triacetoksyborowodorku sodu, albo redukuje się katalitycznie z użyciem wodoru i katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym lub nikiel Raney'a®.
Ostatecznie otrzymuje się związki o wzorze (I) według wynalazku.
Tak otrzymane związki o wzorze (I) wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub w postaci soli, zgodnie ze znanymi sposobami.
Gdy otrzymuje się związki o wzorze (I) w postaci wolnej zasady, wówczas reakcję tworzenia soli prowadzi się działając wybranym kwasem w rozpuszczalniku organicznym. W wyniku podziałania na wolną zasadę, rozpuszczoną np. w eterze, takim jak eter dietylowy, lub w alkoholu, takim jak 2-propanol, lub w acetonie lub w dichlorometanie lub w octanie etylu, roztworem wybranego kwasu w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników, otrzymuje się odpowiednią sól, którą wyodrębnia się znanymi sposobami.
PL 198 561 B1
Tak wytwarza się np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, szczawian, maleinian, bursztynian, fumaran, 2-naftalenosulfonian, benzenosulfonian, para-toluenosulfonian lub glukonian.
Po zakończeniu reakcji związki o wzorze (I) można wyodrębnić w postaci jednej z ich soli, np. chlorowodorku lub szczawianu; w tym przypadku, w razie potrzeby, wolną zasadę można wytworzyć drogą zobojętniania soli zasadą nieorganiczną lub organiczną, taką jak wodorotlenek sodu lub trietyloamina albo węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego, taki jak węglan lub wodorowęglan sodu lub potasu.
W wyniku rozdzielenia mieszanin racemicznych zwią zków o wzorze (I) mo żna wyodrę bnić enancjomery o wzorze
w którym:
- „*” oznacza, ż e tak zaznaczony atom węgla ma określoną konfigurację absolutną (S) lub (R);
- X, Ar i R1 mają znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I);
a także ich moż liwe sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz hydraty.
Jednakże korzystne jest rozdzielenie mieszanin racemicznych związku pośredniego o wzorze (II, E = H), który to związek jest użyteczny do wytwarzania związku o wzorze (I), jak opisano w zgłoszeniach patentowych: EP-A-0512901, EP-A-0612716 i EP-A-0591040.
Zgodnie z innym aspektem wynalazek dotyczy stereospecyficznego sposobu wytwarzania związków o wzorze (I), mających konfigurację (S), ich soli i ich hydratów, polegającego na tym, że:
1d) izomer (S) związku o wzorze:
w którym Ar ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze:
w którym R1 ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I), z wytworzeniem zwią zku o wzorze:
2d) związek o wzorze (IV*) utlenia się, z wytworzeniem związku o wzorze:
3d) związek o wzorze (VIII*) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
y NH (VII)
PL 198 561 B1 w którym X ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I), w obecnoś ci kwasu, a nastę pnie powstałą pośrednią sól iminiową redukuje się z użyciem środka redukującego;
4d) oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
Ponadto zgodnie z innym aspektem wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania powyżej określonych związków o wzorze (I), ich soli oraz hydratów, polegającego na tym, że:
związek o wzorze:
w którym:
- Ar oznacza fenyl podstawiony dwoma atomami chlorowca lub (C1-C3)alkilami;
- Y oznacza metyl, fenyl, tolil lub trifluorometyl;
- R1 oznacza atom chloru, (C1-C3)alkil lub trifluorometyl; poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I), oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
Ponadto zgodnie z innym aspektem wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania powyżej określonych związków o wzorze (I), ich soli oraz hydratów, polegającego na tym, że:
związek o wzorze:
w którym Ar i R1 maj ą znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I), poddaje się reakcji ze zwią zkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I), w obecnoś ci kwasu, a nastę pnie powstałą pośrednią sól iminiową redukuje się z użyciem środka redukującego oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
Ponadto zgodnie z jeszcze innym aspektem wynalazek dotyczy stereospecyficznego sposobu wytwarzania powyżej określonych związków o wzorze (I), mających konfigurację (S), ich soli oraz ich hydratów, polegającego na tym, że:
związek o wzorze:
w którym Ar i R1 mają znaczenie podane dla związku o wzorze (I), poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I), w obecnoś ci kwasu, a następnie powstałą pośrednią sól iminiową redukuje się z użyciem środka redukującego oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
PL 198 561 B1
Tak więc zgodnie z innym aspektem wynalazek dotyczy związków pośrednich o wzorze (VII):
w którym:
Z Z v Rr-N . . R—CU
- X oznacza grupę lub grupę ;
- R2 oznacza grupę -CR3R4CONR5R6;
- R3 i R4 oznaczają metyl;
- albo R3 i R4, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą (C3-C6)cykloalkil;
- każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
- albo R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 4-morfolinyl; oraz ich soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, oraz ich hydratów.
Ponadto zgodnie z jeszcze innym aspektem wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz z co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbkę, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o wzorze (I) lub jedną z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich hydratów.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera 0,1 - 1000 mg substancji czynnej, w jednostkowej postaci dawkowanej.
Ponadto zgodnie z jeszcze innym aspektem wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o wzorze (I) lub jednej z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich hydratów, do wytwarzania leków do leczenia stanów patologicznych układu oddechowego, układu żołądkowo-jelitowego, układu moczowego, układu immunologicznego lub układu naczyniowo-sercowego albo ośrodkowego układu nerwowego, jak również bólu, migreny, zapaleń, nudności i wymiotów oraz chorób skóry.
Korzystnie powyżej określone związki o wzorze (I) lub jedną z substancji należących do ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich hydratów, stosuje się do wytwarzania leków do leczenia przewlekłego czopującego zapalenia oskrzeli, astmy, nietrzymania moczu, zespołu nadwrażliwego jelita, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, depresji i lęku.
Związki o wzorze (II) wytwarza się znanymi sposobami, w szczególności tymi opisanymi w zgłoszeniach patentowych EP-A-0512901, EP-A-0591040 lub EP-A-0714891.
Związki o wzorze (III) są dostępne w handlu lub wytwarza się je znanymi sposobami.
Tak np. związki o wzorze (III) wytwarza się zgodnie z poniższym schematem 1.
Schemat 1
PL 198 561 B1
Etapy a1 i b1 na schemacie 1prowadzi się sposobami opisanymi w J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 3280-3282.
W etapie c1 ester o wzorze (XII) wytwarza się z kwasu o wzorze (XI), sposobami znanymi fachowcom.
Otrzymany w ten sposób ester o wzorze (XII) redukuje się w etapie d1 do alkoholu o wzorze (XIII), sposobami znanymi fachowcom.
Etapy e1 i f1 prowadzi się sposobami opisanymi w J. Med. Chem., 1973, 16, 684-687.
Tak otrzymane pochodne fenyloacetonitrylu o wzorze (XV) hydrolizuje się w etapie g1 do związków o wzorze (III) sposobami opisanymi w J. Org. Chem., 1968, 33, 4288 lub w EP-A-0714891. Pochodne bromowe o wzorze (IX) są znane lub wytwarza się je sposobami znanymi fachowcom, takimi jak te opisane w J. Org. Chem., 1971, 36(1), 193-196, lub w J. Am. Chem. Soc., 1941, 63,
3280-3282.
/ , R,-N
Związki o wzorze (VII), w którym X oznacza grupę , gdzie R2 oznacza grupę
CR3R4CONR5R6, wytwarza się zgodnie z poniższym schematem 2.
W etapie a2 na schemacie 2, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z ketonem o wzorze (XVI), w obecności 2-hydroksyizobutyronitrylu, sposobem opisanym w Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 609-615.
Otrzymaną pochodną nitrylu o wzorze (XVII) hydrolizuje się w etapie b2 sposobami znanymi fachowcom, z wytworzeniem pochodnej kwasu o wzorze (XVIII).
Kwas o wzorze (XVIII) poddaje się reakcji w etapie c2 z aminą o wzorze (XIX) znanymi sposobami sprzęgania peptydów, z wytworzeniem pochodnej o wzorze (XXI).
PL 198 561 B1
Alternatywnie, w etapie d2 pochodną nitrylu o wzorze (XVII) hydrolizuje się znanymi sposobami, z wytworzeniem pochodnej karboksyamidu o wzorze (XX), którą ewentualnie odbezpiecza się w etapie e2 znanymi sposobami, z wytworzeniem związku o wzorze (VII), w którym R5 = R6 = H.
W etapie f2 zwią zek o wzorze (XX) poddaje się reakcji, w obecnoś ci mocnej zasady, odpowiednio z halogenkiem (C1-C3)alkilu, lub kolejno z dwoma halogenkami (C1-C3)alkilu, albo z dihalogenkiem o wzorze Hal-R5-R6-Hal, zgodnie ze znanymi sposobami alkilowania, i otrzymuje się związek o wzorze (XXI), w którym odpowiednio R5 oznacza (C1-C3)alkil, a R6 = H, lub każdy R5 i R6 niezależnie oznacza (C1-C3)alkil, albo R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą heterocyklil.
Tak otrzymany związek o wzorze (XXI) odbezpiecza się w etapie c2 znanymi sposobami, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (VII).
/
Związki o wzorze (VII), w którym X oznacza grupę , gdzie R2 oznacza grupę CR3R4CONR5R6, wytwarza się zgodnie z poniższym schematem 3.
Schemat 3
W etapie a3 na schemacie 3, w reakcji związku o wzorze 2, w obecności mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu lub amidek sodu, odpowiednio z liniowym halogenkiem (C1-C4)alkilu, lub z dihalogenkiem o wzorze Hal(CH2)m-Hal, w którym m = 2 - 5, a Hal oznacza atom chlorowca, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub dichlorometan i w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, prowadzonej zgodnie ze znanymi sposobami alkilowania, otrzymuje się związek o wzorze (XXII), w którym każdy R3 i R4 oznacza odpowiednio liniowy (C1-C4)alkil albo oba te podstawniki razem z atomem węgla do którego są przyłączone, tworzą (C3-C6)cykloalkil.
Otrzymaną pochodną nitrylową o wzorze (XXII) poddaje się hydrolizie w etapie b3 sposobami znanymi fachowcom, z wytworzeniem pochodnej karboksyamidu o wzorze (XXIII). Ewentualnie w etapie c3 pierścień pirydyny poddaje się uwodornianiu w obecności katalizatora, takiego jak tlenek platyny, znanymi sposobami, z wytworzeniem związku o wzorze (VII), w którym R5 i R6 = H.
W etapie d5 reakcję alkilowania związku o wzorze (XXIII) prowadzi się znanymi sposobami opisanymi wyżej, a następnie otrzymany związek o wzorze (XXIV) redukuje się znanym sposobem katalitycznego uwodorniania i otrzymuje się związek o wzorze (VII), w którym R5, i/lub R6 # H.
PL 198 561 B1
Związki o wzorze (VII), w którym X oznacza grupę — CH<RqR.CONR,R,
I 3 4 5 6 można również otrzymać zgodnie z poniższym schematem 4. Schemat 4
W etapie a4 na schemacie 4 w reakcji związku o wzorze 3 z odpowiednią pochodną litoorganiczną lub magnezoorganiczną, taką jak np. metylolit, chlorek etylomagnezu, chlorek propylomagnezu lub pentano-1,5-di(chlorek magnezu), sposobami opisanymi w EP-A-0625509, otrzymuje się alkohol o wzorze (XXV).
W etapie b4 tak otrzymany alkohol o wzorze (XXV) utlenia się do kwasu o wzorze (XXVI) sposobem opisanym w Helvetica Chimica Acta, 1972, 55 (7), 2439.
W etapie c4 kwas o wzorze (XXVI) poddaje się reakcji z aminą o wzorze (XIX) znanymi sposobami sprzęgania peptydów, z wytworzeniem związku o wzorze (XXVII).
W etapie d4 związek o wzorze (XXVII) odbezpiecza się znanymi sposobami, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (VII).
Związek o wzorze 3 wytwarza się drogą reakcji izonipekotynianu etylu z bromkiem benzylu, w obecności zasady, znanymi sposobami alkilowania.
Związki o wzorze (VII) są nowe i stanowią część wynalazku.
Powyższe związki o wzorze (I) również obejmują te, w których jeden lub większa liczba atomów wodoru lub atomów węgla jest zastąpiona ich izotopami radioaktywnymi, np. trytem lub węglem-14. Takie znakowane związki są użyteczne w badaniach naukowych metabolizmu lub farmakokinetyki, w testach biochemicznych jako ligandy receptorów.
Związki według wynalazku poddano testom biochemicznym.
Powinowactwo związków do receptorów tachykinin oceniono in vitro na podstawie kilku testów biochemicznych z zastosowaniem radioligandów:
PL 198 561 B1
1) Wiązanie [125I] BH-SP (substancji P znakowanej jodem-125 z użyciem odczynnika BoltonaHuntera) z receptorami NK1 ludzkich limfoblastów (D.G. Payan i inni, J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265).
2) Wiązanie [125I] His-NKA z klonowanymi ludzkimi receptorami NK2 eksprymowanymi przez komórki CHO (Y. Takeda i inni, J. Neurochem., 1992, 59, 740-745).
3) Wiązanie [125I] His [MePhe7] NKB z receptorami NK3 kory mózgowej szczura, kory mózgowej świnki morskiej i kory mózgowej gerbila, jak również z klonowanymi ludzkimi receptorami NK2 eksprymowanymi przez komórki CHO (Buell i inni, FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
Testy przeprowadzono według X. Emonds-Alt'a i innych, (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413;
Life Sci., 1995, 56, PL 27-32).
Związki według wynalazku silnie hamują wiązanie substancji P z receptorami NK1 ludzkich limfoblastów IM9. Stała hamowania Ki w odniesieniu do receptorów ludzkich limfoblastów jest rzędu 10-11M.
Stałe hamowania Ki dla sklonowanych ludzkich receptorów NK2 jest rzędu 10-8M, a stałe hamowania Ki dla sklonowanych ludzkich receptorów NK3 są wyższe od 10-7M.
Związki o wzorze (I) są silnymi i selektywnymi antagonistami substancji P w odniesieniu do ludzkich receptorów NK1.
Zatem związki o wzorze (I) oceniono również in vivo na modelach zwierzęcych.
W prążkowiu świnki morskiej miejscowe podanie agonisty specyficznego względem receptorów NK1, np. [Sar9, Met (O2)11]substancji P, wzmaga uwalnianie acetylocholiny. Uwalnianie to jest hamowane poprzez doustne lub dootrzewnowe podawanie związków według wynalazku. Ten test przystosowano w oparciu o sposób, który opisali R. Steinberg i inni, J. Neurochemistry, 1995, 65, 2543-2548.
Wyniki te wykazują, że związki o wzorze (I) są aktywne przy podawaniu doustnie, przechodzą przez barierę krew-mózg oraz że są one zdolne do blokowania działania specyficznego dla receptorów NK1 w ośrodkowym układzie nerwowym.
Związki o wzorze (I) oceniono w teście zwężenia oskrzeli u świnki morskiej, zgodnie ze sposobem opisanym przez X. Emonds-Alt'a i innych, European Journal of Pharmacology, 1993, 250, 403-413. Związki o wzorze (I), podawane dożylnie, silnie antagonizują zwężenie oskrzeli wywołane przez dożylne podanie septydu świnkom morskim w tych warunkach eksperymentalnych.
Aktywność farmakologiczna in vivo związków o wzorze (I) oceniono również na modelach psów z podciśnieniem, zgodnie ze sposobem opisanym przez X. Emonds-Alt'a i innych, J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413. Związki o wzorze (I), podawane dożylnie, silnie hamują podciśnienie wywołane podaniem dożylnie [Sar9, Met (O2)11] substancji P znieczulonym psom w warunkach eksperymentalnych.
Wyniki te wykazują, że związki o wzorze (I) blokują działanie specyficzne dla receptorów NK1 w obwodowym układzie nerwowym.
Związki według wynalazku są, w szczególności, substancjami czynnymi środków farmaceutycznych, których toksyczność jest odpowiednia do ich stosowania jako produktów medycznych.
Związki o powyższym wzorze (I) można stosować w dawkach dziennych od 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała leczonego ssaka, korzystnie w dawkach dziennych 0,1-50 mg/kg. W przypadku człowieka dawka może korzystnie wynosić 0,1-4000 mg na dzień, korzystniej 0,5-1000 mg, w zależności od wieku indywidualnego leczonego pacjenta lub typu leczenia, to jest terapii profilaktycznej lub leczniczej.
Związki o wzorze (I) stosowane jako produkty lecznicze zazwyczaj podaje się w jednostkowych postaciach dawkowanych. Te jednostkowe postacie dawkowane korzystnie formułuje się w środki farmaceutyczne, w których substancja czynna jest zmieszana z jedną lub większą liczbą farmaceutycznych zarobek.
W środkach farmaceutycznych według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, na drodze inhalacji, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, przezskórnego, miejscowego lub doodbytniczego, substancje czynne można podawać zwierzętom i ludziom w jednostkowych postaciach do podawania, jako mieszaninę ze znanymi farmaceutycznymi nośnikami. Odpowiednimi jednostkowymi postaciami do podawania doustnego są tabletki, kapsułki żelowe, proszki, granulaty i roztwory lub zawiesiny do podawania doustnego, postacie do podawania podjęzykowego i podpoliczkowego, aerozole, postacie do stosowania miejscowego, implanty, postacie do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, donosowego lub śródocznego oraz postacie do podawania doodbytniczego.
Gdy wytwarza się stały środek w postaci tabletek lub kapsułek żelowych, do mikronizowanej lub niemikronizowanej substancji czynnej dodaje się mieszaninę farmaceutycznych zaróbek, w której skład mogą wchodzić rozcieńczalniki, takie jak np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, fosforan diwapniowy, środki wiążące, takie jak np. poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza, środki rozsadzające, takie jak usieciowany poliwinylopirolidon, usieciowana karboksymetyloceluloza,
PL 198 561 B1 środki poślizgowe, takie jak krzemionka lub talk, środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy, tribehenian glicerylu lub stearylofumaran sodu.
Do preparatu można dodać środki zwilżające lub środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu, polysorbate 80 lub poloxamer 188.
Tabletki można wytwarzać różnymi sposobami: bezpośredniego tabletkowania, granulowania na sucho, granulowania na mokro, tłoczenia na gorąco.
Tabletki mogą być niepowlekane lub z powłoczką cukrową (np. z sacharozy) lub powlekane różnymi polimerami albo innymi odpowiednimi substancjami.
Tabletki mogą umożliwiać natychmiastowe, opóźnione lub przedłużone uwalnianie w wyniku wytworzenia polimerowych matryc lub zastosowania określonych polimerów błonotwórczych.
Kapsułki, żelowe mogą być miękkie lub twarde, oraz można je powlekać błoną lub innymi powłoczkami, tak że mogą umożliwiać natychmiastowe, przedłużone lub opóźnione uwalnianie (np. poprzez powłoczkę jelitową).
Mogą one zawierać nie tylko stałą kompozycję sformułowaną jak powyżej w przypadku tabletek, ale mogą również zawierać kompozycję ciekłą lub półstałą.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać substancję czynną razem ze środkiem słodzącym, korzystnie słodzikiem bezkalorycznym, metyloparabenem i propyloparabenem jako środkami antyseptycznymi, jak również środkiem smakowo-zapachowym i odpowiednim środkiem barwiącym.
Proszki lub granulaty dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w postaci mieszaniny ze środkami dyspergującymi, zwilżającymi lub suspendującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, jak również środkami słodzącymi lub środkami wzmacniającymi smak i zapach.
W przypadku podawania doodbytniczego stosuje się czopki wytworzone z uż yciem środków wiążących, które topią się w temperaturze odbytu, np. masła kakaowego lub glikoli polietylenowych.
Zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli lub jałowe roztwory do iniekcji, zawierające farmakologicznie zgodne środki dyspergujące i/lub środki solubilizujące, np. glikol propylenowy, stosuje się do podawania pozajelitowego, donosowego lub śródocznego.
Tak więc w celu wytworzenia roztworu wodnego, który można wstrzykiwać dożylnie, można stosować współrozpuszczalnik, taki jak np. alkohol, taki jak etanol lub glikol, taki jak glikol polipropylenowy lub glikol propylenowy, oraz hydrofilowy środek powierzchniowo czynny, taki jak polisorbat 80 lub poloxamer 188. Dla wytworzenia olejowego roztworu do iniekcji do podawania domięśniowego, substancję czynną można rozpuszczać z użyciem triglicerydów lub estru gliceryny.
Kremy, maście, żele, krople do oczu i spreje można stosować do podawania miejscowego.
Plastry wielowarstwowe lub zawierające zbiornik, w których substancja czynna może być w roztworze alkoholowym, i spraye można stosować do podawania przezskórnego.
Aerozol zawierający np. trioleinian sorbitanu lub kwas oleinowy, jak również trichlorofluorometan, dichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan, substytuty freonu lub dowolny inny biologicznie zgodny propelent w postaci gazu stosuje się do podawania na drodze inhalacji; można również stosować układ w postaci proszku zawierającego substancję czynną, samą lub razem z zaróbką.
Substancja czynna może również być w postaci kompleksu z cyklodekstryną, np. α-, β- lub γ-cyklodekstryną, lub z 2-hydroksypropylo-e-cyklodekstryną.
Substancję czynną można również formułować w postać mikrokapsułek lub mikrokulek, ewentualnie z jednym lub większą liczbą nośników lub dodatków.
Możliwe jest stosowanie implantów obejmujących postacie o przedłużonym uwalnianiu, użytecznych w przypadku leczenia przewlekłego. Można je wytworzyć w postaci oleistej zawiesiny lub w postaci zawiesiny mikrokulek w izotonicznym ośrodku.
W każdej jednostce dawkowanej substancja czynna o wzorze (I) występuje w ilości odpowiadającej zalecanej dziennej dawce. Ogólnie każda jednostka dawkowana jest odpowiednio dostosowana, zgodnie z dawkowaniem i rodzajem podawanego preparatu, np. tabletek, kapsułek żelowych itp., saszetek, syropów itp., lub kropli, tak że jednostka dawkowana zawiera od 0,1 do 1000 mg substancji czynnej, korzystnie 0,5 - 250 mg, co wymaga podawania 1-4 razy dziennie.
Jakkolwiek dawki te dotyczą przykładowych przeciętnych przypadków, mogą zaistnieć specjalne przypadki, w których odpowiednie są wyższe lub niższe dawki, przy czym takie dawki również są objęte zakresem wynalazku. Zgodnie ze zwykłą praktyką odpowiednie dawkowanie w przypadku każdego pacjenta jest określone przez lekarza w zależności od sposobu podawania, jak również wieku, wagi i odpowiedzi tego pacjenta.
PL 198 561 B1
Zgodnie z innym aspektem wynalazek dotyczy zastosowania związków o wzorze (I) lub jednej z substancji należących do ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i/lub hydratów do wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do leczenia jakiegokolwiek stanu patologicznego, w którym odgrywa rolę substancja P i ludzkie receptory NK1.
Przykładowo i w nieograniczający sposób związki o wzorze (I) są użyteczne:
- jako środki przeciwbólowe, w szczególności w leczeniu bólów urazowych, takich jak ból pooperacyjny; nerwobólu splotu ramiennego; przewlekłego bólu, takiego jak ból związany z zapaleniem stawów wywołany zapaleniem kości i stawów, reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów; bólów neuropatycznych, takich jak nerwoból poopryszczkowy, nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból segmentowy lub międzyżebrowy, fibromialgia, ból piekący, neuropatia obwodowa, neuropatia cukrzycowa, neuropatie wywołane przez chemioterapię, neuropatie związane z AIDS, nerwoból potyliczny, nerwoból kolankowaty lub nerwoból ję zykowo-gardłowy; bólów fantomowych po amputacji; różnych postaci bólów głowy, takich jak przewlekła lub ostra migrena, ból skroniowo-żuchwowy, ból szczękowo-zatokowy, nerwoból nerwu trójdzielnego lub ból zęba; ból doświadczany przez osoby chore na raka; ból pochodzenia trzewnego; ból żołądkowo-jelitowy; ból wywołany przez ucisk nerwu, bólów wywołanych przez intensywną aktywność sportową; bolesne miesiączkowanie; ból menstruacyjny; ból spowodowany zapaleniem opon mózgowych lub zapaleniem pajęczynówki; ból mięśniowo-szkieletowy; ból w krzyżu spowodowany zwężeniem kanału kręgowego, wypadnięcie dysku lub rwa kulszowa; ból doświadczany przez osoby chore na dusznicę; ból wywołany przez zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; ból związany ze skazą moczanową; ból związany z oparzeniami, bliznowaceniem lub ś wierzbią czkowym zapaleniem skóry; ból wzgórzowy;
- jako środki przeciwzapalne, w szczególności do leczenia zapaleń związanych z astmą, grypy, przewlekłego zapalenia oskrzeli (w szczególności przewlekłego czopującego zapalenia oskrzeli i COPD (przewlekła czopująca choroba płuc)), kaszlu, alergii, skurczu oskrzeli i reumatoidalnego zapalenia stawów; chorób zapalnych układu żołądkowo-jelitowego, np. choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, zapalenia trzustki, zapalenia żołądka, zapalenia jelit, zaburzeń wywołanych przez niesteroidowe środki przeciwzapalne, skutków zapalnych i wydzielniczych wywołanych przez infekcje bakteryjne, np. wywołane przez Clostridium difficile; chorób zapalnych skóry, np. opryszczki i egzemy; chorób zapalnych pęcherza, takich jak zapalenie pęcherza i nietrzymanie moczu; zapalenia ocznego, takiego jak zapalenie spojówek i retynopatia ciała szklistego; zapalenia uzębienia, takiego jak zapalenie dziąseł i zapalenie ozębnej;
- w leczeniu chorób alergicznych, w szczególnoś ci skóry, takich jak pokrzywka, kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry i chorób układu oddechowego, takich jak zapalenie śluzówki nosa;
- w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego, w szczególności psychoz, takich jak schizofrenia, mania i demencja; zaburzeń poznawczych, takich jak choroba Alzheimera, lęk, demencja związana z AIDS, neuropatii cukrzycowych; depresji; choroby Parkinsona; uzależnienia od leków; nadużywania substancji; zaburzeń świadomości, zaburzeń snu, zaburzeń procesów fizjologicznych, zaburzeń nastroju i epilepsji; zespołu Downa; pląsawicy Huntingtona; zaburzeń somatycznych związanych ze stresem; chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Picka lub choroba Creutzfeldta-Jacoba; zaburzeń związanych z paniką, fobią lub stresem;
- w leczeniu modyfikacji bariery krew-mózg w zapalnych i autoimmunologicznych procesach ośrodkowego układu nerwowego, np. podczas infekcji związanych z AIDS;
- jako ś rodek zwiotczający mięśnie i przeciwspazmatyczny;
- w leczeniu ostrych lub opóźnionych i spodziewanych nudności i wymiotów, np. nudności i wymiotów wywołanych lekami, takimi jak środki stosowane w chemioterapii w przypadku raka; w radioterapii podczas naświetlania klatki piersiowej lub brzucha w leczeniu raka lub zrakowacenia; przez spożycie trucizny; przez toksyny powstałe z zaburzenia metabolizmu lub infekcji, takich jak zapalenie żołądka, lub wydzielone podczas bakteryjnego lub wirusowego zakażenia żołądkowo-jelitowe; w trakcie ciąży; w zaburzeniach przedsionka błędnika, takich jak choroba lokomocyjna, zawroty głowy lub choroba Meniere'a; w chorobach pooperacyjnych; nudności i wymioty wywołane dializą lub przez prostaglandyny; przez niedrożność żołądkowo-jelitową; przy zmniejszonej ruchliwości żołądkowo-jelitowej; w bólach trzewnych wywołanych przez zawał mięśnia sercowego lub zapalenie otrzewnej; w migrenie; w chorobie wysokościowej; po spożyciu opiatowych leków przeciwbólowych, takich jak morfina; w zapaleniu przełyku związanym z zarzucaniem treści żołądkowej; w zgadze lub po nadmiernym spożyciu pokarmu lub napoju, w kwasocie żołądkowej lub przejedzeniu, zwracaniu pokarmu i zgadze, np. epizodycznej lub nocnej zgadze lub zgadze wywołanej jedzeniem i niestrawnością;
PL 198 561 B1
- w leczeniu chorób ukł adu ż o łądkowo-jelitowego, takich jak zespół nadwraż liwego jelita, wrzody żołądka i dwunastnicy, wrzody przełyku, biegunka, nadmierne wydzielanie, chłoniaki, zapalenia żołądka, zapalenie przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, nietrzymanie kału, choroba Hirschsprunga i alergie pokarmowe;
- w leczeniu chorób skóry, takich jak ł uszczyca, ś wierzb i oparzenia, w szczególnoś ci oparzenia słoneczne;
- w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak nadciśnienie, naczyniowe aspekty migreny, obrzęk, zakrzepica, dusznica bolesna, skurcze naczyń, choroby krążenia wywołane przez zwężenie naczyń, choroba Raynauda, zwłóknienie, kolagenozy i miażdżyca tętnic;
- w leczeniu drobnokomórkowego raka pł uc; nowotworów mózgu i gruczolakoraków obszaru moczowo-płciowego;
- w chorobach demielinacyjnych, takich jak stwardnienie rozsiane lub stwardnienie zanikowe boczne;
- w leczeniu chorób układu immunologicznego, związanych z zahamowaniem lub stymulacją działania komórek immunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, choroba Crohna, cukrzyce, toczeń i reakcja odrzucenia po przeszczepie;
- w leczeniu zaburzeń oddawania moczu, w szczególności częstomoczu;
- w leczeniu siatkowicy histiocytowej, np. w tkankach limfatycznych;
- jako ś rodek znoszący łaknienie;
- w leczeniu rozedmy pł uc; choroby Reitera; hemoroidów;
- w leczeniu chorób oczu, takich jak jaskra, nadciśnienie oczne, zwężenie źrenicy i nadmierne łzawienie;
- w leczeniu lub profilaktyce napadu padaczkowego, urazu czaszkowego, urazu rdzenia kręgowego, organicznych zmian chorobowych przy niedokrwieniu mózgu wywołanym przez atak naczyniowy lub zatkanie naczyń;
- w leczeniu zaburzeń częstości akcji serca i rytmu serca, w szczególności tych związanych z bólem lub stresem;
- w leczeniu wrażliwej skóry i profilaktyki lub zwalczenia podrażnienia skóry lub błony śluzowej, łupieżu, rumienia lub świądu;
- w leczeniu neurologicznych zaburzeń skóry, takich jak liszaj, ś wierzbiączka, toksykodermia świądowa, silne swędzenie pochodzenia neurogennego;
- w leczeniu owrzodzeń i wszystkich chorób wywołanych przez Helicobacter pylori lub gramujemne bakterie ureazo-dodatnie;
- w leczeniu chorób wywoł anych przez angiogenezę lub których objawem jest angiogeneza;
- w leczeniu bólu ocznego i/lub powiekowego i/lub ocznej i/lub powiekowej dyzestezji;
- jako antyperspiranty.
Te dolegliwości leczy się z użyciem dawek wskazanych powyżej.
Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą również zawierać inne substancje czynne użyteczne do leczenia chorób lub zaburzeń wskazanych powyżej, np. środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwkaszlowe, środki przeciwhistaminowe, środki przeciwzapalne, środki przeciwwymiotne i ś rodki chemioterapeutyczne.
W przepisach i w przykładach stosowano nastę pujące skróty.
DMF: dimetyloformamid
DMSO: dimetylosulfotlenek
DCM: dichlorometan
THF: tetrahydrofuran eter: eter dietylowy kwas chlorowodorowy w eterze: nasycony roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym
BOP: heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfonowy t.t.: temperatura topnienia t. wrz.: temperatura wrzenia krzemionka H: 60H żel krzemionkowy nabyty z Merck (Darmstadt).
Widmo protonowego jądrowego rezonansu magnetycznego (1H NMR) zarejestrowano przy 200 MHz w DMSO-d6 z użyciem piku DMSO-d6 jako wzorca. Przesunięcia chemiczne δ wskazano w częściach na milion (ppm). Zaobserwowane sygnał y wyraż ono nastę pują co: s: singlet; bs: szeroki singlet; t: triplet; q: kwartet; m: multiplet.
PL 198 561 B1
Przepis 1.1
3-(3,4-Dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)piperydyna, izomer (-) (II*): Ε - Η; Ar =
Cl
Cl
Wytwarzanie związku opisano w zgłoszeniu patentowym EP-A-0591040. Przepis 1.2
3-(3,4-Dimetylofenylo)-3-[2-(2-tetrahydropiranyloksy)etylo]piperydyna (II): E =
Ar =
Me
Me
A) 2-(3,4-Dimetylofenylo)-4-(2-tetrahydropiranyloksy)-butanonitryl
Do roztworu 20 g 3,4-dimetylofenylacetonitrylu w 100 ml bezwodnego THF dodano porcjami w temperaturze pokojowej 6,6 g 60% wodorku sodu w oleju i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie wkroplono 29 g 1-bromo-2-(2-tetrahydropiranyloksy)etanu i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją toluenem, a następnie mieszaniną toluen/EtOAc z gradientem od (99/1; objętościowo) do (90/10; objętościowo). Otrzymano 17 g żądanego produktu.
B) 4-Cyjano-4-(3,4-dimetylofenylo)-6-(2-tetrahydropiranyloksy)heksanian metylu
Do mieszaniny 17 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 11 ml akrylanu metylu w 30 ml dioksanu dodano 0,3 ml 40% roztworu wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego (Triton® B) w MeOH i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodnym roztworze 0,5N HCl i mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodnym 10% roztworem Na2CO3 i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 23 g żądanego produktu.
C) 5-(3,4-Dimetylofenylo)-5-[2-(2-tetrahydropiranyloksy)etylo]-2-piperydon
Do roztworu 23 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 250 ml 95% EtOH dodano 40 ml 20% wodnego roztworu amoniaku, a następnie dodano niklu Raneya®. Następnie tę mieszaninę uwodorniono w ciągu 24 godzin w 40°C i pod ciśnieniem 1,6 MPa. Katalizator odsączono na Celite® i przesącz zatężono pod próż nią . Otrzymano 22 g żądanego produktu.
D) 3-(3,4-Dimetylofenylo)-3-[2-(2-tetrahydropiranyloksy)etylo]piperydyna
Do zawiesiny 10 g wodorku litowego-glinowo w 200 ml THF dodano 22 g związku otrzymanego w powyższym etapie, po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 10 ml wody i 80 ml THF, a następnie 10 ml 4N NaOH i 30 ml wody. Sole mineralne odsączono na Celite® i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 15 g żądanego produktu .
Przepis 2.1
Kwas 3,5-dichlorofenylooctowy (III): R1 = Cl
A) Chlorek 3,5-dichlorobenzylowy
Do roztworu 14,5 g alkoholu 3,5-dichlorobenzylowego w 150 ml chloroformu wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór 12,5 g chlorku tionylu w 20 ml chloroformu, po czym mieszaninę ogrzewano w 40-50°C przez 8 godzin i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę zatężono pod próżnią i otrzymano 16 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszej obróbki.
B) 3,5-Dichlorofenyloacetonitryl
Do roztworu 16 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 50 ml EtOH dodano roztworu
6,5 g cyjanku potasu w 50 ml wody i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Otrzymaną mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie i mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono
PL 198 561 B1 nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H, z elucją mieszaniną heptan/toluen (50/50; objętościowo), a następnie toluenem. Otrzymano 7 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszej obróbki.
C) Kwas 3,5-dichlorofenylooctowy
Do roztworu 7 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 50 ml EtOH dodano roztworu 8,4 g KOH w 10 ml wody, po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę tę zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie i fazę wodną przemyto eterem, zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie stężonego HCl i poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc. Powstały krystaliczny produkt odwirowano w suszarce wirówkowej, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w 60°C. Otrzymano 7 g żądanego produktu; t.t. = 112-114,5°C.
Przepis 2.2
Kwas 3,5-dietylofenylooctowy (III): R1 = Et
A) 3,5-Dietylobromobenzen
Mieszaninę 20 g 4-bromo-2,6-dietyloaniliny, 160 ml kwasu octowego, 100 ml stężonego roztworu HCl, 30 ml wody i 100 ml EtOH ochłodzono do -5°C, wkroplono roztwór 6,6 g azotynu sodu w 25 ml wody i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wlano do 170 ml 50% H3PO2 ochłodzonego do 0°C i całość mieszano przez 2 godziny w 0°C, a następnie przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, 1N roztworem NaOH, wodą i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją cykloheksanem. Otrzymano 18 g żądanego produktu.
B) 3,5-Dietylobenzonitryl
Mieszaninę 24,7 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 12 g cyjanku miedzi w 70 ml DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do 50 ml wody i pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej aż do wytworzenia żywicy. Mieszaninę ochłodzono na łaźni z lodem, dodano 150 ml etylenodiaminy i tę mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną cykloheksan/EtOAc (95/5; objętościowo). Otrzymano 12 g żądanego produktu.
C) Kwas 3,5-dietylobenzooesowy
Do roztworu 12 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 60 ml EtOH dodano roztworu 22 g KOH w 15 ml wody, po czym ogrzewano, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano wodą, fazę wodną przemyto eterem i zakwaszono do pH = 2 poprzez dodanie stężonego HCl, po czym powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 13 g żądanego produktu.
D) 3,5-Dietylobenzoesan metylu
Mieszaninę 13 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 90 ml MeOH i 10 kropli H2SO4 ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie, zobojętniono poprzez dodanie 10% roztworu NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto 10% roztworem NaHCO3, wodą i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 12 g żądanego produktu.
E) Alkohol 3,5-dietylobenzylowy
Zawiesinę 2,5 g wodorku litowo-glinowego w 50 ml THF ochłodzono do 0°C, wkroplono roztwór 12 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 50 ml THF i mieszaninę poddawano mieszaniu przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie poprzez dodanie 2,5 ml wody, 2,5 ml 4N NaOH i 7,5 ml wody. Sole mineralne odsączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 10,9 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszej obróbki.
F) Metanosulfonian 3,5-dietylobenzylu
Do roztworu 10,9 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 7,4 g trietyloaminy w 100 ml DCM wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór 8,4 g chlorku metanosulfonylu w 50 ml DCM i mieszaninę poddawano mieszaniu przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość
PL 198 561 B1 roztworzono w wodzie i mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próż nią . Otrzymano 16 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszej obróbki.
G) 3,5-Dietylofenyloacetonitryl
Do roztworu 16 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 100 ml DMF dodano roztworu 5,15 g cyjanku potasu w 20 ml wody i mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie i mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM. Otrzymano 3 g żądanego produktu.
H) Kwas 3,5-dietylofenylooctowy
Do roztworu 3 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 50 ml EtOH dodano roztworu 7,8 g KOH w 10 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Tę mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie i fazę wodną przemyto eterem, zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie stężonego HCl i poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc. Powstały krystaliczny produkt odwirowano w suszarce wirówkowej, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 2,5 g żądanego produktu.
1H NMR: δ (ppm): 1,1 : t : 6H ; 2,4 : q : 4H ; 3,4 : s : 2H; 6,8 : m : 3H; 12,2 : bs : 1H.
Przepis 3.1
Chlorowodorek 2-(4-piperydylo)izobutyroamidu χ= —CH—C(CH3)^-CONH2 (VII), HCl:
A) 2-Metylo-2-(4-pirydylo)propionitryl
Mieszaninę 3 g chlorowodorku 4-pirydyloacetonitrylu w 50 ml DMF ochłodzono do 0°C, wkroplono 2,6 g 60% wodorku sodu w oleju i mieszaninę pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni z lodem, wkroplono 6 g jodku metylu i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny woda/lód i wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4 i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH (98/2; objętościowo). Otrzymano 2,39 g żądanego produktu w postaci oleju, który wykrystalizował.
B) Chlorowodorek 2-(4-pirydylo)izobutyroamidu
Mieszaninę 2,39 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 10 ml stężonego roztworu H2SO4 ogrzewano w 100°C przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 50 g lodu, tę mieszaninę zalkalizowano do pH = 14 poprzez dodanie stężonego roztworu NaOH. Sole mineralne odsączono, przesącz wyekstrahowano EtOAc, a następnie DCM, połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono, po czym rozpuszczalniki odparowano pod próżnią (t.t. = 134°C, zasada). Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie i zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie kwasu chlorowodorowego w eterze, a wytworzony osad odwirowano w suszarce wirówkowej. Otrzymano 2,9 g żądanego produktu.
C) Chlorowodorek 2-(4-piperydylo)izobutyroamidu
Mieszaninę 2,9 g związku otrzymanego w powyższym etapie, 1 g PtO2 i 50 ml MeOH uwodorniono w ciągu 3 dni w 60°C pod ciśnieniem 6 MPa. Katalizator odsączono na Celite® i przemyto MeOH, a przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w acetonitrylu i powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej i przemyto acetonitrylem, a następnie eterem. Otrzymano 2,5 g żądanego produktu; t.t. > 260°C.
Przepis 3.2
Dichlorowodorek 2-(1-piperazynylo)izobutyroamidu χ = —N-C(CH3)^— CONH2 (VII), 2HCl:
A) 2-(4-Benzylo-1-piperazynylo)-2-metylopropionitryl
PL 198 561 B1
Aceton (4,5 ml), bezwodny MgSO4 (20 g), N,N-dimetyloacetamid (10 g), 1-benzylopiperazynę (10 g) i 2-hydroksyizobutyronitryl (9,5 ml) zmieszano i całość ogrzewano w 45°C przez 48 godziny w trakcie intensywnego mieszania. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód i mieszaninę poddawano mieszaniu przez 30 minut. Mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto kilka razy wodą i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 13 g żądanego produktu.
B) Dichlorowodorek 2-(4-benzylo-1-piperazynylo)izobutyroamidu
Mieszaninę 13 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 130 ml roztworu 90% H2SO4 szybko ogrzano do 110°C przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano na lód i zalkalizowano do pH = 10 poprzez dodanie stężonego roztworu NH4OH, a otrzymany krystaliczny produkt odwirowano w suszarce wirówkowej. Produkt rozpuszczono w DCM, fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Produkt roztworzono w kwasie chlorowodorowym w eterze, a powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej. Otrzymano 9,5 g żądanego produktu.
C) Dichlorowodorek 2-(1-piperazynylo)izobutyroamidu
Mieszaninę 1,3 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 0,18 g 10% palladu na węglu drzewnym w 30 ml 95% EtOH uwodorniono przez noc w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono na Celite® i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 0,6 g żądanego produktu.
Przepis 3.3
Dichlorowodorek 1-(1-piperazynylo)cykloheksanokarboksyamidu (VII), 2HCl: X =
A) 1-(4-Benzylo-1-piperazynylo)cykloheksanokarbonitryl
Cykloheksanon (5,7 g), bezwodny MgSO4 (20 g), N,N-dimetyloacetamid (10 g), 2-benzylopiperazynę (10 g) i 2-hydroksyizobutyronitryl (9,5 ml) zmieszano i całość ogrzewano w 45°C przez 48 godzin w trakcie intensywnego mieszania. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód i mieszaninę poddawano mieszaniu przez 30 minut. Mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto kilka razy wodą i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 15 g żądanego produktu.
B) Dichlorowodorek 1-(4-benzylo-1-piperazynylo)cykloheksanokarboksyamidu
Związek ten otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w etapie B przepisu 3.2 z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w powyższym etapie (15 g) i 50 ml roztworu 90% H2SO4. Otrzymano 5,5 g żądanego produktu.
C) Dichlorowodorek 1-(1-piperazynylo)cykloheksanokarboksyamidu
Związek ten otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w etapie C przepisu 3.2 z użyciem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w powyższym etapie (2,3 g) i 0,3 g 10% palladu na węglu drzewnym w 30 ml 95% EtOH. Otrzymano 1,6 g żądanego produktu.
Przepis 3.4
Dimrówczan N,N-dimetylo-2-(1-piperazynylo)izobutyroamidu
C(CH3)^-CON(Me)2 (VII), 2HCO2H:
A) N,N-Dimetylo-2-(4-benzylo-1-piperazynylo)izobutyroamid
Do mieszaniny 2,6 g związku otrzymanego w etapie B w przepisie 3,2 (wolna zasada) w 50 ml bezwodnego THF dodano porcjami 1,44 g 60% wodorku sodu w oleju. Następnie dodano porcjami 1,3 ml jodku metylu i tę mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, po czym rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,8 g żądanego produktu.
PL 198 561 B1
B) Dimrówczan N,N-dimetylo-2-(1-piperazynylo)izobutyroamidu
Do roztworu 1,8 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 30 ml MeOH dodano 2 g mrówczanu amonu i 0,5 g 5% palladu na węglu drzewnym i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Katalizator ods ą czono na Celite® i przesą cz zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w EtOAc, a powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej, przemyto EtOAc i wysuszono. Otrzymano 1,2 g żądanego produktu.
Przepis 3.5
Chlorowodorek 1-(4-piperydylo)cykloheksanokarboksyamidu (VII), HCl: X =
CH CONH. / ' '2
A) 1-(4-Pirydylo)cykloheksanokarbonitryl
Mieszaninę 3 g chlorowodorku 4-pirydyloacetonitrylu w 50 ml DMF ochłodzono do 0°C, dodano porcjami 2,6 g 60% wodorku sodu w oleju i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni z lodem, dodano porcjami 2,7 ml 1,5-dibromopentanu i tę mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NH4Cl i mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto trzy razy wodą i wysuszono nad MgSO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH (98/2; objętościowo). Otrzymano 2,5 g żądanego produktu; t.t. = 79°C.
B) Chlorowodorek 1-(4-pirydylo)cykloheksanokarboksyamid
Mieszaninę 2,5 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 15 ml roztworu stężonego H2SO4 ogrzewano w 100°C przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano na lód i zalkalizowano do pH =14 poprzez dodanie stężonego roztworu NaOH, po czym powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie, zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie kwasu chlorowodorowego w eterze i poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej. Otrzymano 3 g żądanego produktu; t.t. = 224°C (rozkład).
C) Chlorowodorek 1-(4-piperydylo)cykloheksanokarboksyamidu
Mieszaninę 2,9 g związku otrzymanego w powyższym etapie, 0,5 g PtO2 i 50 ml MeOH uwodorniono w ciągu 3 dni w 60°C, pod ciśnieniem 8 MPa. Katalizator odsączono na Celite® i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w acetonitrylu i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę , po czym powstał y osad odwirowano w suszarce wirówkowej. Otrzymano 2,7 g żądanego produktu; t.t. = 235°C.
Przepis 3.6
Chlorowodorek N,N-dimetylo-2-(4-piperydylo)izobutyroamidu
X= — CH—C(CH3>2-CON(CH3)2 (VII), HCl:
A) 1-Benzylo-4-piperydynokarboksylan etylu
Do mieszaniny 25 g izonipekotynianu etylu i 25 g K2CO3 w 125 ml DMF wkroplono 30 g bromku benzylu, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej 25-30°C, a następnie otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do 1 litra lodowato zimnej wody i mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie eterem, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymany olej oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 29,2 g żądanego produktu; t. wrz. = 120-122°C przy 2,7 Pa.
B) 2-(1-Benzylo-4-piperydylo)-2-propanol
W atmosferze argonu do 200 ml 1,5M roztworu metylolitu w postaci kompleksu z bromkiem litu w eterze wkroplono roztwór 24,73 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 100 ml benzenu, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej 25-30°C, po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze
PL 198 561 B1 wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a potem wlano do 400 ml nasyconego roztworu NH4Cl w wodzie, który najpierw ochłodzono na łaźni z lodem. Mieszaninę trzykrotnie wyekstrahowano eterem, połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml acetonu, ochłodzono do 10°C i zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie kwasu chlorowodorowego w eterze, po czym powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej i przemyto mieszaniną aceton/eter (50/50; objętościowo). Otrzymano 24,5 g żądanego produktu w postaci chlorowodorku; t.t. = 204°C. W celu otrzymania wolnej zasady chlorowodorek roztworzono w roztworze stężonego NaOH, mieszaninę wyekstrahowano eterem i wysuszono nad MgSO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 21 g żądanego produktu; t.t. = 66°C.
C) Kwas 2-(1-benzylo-4-piperydylo)-2-metylopropionowy
Mieszaninę 5,98 g 95% kwasu siarkowego i 4,42 g dymiącego kwasu siarkowego zawierającego 30% SO3 ochłodzono do 3°C i wkroplono roztwór 2 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 1,55 g 100% kwasu mrówkowego, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę poddawano mieszaniu przez 2 godziny w 3-5°C, a następnie pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano na lód, odczyn doprowadzono do pH 6,5 poprzez dodanie stężonego roztworu NaOH oraz stężonego roztworu NH4OH i mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie DCM, połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4, po czym rozpuszczalnik zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w acetonie, a osad odwirowano w suszarce wirówkowej i wysuszono. Otrzymano 1,22 g żądanego produktu; t.t. = 195°C.
D) Chlorowodorek N,N-dimetylo-2-(1-benzylo-4-piperydylo)izobutyroamidu
Mieszaninę 1,2 g związku otrzymanego w powyższym etapie, 0,8 ml trietyloaminy, 2,8 ml 2M roztworu dimetyloaminy w THF i 2,5 g BOP w 20 ml DCM mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w eterze, fazę organiczną przemyto wodą, 1N roztworem NaOH, nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad MgSO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH, z gradientem od (99/1; objętościowo) do (95/5; objętościowo). Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie i roztwór zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie kwasu chlorowodorowego w eterze, a powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej i wysuszono. Otrzymano 0,8 g żądanego produktu; t.t. = 229°C.
E) Chlorowodorek N,N-dimetylo-2-(4-piperydylo)izobutyroamidu
Mieszaninę 0,8 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 0,2 g 10% palladu na węglu drzewnym w 20 ml MeOH uwodorniono w ciągu nocy pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono na Celite® i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu, dodano eteru, a powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej i wysuszono. Otrzymano 0,51 g żądanego produktu; t.t. = 258°C.
Przepis 3.7
Chlorowodorek 1-(4-piperydylo)cyklopropanokarboksyamidu
(VII.) , HCl: X =
A) 1-(4-Pirydylo)cyklopropanokarbonitryl
Do mieszaniny 2,5 g amidku sodu w 80 ml DCM dodano 3,5 g 4-pirydyloacetonitrylu, a następnie 2,6 ml 1,2-dibromoetanu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH od (99/1; objętościowo) do (95/5; objętościowo). Otrzymano 2,5 g żądanego produktu.
B) Chlorowodorek 1-(4-pirydylo)cyklopropanokarboksyamidu
Mieszaninę 2,5 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 20 ml 96% roztworu H2SO4 szybko ogrzano do 100°C i poddawano mieszaniu przez 1 godzinę w 100°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano na lód i zobojętniono do pH = 7 poprzez dodanie 20% roztworu NH4OH, a powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej , przemyto wodą i wysuszono.
PL 198 561 B1
Osad rozpuszczono w DCM, zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie kwasu chlorowodorowego w eterze, a powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej. Otrzymano 1,8 g żądanego produktu.
C) Chlorowodorek 1- (4-piperydylo)cyklopropanokarboksyamidu
Mieszaninę 1,8 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 0,6 g PtO2 w 50 ml MeOH uwodorniono w ciągu 15 godzin w 80°C i pod ciśnieniem 10 MPa . Katalizator odsączono na Celite®, przesącz zatężono pod próżnią do objętości 5 ml i dodano acetonitrylu aż do zajścia krystalizacji. Otrzymano 1,7 g żądanego produktu po odwirowaniu w suszarce wirówkowej, a następnie wysuszeniu.
Przepis 3.8
Chlorowodorek 2-metylo-1-( 4-morfolinylo)-2-(4-piperydylo)-1-propanonu
(VII), HCl: X =
A) Chlorowodorek 2-(1-benzylo-4-piperydylo)-2-metylo-1-(4-morfolinylo)-1-propanonu
Mieszaninę 1 g związku otrzymanego w etapie C przepisu 3,6 i 1,2 ml chlorku tionylu w 20 ml
1,2-dichloroetanu ogrzewano w 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, tak otrzymany chlorek kwasowy rozpuszczono w 20 ml DCM, ten roztwór dodano do mieszaniny 0,7 g morfoliny i 1,6 ml trietyloaminy w 20 ml DCM, uprzednio ochłodzonej do 0°C i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto 1N roztworem NaOH, wodą i wysuszono nad MgSO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie i zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie kwasu chlorowodorowego w eterze, a powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej i wysuszono. Otrzymano 0,7 g żądanego produktu.
B) Chlorowodorek 2-metylo-1-(4-morfolinylo)-2-(4-piperydylo)-1-propanonu
Mieszaninę 0,7 g związku otrzymanego w powyższym etapie, 0,7 g mrówczanu amonu i 0,2 g 10% palladu na węglu drzewnym w 10 ml MeOH mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Katalizator odsączono na Celite® i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu, dodano eteru, a powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej i wysuszono. Otrzymano 0,46 g żądanego produktu; t.t. = 225°C.
P r z y k ł a d 1
Monohydrat chlorowodorku 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metylo-etylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]piperydyny, izomer (-) (I), HCl:
A) 3-(3,4-Dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]piperydyna, pojedynczy izomer
Do mieszaniny 2,0 g kwasu 3,5-dimetylofenylooctowego w 100 ml DCM w temperaturze pokojowej dodano 2,3 ml trietyloaminy, a następnie 3 g związku otrzymanego w przepisie 1 oraz 5,3 g BOP i tę mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, 2N roztworem HCl, wodą, wodnym 10% roztworem NaOH, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH (98/2; objętościowo). Otrzymano 3,9 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszej obróbki.
B) 3-(3,4-Dichlorofenylo)-3-(formylometylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]piperydyna, pojedynczy izomer
Roztwór 0,25 ml chlorku oksalilu w 3 ml DCM ochłodzono do -70°C, w atmosferze azotu, wkroplono roztwór 0,35 ml DMSO w 3 ml DCM, a następnie roztwór 0,5 g związku otrzymanego w powyż szym etapie w 5 ml DCM i mieszaninę mieszano przez 15 minut w -50°C. Następnie dodano 0,9 ml trietyloaminy i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej podczas
PL 198 561 B1 mieszania. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, 1N roztworem HCl i 10% roztworem NaHCO3, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i przesączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 0,5 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszej obróbki.
C) Monohydrat chlorowodorku 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]piperydyny, izomer (-)
Do roztworu 0,24 g związku otrzymanego w przepisie 3.1 (wolna zasada) w 3 ml MeOH, w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, dodano 0,08 ml kwasu octowego, a następnie roztworu 0,5 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 5 ml MeOH. Po 5 minutach dodano 0,08 g cyjanoborowodorku sodu i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do wodnego 10% roztworu NaHC3 i mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH z gradientem od (99/1; objętościowo) do (90/10; objętościowo). Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, roztwór zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie kwasu chlorowodorowego w eterze i zatężono pod próż nią . Po roztarciu z eterem, odwirowaniu w suszarce wirówkowej i wysuszeniu pod próżnią otrzymano 0,5 g żądanego produktu.
a20D = -27,7° (c = 1; MeOH).
1H NMR: δ (ppm): 0,7 do 1,2; bs: 6H; 1,2 do 2,4; m: 16H; 2,5 do 4,8: m: 12H; 6,5 do 8,0: m: 8H; 10,2: bs: 1H.
P r z y k ł a d 2
Dichlorowodorek 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperazynylo]etylo-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo] piperydyny 2,7 H2O, izomer (-) (I), 2HCl:
Do roztworu 0,5 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 1 w 20 ml DCM, w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, dodano 0,23 g związku otrzymanego w przepisie 3,2 (wolna zasada), a następnie 0,1 ml kwasu octowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 0,55 g triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano 10% wodnego roztworu Na2CO3 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 10% wodnym roztworem Na2CO3, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją DCM, a potem mieszaniną DCM/MeOH, z gradientem od (99/1; objętościowo) do (95/5; objętościowo). Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM i zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie kwasu chlorowodorowego w eterze, a powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 0,4 g żądanego produktu.
a20D = -37° (c = 1; MeOH).
1H NMR: δ (ppm): 0,6 do 2,3 : m : 18H; 2,3 do 4,7 : m : 16H; 6,4 do 8,0 : m : 8H.
P r z y k ł a d 3
Dichlorowodorek 3-[2-[4-(1-N,N-dimetylokarbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperazynylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]piperydyny · 1,25H2O, izomer (-)
Do 20 ml MeOH dodano w temperaturze pokojowej 0,6 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 1, 0,3 g związku otrzymanego w przepisie 3.4, 0,1 ml kwasu octowego, a następnie 0,12 g cyjanoborowodorku sodu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodnego roztworu Na2CO3 i mieszaninę poddawano mieszaniu przez 15 minut. Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto 10% wodnym roztworem Na2CO3,
PL 198 561 B1 wodą, nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH z gradientem od (99/1; objętościowo) do (95/5; objętościowo). Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM i roztwór zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie kwasu chlorowodorowego w eterze, a powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 0,4 g żądanego produktu.
a20D = -28,4° (c = 1; MeOH).
1H NMR: δ (ppm): 0,7 do 2,3; m : 18H; 2,35 do 4,7; m : 22H; 6,5 do 7,8 : m : 6H; 10,3 : s : 1H.
P r z y k ł a d 4
Seskwihydrat chlorowodorku 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyny, izomer (-)
A) 3-(3,4-Dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyna, pojedynczy izomer
Do 150 ml DCM dodano w temperaturze pokojowej 4,75 g związku otrzymanego w przepisie 1, 3,55 g związku otrzymanego w przepisie 2.1, 3,6 ml trietyloaminy, a następnie 8,4 g BOP i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto 1N roztworem HCl, wodą, 1N roztworem NaOH, wodą, nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 8 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszej obróbki.
B) 3-(3,4-Dichlorofenylo)-3-(formylometylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyna, pojedynczy izomer
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie B przykładu 1, z użyciem 0,25 ml chlorku oksalilu w 6 ml DCM, 0,38 ml DMSO w 3 ml DCM, 1 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 6 ml DCM, a następnie 1,5 ml trietyloaminy. Otrzymano 1,0 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszej obróbki.
C) Seskwihydrat chlorowodorku 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyny, izomer (-)
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie C przykładu 1, z użyciem 0,25 g związku otrzymanego w przepisie 3.1 (wolna zasada) w 3 ml MeOH, 0,08 ml kwasu octowego, 0,5 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 5 ml MeOH, a następnie 0,08 g cyjanoborowodorku sodu. Otrzymano 0,52 g żądanego produktu.
a20D = -0,6° (c = 1; MeOH).
P r z y k ł a d 5
Monohydrat chlorowodorku 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]piperydyny, izomer (+) (I), HCl:
A) 3-(3,4-Dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-1-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]piperydyna, pojedynczy izomer
Do 50 ml DCM dodano w temperaturze pokojowej 1,2 g związku otrzymanego w przepisie 1, 1,2 g kwasu 3,5-bis(trifluorometylo)fenylooctowego, 1,7 ml trietyloaminy, a następnie 2,16 g BOP i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w 1N roztworze HCl i mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto 1N roztworem HCl, wodą, 1N roztworem NaOH, wodą i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 2,1 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszej obróbki.
B) 3-(3,4-Dichlorofenylo)-3-(formylometylo)-1-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]piperydyna, pojedynczy izomer
PL 198 561 B1
DCM (20 ml) ochłodzono do -78°C, dodano 1,5 g związku otrzymanego w powyższym etapie, 0,45 ml DMSO, a następnie 0,3 ml chlorku oksalilu w atmosferze azotu i mieszaninę poddawano mieszaniu w -78°C przez 30 minut. Następnie dodano 2 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano aż do jej ogrzania się do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N roztworu HCl, otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 1N roztworem HCl, wodą, 10% wodnym roztworem Na2CO3 i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,5 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszej obróbki.
C) Monohydrat chlorowodorku 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]piperydyny, izomer (+)
Mieszaninę 0,35 g związku otrzymanego w przepisie 3.1 i 0,4 g K2CO3 w 10 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Nierozpuszczalny materiał odsączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Tak otrzymany produkt z przepisu 3.1 w postaci wolnej zasady rozpuszczono w 3 ml MeOH, dodano 0,08 ml kwasu octowego, a następnie roztworu 0,5 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 5 ml MeOH i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano 0,08 g cyjanoborowodorku sodu i mieszaninę poddawano mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do 10% wodnego roztworu NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM, a potem mieszaniną DCM/MeOH, z gradientem od (99/1; objętościowo) do (90/10; objętościowo). Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM i zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie kwasu chlorowodorowego w eterze, oraz wytworzony osad odwirowano w suszarce wirówkowej. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 0,54 g produktu.
a20D = +28,2° (c = 1; MeOH).
1H NMR: δ (ppm): 0,6 do 2,2 : m : 16H; 2,3 do 4,2 : m :12H; 6,6 do 8,0 : m : 8H; 10,3 : s : 1H.
P r z y k ł a d 6
Hemihydrat chlorowodorku 3-(2-[4-(1-N,N-dimetylokarbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]piperydyny (I), HCl:
Mieszaninę 0,35 g związku otrzymanego w przepisie 3,6 i 0,4 g K2CO3 w 10 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Nierozpuszczalny materiał odsączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Tak otrzymany produkt z przepisu 3.6 w postaci wolnej zasady rozpuszczono w 3 ml MeOH, dodano 0,1 ml kwasu octowego, a następnie roztworu 0,6 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 1 w 5 ml MeOH i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie dodano 0,1 g cyjanoborowodorku sodu i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do 10% roztworu NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH, z gradientem od (99/1; objętościowo) do (90/10; objętościowo). Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM i zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie kwasu chlorowodorowego w eterze, a rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Po roztarciu z eterem, odwirowaniu w suszarce wirówkowej i wysuszeniu otrzymano 0,68 g żądanego produktu; t.t. = 202°C.
a20D = -27,1° (c = 1; MeOH).
1H NMR: δ (ppm): 0,6 do 2,5 : m : 23H; 2,5 do 4,6 m : 18H; 6,4 do 7,8 : m : 6H; 10,1 : s : 1H.
P r z y k ł a d 7
Hemihydrat chlorowodorku 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]piperydyny, izomer (-) (I), HCl:
A) 3-(3,4-Dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-1-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]piperydyna, pojedynczy izomer
PL 198 561 B1
Do mieszaniny 1,64 g związku otrzymanego w przepisie 1 w 30 ml DCM dodano w temperaturze pokojowej 1,15 g kwasu 3,5-dietylofenylooctowego, a następnie 3 ml trietyloaminy i 3,2 g BOP i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w 1N roztworze HCl i mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto 1N roztworem HCl, wodą, 1N roztworem NaOH, wodą, nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną DCM/MeOH, z gradientem od (99/1; objętościowo) do (95/5; objętościowo). Otrzymano 1,1 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszej obróbki.
B) 3-(3,4-Dichlorofenylo)-3-(formylometylo)-1-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]piperydyna, pojedynczy izomer
Roztwór 0,5 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 10 ml DCM ochłodzono do -78°C, w atmosferze azotu dodano 0,23 ml DMSO, a nastę pnie 0,16 ml chlorku oksalilu i mieszaninę mieszano w -78°C przez 30 minut. Następnie dodano 0,95 ml trietyloaminy i mieszaninę poddawano mieszaniu aż do ogrzania się do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N roztworu HCl, otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 1N roztworem HCl, wodą, 10% roztworem Na2CO3 i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,5 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszej obróbki.
C) Hemihydrat chlorowodorku 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (-)
Do roztworu 0,23 g związku otrzymanego w przepisie 3.1 (wolna zasada) w 3 ml MeOH, w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, dodano 0,08 ml kwasu octowego, a następnie roztworu 0,5 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 5 ml MeOH. Po 5 minutach dodano 0,08 g cyjanoborowodorku sodu i mieszaninę poddawano mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do 10% wodnego roztworu NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH, z gradientem od (99/1; objętościowo) do (93/7; objętościowo). Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM i zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie kwasu chlorowodorowego w eterze, a rozpuszczalniki odparowano pod próż nią . Po roztarciu z eterem, odwirowaniu w suszarce wirówkowej i wysuszeniu otrzymano 0,51 g żądanego produktu.
a20D = -30,5° (c = 1; MeOH).
1H NMR: δ (ppm): 0,5 do 2,2 : m : 23H; 2,2 do 4,65 : m :16H; 6,4 do 7,8 : m : 8H; 9,85 : s : 1H.
W wyniku postępowania zgodnie z procedurami opisanymi w powyższych przykładach wytworzono związki według wynalazku zestawione w poniższej tabeli 1.
T a b e l a 1
Przykład X R1 Sól, hydrat NMR a20D (c=1;MeOH)
1 2 3 4
0), 00 9. h2nco ch Me HCl NMR -23,3°
9 (b) 9 H,NCO N 2 \ Me 2HCl -1,5 H2O NMR -26,6°
PL 198 561 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4
10 (c) 9. h2nco ch Cl HCl · 0,5 H2O NMR -0,4°
11 (d) Me Me 9/ h2nco^xn^ \ Cl 2 HCl · 0,55 H2O NMR +32°
12 (e) Me Me Me ^χτ- j> NCO Nx Me Cl 2HCl · 1,25H2O NMR +2,4°
13 (f) Q h2nco Cl 2HCl · 1,8H2O NMR +28,4°
14 (g) 9. h2nco ch CF3 HCl · 1,5H2O NMR +25,7°
15 (h) 9. h2nco CF3 2HCl · 1,75 H2O NMR +25,2°
16 (i) V. h9nco ch 2 x Me HCl · 1,6H2O NMR -24,2°
17 (j) V. h9nco ch 2 x CF3 HCl · 1,45 H2O NMR +28,2°
18 (k) V. H?NCO CH 2 χ Cl HCl NMR +37,2°
19 (l) Me Me h2nco^n-- \ Et 2 HCl · 0,65 H2O NMR -32,8°
20 (m) Me Me /-\ \/ 0 N-CO^oT Me HCl NMR pojedynczy izomer
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie C przykładu 1 z użyciem związku otrzymanego w etapie B przykładu 1 jako związku wyjściowego i związku otrzymanego w przepisie
3.5 w postaci wolnej zasady.
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3 z użyciem jako związków wyjściowych związku otrzymanego w etapie B przykładu 1 i związku otrzymanego w przepisie 3.3 w postaci wolnej zasady.
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie C przykładu 4 z użyciem jako związków wyjściowych związku otrzymanego w etapie B przykładu 4 i związku otrzymanego w przepisie 3.5 w postaci wolnej zasady.
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3 z użyciem jako związków wyjściowych związku otrzymanego w etapie B przykładu 4 i związku otrzymanego w przepisie 3.2 w postaci wolnej zasady.
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3 z użyciem jako związków wyjściowych związku otrzymanego w etapie B przykładu 4 i związku otrzymanego w przepisie 3.4.
PL 198 561 B1
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3 z użyciem jako związków wyjściowych związku otrzymanego w etapie B przykładu 4 i związku otrzymanego w przepisie 3.3 w postaci wolnej zasady.
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie C przykładu 5 z użyciem jako związków wyjściowych związku otrzymanego w etapie B przykładu 5 i związku otrzymanego w przepisie 3.5.
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3 z użyciem jako związków wyjściowych związku otrzymanego w etapie B przykładu 5 i związku otrzymanego w przepisie 3.3 w postaci wolnej zasady.
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2 z użyciem jako związków wyjściowych związku otrzymanego w etapie B przykładu 1 i związku otrzymanego w przepisie 3.7 w postaci wolnej zasady.
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie C przykładu 5 z użyciem jako związków wyjściowych związku otrzymanego w etapie B przykładu 5 i związku otrzymanego w przepisie 3.7.
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie C przykładu 4 z użyciem jako związków wyjściowych związku otrzymanego w etapie B przykładu 4 i związku otrzymanego w przepisie 3.7 w postaci wolnej zasady.
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie C przykładu 7 z użyciem jako związków wyjściowych związku otrzymanego w etapie B przykładu 7 i związku otrzymanego w przepisie 3.2 w postaci wolnej zasady.
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie C przykładu 1 z użyciem jako związków wyjściowych związku otrzymanego w etapie B przykładu 1 i związku otrzymanego w przepisie 3.8 w postaci wolnej zasady.
P r z y k ł a d 8: 1H NMR: δ (ppm): 0,7 do 2,2 : m : 27H; 2,3 do 4,6 : m : 14H; 6,4 do 7,7 : m : 8H; 10,1 : s : 1H.
P r z y k ł a d P r z y k ł a d 9: 1H NMR: δ (ppm): 0,6 do 2,35 : m 10: 1H NMR: δ (ppm): 0,7 do 2,25 : 22H; 2,4 do 4,6 : m : 14H; 6,4 do 8,2 : m : 8H.
: m : 21H; 2,3 do 4,4 : m : 12H; 6,7 do 7,8 : m
8H; 10,1 : s : 1H. P r z y k ł a d 11: 1H NMR: δ (ppm): 0,6 do 2,2 : m : 12H; 2,3 do 4,4 : m : 16H; 6,8 do 8,0 : m : 8H.
P r z y k ł a d 12: 1H NMR: δ (ppm): 0,8 do 2,3 : m : 12H; 2,35 do 4,4 : m : 22H; 7,0 do 7,9 : m
6H; 10,6 : s : 1H. P r z y k ł a d 13: 1H NMR: δ (ppm): 0,9 do 2,3 : m : 16H; 2,35 do 4,5 : m : 16H; 7,0 do 7,9 : m : 8H.
P r z y k ł a d 14: 1H NMR: δ (ppm): 0,9 do 2,3 m : 21H; 2,4 do 4,3 : m : 12H; 6,8 do 8,1 : m
8H; 10,0 : s : 1H. P r z y k ł a d 15: 1H NMR: δ (ppm): 1,0 do 2,4 m : 16H; 2,5 do 4,5 : m : 16H; 6,9 do 8,1 : m
8H; 11,0 : bs : 1H. P r z y k ł a d 16: 1H NMR: δ (ppm): 0,4 do 2,3 m : 20H; 2,4 do 4,6 : m : 13H; 6,5 do 7,7 : m
8H; 9,6 : s : 1H. P r z y k ł a d 17: 1H NMR: δ (ppm): 0,4 do 2,2 m : 14H; 2,3 do 4,4 : m : 13H; 6,5 do 7,8 : m
8H; 9,9 : s : 1H. P r z y k ł a d 18: 1H NMR: δ (ppm): 0,4 do 2,2 : m : 14H; 2,3 do 4,4 : m : 13H; 6,6 do 7,8 : m
8H; 9,9 : s : 1H.
P r z y k ł a d 19: 1H i NMR: δ (ppm): 0,6 do 2,6 : m : 22H; 2,6 do 4,8 : m : 16H; 6,5 do 8,0 : m : 10H.
P r z y k ł a d 20: 1H NMR: δ (ppm): 0,7 do 2,25 : m : 22H; 2,3 do 4,6 : m : 21H; 6,4 do 7,7 : m : 6H; 10,4 : s : 1H.
P r z y k ł a d 21
Chlorowodorek 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dimetylofenylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyny (I), HCl:
PL 198 561 B1
A) 1-[2-(3,5-Dichlorofenylo)acetylo]-3-(3,4-dimetylofenylo)-3-[2-(2-tetrahydropiranyloksy)etylo]piperydyna
Mieszaninę 3 g związku otrzymanego w przepisie 1.2, 1,3 g związku otrzymanego w przepisie 2.1, 3,2 ml trietyloaminy i 4,8 g BOP w 100 ml DCM mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w 1N roztworze HCl i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, 1N roztworem NaOH, nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 4,5 g żądanego produktu.
B) 1-[2-(3,5-Dichlorofenylo)acetylo]-3-(3,4-dimetylofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)piperydyna
Mieszaninę 4,5 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 2 ml roztworu stężonego HCl w 10 ml MeOH mieszano przez 2 godziny W temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w MeOH i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH z gradientem od (99/1; objętościowo) do (95/5; obję tościowo). Otrzymano 3 g żądanego produktu.
C) 1-[2-(3,5-Dichlorofenylo)acetylo]-3-(formylometylo)-3-(3,4-dimetylofenylo)piperydyna
Do 10 ml DCM ochłodzonego do -78°C w atmosferze azotu dodano 0,5 g związku otrzymanego w powyż szym etapie i 0,18 ml DMSO, a nastę pnie 0,13 ml chlorku oksalilu i mieszaninę poddawano mieszaniu w -78°C przez 30 minut. Następnie dodano 0,75 ml trietyloaminy i mieszaninę poddawano mieszaniu aż do ogrzania się do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N roztworu HCl, otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, 10% roztworem wodnym Na2CO3 i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,5 g żądanego produktu.
D) Chlorowodorek 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dimetylofenylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyny
Mieszaninę 0,5 g związku otrzymanego w powyższym etapie, 0,35 g związku otrzymanego w przepisie 3.1 (wolna zasada), 0,1 ml kwasu octowego i 0,15 g cyjanoborowodorku sodu w 30 ml MeOH poddawano mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% roztworu Na2CO3, otrzymaną mieszaninę poddawano mieszaniu przez 15 minut, a następnie wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH, z gradientem od (99/1; objętościowo) do (95/5; objętościowo). Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM i roztwór zakwaszono do pH = 1 poprzez dodanie kwasu chlorowodorowego w eterze, a powstały osad odwirowano w suszarce wirówkowej. Otrzymano 0,35 g żądanego produktu.
1H NMR: δ (ppm): 0,8 do 2,3 : m : 22H; 2,3 do 4,0 : m : 13H; 6,5 do 7,6 : m : 8H; 9,5 : s : 1H.
P r z y k ł a d 22
Dichlorowodorek 3-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)-1-(piperazynylo]etylo]-3-(3,4-dimetylofenylo)-1-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]piperydyny, 1H2O (I), 2HCl:
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie D przykładu 21 z użyciem jako związków wyjściowych związku otrzymanego w etapie C przykładu 21 i związku otrzymanego w przepisie 3.2 (wolna zasada).
1H NMR: δ (ppm): 1,4; 1s : 6H; 2,2 : 2s : 6H; 1,3 do 4,0 : m : 26H; 7,0 do 8,0 : m : 6H.

Claims (58)

1. Pochodne (1-fenacylo-3-fenylo-3-piperydyloetylo)piperydyny o wzorze:
w którym:
Z Z r—Kf R—CH
- X oznacza grupę lub grupę ;
- Ar oznacza 3,4-dichlorofenyl;
- R1 oznacza atom chloru, (C1-C3)alkil lub trifluorometyl;
- R2 oznacza grupę -CR3R4CONR5R6;
- R3 i R4 oznaczają metyl;
- albo R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą (C3-C6)cykloalkil;
- każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
- albo R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 4-morfolinyl; a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty.
2. Związek według zastrz. 1, w którym podstawniki R1 oznaczają atom chloru, metyl, etyl lub trifluorometyl.
z
3. Związek według zastrz. 1, w którym w których X oznacza grupę R2_N\, w której R2 oznacza grupę -CR3R4CONR5R6.
4. Związek według zastrz. 3, w których każdy z R3 i R4 oznacza metyl albo oba te podstawniki razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl.
5. Związek według zastrz. 3, w których każdy z R5 i R6 oznacza atom wodoru lub metyl.
Z
R_CH
6. Związek według zastrz. 1, w których X oznacza grupę , w której R2 oznacza grupę
-CR3R4CONR3R6.
7. Związek według zastrz. 6, w których każdy z R3 i R4 oznacza metyl albo oba te podstawniki razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl lub cyklopropyl.
8. Związek według zastrz. 6, w którym każdy z R5 i R6 oznacza atom wodoru lub metyl.
9. Związek według zastrz. 1, o wzorze :
w którym:
- R'1 oznacza atom chloru, metyl, etyl lub trifluorometyl;
- każdy z R'3 i R'4 oznacza metyl albo oba te podstawniki razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl;
- każdy z R'5 i R'6 oznacza atom wodoru lub metyl;
a także jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty.
10. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
PL 198 561 B1
- R' 1 oznacza atom chloru, metyl, etyl lub trifluorometyl;
- każdy z R'3 i R' 4 oznacza metyl albo oba te podstawniki razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl lub cyklopropyl;
- każdy z R' 5 i R'6 oznacza atom wodoru lub metyl;
a także jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty.
11. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, o wzorze (I), (I' ) lub (I) w optycznie czystej postaci.
12. 3-[2-[4-(1-Karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (-), ich sole oraz ich hydraty.
13. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I), określonych w zastrz. 1, ich soli oraz ich hydratów, znamienny tym, że:
1a) związek o wzorze:
w którym Ar ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I), w zastrz. 1, a E oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, poddaje się działaniu funkcyjnej pochodnej kwasu o wzorze w którym R1 ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I), w zastrz. 1, z wytworzeniem zwią zku o wzorze:
2a) ewentualnie, gdy E oznacza grupę zabezpieczającą, wówczas usuwa się ją przez podziałanie kwasem lub zasadą, z wytworzeniem alkoholu o wzorze:
3a) otrzymany w etapie 1a) lub w etapie 2a) alkohol o wzorze (IV, E = H) poddaje się działaniu związku o wzorze:
Y-SO2-Cl (V) w którym Y oznacza metyl, fenyl, tolil lub trifluorometyl, z wytworzeniem związku o wzorze:
PL 198 561 B1
4a) związek o wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 1;
5a) oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
14. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, ich soli oraz ich hydratów, znamienny tym, że:
1b) związek o wzorze:
w którym Ar ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, a E oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, poddaje się działaniu funkcyjnej pochodnej kwasu o wzorze:
w którym R1 ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, z wytworzeniem związku o wzorze:
ewentualnie, gdy E oznacza grupę zabezpieczającą, to wówczas usuwa się ją przez podziałanie kwasem lub zasadą, z wytworzeniem alkoholu o wzorze:
2b) tak otrzymany związek o wzorze (IV, E = H) utlenia się z wytworzeniem związku o wzorze:
3b) związek o wzorze (VIII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
PL 198 561 B1 w którym X ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, w obecnoś ci kwasu, a następnie powstałą pośrednią sól iminiową redukuje się z użyciem ś rodka redukującego;
4b) oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
15. Stereospecyficzny sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, mających konfigurację (S), ich soli oraz ich hydratów, znamienny tym, że:
1d) izomer (S) związku o wzorze:
w którym Ar ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 1, poddaje się dział aniu funkcyjnej pochodnej kwasu o wzorze:
w którym R1 ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 1, z wytworzeniem zwią zku o wzorze:
2d) związek o wzorze (IV*) utlenia się, z wytworzeniem związku o wzorze:
3d) związek o wzorze (VIII*) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, w obecnoś ci kwasu, a następnie powstałą pośrednią sól iminiową redukuje się z użyciem ś rodka redukującego;
4d) oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
16. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, ich soli oraz hydratów, znamienny tym, że:
związek o wzorze:
PL 198 561 B1 w którym:
- Ar oznacza 3,4-dichlorofenyl;
- Y oznacza metyl, fenyl, tolil lub trifluorometyl;
- R1 oznacza atom chloru, (C1-C3)alkil lub trifluorometyl; poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 1, oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
17. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, ich soli oraz ich hydratów, znamienny tym, że:
związek o wzorze:
w którym Ar i R1 maj ą znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, w obecnoś ci kwasu, a nastę pnie powstałą poś rednią sól iminiową redukuje się z uż yciem ś rodka redukują cego oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
18. Stereospecyficzny sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, mających konfigurację (S), ich soli oraz ich hydratów, znamienny tym, że:
związek o wzorze:
w którym Ar i R1 maj ą znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 1, w obecnoś ci kwasu, a następnie powstałą pośrednią sól iminiową redukuje się z użyciem środka redukującego oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
19. Związki pośrednie o wzorze VII w którym:
PL 198 561 B1 / / „ R--N . . Rr-CH
- X oznacza grupę lub grupę ;
- R2 oznacza grupę -CH3R4CONR5R6;
- R3 i R4 oznaczają metyl;
- albo R3 i R4, razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą (C3-C6)cykloalkil;
- każdy z R5 i R6 niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
- albo R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 4-morfolinyl; a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, oraz ich hydraty.
20. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz z co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbkę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I) określony w zastrz. 1-12 lub jedną z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich hydratów.
21. Środek farmaceutyczny według zastrz. 20, znamienny tym, że zawiera 0,1 - 1000 mg substancji czynnej, w jednostkowej postaci dawkowanej.
22. Zastosowanie związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 1-12 lub jednej z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich hydratów, do wytwarzania leków do leczenia stanów patologicznych układu oddechowego, układu żołądkowo-jelitowego, układu moczowego, układu immunologicznego lub układu naczyniowo-sercowego albo ośrodkowego układu nerwowego, jak również bólu, migreny, zapaleń, nudności i wymiotów oraz chorób skóry.
23. Zastosowanie według zastrz. 22, do wytwarzania leków do leczenia przewlekłego czopującego zapalenia oskrzeli, astmy, nietrzymania moczu, zespołu nadwrażliwego jelita, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, depresji i lęku.
24. 3-[2-[4-(1-N,N-Dimetylokarbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydynylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (-), ich sole oraz ich hydraty.
25. 3-[2-[4-(1-Karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]piperydyna, izomer (-), ich sole oraz ich hydraty.
26. 3-[2-[4-(1-Karbamoilo-1-metyloetylo)-1-piperydylo]etylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-[2-(3,5-bis-(trifluorometylo)fenylo]acetylo]piperydyna, izomer (+), ich sole oraz ich hydraty.
27. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz z co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbkę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 24 lub jedną z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich hydratów.
28. Środek farmaceutyczny według zastrz. 27, znamienny tym, że zawiera 0,1 - 1000 mg substancji czynnej, w jednostkowej postaci dawkowanej.
29. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbkę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 25 lub jedną z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich hydratów.
30. Środek farmaceutyczny według zastrz. 29, znamienny tym, że zawiera 0,1 - 1000 mg substancji czynnej, w jednostkowej postaci dawkowanej.
31. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz z co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbkę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 26 lub jedną z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich hydratów.
32. Środek farmaceutyczny według zastrz. 31, znamienny tym, że zawiera 0,1 - 1000 mg substancji czynnej, w jednostkowej postaci dawkowanej.
33. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 24 lub jednej z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich hydratów, do wytwarzania leków do leczenia stanów patologicznych układu oddechowego, układu żołądkowo-jelitowego, układu moczowego, układu immunologicznego lub układu naczyniowo-sercowego albo ośrodkowego układu nerwowego, jak również bólu, migreny, zapaleń, nudności i wymiotów oraz chorób skóry.
34. Zastosowanie według zastrz. 33, do wytwarzania leków do leczenia przewlekłego czopującego zapalenia oskrzeli, astmy, nietrzymania moczu, zespołu nadwrażliwego jelita, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, depresji i lęku.
35. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 25 lub jednej z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich hydratów, do wytwarzania leków do leczenia stanów patologicznych układu oddechowego, układu żołądkowo-jelitowego, układu moczowego, układu immunologicznego lub układu naczyniowo-sercowego albo ośrodkowego układu nerwowego, jak również bólu, migreny, zapaleń, nudności i wymiotów oraz chorób skóry.
PL 198 561 B1
36. Zastosowanie według zastrz. 35, do wytwarzania leków do leczenia przewlekłego czopującego zapalenia oskrzeli, astmy, nietrzymania moczu, zespołu nadwrażliwego jelita, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, depresji i lęku.
37. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 26 lub jednej z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich hydratów, do wytwarzania leków do leczenia stanów patologicznych układu oddechowego, układu żołądkowo-jelitowego, układu moczowego, układu immunologicznego lub układu naczyniowo-sercowego albo ośrodkowego układu nerwowego, jak również bólu, migreny, zapaleń, nudności i wymiotów oraz chorób skóry.
38. Zastosowanie według zastrz. 37, do wytwarzania leków do leczenia przewlekłego czopującego zapalenia oskrzeli, astmy, nietrzymania moczu, zespołu nadwrażliwego jelita, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, depresji i lęku.
39. Pochodne (1-fenacylo-3-fenylo-3-piperydyloetylo)piperydyny o wzorze:
w którym:
/ / „ R--N .. R—CH
- X oznacza grupę lub grupę ;
- Ar oznacza fenyl podstawiony dwoma atomami chlorowca lub (C1-C3)alkilami, przy czym Ar ma inne znaczenie niż 3,4-dichlorofenyl;
- R1 oznacza atom chloru, (C1-C3)alkil lub trifluorometyl;
- R2 oznacza grupę -CR3R4CONR5R6;
- R3 i R4 oznaczają metyl;
- albo R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą (C3-C6)cykloalkil;
- każdy z R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
- albo R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 4-morfolinyl; a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty.
40. Związek według zastrz. 39, w którym Ar oznacza 3,4-dimetylofenyl.
41. Związek według zastrz. 39, w którym podstawniki R1 oznaczają atom chloru, metyl, etyl lub trifluorometyl.
Z
R-N
42. Związek według zastrz. 39, w którym X oznacza grupę , w której R2 oznacza grupę CR3R4CON R5R6.
43. Związek według zastrz. 42, w którym każdy z R3 i R4 oznacza metyl albo oba te podstawniki razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl.
44. Związek według zastrz. 42, w którym każdy z R5 i R6 oznacza atom wodoru lub metyl.
/
Rt-CH
45. Związek według zastrz. 39, w którym X oznacza grupę , w której R2 oznacza grupę CR3R4CONR5R6.
46. Związek według zastrz. 45, w którym każdy z R3 i R4 oznacza metyl albo oba te podstawniki razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl lub cyklopropyl.
47. Związek według zastrz. 45, w którym każdy z R5 i R6 oznacza atom wodoru lub metyl.
48. Związek według zastrz. 39 albo 40, albo 41, albo 42, albo 43, albo 44, albo 45, albo 46 albo 47, o wzorze (I), w optycznie czystej postaci.
49. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 39, ich soli oraz ich hydratów, znamienny tym, że:
1a) związek o wzorze:
PL 198 561 B1 w którym Ar ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I), w zaostrz. 39, a E oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, poddaje się działaniu funkcyjnej pochodnej kwasu o wzorze w którym R1 ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I), w zastrz. 39, z wytworzeniem
2a) ewentualnie, gdy E oznacza grupę zabezpieczającą, wówczas usuwa się ją przez podziałanie kwasem lub zasadą, z wytworzeniem alkoholu o wzorze:
3a) otrzymany w etapie 1a) lub w etapie 2a) alkohol o wzorze (IV, E = H) poddaje się działaniu związku o wzorze:
Y-SO2-Cl (V) w którym Y oznacza metyl, fenyl, tolil lub trifluorometyl, z wytworzeniem zwią zku o wzorze:
4a) związek o wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
Χ\ ,ΝΗ (VII) w którym X ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 39;
5a) oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
50. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 39, ich soli oraz ich hydratów, znamienny tym, że:
1b) związek o wzorze:
PL 198 561 B1 w którym Ar ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 39, a E oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, poddaje się działaniu funkcyjnej pochodnej kwasu o wzorze:
w którym R1 ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 39, z wytworzeniem związku o wzorze:
ewentualnie, gdy E oznacza grupę zabezpieczającą, to wówczas usuwa się ją przez podziałanie kwasem lub zasadą, z wytworzeniem alkoholu o wzorze:
2b) tak otrzymany związek o wzorze (IV, E = H) utlenia się z wytworzeniem związku o wzorze:
3b) związek o wzorze (VIII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 39, w obecności kwasu, a następnie powstałą pośrednią sól iminiową redukuje się z użyciem środka redukującego;
4b) oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
51. Stereospecyficzny sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 39, mających konfigurację (S), ich soli oraz ich hydratów, znamienny tym, że:
1d) izomer (S) związku o wzorze:
w którym Ar ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 39, poddaje się działaniu funkcyjnej pochodnej kwasu o wzorze:
PL 198 561 B1 w którym R1 ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 39, z wytworzeniem związku o wzorze:
2d) związek o wzorze (IV*) utlenia się, z wytworzeniem związku o wzorze:
3d) związek o wzorze (VIII*) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 39, w obecności kwasu, a następnie powstałą pośrednią sól iminiową redukuje się z uż yciem ś rodka redukującego;
4d) oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
52. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 39, ich soli oraz hydratów, znamienny tym, że:
związek o wzorze:
- Ar oznacza fenyl podstawiony dwoma atomami chlorowca lub (C1-C3)alkilami, przy czym Ar ma inne znaczenie niż 3,4-dichlorofenyl;
- Y oznacza metyl, fenyl, tolil lub trifluorometyl;
- R1 oznacza atom chloru, (C1-C3)alkil lub trifluorometyl; poddaje si ę reakcji ze zwią zkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 39, oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
53. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 39, ich soli oraz ich hydratów, znamienny tym, że:
związek o wzorze:
PL 198 561 B1 w którym Ar i R1 maj ą znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 39, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 39, w obecnoś ci kwasu, a następnie powstałą pośrednią sól iminiową redukuje się z użyciem środka redukującego oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
54. Stereospecyficzny sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 39, mających konfigurację (S), ich soli oraz ich hydratów, znamienny tym, że:
związek o wzorze:
w którym Ar i R1 maj ą znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 39, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 39, w obecnoś ci kwasu, a następnie powstałą pośrednią sól iminiową redukuje się z użyciem środka redukującego oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
55. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz z co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbkę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I) określony w zastrz. 39 - 48 lub jedną z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich hydratów.
56. Środek farmaceutyczny według zastrz. 55, znamienny tym, że zawiera 0,1 - 1000 mg substancji czynnej, w jednostkowej postaci dawkowanej.
57. Zastosowanie związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 39 - 48 lub jednej z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz ich hydratów, do wytwarzania leków do leczenia stanów patologicznych układu oddechowego, układu żołądkowo-jelitowego, układu moczowego, układu immunologicznego lub układu naczyniowo-sercowego albo ośrodkowego układu nerwowego, jak również bólu, migreny, zapaleń, nudności i wymiotów oraz chorób skóry.
58. Zastosowanie według zastrz. 57, do wytwarzania leków do leczenia przewlekłego czopującego zapalenia oskrzeli, astmy, nietrzymania moczu, zespołu nadwrażliwego jelita, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, depresji i lęku.
PL350243A 1999-02-10 2000-02-08 Pochodne (1-fenacylo-3-fenylo-3-piperydyloetylo)piperydyny, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych (1-fenacylo-3-fenylo-3 -piperydyloetylo)piperydyny PL198561B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9901593A FR2789389B3 (fr) 1999-02-10 1999-02-10 Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR9904429A FR2789390B3 (fr) 1999-02-10 1999-04-07 Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/000284 WO2000047572A1 (fr) 1999-02-10 2000-02-08 Derives de (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL350243A1 PL350243A1 (en) 2002-12-02
PL198561B1 true PL198561B1 (pl) 2008-06-30

Family

ID=26234812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350243A PL198561B1 (pl) 1999-02-10 2000-02-08 Pochodne (1-fenacylo-3-fenylo-3-piperydyloetylo)piperydyny, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych (1-fenacylo-3-fenylo-3 -piperydyloetylo)piperydyny

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6642233B1 (pl)
EP (1) EP1150970B1 (pl)
JP (1) JP4648544B2 (pl)
KR (1) KR100611261B1 (pl)
CN (1) CN1273463C (pl)
AR (1) AR028813A1 (pl)
AT (1) ATE370942T1 (pl)
AU (1) AU763716B2 (pl)
BG (1) BG65031B1 (pl)
BR (1) BR0008067A (pl)
CA (1) CA2360894C (pl)
CO (1) CO4980896A1 (pl)
CZ (1) CZ300765B6 (pl)
DE (1) DE60036081T2 (pl)
DK (1) DK1150970T3 (pl)
EE (1) EE04437B1 (pl)
ES (1) ES2291187T3 (pl)
FR (1) FR2789390B3 (pl)
HK (1) HK1038927A1 (pl)
HR (1) HRP20010566A2 (pl)
HU (1) HUP0201281A3 (pl)
ID (1) ID29219A (pl)
IL (2) IL144363A0 (pl)
ME (1) MEP11908A (pl)
NO (2) NO321149B1 (pl)
NZ (1) NZ513053A (pl)
PE (1) PE20001463A1 (pl)
PL (1) PL198561B1 (pl)
PT (1) PT1150970E (pl)
RS (1) RS50210B (pl)
RU (1) RU2220956C2 (pl)
SI (1) SI1150970T1 (pl)
SK (1) SK286401B6 (pl)
TR (1) TR200102331T2 (pl)
TW (1) TWI254712B (pl)
UA (1) UA70986C2 (pl)
WO (1) WO2000047572A1 (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050009798A1 (en) 2002-02-20 2005-01-13 Sepracor Inc. Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids in combination with B2 adrenergic agonists
AU2003217535A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Sepracor Inc. Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids
MXPA06008648A (es) * 2004-01-30 2006-09-04 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de antagonistas del receptor de neuroquinina y ciclodextrina y metodos para una tolerancia mejorada en el sitio de inyeccion.
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
GB2452696B (en) * 2007-08-02 2009-09-23 Cambridge Entpr Ltd 3-(2',2'-dimethylpropanoylamino)-tetrahydropyridin-2-one and its use in pharmaceutical compositions
DE102008015425A1 (de) * 2008-03-20 2010-01-21 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen zur Verringerung von Juckreiz und anderen dermatologischen Missempfindungen, die insbesondere bei Altershaut auftreten können, mit einem Gehalt an (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl-cyclohexancarboxamid und/oder (1R,2S,5R)-N-(4-(Cyanomethyl)-phenyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexancarboxamid
DE102008015426A1 (de) * 2008-03-20 2009-09-24 Beiersdorf Ag Kühlende kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-N-(2-(pyridyn-2-yl)ethyl-cyclohexancarboxamid und/oder (1R,2S,5R)-N-(4-(Cyanomethyl)-phenyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexancarboxamid zu Reduktion von Hautrötungen
DE102008015428A1 (de) * 2008-03-20 2009-09-24 Beiersdorf Ag Kühlende Zubereitungen für den humanen Haut- und/oder Schleimhautkontakt mit einem Gehalt an (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl-cyclohexancarboxamid und/oder (1R,2S,5R)-N-(4-(Cyanomethyl)-phenyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexancarboxamid

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US512901A (en) * 1894-01-16 Folding bed
GB821012A (en) * 1957-01-15 1959-09-30 Rhone Poulenc Sa New phenthiazine derivatives and processes for their preparation
FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ATE177095T1 (de) 1994-08-25 1999-03-15 Merrell Pharma Inc Substituierte piperidine für die behandlung von allergischen krankheiten
EP0714891A1 (en) 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EE04437B1 (et) 2005-02-15
ATE370942T1 (de) 2007-09-15
NZ513053A (en) 2002-10-25
WO2000047572A1 (fr) 2000-08-17
NO20051958L (no) 2001-10-10
CA2360894C (en) 2009-09-22
AU763716B2 (en) 2003-07-31
JP4648544B2 (ja) 2011-03-09
MEP11908A (en) 2010-06-10
IL144363A0 (en) 2002-05-23
CN1345317A (zh) 2002-04-17
US6951940B2 (en) 2005-10-04
CZ300765B6 (cs) 2009-08-05
NO20013878D0 (no) 2001-08-08
AR028813A1 (es) 2003-05-28
KR20010101818A (ko) 2001-11-14
HK1038927A1 (en) 2002-04-04
EP1150970B1 (fr) 2007-08-22
DK1150970T3 (da) 2007-12-17
FR2789390B3 (fr) 2001-03-09
SK11392001A3 (sk) 2002-02-05
DE60036081T2 (de) 2008-05-15
BG105794A (en) 2002-05-31
CO4980896A1 (es) 2000-11-27
TWI254712B (en) 2006-05-11
HUP0201281A3 (en) 2003-05-28
NO321149B1 (no) 2006-03-27
IL180579A0 (en) 2007-06-03
CZ20012888A3 (cs) 2001-11-14
EP1150970A1 (fr) 2001-11-07
CA2360894A1 (en) 2000-08-17
PL350243A1 (en) 2002-12-02
UA70986C2 (uk) 2004-11-15
HRP20010566A2 (en) 2002-08-31
US20040072840A1 (en) 2004-04-15
TR200102331T2 (tr) 2002-03-21
RU2220956C2 (ru) 2004-01-10
FR2789390A1 (fr) 2000-08-11
RS50210B (sr) 2009-07-15
CN1273463C (zh) 2006-09-06
HUP0201281A2 (en) 2002-09-28
PE20001463A1 (es) 2001-02-21
KR100611261B1 (ko) 2006-08-10
PT1150970E (pt) 2007-11-07
NO20013878L (no) 2001-10-10
JP2002536442A (ja) 2002-10-29
ID29219A (id) 2001-08-16
AU2553100A (en) 2000-08-29
SI1150970T1 (sl) 2008-02-29
EE200100417A (et) 2002-12-16
SK286401B6 (sk) 2008-09-05
DE60036081D1 (de) 2007-10-04
ES2291187T3 (es) 2008-03-01
US6642233B1 (en) 2003-11-04
BG65031B1 (bg) 2006-12-29
YU56401A (sh) 2004-03-12
BR0008067A (pt) 2001-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198561B1 (pl) Pochodne (1-fenacylo-3-fenylo-3-piperydyloetylo)piperydyny, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych (1-fenacylo-3-fenylo-3 -piperydyloetylo)piperydyny
JP3853155B2 (ja) 新規なモルホリン誘導体、その製造方法、およびそれを含む製剤
JP2004529968A (ja) 新規なピペリジンカルボキシアミド誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
KR100611262B1 (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
FR2789389A1 (fr) Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110208