CN102112446B - 菲酮化合物、组合物及方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及作为糖皮质激素受体调控剂的式I化合物或其盐。本发明的化合物及盐可用于治疗受糖皮质激素受体活性介导的不良状态。

Description

菲酮化合物、组合物及方法

发明领域

本发明包括作为糖皮质激素受体调控剂的化合物。本发明还包括组合物以及化合物和组合物的使用方法。

背景技术

糖皮质激素受体调控剂是糖皮质激素受体配体，因其强效抗炎活性、抗增殖活性及免疫调节活性而用于治疗多种不良状态。参见J.Miner et al，Expert Opin.Investig.Drugs(2005)14(12)：1527-1545。

糖皮质激素受体调控剂的例子包括***(dexamethasone)、***(prednisone)、***龙(prednisolone)和RU-486，并且如WO2000/66522及WO2004/005229中所述。

使用糖皮质激素受体调控剂进行治疗通常会伴有副作用，如骨质流失(bone loss)及骨质疏松(osteoporosis)。

鉴定有效、强力且副作用较少的糖皮质激素受体调控剂满足了医疗的需要。

发明内容

本发明涉及式I的化合物：

或其盐。其包括化合物4b-苄基-6，7-二羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-10-氧代-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺或其可药用盐。

本发明还涉及包括治疗有效量的式I化合物及可药用载剂的组合物。本发明还提供了将糖皮质激素受体与式I化合物接触的方法。本发明进一步提供了通过对受试者施用式I化合物来治疗受试者的受糖皮质激素受体活性介导的不良状态的方法。

具体实施方式

这里的详细描述仅意图使本领域其它技术人员熟悉所述发明、其原理及其实际应用，由此使本领域其它技术人员能以本发明最适于实际应用需要的多种形式来修改和应用本发明。因此，这些发明并不限于说明书中所述的实施方式，并且可做修改。

A.定义

对于下面所定义的术语，除非在权利要求中或在本说明书的其它地方给出了不同的兴义，否则应使用这些定义。

术语“载剂”描述了药物组合物或制剂中除活性药物化合物之外的成份。载剂可为可药用材料或媒剂或者一种或多种材料和/或媒剂的组合。例子包括液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂、助溶剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润湿剂、崩解剂、粘合剂、悬浮剂、表面活性剂、润湿剂、膨胀剂、聚合物、助流剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂、保湿剂、以及压片或密封材料。

短语“将糖皮质激素受体与...接触”意指与糖皮质激素受体进行体内、离体或体外接触，并且包括对具有糖皮质激素的受试者施用本发明的化合物或盐，以及例如将本发明的化合物或盐引入到含有包括糖皮质激素受体的未纯化或纯化的细胞制剂的试样中。例如，接触包括所述化合物与受体之间的相互作用，如结合。

短语“与炎症相关的不良状态”包括关节炎、纤维肌痛、强直性脊椎炎、干癣、***性红斑狼疮、痛风、未分化性脊椎关节病、青少年型脊椎关节炎、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、炎性肠病以及与上述不良状态相关的疼痛。关节炎的具体例子包括类风湿性关节炎、骨关节炎、反应性关节炎、感染性关节炎、牛皮癣关节炎、多关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿关节炎、幼年型反应性关节炎及幼年型牛皮癣关节炎。

术语“调控”或“调控剂”包括拮抗剂、激动剂、部分拮抗剂、部分激动剂或其混合物或配比。

术语“受试者”指任何动物(包括哺乳动物)，如小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物或人。

术语“治疗”(以及相应的术语“trea”和“treatment”)包括对受试者进行的姑息性、恢复性治疗和预防性(“防护性”)治疗。术语“姑息性治疗”是指减轻或降低受试者不良状态的效果或强度而没有治愈所述不良状态的治疗。术语“预防性治疗”(以及相应的术语“防护性治疗”)是指防止不良状态在受试者中发生的治疗。术语“恢复性治疗”(“治愈性”)是指在受试者中阻止了不良状态的发展、减少了不良状态的病理学表现或完全消除了不良状态的治疗。可使用治疗有效量的能引起组织、***或受试者的生物学或医学反应的化合物、盐或组合物来进行治疗，所述生物学或医学反应是诸如患者、研究人员、医生、兽医或临床医师等个体所寻求的。

术语“药学有效”或“治疗有效”是指足以提供上面所讨论的有效治疗的本文所述化合物或其盐的量。应理解，当化合物或盐与另一种药剂组合施用时，包括药学或治疗有效量的量可以是比单独施用该化合物或盐时更少的量。

B.化合物

本发明提供了式I的三环化合物。这些化合物可用作糖皮质激素受体调控剂。

本发明还包括式II的化合物：

或其盐。

本发明包括化合物4b-苄基-6，7-二羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-10-氧代-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺或其可药用盐。本发明还包括化合物(4bR，6R，7R，8aS)-4b-苄基-6，7-二羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-10-氧代-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺或其可药用盐。

本发明化合物的可药用盐包括其酸加成盐及碱性盐(包括二盐)。在一个实施例中，本发明包括式I化合物的盐酸盐。在另一实施例中，本发明包括式I化合物的钙盐。在另一实施例中，本发明包括式I化合物的钠盐。

可药用的酸加成盐由能形成无毒盐的酸形成。例子包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐。可药用的碱盐由能形成无毒盐的碱形成。例子包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、醇胺盐、钾盐、钠盐、胺丁三醇盐及锌盐。

关于适用的盐的综述参见″Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use″by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。

可通过将本发明化合物的溶液与所需的酸或碱(根据需要)混合在一起而容易地制备盐。可将盐自溶液中沉淀出来并过滤收集，或者可通过溶剂蒸发来回收盐。盐的电离度可在完全电离至几乎无电离之间变化。

本发明的化合物可作为前药施用。因此，某些本身可能不具有或基本不具有药理活性的衍生物当施用到身体之内或之上时能例如通过水解解离而被转化为具有所需活性的本发明的化合物。这样的衍生物称为“前药”。有关前药引用的其它信息可参见″Pro-drugs as NovelDelivery Systems″，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi and WStella)和″Bioreversible Carriers in Drug Design″，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，American Pharmaceutical Association)。

前药可例如通过将本发明化合物中存在的合适官能团替换为本领域技术人员已知作为“前体部分(pro-moieties)”的某些部分来制备，如例如″Design of Prodrugs″by H Bundaard(Elsevier，1985)中所述。

这种前药的一些例子包括：

(i)当化合物含有醇官能团(-OH)时，其醚，例如使用(C₁-C₆)烷酰氧基甲基来替换氢；且

(ii)当化合物含有仲氨基官能团时，其酰胺，例如使用(C₁-C₁₀)烷酰基来替换氢。

本发明化合物的磷酸盐形式可通过本领域中已知的方法来制备，例如在WO 2008/070149、WO 2008/064274及WO 2006/078846中所披露的那些。化合物(4a-苄基-2，3-二羟基-3-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-氧代-2-苯基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢菲-7-甲酰胺基)甲基二氢磷酸酯及其立体异构体((2R，3R，4aR10aS)-4a-苄基-2，3-羟基-3-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-氧代-2-苯基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢菲-7-甲酰胺基)甲基二氢磷酸酯可通过以下流程来制备：

本发明的某些化合物本身即可用作本发明其它化合物的前药。例如，式I或II的某些化合物可视为式I或II所涵盖的其它化合物的前药。

化合物或盐的所有异构体如立体异构体、几何异构体(顺/反或Z/E)及互变异构形式均包含在本发明的范围内，包括具有一种以上同分异构形式的化合物或盐及其一种或多种的混合物。例如，下式描绘了式II的化合物及互变异构体。

还包括其中抗衡离子具有光学活性(例如，D-乳酸盐或L-赖氨酸)或具有外消旋性(例如，DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)的酸加成盐或碱盐。

同分异构体可通过本领域技术人员所公知的常规技术进行分离。

本发明包括经同位素标记的本发明化合物，在所述化合物中一个或多个原子被具有相同原子数但原子量或质量数与在自然界中通常发现的原子量或质量数不同的原子所替代。

经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员所公知的常规技术来制备，或者可通过与所附实施例和制备方法中所述者类似的方法并使用经同位素标记的合适试剂来代替先前使用的未标记试剂而制备。

为治疗下文所提及的不良状态，可施用本发明的化合物。还可使用本发明化合物的盐。

C.组合物

本发明的化合物或盐可为组合物的一部分。组合物还可包括一种或多种本发明的化合物或盐。组合物还可包括对映体过量的一种或多种本发明的化合物。其它药学活性物质及载剂可包含在该组合物中。

一个实施方式是包括式I化合物或其盐的组合物。另一实施例是包括式I化合物或其盐及载剂的组合物。

例如，载剂可为赋形剂。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如以下因素：施用的具体方式、赋形剂对溶解性及稳定性的影响以及急性特性。

组合物可为固体和/或液体，并且可与化合物一起配制成单位剂量组合物(例如，片剂)，所述单位剂量组合物可含有0.05重量％至95重量％的活性化合物。本发明的化合物或盐可与合适的聚合物或其它药物载剂相偶联。

D.方法

本发明包括将糖皮质激素受体与本发明的化合物或盐相接触的方法。

本发明还包括在受试者中治疗受糖皮质激素受体活性介导的不良状态的方法，所述方法包括对受试者施用本发明的化合物或盐。

受糖皮质激素受体活性介导的不良状态包括：

a)内分泌紊乱，例如原发性及继发性肾上腺皮质功能不全、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、及与癌症相关的高钙血症；

b)风湿病，例如牛皮癣关节炎、类风湿性关节炎(包括幼年型类风湿性关节炎)、强直性脊椎炎、急性及亚急性滑囊炎、急性非特异性腱鞘炎、急性痛风性关节炎、创伤后骨关节炎、骨关节炎的滑膜炎、及上髁炎；

c)胶原病，例如***性红斑狼疮及急性风湿性心脏炎；

d)皮肤病，例如天疱疮、大疱疹样皮炎、重度多形性红斑(史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome))、剥脱性皮炎、蕈样真菌病、干癣及脂溢性皮炎；

e)过敏性状态，例如季节性或常年性过敏、过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、特应性皮炎、血清病及药物超敏反应；

f)眼部疾病及不良状态，例如过敏性角膜边缘溃疡、眼部带状疱疹、前端炎症、扩散性后葡萄膜炎及脉络膜炎、慢性葡萄膜炎、交感性眼炎、过敏性结膜炎、角膜炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、虹膜炎及虹膜睫状体炎；

g)呼吸道疾病，例如症状性结节病、吕弗勒氏综合征(Loeffler′ssyndrome)、铍中毒、暴发性或播散性肺结核、以及吸入性肺炎；

h)血液病，例如特发性血小板减少性紫癜、继发性血小板减少症、获得性(自身免疫性)溶血性贫血、幼红细胞减少症(红血细胞贫血(RedBlood Cell anemia))及先听性(红血球)再生不良性贫血；

i)肿瘤病，例如白血病及淋巴瘤；

j)水肿状态，例如在没有***的情况下，在特发型或由红斑狼疮所致的肾病综合征中诱发多尿或蛋白尿释放；

k)肠胃病，例如溃疡性结肠炎、局限性肠炎、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征；

l)混杂不良状态，例如结核性脑膜炎及旋毛虫病；及

m)神经不良状态，例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、亨庭顿氏病(Huntington′s disease)、肌萎缩侧索硬化、脊髓损伤、重度精神抑郁症及周围神经病变。

受糖皮质激素受体活性介导的不良状态还包括移植排斥(例如，肾、肝、肺、心、胰(例如岛细胞)、骨髓、角质层、小肠、皮肤异体移植物、皮肤自体移植物(例如烧伤治疗中所采用者)、心脏瓣膜异种移植物、血清病及移植物对抗宿主疾病)；自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、I型及II型糖尿病、幼年型糖尿病、肥胖症、哮喘、炎性肠病(例如克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)、坏疽性脓皮病、狼疮(全身性红斑性狼疮)、重症肌无力、干癣、皮炎、皮肌炎、湿疹、皮脂溢、肺炎、眼部葡萄膜炎、肝炎、格雷夫氏病(Grave′sdisease)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、自身免疫性甲状腺炎、贝切特氏或薛格连氏综合征(Behcet′s or Sjorgen′s syndrome)(干眼/口)、恶性或免疫溶血性贫血、动脉粥样硬化、阿狄森氏病(Addison′sdisease)(肾上腺的自身免疫性疾病)、特发性肾上腺机能不全、自身免疫性多腺疾病(还称作自身免疫性多腺综合征)、肾小球肾炎、硬皮病、硬斑病、扁平苔癣、白斑(皮肤脱色)、斑秃、自身免疫性脱发、自身免疫性垂体功能减退症、格-巴氏综合征(Guillain-Barre syndrome)及肺泡炎；T-细胞介导的过敏性疾病，包括接触性过敏、迟发型过敏、接触性皮炎(包括由毒藤产生者)、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸性过敏(花粉症、过敏性鼻炎)及麸质敏感性肠病(腹腔疾病)；炎性疾病，例如，骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、赛杂瑞氏综合征(Sezary′s syndrome)及具有炎性和/或增殖性的血管疾病，例如再狭窄、狭窄及动脉粥样硬化。

受糖皮质激素受体活性介导的不良状态还包括：

a)任何类型、病源学或发病机理的哮喘，尤其是选自下组的哮喘：特应性哮喘、非特应性哮喘、过敏性哮喘、特应性支气管性IgE介导的哮喘、支气管哮喘、特发性哮喘、真哮喘、由病理生理学紊乱引起的内源性哮喘、由环境因子所致的外源性哮喘、未知或隐性原因的特发性哮喘、非特应性哮喘、支气管性哮喘、肺气肿性哮喘、运动诱发性哮喘、变应原诱发性哮喘、冷空气诱发性哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘、非过敏性哮喘、初始哮喘、喘鸣型婴儿综合征及支气管炎(bronchiolytis)；

b)慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气道阻塞及肺气肿；

c)任何类型、病源学或发病机理的阻塞性或炎性气道疾病，尤其是选自下组的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸细胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括慢性支气管炎的COPD、与COPD相关或不相关性肺气肿或呼吸困难、特征在于不可逆的进行性气道阻塞的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、由其它药物治疗引起的气道超敏反应加重及与肺动脉高血压症相关的气道疾病；

d)任何类型、病源学或发病机理的支气管炎，尤其是选自下组的支气管炎：急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性(catarrhal)支气管炎、克鲁布性(croupus)支气管炎、干性支气管炎、传染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎及肺泡性支气管炎、急性肺损伤；及

e)任何类型、病源学或发病机理的支气管扩张症，尤其是选自下组的支气管扩张症：柱状支气管扩张症、袋状支气管扩张症(sacculatedbronchiectasis)、梭状支气管扩张症、细支气管扩张症、囊状支气管扩张症(cystic bronchiectasis)、干性支气管扩张症及滤泡性支气管扩张症。

另一实施方式包括本发明的化合物或盐用于治疗以下疾病的用途：任何类型、病源学或发病机理的阻塞性或炎性气道疾病，尤其是选自下组的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸细胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括慢性支气管炎的COPD、与COPD相关或不相关性肺气肿或呼吸困难、特征在于不可逆的进行性气道阻塞的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、由其它药物治疗引起的气道超敏反应加重及与肺动脉高血压症相关的气道疾病，或任何类型、病源学或发病机理的哮喘，尤其是选自下组的哮喘：特应性哮喘、非特应性哮喘、过敏性哮喘、特应性支气管性IgE介导的哮喘、支气管哮喘、特发性哮喘、真哮喘、由病理生理学紊乱引起的内源性哮喘、由环境因子引起的外源性哮喘、未知或隐性原因的特发性哮喘、非特应性哮喘、支气管性哮喘、肺气肿性哮喘、运动诱发性哮喘、变应原诱发性哮喘、冷空气诱发性哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘、非过敏性哮喘、初始哮喘、喘鸣型婴儿综合征及支气管炎。

本发明包括治疗受试者的与炎症相关的不良状态的方法，所述方法包括向受试者施用本发明的化合物或盐。

本发明包括治疗受试者的诸如下述不良状态的方法：哮喘、皮炎、炎性肠病、阿尔茨海默氏病、重度精神抑郁症、神经病变、移植排斥、多发性硬化、慢性葡萄膜炎或慢性阻塞性肺病，所述方法包括向受试者施用本发明的化合物或盐。

本发明包括治疗受试者的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向受试者施用本发明的化合物或盐。

类风湿性关节炎被认为是可产生发炎关节的慢性自身免疫性及炎性疾病，所述发炎关节最后会肿胀，变得疼痛，且关节的软骨、骨及韧带会发生退化。类风湿性关节炎最终使关节发生变形、不稳定及僵硬，并且在关节内出现疤痕。关节以高度可变的速率恶化。许多因素(包括遗传体质)可影响疾病模式。类风湿性关节炎患者可具有轻度病程、偶然发作且伴有较长的不发病好转期、或稳定的进行性疾病(其可为缓慢的或快速的)。类风湿性关节炎可突然开始，且许多关节同时变得发炎。更通常地，其缓缓开始，并逐渐影响不同的关节。通常，发炎是对称的，且身体两侧的关节均受到影响。通常，手指、脚趾、手、脚、腕、肘及踝部的小关节首先变得发炎，然后为膝部及臀部。

与类风湿性关节炎有关的疼痛通常是躯体伤害性关节疼痛。肿胀的腕部可使神经收缩，并因腕管综合征而导致麻木或麻刺感。在受影响的膝后面可形成囊肿，该囊肿可破裂并由此在小腿中引起疼痛及肿胀。

本发明包括治疗受试者的皮炎的方法，其包括向受试者施用本发明的化合物或盐。

本发明包括治疗受试者的慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向受试者施用本发明的化合物或盐。

本发明包括治疗受试者的哮喘的方法，所述方法包括向受试者施用本发明的化合物或盐。

本发明包括治疗受试者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向受试者施用本发明的化合物或盐。

本发明包括缓解与糖皮质激素受体调控相关的副作用的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物。

本发明包括缓解与***龙治疗相关的副作用的方法，所述方法包括向受试者施用式I的化合物。

本发明还包括通过向患有上述不良状态、疾病及病症的受试者或易患这种不良状态的受试者施用一种或多种本发明的化合物或盐来治疗该受试者的方法。

在一个实施方式中，上述治疗是预防性治疗。

在另一实施方式中，上述治疗是姑息性治疗。

在另一实施方式中，上述治疗是恢复性治疗。

E.剂量及施用

为选择对治疗预定适应症来说最合适的剂型和施用途径，可对本发明化合物或盐的生物制药学性质如溶解度和溶液稳定性(在各种pH下)及渗透性进行评价。

对于口服施用来说，本发明化合物或盐的剂量为0.1mg到100mg之间，且对于吸入施用来说，本发明化合物或盐的剂量为2mg或更少。该剂量可以以单剂施用或以两个或更多个分剂量来施用，并且可以落在本文中给出的典型范围之外。

该剂量是基于体重为60kg到70kg的平均人类受试者。给药和给药方案取决于受试者及可能影响给药的多种条件(年龄、性别、体重等)。医师或其它医学专业人员能容易地确定用于体重不在该范围内的受试者(如婴儿和老人)的剂量。

口服施用

本发明的化合物及其盐可口服施用。口服施用可涉及吞咽(以便使化合物或盐进入胃肠道)和/或口腔、舌或舌下施用(由此使化合物或盐直接自口腔进入血流)。

适于口服施用的制剂包括固体、半固体及液体***(如片剂)；含有多颗粒或纳米颗粒、液体或粉末的软质或硬质胶囊；锭剂(包括填充有液体者)；咀嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；薄膜；***锭；喷雾剂；以及口腔/黏膜贴剂。另外，本发明的化合物或盐可作为喷雾干燥的分散体形式施用。

液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆剂及酏剂。这些制剂可作为软质或硬质胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)内的填充剂使用，并且通常包括载剂(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可通过例如将药袋中的固体复水(reconstitution)来制得。

本发明的化合物及其盐还可用于快速溶解、快速崩解剂型中，例如Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986 by Liang andChen(2001)中所述的那些。

对于片剂剂型，根据剂量，药物可占该剂型的1重量％至80重量％，更通常占该剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂通常还含有崩解剂。崩解剂的例子包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉及藻酸钠。一般而言，崩解剂占剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。粘合剂通常用于为片剂制剂提供粘结特性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。根据需要，片剂还可包括表面活性剂例如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80)及助流剂(例如二氧化硅及滑石粉)。若存在，则表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。

片剂通常还含有润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。

其它可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂及遮味剂。

例示性的片剂含有至多约80重量％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂以及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。

口服施用的固体制剂可配制成能直接释放和/或以改良方式释放。以改良方式释放制剂包括延时释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。

适用于本发明的以改良方式释放的制剂在美国专利第6,106,864号中描述。其它合适的释放技术(例如高能分散体以及渗透性及具涂层颗粒)的详细资料参见Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14，(2001)。

口服施用的剂量范围还包括0.1mg至80mg、15mg至80mg、0.1mg至25mg。

肠胃外施用

本发明的化合物或盐还可直接施用至血流、肌或内部器官中。实施例2可施用至血流中。适于肠胃外施用的方式包括静脉内、动脉内、腹膜腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑囊腔内及皮下施用。适用于肠胃外施用的装置包括针式(包括微型针)注射器、无针式注射器及输注技术。肠胃外制剂通常是水溶液，其可含有赋形剂如盐、碳水化合物及缓冲剂(优选pH为3至9)，但对于某些应用而言，可能更适合将其配制为无菌非水性溶液，或配制为干燥形式以与合适的媒剂(例如无菌、无致热源的水)组合使用。

在无菌条件下通过例如冻干法进行的肠胃外制剂的制备可容易得适用本领域技术人员所公知的标准医药技术来进行。

可使用合适的配制技术(例如加入增溶剂)来提高用于制备肠胃外溶液的本发明化合物及其盐的溶解性。

肠胃外施用的制剂可配制为能直接释放和/或以改良方式释放。以改良方式释放制剂包括延时释放、持续释放、脉动释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。因此，本发明的化合物可配制成悬浮液或者配制为固体、半固体或触变液体，从而作为植入的储积物形式施用来提供活性化合物的改良释放。这样的制剂的例子包括药物涂覆支架及包括载有药物的聚(dl-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球体的半固体及悬浮液。

局部施用

本发明的化合物或盐还可经局部、皮(内)或经皮施用至皮肤或黏膜。实施例1可施用至皮肤。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳霜、软膏、撒施粉、敷料、发泡体、膜剂、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带及微型乳剂。还可使用脂质体。典型载剂包括乙醇、水、矿物油、液体凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可加入增渗剂-参见(例如)J Pharm Sci，88(10)，955-958，Finnin及Morgan，1999年10月)。

其它局部施用方式包括通过电穿孔、离子电渗法、声透法、超音促渗法及微型针或无针(例如，Powderject^TM、Bioject^TM等)注射来递送。

局部施用的制剂可配制为能直接释放和/或以改良方式释放。以改良方式释放制剂包括延时释放、持续释放、脉动释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。

吸入/鼻内施用

本发明的化合物或盐还可经鼻内施用或通过吸入施用，这样的施用的典型形式为：来自干粉吸入器的干燥粉末(单独的，或者作为混合物(例如，与乳糖的干燥掺合物)，或者作为混合的组份颗粒(例如，与磷脂(如磷脂酰胆碱)混合))，作为来自加压容器、泵、喷射器、雾化器(优选使用电流体动力雾化器以生成细雾)、或来自喷雾器的喷雾剂(其中使用或未使用合适的推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)，或作为滴鼻剂。对于鼻内应用而言，粉末可包括生物粘合剂，例如，脱乙酰壳多糖或环糊精。

加压溶器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包括(例如)乙醇，乙醇水溶液，或用于活性物质分散、增溶或延长释放的合适的替代剂，作为溶剂的推进剂，以及根据需要的表面活性剂(例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。

在干燥粉末或悬浮液制剂中使用之前，所述药品被微米化至适于通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可通过任一种合适的粉末化方法(例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理)形成纳米粒子、高压均化、或喷雾干燥来实现。

用于吸入器或吹药器中的胶囊(例如，通过明胶或羟丙基甲基纤维素制成者)、泡罩及药筒可配制为含有本发明化合物的粉末混合物、合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)及改性剂(例如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可为无水的或呈单水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

适用于使用电流体动力学的雾化器中的合适的溶液制剂可包括本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可用于代替丙二醇的替代性溶剂包括甘油及聚乙二醇。

吸入/鼻内施用的制剂可使用(例如)PGLA来配制成能直接释放和/或以改良方式释放。以改良方式释放制剂包括延时释放、持续释放、脉动释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。

当使用干粉吸入剂及气溶胶时，可通过能递送计量量的阀来确定剂量单位。根据本发明的单位通常设置为施用计量或“一吹(puff)”，其可以以单一剂量施用或更通常在一天中以分次剂量施用。

吸入施用的剂量范围为2mg至更少，或者1mg至更少量。

组合

本发明的化合物或盐可与一种或多种其它治疗剂(如药物)组合施用。本发明的化合物或其盐可与一种或多种其它治疗剂同时或非同时施用。

例如，“组合”包括：向受试者同时施用本发明的化合物或盐与治疗剂的这种组合，此时这些组份在一起配制成单一剂型，基本同时向所述受试者释放这些组份；向需要治疗的受试者基本同时施用本发明的化合物或盐与治疗剂的组合，此时这些组份彼此分别配制成基本同时施用于所述受试者的单独的剂型，由此使得这些组份基本同时向所述受试者释放；向受试者依次施用本发明的化合物或盐与治疗剂的组合，此时这些组份彼此分别配制成在一段时间内施用于所述受试者的单独剂型，且在每次施用期间有明显的时间间隔，由此使得这样的组份在基本不同时间内向该受试者释放；以及向受试者依次施用本发明的化合物或盐与治疗剂的这种组合，此时这些组份在一起配制成单一剂型，以受控方式释放这些组份，由此使得在相同和/或不同时间内由该受试者同时、连续和/或重复施用，其中每一部分可由相同或不同途径施用。

例如，本发明的化合物或盐可与其它抗炎药一起部分地或完全地组合使用。可与本文所述化合物及盐组合使用的药剂的例子包括TNF-α抑制剂、COX-2抑制剂、5-脂氧酶抑制剂、白三烯类受体拮抗剂、PDE4抑制剂、抗组胺药H₁抑制剂、胃保护性H₂受体拮抗剂、***型(IGF-1)模拟物、基质金属蛋白酶抑制剂、非类固醇抗炎药、p38抑制剂、P2X7抑制剂、α2Δ抑制剂、抗病毒药剂及WO 2004/005229第32-38页中所述的其它药剂。

F.在制备组合物或药物中的用途

在一个实施方式中，本发明包括用于治疗受糖皮质激素受体活性介导的不良状态的包含本发明化合物或盐的组合物或药物的制备方法。

在另一实施方式中，本发明包括本发明的一种或多种化合物或盐在制备用于以下疾病的组合物或药物中的用途：炎症、与炎症相关的不良状态、类风湿性关节炎、皮炎、阿尔茨海默氏病。

本发明还包括本发明的一种或多种化合物或盐在制备用于治疗如方法部分中所详细阐述的一种或多种不良状态的组合物或药物中的用途。

G.流程

本发明化合物可使用一般合成流程及下文详细阐述的实验程序中所阐释的方法来制备。本文合成方法的反应在可由本领域技术人员容易地选择的合适溶剂中进行，这些合适的溶剂通常是在进行该反应的温度与起始材料(反应物)、中间体或产物基本不发生反应的任何溶剂。指定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据具体反应步骤，可选择用于该具体反应步骤的合适溶剂。

本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护及去保护。对保护及去保护的需要及对适当保护基团的选择可由本领域技术人员容易地确定。保护基团的化学性质可参见(例如)T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley&Sons公司，NewYork(1999)，其全部内容以引用方式并入本文中。

反应可根据所属领域中已知的任何合适的方法加以监控。例如，可通过光谱法(例如核磁共振光谱法(例如，¹H或¹³C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见光)、或质谱法)或通过层析法(例如高效液相层析法(HPLC)或薄层层析法)监测产物形成。

本文所用的起始材料是可商购的或可通过常用合成方法来制备的。

展示一般合成流程以用于阐释目的，而并非意欲加以限制。

流程A

使用流程A中所述的方案(其通常揭示于WO 00/66522中)来制备式A-8的1(R)-苄基-5-溴-9(S)-氢-10(R)羟基-10(R)-甲基-三环[7.3.1.0^2，7]十三碳-2，4，6-三烯-13-酮。Ph表示苯基。Bn表示苄基。化合物A-1可购得(例如，Sanmar，Vuf，Kingchem)。化合物A-2：6-溴-3，4-二氢-2(1H)-萘酮(Chem.Abstr.Reg.No.4133-35-1)可如Org.Syn.1971，51，109-112中所述般制备。化合物A-3：1-(6-溴-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-吡咯烷(Chem.Abst.Reg.第863925-40-0号)如WO 2007/105053(McHardy等人)中所述。化合物A-4：1-[6-溴-3，4-二氢-1-(苯甲基)-2-(1H)-亚萘基]-吡咯烷鎓溴化物(Chem.Abstr.Reg.No.418772-22-2)还阐述于美国专利第2002/0107235号(Liu等人)及美国专利第6,852,719号(Liu等人)中。

流程B

化合物B-1：7-溴-2-乙氧基-3，4，4a，9-四氢-4a-(苯甲基)-(4aS)-菲可如欧洲专利申请EP 1201649及EP 1201660(二者均颁予Liu等人)及EP1201665(Murry等人)中所述进行制备。

制备1：(S)-4α-苄基-7-溴-2-乙氧基-3，4，4a，9-四氢菲

在环境温度下将起始材料A-8(450g；1.17mol)溶于乙醇(4.5L)中。加入在乙醇(44mL；0.12mol)中的21％乙醇钠，并将混合物加热回流3小时。起始材料A-8耗尽后，立即将反应混合物冷却至-25℃。向混合物中缓慢添加乙酰氯(250mL；3.51mol)，同时将温度维持在接近-25℃。添加完成后，将混合物升温至0℃，并保持此温度直至中间体烯酮耗尽。混合物此时为浆料。向混合物中添加在乙醇(1.31L；3.51mol)中的21％乙醇钠，同时将温度维持于-5℃与5℃之间。若混合物并非碱性，则再次添加乙醇钠。将混合物温度升至25℃，然后用水(5.9L)稀释。过滤该混合物，并使用水(3X)洗涤固体。获得灰棕色固体状标题化合物(440g；85面积％)。¹H NMR(DMSO)δppm：1.27(t，3H)，1.65(dt，1H)，2.06(d，1H)，2.21(dd，1H)，2.49(m，1H)，2.65(m，2H)，2.89(m，2H)，3.85(q，2H)，5.45(m，2H)，6.44(d，2H)，6.98(t，2H)，7.06(m，2H)，7.25(d，1H)，7.33(dd，1H)。

制备2：(S)-4α-苄基-7-溴-2，2-(1，2-亚乙基二氧基)-1，2，3，4，4α，9-六氢菲

将(S)-4α-苄基-7-溴-2-乙氧基-3，4，4α，9-四氢菲(1270g；3.2mol；85面积％，其可如制备1中所述进行制备)溶于甲苯(6.45L)。添加乙二醇(898mL；16.1mol)及对-甲苯磺酸(6.1g；0.03mol)，并将反应物加热至回流。自混合物中蒸馏去除溶剂(1L)，并替换为新鲜甲苯(1L)。重复此蒸馏过程两次以上。再次添加对-甲苯磺酸(6.1g)，每次添加新鲜甲苯。在反应期间，随着底物转化成产物，形成两种中间体(由LC检测)。反应终点为两种中间体与产物之间的平衡点。到达终点后，立即将混合物冷却至环境温度。使用0.5M NaOH(2L)洗涤混合物。迅速分离各相，两相皆为深色并具有小浑浊层。用水(2L)洗涤该混合物。相分离极缓慢。通过共沸蒸馏干燥混合物。向混合物中添加甲醇(4L)，并从混合物中蒸馏出溶剂(4L)。重复甲醇添加及溶剂蒸馏两次以上。向混合物中添加甲醇且数分钟后出现沉淀。再次向混合物中添加甲醇(4L)，然后使其回流。30分钟后，将混合物冷却至0℃。过滤混合物并使用经冷冻的甲醇(2×2L)洗涤固体。于65℃在真空烘箱中干燥固体。获得灰棕色固体状标题化合物(882g；98面积％)。¹H NMR(DMSO)δppm：1.71(m，2H)，2.06(m，2H)，2.31(dd，1H)，2.39(m，1H)，2.68(d，1H)，2.77(m，1H)，2.86(dd，1H)，3.36(d，1H)，3.86(m，4H)，5.45(m，1H)，6.50(m，2H)，7.00(m，4H)，7.37(dd，1H)，7.44(d，1H)。

制备3：(S)-4β-苄基-7，7-(1，2-亚乙基二氧基)-4β，5，6，7，8，10-六氢菲-2-甲酸甲酯

将(S)-4α-苄基-7-溴-2，2-(1，2-亚乙基二氧基)-1，2，3，4，4α，9-六氢菲(719g；1.75mol，其可如制备2中所述进行制备)溶于四氢呋喃(7.19L)，并冷却至-70℃。以一定速率添加在己烷(2270mL；2.27mol)中的1.6M正丁基锂，以便将温度维持在低于-60℃。在该添加后将混合物再保持15分钟。添加二氧化碳(108g；2.45mol)，同时维持温度低于-60℃。在添加后将混合物再保持15分钟。将混合物升温至环境温度。在大气压下自混合物中蒸馏出溶剂(7L)。向混合物中添加DMF(7L)。将混合物冷却至环境温度。添加碘甲烷(152mL；2.45mol)，且保持混合物直至反应完成(约1小时)。将混合物加热至70℃并通过将压力逐渐降至70mmHg来蒸馏出溶剂。蒸馏停止后，立即将混合物冷却至室温。向混合物中缓慢添加水(6.5L)以沉淀出产物。过滤混合物并使用水(3X)洗涤固体。在过滤器上干燥固体。获得灰棕色固体状粗制产物(736g；74面积％)。通过层析法纯化产物。通过层析回收463g产物。通过正庚烷(6130mL)分离此材料。回收394g标题化合物。通过层析自母液中再次回收70g标题化合物。¹H NMR(DMSO)δppm：1.74(m，2H)，2.10(m，2H)，2.33(dd，1H)，2.45(m，1H)，2.72(d，1H)，2.79(m，1H)，2.94(dd，1H)，3.40(d，1H)，3.87(m，7H)，5.49(m，1H)，6.47(m，2H)，6.93(m，2H)，7.01(m，1H)，7.42(d，1H)，7.64(d，1H)，7.79(dd，1H)。

制备4：(4βS，8αR)-4β-苄基-7，7-(1，2-亚乙基二氧基)-4β，5，6，7，8，8α，9，10-八氢菲-2-甲酸甲酯

在高压釜中将(S)-4β-苄基-7，7-(1，2-亚乙基二氧基)-4β，5，6，7，8，10-六氢菲-2-甲酸甲酯(201g；0.515mol，其可如制备3中所述进行制备)及50ml乙二醇溶于甲苯(2.0L)中。向此混合物中添加10克5％Pd/C(干触媒)。然后密封高压釜并使用氮气(三个循环)随后使用氢气(三个循环)进行吹扫。在80psig压力及50℃温度下实施反应18小时。通过HPLC分析完成情况及选择性(典型选择性为：95∶5(反式∶顺式))。经由过滤悬浮液以去除触媒，并于50℃在空中将甲苯溶液浓缩至约200ml。在保持于50℃下时，添加1L 1-丁醇并将溶液加热至60℃直至澄清。冷却后，通过真空过滤分离所得固体状标题化合物(196克；97％；反式∶顺式为95.75∶4.24)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：7.79(bs，1H，Ar-H)，7.47(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，7.13-7.05(cm，3H，Ar-H)，6.56-6.53(cm，2H，Ar-H)，6.43(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，4.04-3.93(cm，4H，2-CH₂)，3.89(s，3H，CH₃)，3.08-3.03(cm，3H，CH₂，CH-H)，2.63(d，J＝15Hz，CH-H)，2.22-1.72(cm，8H，4-CH₂)，1.57(cm，1H，CH-H)；¹³CNMR(CDCl₃，δ)：167.7，149.2，137.7，136.4，131.1，130.5，127.8，127.7，127.4，126.3，125.5，108.9，64.6，64.5，52.1，40.5，39.8，38.3，35.8，31.6，30.3，27.9，24.6。

流程C

制备5：(4bS，8aR)-4b-苄基-7-氧代-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酸

将(4βS，8αR)-4β-苄基-7，7-(1，2-亚乙基二氧基)-4β，5，6，7，8，8α，9，10-八氢菲-2-甲酸甲酯(10g，25.5mmol)、IPA(75mL)及2M HCl水溶液(25mL，51.0mmol)一起混合且加热至回流。混合物在加热期间变得均匀。将混合物保持在回流下直至缩酮发生水解(约30-45min)。停止反应，同时剩余约3％的缩酮。向混合物中添加2.5M NaOH(40mL，101.9mmol)且继续加热。将混合物保持在回流下直至酯发生水解(约30min)。添加2M HCl水溶液(40mL)并将混合物冷却至40℃。随着酸的添加形成两种液相。添加晶种以开始结晶。在开始结晶30分钟后，再次添加2M HCl水溶液(40mL)。将混合物冷却至20℃且保持60分钟。过滤混合物，且用水洗涤固体。于70℃在真空烘箱中干燥固体。获得淡黄色固体(7.86g，产率为92％)。¹H NMR(DMSO)：δ1.50(m，1H)，1.65(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.20(d，1H)，2.30(d，1H)，2.40(dd，1H)，2.65(d，1H)，2.80(d，1H)，3.00(m，3H)，4.30(d，1H)，6.40(d，1H)，6.60(d，2H)，7.10(m，3H)，7.35(d，1H)，7.65(s，1H)，12.75(s，1H)。

制备6：(4bR，6E，8aR)-4b-苄基-6-亚苄基-7-氧代-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酸

将(4bS，8aR)-4b-苄基-7-氧代-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酸(6.5g，19.44mmol)悬浮于水(65mL)中。添加2.5M NaOH(11.7mL，29.16mmol)，随后添加苯甲醛(2.16mL，21.38mmol)。经一定时间(在50℃下经4小时或在25℃下过夜)混合物变得均匀。在剩余的(4bS，8aR)-4b-苄基-7-氧代-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酸(制备5)少于2％时，反应视为已完成。若混合物已不在25℃，则将其冷却至25℃。向混合物中添加EtOAc(65mL)，随后添加2M HCl水溶液(29mL)。结晶通常在酸添加期间或其后不久出现。将混合物搅拌60分钟。添加庚烷(65mL)并将混合物再搅拌60分钟。无需担心水相分离；过滤整个混合物，并使用水随后使用庚烷洗涤固体。获得淡黄色固体(6.55g，产率为80％)。¹HNMR(DMSO)：δ1.70(m，1H)，1.85(m，1H)，2.45(m，3H)，2.65(d，3H)，2.95(m，2H)，3.50(d，1H)，6.15(d，2H)，6.25(d，1H)，6.70(t，2H)，6.90(t，1H)，7.30(d，1H)，7.50(m，5H)，7.70(d，2H)，12.75(s，1H)。

制备7：(4bR，6E，7S，8aR)-4b-苄基-6-亚苄基-7-羟基-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酸

于50℃，将氯化铈(III)(5.00g，20.29mmol)在四氢呋喃(50mL)中混合16小时。使用JKEM从内部监控反应温度。将所得白色乳状溶液冷却至-75℃并剧烈搅拌。在维持温度低于-70℃下，经15分钟向冷浆液中逐滴添加苯基溴化镁(1.0M，在THF中，19.1mmol)。将溶液在-73℃下保持15分钟，且在维持反应温度低于-70℃下，经20分钟逐滴添加在四氢呋喃(40mL)中的(4bR，6E，8aR)-4b-苄基-6-亚苄基-7-氧代-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酸(3.5g，8.311mmol)溶液。获得HPLC/MS且显示剩余起始材料。将反应物再混合3小时，并获得HPLC/MS且起始材料有剩余。经10分钟另外添加2mL苄基溴化镁溶液(2.0mmol)且获得HPLC/MS。经10分钟另外添加1mL苄基溴化镁溶液(1.0mmol)且获得HPLC/MS。将溶液在-73℃下混合30分钟并将其升温至10℃，然后冷却至0℃。在维持温度低于10℃下，通过逐滴添加饱和KHSO₄水溶液来终止反应。总共添加50ml饱和溶液。在溶液中形成固体并通过真空过滤去除。使用四氢呋喃(40mL)及水(40mL)洗涤滤饼。添加乙酸乙酯(100毫升)且分离各层。使用饱和氯化铵(100mL)洗涤有机层，通过硫酸钠进行干燥，且在减压下去除溶剂。通过HPLC/MS检验水层且其中不含任何产物。使残余物吸收于甲醇(15ml)中并添加水。溶液变浑浊且最终形成沉淀。添加少量甲醇及水以改善沉淀质量及数量。通过真空过滤收集固体并将其风干约2小时。获得3.4克浅黄色固体状标题化合物，产率为81％。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)d ppm 12.65(1H，s)，7.44-7.56(7H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.30(2H，t，J＝7.7Hz)，7.12-7.22(2H，m)，6.78(1H，t，J＝7.4Hz)，6.50(2H，t，J＝7.8Hz)，6.12(1H，d，J＝8.3Hz)，5.86(2H，d，J＝7.3Hz)，5.44(1H，s)，3.61(1H，d，J＝14.2Hz)，2.96(1H，dd，J＝17.6，7.9Hz)，2.80-2.91(1H，m)，2.66-2.74(1H，m)，2.50-2.65(2H，m)，2.08(1H，t，J＝13.3Hz)，1.82-1.93(1H，m，J＝13.2Hz)，1.75-1.82(1H，m)，1.59-1.74(2H，m)；LC/MS，t_r＝3.77分钟(5％至95％的乙腈/水，经5分钟，1ml/min，254nm，50℃)。

制备8：(4bR，7R，8aR)-4b-苄基-7羟基-6-氧代-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酸

将(4bR，6E，7S，8aR)-4b-苄基-6-亚苄基-7羟基-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酸(37.7克，75.7mmol)溶于1200mL二氯甲烷中。将反应物冷却至-78℃，并使氮气鼓泡经过反应混合物15分钟。然后使臭氧鼓泡经过混合物且出现微蓝色。使臭氧持续鼓泡经过反应物3小时。在1小时时获得HPLC/MS且起始材料有剩余。继续添加臭氧。在2小时时获得HPLC/MS且起始材料有剩余。继续添加臭氧。在3小时时获得HPLC/MS。起始材料的消耗未改变。停止添加臭氧，并使氮气鼓泡经过反应物直至蓝色消散。添加二甲硫醚(20mL)及甲醇(20mL)并将反应升温至室温。减压去除溶剂，并将所得稠油状物溶于乙酸乙酯(100mL)中。向溶液中添加庚烷(100mL)且摇动混合物。所得溶液稍显浑浊。将溶液在不混合的情况下于室温储存过夜。形成白色晶体。收集5.7克晶体，获得HPLC/MS及1H NMR。自母液中去除溶剂。获得44克橘黄色油状物。获得HPLC/MS。使用制备型反相层析纯化母液以另外获得22g标题化合物(总共回收27.5g，产率为85％)。MH⁺[m/z]501M+Na[m/z]523；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.00(s，4H)2.10-2.21(m，3H)2.51(q，3H)2.73-2.85(m，4H)2.96-3.10(m，3H)6.15(dd，1H)6.60(dd，2H)7.09-7.15(m，3H)7.25(d，1H)7.30(d，1H)7.34-7.40(m，4H)7.69(s，1H)

制备9：(4bR，7R，8aR)-4b-苄基-7-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺

将(4bR，7R，8aR)-4b-苄基-7羟基-6-氧代-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酸(21g，49.2mmol)、3-氨基-2-甲基吡啶(5.8g，52.2mmol)及1-甲基咪唑(20mL，246.2mmol)溶于无水乙腈(105mL)中。缓慢添加1-丙烷膦酸环酐(50wt％，在乙酸乙酯中)(47mL，78.8mmol)以控制轻度放热。在25℃下搅拌混合物直至反应完成(小于1小时)。向混合物中添加乙酸乙酯(86mL)。使用水(4×100mL)洗涤混合物。使用MgSO₄干燥有机相并将其浓缩至干燥状态。获得浅黄色发泡体状标题产物(22.3g，产率为89％)。¹H NMR(DMSO)：δ1.95(m，2H)，2.10(m，3H)，2.35(s，3H)，2.75(m，3H)，3.0(d，1H)，3.05(m，2H)，5.70(s，1H)，6.15(d1H)，6.60(m，2H)，7.10(m，3H)，7.25(m，2H)，7.30(m，5H)，7.65(d，1H)，7.70(s，1H)，8.15(s，1H)，9.85(s，1H)。

制备10：(4bR，6R，7R，8aR)-4b-苄基-6，7-二羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺

向经火焰干燥的50mL圆底烧瓶中添加在THF(5mL)中的(4bR，7R，8aR)-4b-苄基-7羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺(0.28g，0.54mmol)。将溶液在冰/丙酮浴中冷却至-17℃。向反应物中添加MeLi*LiBr(0.1mL)。1小时后，LCMS显示起始材料仍有剩余，因此再添加0.15mL。将反应物经2小时搅拌至室温。自HPLC可知，剩余2.5％的起始材料。向反应物中缓慢添加NH₄Cl且观察到排气。使用乙腈及水将反应物稀释至125mL。通过反相层析纯化反应物然后冻干。将所得干燥粉末再次溶于乙腈及水中且添加两滴浓HCl。将溶液冻干至干燥状态。此可获得HCl盐形式的标题产物(231.4mg)(产率为73％)。LRMS ES⁺533.11H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δppm 1.23-1.28(m，3H)1.53-1.62(m，1H)1.90-2.20(m，3H)2.70-2.74(m，3H)2.84(d，J＝14.90Hz，1H)2.92-3.22(m，2H)3.28-3.40(m，4H)3.91(d，J＝12.08Hz，1H)6.50(d，J＝8.26Hz，2H)6.84-6.92(m，2H)6.99-7.10(m，3H)7.13-7.29(m，3H)7.45(dd，J＝8.15，1.91Hz，1H)7.56-7.65(m，2H)7.77(d，J＝1.81Hz，1H)7.88(dd，J＝8.26，5.84Hz，1H)8.51-8.63(m，2H)。

实施例1：(4bR，6R，7R，8aS)-4b-苄基-6，7-二羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-10-氧代-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺

于室温将试样固体(4bR，6R，7R，8aR)-4b-苄基-6，7-二羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺(2200mg，4.130mmol)溶于二氯甲烷(10mL)与甲醇(100mL)的溶液中。使用10mL在MeOH中的2N HCl溶液处理该所得溶液，并将其另外搅拌10分钟。此时，目测检查反应液以确保所有固体皆溶解，然后将其冷却至-78℃。使用稳定臭氧流(5cc流速，使用Azcozon生成器(AZCOIndustries有限公司，RMU16-8型，且O₂压力设置为30psi)产生)处理冷却的溶液。在稳定流入臭氧5小时后，反应接近完成而获得期望标题化合物，通过LCMS进行分析(M+H LRMS 547.2amu)。溶液呈现深蓝色。使用氮气冲洗冷反应液5分钟以驱散大部分臭氧，且反应物显示蓝色显著减少。此时，以不使内部反应温度升至高于-70℃的方式添加20mL二甲硫醚。随后去除冷却浴，并使反应物自动升温至室温(1小时)，并在此温度另外维持3小时。此时，将反应液浓缩至残余物状态并溶于25mL THF中，然后对所得THF溶液直接实施C-18反相层析(运行15分钟梯度，5％乙腈流动相至95％乙腈流动相及水)。经由交换树脂(StratoSphereSPE，PL-HCO3MP树脂，产品编号为3540-C603)过滤所得标题化合物，以去除任何TFA盐并提供标题产物作为其母体化合物。通过下列程序使所得固体结晶：使用MeOH(7mL)将固体制成浆液，1小时后收集固体并使用额外的2mL MeOH进行洗涤以提供1802mg标题化合物(79％)。分析数据如下：¹H NMR(500MHz，D₆DMSO)δppm 1.18(s，3H)1.51(dd，J＝12.66，1.96Hz，1H)1.99(d，J＝14.96Hz，1H)2.40(dd，J＝18.88，4.85Hz，1H)2.43-2.49(m，1H)2.49(br.s.，3H)2.56(t，J＝12.82Hz，1H)2.61(d，J＝12.53Hz，1H)2.75(d，J＝15.12Hz，1H)2.92(dd，J＝18.59，12.74Hz，1H)4.05(d，J＝12.45Hz，1H)6.65(d，J＝8.27Hz，1H)6.79(dd，J＝7.69，1.59Hz，2H)7.05-7.13(m，3H)7.15-7.21(m，1H)7.25(t，J＝7.69Hz，2H)7.49(dd，J＝7.94，5.10Hz，1H)7.62(dd，J＝7.44，1.25Hz，2H)7.87(dd，J＝8.23，2.13Hz，1H)8.01(dd，J＝7.78，1.00Hz，1H)8.46(dd，J＝5.01，1.50Hz，1H)8.54(d，J＝2.09Hz，1H)10.18-10.58(m，1H，NH)。根据DMSO的水含量，在4.78及5.44ppm处可发现两个OH质子。HRMS m/z 547.2619(C₃₅H₃₅N₂O₄：对于M+H的计算值，547.2591)。

I.生物数据

脂多糖(LPS)诱导的人类全血

将来自人类供体的静脉血(以10ml等分试样形式)收集在含有肝素钠的试管(BD Vacutainer，Becton Dickinson及公司，Franklin Lakes，NY)中。以180μl/孔将血液添加至无菌聚苯乙烯圆底96孔组织培养板(Corning Costar)中。将血液置于具有5％CO₂的潮湿的37℃培育箱中，同时制备化合物(接近60分钟)。

由在二甲亚砜(DMSO，Sigma-Aldrich)中的10mM原液制备化合物。在DMSO中稀释母料化合物以获得合适的起始浓度，然后在DMSO中连续稀释至1/3(还即，15μl化合物+30μl DMSO)，随后在媒剂溶液(在磷酸盐缓冲盐水(Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水，不含氯化钙及氯化镁，Invitrogen公司，Carlsbad CA)中的2％DMSO)中将每一连续稀释液稀释至1/167。按一式三份将化合物或媒剂添加至呈10μl等分试样的血液中，省去外侧孔以将可能的边缘效应降至最低。在分析中，每一化合物的最终最高浓度介于3μM至0.3μM之间。在分析中，最终DMSO浓度为0.1％。将含有试样的板轻轻涡旋混合并重新放回培育箱中。将LPS母料(大肠杆菌血清型0111：B4，Sigma-Aldrich，在-20℃下储存，呈在RPMI中的100μg/ml等分试样形式)在RPMI中稀释至1/50以制备工作原液。培育60分钟后，将10μl所制备的LPS工作母料添加至血液中至最终浓度为100ng/ml。使用含有RPMI培养基但不含LPS的孔作为阴性对照。再次将板轻轻涡旋混合并将板培育过夜22小时。培育后，以1500×g将血液离心5分钟且取出血浆在-20℃下冻干或用于细胞因子释放的分析。

细胞因子释放的测量及分析

使用Meso Scale分析套组(Meso Scale Discovery，Gaithersburg，MD，U.S.A.)测量IL-1β、IFNγ及TNF α蛋白质含量。使试剂到达室温。使用150μl Meso Scale Block B稀释剂封阻Meso Scale板，于室温轻微摇动60分钟。使用洗涤缓冲液(PBS，Invitrogen公司，含有0.05％Tween-20，Sigma-Aldrich)将板洗涤3次。以1/5连续稀释的方式在人类血浆/血清分析稀释剂中制备用以获得标准曲线的校准液，以达成介于50000pg/ml至3.2pg/ml之间的最终浓度。以10-20μl/孔添加试样且以20μl/孔添加校准液，然后将其于室温在轻微摇动下培育2小时。使用洗涤缓冲液将板再次洗涤3次。在人类血浆/血清抗体稀释剂中将检测抗体稀释至1μg/ml且以20μl/孔添加至板中。如上所述将板培育2小时并再次洗涤。使用mqH₂O将读取缓冲液T(4×)稀释(1∶1)至2×浓度且向每一孔添加150μl。在SECTOR显像仪6000(Meso Scale Discovery)上对板进行读数以产生原始信号值。

将各试样信号值与阳性及阴性对照(分别为含有LPS的经媒剂处理的血液及不含LPS的经媒剂处理的血液)对比以得到％抑制。计算每一供体的三个值的平均值。计算3个或4个供体的值的平均值并使用Microsoft Excel应用程序的LabStats plug-in中的4参数拟合曲线进行绘图。

自Sigma-Aldrich(Saint Louis，MO)获得***龙。

表1.***龙抑制的平均值

表2.实施例1抑制的平均值

对比物A是(4βS，7S，8αR)-4β-苄基-7-羟基-N-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-7-(3，3，3-三氟丙基)-4β，5，6，7，8，8α，9，10-八氢菲-2-甲酰胺，其合成如WO 00/66522(Dow等人)第241页第771C-3号实施例所述，且具有下列结构：

下列对比化合物：对比物B、C及D可通过本文所述的方法、本领域内公知的那些方法及下文流程D来制备。

对比物B

(4bR，6R，7R，8aR)-4b-苄基-N-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6，7-二羟基-6甲基-7苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺

(4bR，6R，7R，8aR)-4b-苄基-6，7-二羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(吡啶-2-基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺

(4bR，6R，7R，8aR)-4b-苄基-6，7-二羟基-6-甲基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺

流程D

下列对比化合物：对比物E可通过本领域已知的一般方法及下文的流程E来制备。

(4bR，6R，7S，8aR)-4b-苄基-6，7-二羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺

流程E

对比物F是(2R，3S，4aR，10aR)-4a-苄基-2-苯基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢菲-2，3，7-三醇，其合成如国际申请WO 2004/005229(Chantigny等人)第106页的实施例30所述，且具有下列结构：

对比物G是(2R，3S，4aR，10aR)-4a-苄基-7-(2-甲基吡啶-3-基甲氧基)-2-苯基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢菲-2，3二醇，其合成如国际申请WO2004/005229(Chantigny等人)第107页的实施例32所述，且具有下列结构：

表3.对比物A抑制的平均值

表4.对比物F抑制的平均值

表5.对比物G抑制的平均值

实施例1、对比物F、对比物G及***龙都是糖皮质激素受体的配体，然而它们中的每个在抑制来自离体的经LPS刺激的人类全血的细胞因子时均呈现不同特征。***龙(GR的完全激动剂)显示完全抑制IFNγ、TNFα及IL-1β。实施例1还以浓度依赖性方式抑制细胞因子释放。作为部分激动剂/拮抗剂，实施例1显示抑制程度不如***龙。另外，针对实施例1所观测的抑制程度在所观测的细胞因子之间有所不同，还即，IFNγ＝73％，TNFα＝43％，且IL-1β＝38％。与实施例1相比，对比物F及对比物G并不显著抑制TNFα或IL-1β(在3000nM下小于20％)，且对IFNγ显示低得多的有效抑制(在3000nM下分别仅为22％或41％抑制)。因此，尽管实施例1、对比物F、对比物G及***龙结合相同受体，但其显示显著不同的活性。

活体内数据

小鼠胶原诱导性关节炎(mCIA)

小鼠胶原诱导性关节炎是类风湿性关节炎的常用长期临床前模型，其中在使用II型胶原免疫后出现关节肿胀及骨破坏。先前发现，发病率及严重程度的降低在临床环境中可分别预测疾病改良及病征与症状的减轻。

在治疗性mCIA模型中，经由LPS刺激可同步诱导发病率及严重程度。在第0天，使用100μg牛II型胶原(bCII)对雄性DBA/J小鼠实施免疫。在第28天使所有小鼠皆接受20μg LPS的腹膜腔内注射且容许到第34天发生疾病。在第34天，所有小鼠皆患有疾病(发病率＝100％)，且平均严重程度分值为7。在第34天开始以治疗模式施用化合物且持续至第49天。通过测量发病率降低(还即，疾病的消退)及爪肿胀严重程度随时间的降低来比较不同治疗。

28天小鼠副作用模型

根据实验动物管理及使用委员会(Institutional Animal Care and UseCommittee)的导则并根据实验动物福利(laboratory animal welfare)的NIH导则，使用重27-29克的10-12周龄雌性Swiss Webster小鼠(Taconic，Germantown，NY，U.S.A.)。使小鼠适应Pfizer动物设施3-7天，然后进行研究。通过口服管饲施用***龙及DAGR化合物，并且总共持续28天。每一治疗组通常含有8-10只小鼠。为确定研究的给药方案，实施试验药效动力学时程实验来量化在单一ED₈₀剂量(根据急性LPS内毒素血症小鼠模型确定)后的TNFa阻抑。为在24小时时间内显著阻抑TNFa，经测定***龙需要b.i.d.投药。DAGR化合物所需的剂量频率有所不同。

在每一实验第一天及最后一天测量体重。在投药约3周后，获取血液试样用于稳态药代动力学分析。为评价化合物对于LPS诱导的TNF-a的效应，在第28天最后一次剂量后2.5hr，使所有小鼠皆接受LPS(Salmonella Typhosa，Sigma，St.Louis，L-7895)的腹膜腔内注射。在施用LPS 90分钟后，宰杀小鼠。使用Linco多重分析(St.Charles，MO)及Luminex 100(Austin，TX)分析血清试样的骨钙素及TNFa。以1∶20稀释试样且根据制造商说明进行分析。骨钙素标准品单独购自BiomedicalTechnologies公司(Stoughton，MA)。测量血清胰岛素以评价化合物对胰岛素抗性的效应。根据制造商方案使用来自Alpco Diagnostics(Salem，NH)的UltraSensitive小鼠EIA套组测量胰岛素。

皮质骨组织计量学

在小鼠于每一研究的存活期间，使小鼠在第1天及第26天接受两次溶于2％碳酸氢钠中的荧光染料钙黄绿素(C-0875；Sigma-Aldrich；20mg/kg；200μL/小鼠)的IP注射，以供进行骨组织计量学测量。荧光染料标记加入骨盐中且容许测量骨形成速率。在组织收获期间，切除左胫骨且清洗以用于皮质组织计量学测量。去除所有皮肤及肌肉后，将胫骨置于70％乙醇(4℃)中于黑暗中保持至少24小时。

使用经磨横截面切片进行皮质骨的组织计量学分析¹。使用配备有金刚石晶圆刀片的低速锯(Isomet，Buehler，Lake Bluff，IL)切割骨。去除靠近胫骨-腓骨连结处每一胫骨的端部且切割75mm的横截面。使用毛玻璃板及软木塞，将切片研磨至约25mm直至透明且所有标志在荧光显微镜下皆可辨识为止。使用下列溶液对切片实施至少2分钟脱水，各溶液系：1)70％乙醇、2)95％乙醇、3)100％乙醇、4)50/50乙醇/二甲苯及5)二甲苯(两次)(Sigma，St.Louis，534056)。使用Eukitt Quick封固剂(Eukitt Quick Mounting Medium)(Sigma，St.Louis，03989)封固切片且盖上盖玻片。使用Osteomeasure骨分析程序(Osteomeasure Bone AnalysisProgram)(Decatur，Georgia)，通过除追踪骨的内周边及外周边之外，还追踪第一及第二荧光标记来计算骨形成速率。通过下列等式来计算骨形成速率：(标记间宽度/标记间隔)*(经标记周长/骨周长)。在每一研究中，对每一治疗组，测量至少5个试样。

制备用于PK分析及LC/MS/MS***的标准品及试样

测量所有血清试样中的皮质酮、***龙及化合物的含量。在来自在DMSO中的母料的对照小鼠血清中制备下列标准品：5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mL、0.3125μg/mL、0.078μg/mL、0.0195μg/mL、0.00488μg/mL、0.00122μg/mL、0.00305μg/mL、0.000076μg/mL。将30μL血清试样(未知试样及标准血清试样)转移至新96孔板中。添加乙腈(170ml，含有1μM甲苯磺丁脲作为内部标准物)以沉淀血清并提供内部标准物以进行MS/MS分析。在4000rpm、25℃下将板离心5min。转移90μL上清液用于注射且在LC/MS/MS***中注入5μL用于分析。将低于定量限值(LOQ)的浓度报告为零(0)且用于评价平均浓度及估算AUC。使用线性梯形法来确定自时间0至最终定量浓度的时间(t)的浓度-时间曲线下面积[AUC(0-t)]。

统计学评价

使用数据的4-参数逻辑拟合获得各参数的ED₅₀及ED₈₀值。对于每一实验/剂量组，通过计算每一小鼠值偏离其组平均值的标准偏差数值，然后除以该组标准偏差来检测离群值。在该计算中所用的平均值及标准偏差省略了所检验的值，以便在其为离群值时不产生影响。若所检验的值比平均值大2.5倍标准偏差，则在其余计算中不使用该值。

然后使用媒剂及10mpk***对照组的平均值计算每一动物的抑制百分比值。然后使用每一组的曲线下面积平均值将各小鼠抑制百分比值拟合至4-参数逻辑模型中。因全部4个参数皆系估算所得且下平台并不固定于0％及上平台并不固定于100％，故通过使用逆校准公式计算响应等于50％或80％时的ED₅₀及ED₈₀值。符号“nd”意指未测定。

离解指数

选择离解指数(DI)作为衡量指标，从抗炎功效及副作用生物标记方面来量化化合物的离解相对于***龙的离解。使用可用于早期临床发展的临床相关性生物标记来计算离解指数。在临床上接受可使用血清骨钙素及LPS诱导的血清TNFα来分别预测骨形成及抗炎功效。

离解指数基于下列准则：

1)离解要求在炎症及副作用生物标记[例如骨钙素(OC)、胰岛素、或骨形成速率]之间具有剂量余量，并使用骨钙素抑制(OC)作为副作用例子通过下式来定义：

例如：

2)化合物的DI可视为与针对其临床对比物***龙所观测者相关。经校正或标准化的DI定义为化合物DI除以***龙DI。

离解指数

经校正的离解指数

Claims (16)

1.式I的化合物：

或其盐。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为(4bR，6R，7R，8aS)-4b-苄基-6，7-二羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-10-氧代-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺；或其可药用盐。

3.如权利要求2所述的化合物的钙盐。

4.如权利要求2所述的化合物的钠盐。

5.一种组合物，其包括如权利要求1所述的化合物或其盐以及可药用载剂。

6.如权利要求5所述的组合物，其包括药学有效量的(4bR，6R，7R，8aS)-4b-苄基-6，7-二羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-10-氧代-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺或其可药用盐以及可药用载剂。

7.一种方法，其包括使糖皮质激素受体与如权利要求1所述的化合物或其可药用盐在体外接触。

8.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐在制备治疗受试者的受糖皮质激素受体活性介导的不良状态的药物中的应用。

9.如权利要求8所述的应用，其中所述不良状态是与炎症相关的不良状态。

10.如权利要求8所述的应用，其中所述不良状态是哮喘、皮炎、炎性肠病、阿尔茨海默氏病、重度精神抑郁症、神经病变、移植排斥、多发性硬化、慢性葡萄膜炎或慢性阻塞性肺病。

11.如权利要求8所述的应用，其中所述不良状态是类风湿性关节炎。

12.如权利要求8所述的应用，其中所述不良状态是皮炎。

13.如权利要求8所述的应用，其中所述不良状态是哮喘。

14.如权利要求8所述的应用，其中所述不良状态是阿尔茨海默氏病。

15.如权利要求8所述的应用，其中所述不良状态是炎性肠病。

16.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐在制备缓解与糖皮质激素受体调控相关的副作用的药物中的应用。